CN1235907C - 一种植物甾醇－β－D－葡萄糖苷或／和植物甾烷醇－β－D－葡萄糖苷类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种植物甾醇-β-D-葡萄糖苷或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷类化合物的合成方法。首先是将植物甾醇或/和植物甾烷醇粗品进行重结晶纯化得到晶体；再将该晶体与多取代-D-葡萄糖三氯乙烯亚胺酯在路易氏酸催化剂存在下进行糖苷化反应，再脱去保护基生成植物甾醇-β-D-葡萄糖苷或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷类化合物。该方法具有反应条件温和、操作简便、合成路线经济、立体选择性高等优点，是一个适宜于工业化生产的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有生理活性的植物甾醇或/和植物甾烷醇衍生物的合成方法，具体地说是一种植物甾醇-β-D-葡萄糖苷或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷类化合物的合成方法。
背景技术
植物甾醇-β-D-葡萄糖苷或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷(phytosteryl-β-D-glucoside)是一种植物甾醇或/和植物甾烷醇的衍生物，通常情况下与植物甾醇或/和植物甾烷醇并存，是一种广泛存在于许多植物(包括蔬菜和水果)中的植物脂肪，近年来的一些研究表明植物甾醇及其葡萄糖苷具有很多对人体重要的生理活性作用，因而引发了人们的很大兴趣。
更值得关注的是，植物甾醇-β-D-葡萄糖苷或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷也同样存在于许多中药材中，如人参、刺五加、胡萝卜子、荠尼等；其中药理作用较为显著的为β-谷甾醇-β-D-葡萄糖苷(β-sitosterolglucoside，简称BSSG)，又称胡萝卜甾醇，刺五加甙A。经动物实验和人体实验研究已经证实，β-谷甾醇(BSS)及其葡萄糖苷具有消炎、退热、抗肿瘤和调节免疫等功效。
植物甾醇-β-D-葡萄糖苷或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷可从经提炼完豆油的大豆残渣中分离，但除含量很低以外，往往与植物甾醇或/和植物甾烷醇混杂在一起。此外目前尚无合成制备方面的文献报道，因此寻找一种可以工业化生产植物甾醇-β-D-葡萄糖苷或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷类化合物的方法。是个很有意义的科研项目。
发明内容
本发明是提供一种植物甾醇-β-D-葡萄糖苷或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷类化合物的合成方法。是以植物甾醇或/和植物甾烷醇和糖基配体多取代基-D-葡萄糖三氯乙酰亚胺酯为原料，经过糖苷化反应和脱保护基反应制得植物甾醇-β-D-葡萄糖苷或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷类化合物的合成方法。该方法的反应条件温和，操作简便，收率高，纯度高，成本低，是适宜于工业化生产的方法。
本发明合成方法中的原料植物甾醇及植物甾烷醇的结构式如下：
(植物甾醇) (植物甾烷醇)
在植物甾醇式中，R1＝
时，其化学名依次为豆甾醇，β-谷甾醇，菜子甾醇，菜油甾醇。
在植物甾烷醇式中，R1＝
时，其化学名依次为豆甾烷醇，β-谷甾烷醇，菜子甾烷醇，菜油甾烷醇。
由上述植物甾醇及植物甾烷醇结构式显示，两者具有很大的相似性。仅在C5和C6之间植物甾醇为C＝C，而植物甾烷醇为C-C，在自然界植物中两者也是广泛的同时存在，且很难分离，通常得到的都是二者的混合物。而且植物甾醇可以是菜子甾醇、豆甾醇、菜油甾醇、β-谷甾醇中的一种或一种以上的混合物，植物甾烷醇可以是菜子甾烷醇、豆甾烷醇、菜油甾烷醇、β-谷甾烷醇中的一种或一种以上的混合物，并随着大豆的来源不同而有所改变。又本发明合成方法的关键反应是在C3位置上的OH基起糖苷化反应，因此不论是单独各别或者是混合物都能进行糖苷化反应。为了便于对下列反应式的表示，以植物甾醇为例列出，而其余的反应式也类似，不再累赘。
本发明合成方法可用如下反应式表示(以植物甾醇为例)：
式中R1为
R2为苯甲酰基、卤素(如F、Cl、Br、I)取代的苯甲酰基、苄基、卤素(如F、Cl、Br、I)取代的苄基、烷基硅基等。
本发明合成方法是首先将植物甾醇或/和植物甾烷醇粗品通过重结晶纯化为晶体，其收率可达95％；再由D-葡萄糖(I)经过三步反应(I→II→III→IV)合成糖基配体，即多取代-D-葡萄糖三氯乙酰亚胺酯(IV)收率为70％，以糖基配体IV和植物甾醇或/和植物甾烷醇晶体为原料，在路易斯酸催化剂的催化下进行糖苷化反应，生成多取代的植物甾醇-β-D-葡萄糖苷化合物(V)或/和多取代的植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷化合物，收率80～95％；再在碱金属的氢氧化物、碳酸盐或甲醇盐的作用下，生成植物甾醇-β-D-葡萄糖苷化合物(VI)或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷化合物，收率85～95％。
本发明合成方法包括以下步骤：
1、植物甾醇或/和植物甾烷醇粗品的重结晶纯化
将植物甾醇或/和植物甾烷醇粗品通过溶剂重结晶纯化。粗品在溶剂中加热使之溶解，室温放置0.5-72小时，即析出白色针状晶体。溶剂可以选自脂肪醇(C1～C5)、脂肪烃(如石油醚、戊烷、己烷、环己烷)、芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯)、脂肪酮(如丙酮、丁酮、环己酮)、醚类(如乙醚、四氢呋喃、正丁醚)、取代酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺)、氯代烷烃(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、酯类(如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酰乙酸乙酯)等中的一种或一种以上的混合物。物料与溶剂之比为1克∶5-30毫升。
2、全取代葡萄糖(II)的合成
葡萄糖(I)和具有R2取代基的化合物(例如苯甲酰氯)在溶剂中进行反应，再加入淬灭剂甲醇，定量生成化合物(II)。溶剂可以是吡啶，二氯甲烷或三氯甲烷等，化合物(I)和取代物以及淬灭剂的摩尔比是1∶3.0-7.0∶6.0-8.0，反应温度是20-40℃，反应时间是8-24小时。反应结束后按常规方法处理。合成方法参照J.Amer.Chem.Soc；72；1950；2200-2204。
3、葡萄糖异头碳(III)的合成
化合物(II)在DMF中和冰醋酸以及水合肼反应，生成化合物(III)。化合物(II)∶冰醋酸∶水合肼＝1∶1-6∶1-5；反应温度是-10-30℃，反应时间是1-6小时。反应体系采用乙酸乙酯稀释，用食盐水、稀盐酸溶液、碳酸氢钠溶液洗涤、干燥；过滤、浓缩、柱层析；反应收率为65-75％。合成方法参照Petersen，Lars et al.，J.org.chem；EN；66；19；2001；6268-6275
4、多取代-D-葡萄糖三氯乙酰亚胺酯(IV)的合成
化合物(III)和三氯乙腈、催化剂在溶剂中于惰性气体保护下反应生成化合物(IV)。催化剂是1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)或无水碳酸钾，化合物(III)和三氯乙腈、催化剂的摩尔比为1∶1.4-1.8∶0.03-0.08，惰性保护气体是氮气或氩气，反应温度是0-25℃，溶剂是无水二氯甲烷或无水三氯甲烷，反应时间是1.0-3.0小时。纯化产物较好的方法是用短硅胶柱过滤，过滤用的吸附剂是硅胶，硅胶与产物的重量比为4-1∶1，硅胶的粒度是40-60μm，反应收率为88-96％。合成方法参照Du，Yuguo et al.，J.Chem.Soc.perkin Trans.I；EN；23；2001；3122-3127。
5、多取代的植物甾醇-β-D-葡萄糖苷化合物(V)或/和多取代的植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷化合物合成
由植物甾醇或/和植物甾烷醇晶体，多取代-D-葡萄糖三氯乙烯亚胺酯(IV)，路易氏酸催化剂和脱水剂在惰气体保护下，在溶剂中进行糖苷化反应生成多取代的植物甾烷-β-D-葡萄糖苷化合物(V)或/和多取代的植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷化合物，反应结束时，也可加入淬灭剂终止反应，在糖苷化反应中，反应温度是-78-40℃，反应时间是0.5-24小时；化合物(IV)，植物甾醇或/和植物甾烷醇，路易斯酸催化剂和淬灭剂的摩尔比为1∶0.8-2.5∶0.01-0.5∶0-0.5，反应溶剂用量是1摩尔化合物(IV)用10-40升溶剂。
反应溶剂为脂肪醇(C1～C5)、脂肪烃(如石油醚、戊烷、己烷、环己烷)、芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯)、脂肪酮(如丙酮、丁酮、环己酮)、醚类(如乙醚、四氢呋喃、正丁醚)、取代酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺)、氯代烷烃(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷)、酯类(如乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯)等中的一种或一种以上的混合物。
路易斯酸催化剂为三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸、三氟甲磺三烷基硅酯或高氯酸等。
在反应中加入脱水剂，可使反应更为完全，脱水剂为无水的无机盐或分子筛，如无水NaCl-、无水MgCl2、无水CaCO3、无水MgSO4、3-5A分子筛等。化合物(IV)的摩尔和脱水剂的重量之比为1摩尔∶1-300克。淬灭剂是甲醇、水、三乙胺或氢氧化钠等；
惰性保护气体是氮气、氩气或氦气。反应粗产物经柱层析分离或重结晶纯化。
6、植物甾醇-β-D-葡萄糖苷化合物(VI)或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷化合物合成
化合物(V)或/和多取代的植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷化合物和碱在极性溶剂中反应，脱保护基生成化合物(VI)或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷化合物。碱是碱金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾或甲醇盐例甲醇钠、甲醇钾等。化合物(V)或/和多取代的植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷化合物与碱的摩尔比为1∶0.1-6，反应温度是20-60℃，时间是1-10小时。极性溶剂是氯代烷烃(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷)、脂肪醇(C1-C5)、醚类(如乙醚、四氢呋喃、正丁醚)、乙腈、水等中的一种或一种以上的混合物。溶剂用量是1摩尔化合物(V)或/和多取代的植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷化合物用10-30升溶剂。产物纯化可以是重结晶或柱层析分离，较好的是重结晶纯化。
本发明优点
本发明合成方法的反应条件比较温和，操作比较简便，收率较高，特别是关键的反应(糖苷化反应)的收率可以达到80-95％。且选择性好，基本上是β型产物，经HPLC检测显示纯度可达＞99％，原料易得，设备投资少，因此本发明方法是适宜于工业化大规模生产的方法。
具体实施方式
实施例1 植物甾醇粗品的重结晶纯化
将植物甾醇粗品(20克，购于江苏春之谷生物制品有限公司)溶于丙酮(200毫升)中，水浴50℃至全溶后，室温放置4小时，抽滤，得白色针状晶体19克，经GC-MS分析测试，其组成与植物甾醇标准品对比相符，各组分含量为菜子甾醇-3.52％；菜油甾醇-26.52％；豆甾醇-24.11％；β-谷甾醇-45.85％；收率95％。
实施例2 五-O-苯甲酰基-D-吡喃葡萄糖(II)的合成
取D-葡萄糖(30克，167毫摩尔)加到吡啶(330毫升)中，冰水冷却下滴加苯甲酰氯(107毫升，915毫摩尔)，室温下搅拌反应过夜后，加入甲醇(13.5毫升，334毫摩尔)淬灭反应，将固液混合物倒入热水中，有大量固体析出，过滤，水洗，固体晾干，得粗产物112克，为五-O-苯甲酰基-D-吡喃葡萄糖(II)，HPLC测试结果纯度为97.21％，收率99％。
实施例3 2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-D-吡喃葡萄糖(III)的合成
取五-O-苯甲酰基-D-吡喃葡萄糖(II)(617.3克，0.857摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3000毫升)中，搅拌下加入冰醋酸(103毫升，1.8摩尔)，冰水浴，滴加水合肼(100.8克，1.8摩尔)。反应1.5小时后，用6000毫升乙酸乙酯稀释，再用饱和食盐水，4％盐酸溶液，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水各洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析(湿法上柱，用4∶1的石油醚和乙酸乙酯淋洗，展开剂为PE∶EtOAc＝3∶1)，得固体393克，为2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-D-吡喃葡萄糖(III)，HPLC测试结果纯度为95.89％，收率：74％。
实施例4 2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-D-葡萄糖三氯乙酰亚胺酯(IV)的合成
取2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-D-吡喃葡萄糖(III)(378.5克，0.608摩尔)溶解在无水处理的二氯甲烷(1000毫升)中，氩气保护下加入三氯乙腈(112毫升，90.2毫摩尔)。室温搅拌下加入DBU(4.6毫升，0.03摩尔)。TLC监测反应进程，反应1.5小时后，短柱快速柱层析，用无水处理的二氯甲烷淋洗，得到2、3、4、6-四-O-苯甲酰基-D-葡萄糖三氯乙酰亚胺酯(IV)428.5克，收率95％。
实施例5 植物甾醇-β-D-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基葡萄吡喃苷(V)的合成
将2、3、4、6-四-O-苯甲酰基-D-葡萄糖三氯乙酰亚胺酯(IV)(428.5克，0.578摩尔)和植物甾醇晶体(200克)溶于无水二氯甲烷(2500毫升)中，加入4分子筛(40克)，氩气保护；室温搅拌半小时后冷却至0～-20℃范围内，搅拌1小时后加入TMSOTf(0.45毫升)，反应3小时，加入三乙胺(1毫升)淬灭反应，过滤，滤液浓缩后得粗品，经柱层析分离或重结晶纯化(重结晶的方法见实施例6)后得495克白色固体(HPLC测试纯度为92％)，为植物甾醇-β-D-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基葡萄糖吡喃苷，收率95％。
实施例6 植物甾醇-β-D-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基葡萄糖吡喃苷粗品的重结晶纯化
将植物甾醇-β-D-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基葡萄糖吡喃苷粗品(100克)溶于乙酸乙酯(720毫升)，滴加甲醇(880毫升)，放置过夜，抽滤得白色固体95克(HPLC测试纯度为92％)，为植物甾醇-β-D-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基葡萄糖吡喃苷，收率95％。
实施例7 植物甾醇-β-D-葡萄糖苷化合物(VI)的合成
将植物甾醇-β-D-2，3，4，6-四-O-苯甲酰基葡萄糖吡喃苷(87克)溶于二氯甲烷(1000毫升)中，加入甲醇(400毫升)/NaOH(5.1克)溶液，室温搅拌2-4小时，浓缩大部分溶剂，加入去离子水(150毫升)，水浴50℃，搅拌1小时，放置过夜；抽滤，并用去离子水洗涤滤饼至滤液PH中性，得白色固体1.57克，收率90％。
产物鉴定：
首先经HPLC检测显示产物纯度＞99％，方法如下：
色谱条件：Sedex 75蒸发光散射检测器(ELSD)，Zorbax SB-Phenyl色谱柱，5μ，4.6×250mm，流动相为甲醇，流速1mL/min，定量管体积20μL，进样体积10μl。
将植物甾醇-β-D-葡萄糖苷样品(1.16g，2mmol)样品和10％盐酸(20ml)加入到30ml甲苯和乙醇(1∶2)的溶液中，回流24hr。反应混合物浓干溶剂，加入去离子水(50ml)，40℃水浴20分钟；抽滤，并先后用去离子水以及乙醇洗滤饼，滤饼烘干，经快速柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固体(660mg)，经GC-MS分析测试，其组成与植物甾醇标准品对比相符。
植物甾醇GC-MS分析测试方法如下：
仪器：5973GC-MS仪
色谱柱：DB5ms 30m×0.25mm×0.25μm
柱温：240℃停留4分钟后升温到290℃，升温速率20℃/min
载气：He，1.2mL/min
气化温度：280℃
接口温度：280℃
E1源：70ev
结果如下：
1、β-谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇通过GC-MS在NIST标准质谱图库中检索到相应的标准质谱图，匹配度＞95％。
2、保留时间在13.91min的峰，未在标准质谱图库中匹配到相应的物质。但由质谱图碎片可判断它也是甾体同系物，其分子离子峰与菜油甾醇相同，据此，初步判断此峰为菜子甾醇。
3、含量分别是菜子甾醇-3.52％；菜油甾醇-26.52％；豆甾醇-24.11％；β-谷甾醇-45.85％。
Claims (10)
1、一种植物甾醇-β-D-葡萄糖苷或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷类化合物的合成方法，其特征是包括如下步骤：
1).植物甾醇或/和植物甾烷醇粗品的重结晶纯化得晶体；
2).由植物甾醇或/和植物甾烷醇晶体，多取代-D-葡萄糖三氯乙烯亚胺酯化合物(IV)，路易氏酸催化剂和脱水剂在惰性气体保护下，在溶剂中进行糖苷化反应生成多取代的植物甾醇-β-D-葡萄糖苷化合物(V)或/和多取代的植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷类化合物，反应结束时，加入淬灭剂终止反应，
化合物(IV)和化合物(V)的结构式：
化合物(V)中R1选自于：
多取代的取代基R2选自苯甲酰基或被F、Cl、Br或I取代的苯甲酰基；
在糖苷化反应中，反应温度是-78-40℃，反应时间是0.5-24小时；化合物(IV)，植物甾醇或/和植物甾烷醇，路易斯酸催化剂和淬灭剂的摩尔比为1∶0.8-2.5∶0.01-0.5∶0-0.5，化合物(IV)的摩尔和脱水剂的重量比为1摩尔∶1-300克，反应溶剂用量是1摩尔化合物(IV)用10-40升溶剂；
3).化合物(V)或/和多取代的植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷化合物和碱在极性溶剂中，进行脱保护基反应生成植物甾醇-β-D-葡萄糖苷化合物(VI)或/和植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷化合物，在脱保护基反应中，化合物(V)或/和多取代的植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷化合物与碱的摩尔比为1∶0.1-6，反应温度是20-60℃，反应时间是1-10小时，极性溶剂用量是1摩尔化合物(V)或/和多取代的植物甾烷醇-β-D-葡萄糖苷化合物用10-30升溶剂，
化合物(VI)的结构式
化合物(VI)结构式中的R1与化合物(V)结构式中的R1相同。
2、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于对所述植物甾醇或/和植物甾烷醇粗品进行重结晶纯化时所用的溶剂选自C1-C5的脂肪醇、脂肪烃、芳香烃、脂肪酮、醚类、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、氯代烷烃或酯类中的一种或一种以上的混合物。
3、如权利要求2所述的合成方法，其特征在于对所述植物甾醇或/和植物甾烷醇粗品进行重结晶纯化时所用的溶剂是脂肪酮。
4、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于在所述糖苷化反应中，所用的路易斯酸催化剂选自三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三烷基硅酯或高氯酸。
5、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于在所述糖苷化反应中的溶剂选自C1-C5的脂肪醇、脂肪烃、芳香烃、脂肪酮、醚类、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、氯代烷烃或酯类中的一种或一种以上的混合物。
6、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于在所述糖苷化反应中的脱水剂选自无水的无机盐或分子筛。
7、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于在所述糖苷化反应中的淬灭剂选自甲醇、水、三乙胺或氢氧化钠。
8、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于在所述糖苷化反应中的惰性保护气体选自氮气、氩气或氦气。
9、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于在所述脱保护基反应中所用的碱选自碱金属的氢氧化物，碳酸盐或甲醇盐。
10、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于在所述脱保护基反应中所用的极性溶剂是氯代烷烃、C1-C5的脂肪醇、醚类、乙腈或水中的一种或一种以上的混合物。
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