CN1226335C - 一种仿生生物活性三维多孔复合材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种仿生生物活性三维多孔复合材料及其制备方法，它是将溶胶-凝胶法合成的生物活性玻璃粉末和致孔剂分别研磨、过筛；将聚羟基烷酸酯溶解于氯仿，加入致孔剂和生物活性玻璃粉末，恒温加压后干燥；循环去离子水中处理，然后将材料在动态循环模拟生理溶液中浸泡。本发明提高了材料的骨传导性和骨修复能力，材料具有三维连通孔结构，孔隙率高达90%以上，分布均匀，孔径可根据临床要求进行调节，同时具有优异的细胞亲和性、生物活性、可控生物降解性和可调力学性能，且支架的降解速度可与骨和软骨的生长相匹配。此外，本发明方法原材料来源丰富，造价相对便宜，加工成型简便，无环境污染，易实现产业化。
Description
(一)技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，具体是指一种仿生生物活性三维多孔复合材料及其制备方法。
(二)背景技术
由创伤、感染和肿瘤切除等引起的骨、软骨缺损修复是临床上常见的疾病，自体骨移植是目前骨缺损修复常用的方法，但自体骨的供给来源十分有限，且供区会出现一些并发症。异体骨和异种骨则具有抗原性，尤其在修复较大骨缺损时，常因剧烈的免疫排斥反应导致移植失败，并且还存在传播疾病的危险性。近年来，临床上也在使用各种金属及高分子材料制成骨置换部件进行骨缺损修复，但这些材料在生物相容性、生物活性、生物降解性及宿主骨的力学匹配性等方面都有各自的缺点。利用组织工程的原理和方法，将具有成软骨或成骨能力的细胞种植在可生物降解的多孔支架材料上，在体内或体外进行诱导分化和增殖，形成组织工程化软骨或骨，是用于修复软骨、骨缺损的理想材料。
骨、软骨组织工程支架材料要求具有良好的生物相容性、可控生物降解性、细胞亲和性以及适宜的三维多孔结构和力学性能，但目前国内、外研究开发各种组织工程支架材料均存在各自的不足，如缺乏生物活性、体内生物降解速度与细胞生长速度不匹配、支架三维结构不理想等，因此寻找和设计性能更好的支架材料一直是生物材料领域一个重要的研究课题。
(三)发明内容
本发明的目的就是为了解决上述现有技术中存在的不足之处，提供一种具有生物活性、可控生物降解性的仿生生物活性三维多孔复合材料及其制备方法。该复合材料在生理环境中可以形成具有良好的生物活性和细胞亲和性的类骨羟基磷灰石，提高植入支架材料的骨传导性和骨修复能力。
本发明所述的一种仿生生物活性三维多孔复合材料的制备方法，其特征是，它包括如下步骤和工艺条件：
第一步 将溶胶—凝胶法合成的生物活性玻璃粉末(BG)经研磨，过筛后得到粒径为10～100微米的超细微粒；
第二步 将致孔剂研磨、过筛，分别控制粒径在100～700微米；
第三步 将充分干燥的聚羟基烷酸酯(PHA)溶解于氯仿中，加入致孔剂和BG粉末，其中，致孔剂与PHA的重量比为2～10∶1，BG与PHA的重量比为1∶1.5～8；将上述组分充分搅拌均匀，得到浓的浆液；
第四步将上述浆液注入模具中，30～60℃恒温加压，干燥24～48小时；将样品取出，放入循环去离子水中处理1～5天，直至将致孔剂滤除干净后，真空干燥1～4天，得到复合型三维多孔材料；
第五步将上述多孔材料在动态循环模拟生理溶液中于37℃浸泡10～120小时，使多孔材料表面形成具有优异细胞亲和性和生物活性的仿生层状类骨羟基磷灰石。
为了更好地实现本发明，所述致孔剂包括氯化钠、氯化钾或蔗糖；所述模拟生理溶液的配制方法如下：在37℃恒温水浴条件下，在去离子水中依次加入分析纯NaCl、NaHCO3、KCl、K2HPO4·3H2O、MgCl2·6H2O、HCl、CaCl2、Na2SO4、(CH2OH)3CNH2，每一种试剂必须等前一种试剂充分溶解后才能加入，将配置好的溶液消毒，然后调整pH值为7.25；配制好的模拟生理溶液中各种离子浓度分别为：Na+，130.0～145.0×103mol/L；K+，2.0～6.0×103mol/L；Mg2+，1.5～3.5×103mol/L；Ca2+，0.5～2.5×103mol/L；Cl-，130.0～150.5×103mol/L；HCO3 -，2.8～5.2×103mol/L；HPO4 2-，0.5～2.0×103mol/L；SO4 2-，0.1～0.9×103mol/L。
本发明所述的一种仿生生物活性三维多孔复合材料，就是通过上述方法制备而成的。
本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果：
针对骨、软骨组织工程构建的要求，本发明制备了一种仿生聚羟基烷酸酯(PHA)/溶胶凝胶生物活性玻璃(BG)复合支架材料。其中，PHA是一类存在于微生物细胞中的生物高分子，组织相容性和血液相容性良好，在体内可发生水解和酶解反应，降解产物对人体无毒性和不良反应，具有压电性有利于骨和软骨的生长。但PHA细胞亲和力差，在体内降解速度较慢，力学强度不高，限制了在体内和临床上的研究和应用。溶胶凝胶生物活性玻璃(BG)是一类硅—磷—钙三组分无定形态的超细粉末或短纤维，具有良好的骨细胞结合力，可增强细胞活性，促进细胞的分化表型和矿化基质的形成，且可被人体吸收。将以上两种材料复合后，在模拟生理溶液中可以形成具有良好的生物活性和细胞亲和性的仿生类骨羟基磷灰石，提高材料的骨传导性和骨修复能力。
但采用传统的溶液浇铸沥滤技术来制备复合三维多孔支架时，存在许多难以克服的问题，如支架表面存在一层闭孔膜，影响了支架的多孔连通性；当制备厚度较大的多孔支架时，常出现纵向孔隙分布不均和表面闭孔、结皮现象；在制备PHA/BG复合多孔支架过程时，生物活性玻璃颗粒易流失，且在支架中纵向分布不均，从而影响到支架的微观结构。支架中孔隙分布不均和闭孔结构会影响组织细胞的表型表达和分泌细胞基质的功能，不利于组织细胞向支架内部迁移、增殖，以及营养物质的供给和代谢废物的排出。
用本发明提供的制备方法所得到的多孔材料，具有三维连通孔结构，孔隙率高达90％以上，分布均匀，孔径可根据临床要求进行调节，同时具有优异的细胞亲和性、生物活性、可控生物降解性和可调力学性能，且支架的降解速度可与骨和软骨的生长相匹配。此外，本发明所用原材料来源丰富，造价相对便宜，加工成型简便，无环境污染，易实现产业化。本发明制备的多孔材料用途广泛，既可用于组织工程化骨、软骨及其它软组织的培养，也可用于骨、软骨缺损修复和引导再生等。
(四)具体实施方式
下面结合实施例，对本发明做进一步地详细说明。
实施例一
第一步 将溶胶—凝胶法合成的生物活性玻璃粉末经研磨，过筛后得到粒径为10微米的超细微粒；
第二步将致孔剂研磨、过筛，分别控制粒径在100～200微米之间；
第三步称量经充分干燥的PHA，溶解于一定体积的氯仿中，加入筛分好的致孔剂和BG粉末，其中，致孔剂与PHA的重量比为10∶1，BG与PHA的重量比为1∶8；将上述组分充分搅拌均匀，得到浓的浆液；
第四步将上述浆液注入预先准备好的特殊形状的模具中，35℃恒温加压，使致孔剂在体系中分布均匀；将模具置于自然通风环境中，使溶剂缓慢挥发；在真空干燥器中干燥24小时；将模具打开取出样品，放入循环去离子水中处理2天，直至将致孔剂滤除干净后，真空干燥2天，得到复合型三维多孔材料。
第五步将上述多孔材料在动态循环模拟生理溶液中于37℃浸泡10小时，使多孔材料表面形成具有优异细胞亲和性和生物活性的层状类骨羟基磷灰石。
其中，模拟生理溶液的配制方法如下：在1200ml去离子水中依次加入分析纯NaCl、NaHCO3、KCl、K2HPO4·3H2O、MgCl2·6H2O、HCl、CaCl2、Na2SO4、(CH2OH)3CNH2，每一种试剂必须等上一种试剂充分溶解后才能加入，否则将会出现沉淀。整个配置过程在37℃恒温水浴条件下完成，为防止金属物质的溶入，采用带陶瓷搅拌子的磁力加热搅拌器不断搅拌。为防止SBF溶液(模拟生理溶液)中微生物滋生，需将配置好的溶液先经高压锅消毒(125℃)40分钟，然后用无菌的盐酸溶液或三羟甲基氨基甲烷晶粒调整溶液的pH值为7.25。将溶液转移到2000ml的容量瓶中添加消毒后的去离子水200ml至刻度线。配制好的模拟生理溶液中各种离子浓度分别为：Na+，130×103mol/L；K+，2.0×103mol/L；Mg2+，1.5×103mol/L；Ca2+，0.5×103mol/L；Cl-，130.0×103mol/L；HCO3 -，2.8×103mol/L；HPO4 2-，0.5×103mol/L；SO4 2-，0.1×103mol/L。
实施例二
第一步将溶胶—凝胶法合成的生物活性玻璃粉末经研磨，过筛后得到粒径为100微米的超细微粒；
第二步将致孔剂研磨、过筛，分别控制粒径在200～400微米之间；
第三步称量经充分干燥的PHA，溶解于一定体积的氯仿中，加入筛分好的致孔剂和BG粉末，其中，致孔剂与PHA的重量比为5∶1，BG与PHA的重量比1∶7；将上述组分充分搅拌均匀，得到浓的浆液；
第四步将上述浆液注入预先准备好的特殊形状的模具中，35℃恒温加压，使致孔剂在体系中分布均匀；将模具置于自然通风环境中，使溶剂缓慢挥发；在真空干燥器中干燥24小时；将模具打开取出样品，放入循环去离子水中处理2天，直至将致孔剂滤除干净后，真空干燥2天，得到复合型三维多孔材料。
第五步将上述多孔材料在动态循环模拟生理溶液中于37℃浸泡10小时，使多孔材料表面形成具有优异细胞亲和性和生物活性的层状类骨羟基磷灰石。
其中，模拟生理溶液中各离子浓度为：Na+，130×103mol/L；K+，2.0×103mol/L；Mg2+，1.5×103mol/L；Ca2+，0.5×103mol/L；Cl-，130.0×103mol/L；HCO3 -，2.8×103mol/L；HPO4 2-，0.5×103mol/L；SO4 2-，0.1×103mol/L。
实施例三
第一步将溶胶—凝胶法合成的生物活性玻璃粉末经研磨，过筛后得到粒径为100微米的超细微粒；
第二步将致孔剂(氯化钠、氯化钾或蔗糖等)研磨、过筛，分别控制粒径在500～700微米之间；
第三步称量经充分干燥的PHA，溶解于一定体积的氯仿中，加入筛分好的致孔剂和BG粉末，其中，致孔剂与PHA的重量比为2∶1，BG与PHA的重量比为1∶1.5；将上述组分充分搅拌均匀，得到浓的浆液；
第四步将上述浆液注入预先准备好的特殊形状的模具中，35℃恒温加压，使致孔剂在体系中分布均匀；将模具置于自然通风环境中，使溶剂缓慢挥发；在真空干燥器中干燥48小时；将模具打开取出样品，放入循环去离子水中处理4天，直至将致孔剂滤除干净后，真空干燥2天，得到复合型三维多孔材料；
第五步将上述多孔材料在动态循环模拟生理溶液中于37℃浸泡50小时，使多孔材料表面形成具有优异细胞亲和性和生物活性的层状类骨羟基磷灰石。
其中，模拟生理溶液中各离子浓度为：Na+，145.0×103mol/L；K+，6.0×103mol/L；Mg2+，3.5×103mol/L；Ca2+，2.5×103mol/L；Cl-，150.5×103mol/L；HCO3 -，5.2×103mol/L；HPO4 2-，2.0×103mol/L；SO4 2-，0.9×103mol/L。
实施例四
第一步将溶胶—凝胶法合成的生物活性玻璃粉末经研磨，过筛后得到粒径为80微米的超细微粒；
第二步将致孔剂研磨、过筛，分别控制粒径在350～500微米之间；
第三步称量经充分干燥的PHA，溶解于一定体积的氯仿中，加入筛分好的致孔剂和BG粉末，其中，致孔剂与PHA的重量比为7.2∶1，BG与PHA的重量比为1∶6.5；将上述组分充分搅拌均匀，得到浓的浆液；
第四步将上述浆液注入预先准备好的特殊形状的模具中，60℃恒温加压，使致孔剂在体系中分布均匀；将模具置于自然通风环境中，使溶剂缓慢挥发；在真空干燥器中干燥48小时；将模具打开取出样品，放入循环去离子水中处理5天，直至将致孔剂滤除干净后，真空干燥4天，得到复合型三维多孔材料；
第五步将上述多孔材料在动态循环模拟生理溶液中于37℃浸泡120小时，使多孔材料表面形成具有优异细胞亲和性和生物活性的层状类骨羟基磷灰石。
其中，模拟生理溶液的配制方法如下：在1200ml去离子水中依次加入分析纯NaCl、NaHCO3、KCl、K2HPO4·3H2O、MgCl2·6H2O、HCl、CaCl2、Na2SO4、(CH2OH)3CNH2，每一种试剂必须等前一种试剂充分溶解后才能加入；将配置好的溶液消毒，然后调整pH值为7.25；配制好的模拟生理溶液中各种离子浓度分别为：Na+，140.0×103mol/L；K+，4.0×103mol/L；Mg2+，2.5×103mol/L；Ca2+，1.5×103mol/L；Cl-，145.5×103mol/L；HCO3 -，4.2×103mol/L；HPO4 2-，1.0×103mol/L；SO4 2-，0.5×103mol/L。
如上所述，即可较好地实现本发明。
Claims (4)
1.一种仿生生物活性三维多孔复合材料的制备方法，其特征是，它包括如下步骤和工艺条件：
第一步 将溶胶—凝胶法合成的生物活性玻璃粉末经研磨，过筛后得到粒径为10～100微米的超细微粒；
第二步 将致孔剂研磨、过筛，分别控制粒径在100～700微米；
第三步 将充分干燥的聚羟基烷酸酯溶解于氯仿中，加入致孔剂和生物活性玻璃粉末，其中，致孔剂与聚羟基烷酸酯的重量化为2～10∶1，生物活性玻璃粉末与聚羟基烷酸酯的重量比为1∶1.5～8；将上述组分充分搅拌均匀，得到浓的浆液；
第四步 将上述浆液注入模具中，30～60℃恒温加压，干燥24～48小时；将样品取出，放入循环去离子水中处理1～5天，直至将致孔剂滤除干净后，真空干燥1～4天，得到复合型三维多孔材料；
第五步 将上述多孔材料在动态循环模拟生理溶液中于37℃浸泡10～120小时，使多孔材料表面形成具有优异细胞亲和性和生物活性的仿生层状类骨羟基磷灰石。
2.根据权利要求1所述的一种仿生生物活性三维多孔复合材料的制备方法，其特征是，所述致孔剂包括氯化钠、氯化钾或蔗糖。
3.根据权利要求1所述的一种仿生生物活性三维多孔复合材料的制备方法，其特征是，所述模拟生理溶液的配制方法如下：在37℃恒温水浴条件下，在去离子水中依次加入分析纯NaCl、NaHCO3、KCl、K2HPO4·3H2O、MgCl2·6H2O、HCl、CaCl2、Na2SO4、(CH2OH)3CNH2，每一种试剂必须等前一种试剂充分溶解后才能加入，将配置好的溶液消毒，然后调整pH值为7.25；配制好的模拟生理溶液中各种离子浓度分别为：Na+，130.0～145.0×103mol/L；K+，2.0～6.0×103mol/L；Mg2+，1.5～3.5×103mol/L；Ca2+，0.5～2.5×103mol/L；Cl-，130.0～150.5×103mol/L；HCO3 -，2.8～5.2×103mol/L；HPO4 2-，0.5～2.0×103mol/L；SO4 2-，0.1～0.9×103mol/L。
4.一种仿生生物活性三维多孔复合材料，就是通过权利要求1所述方法制备而成的。
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