CN1213309A - 愈合方法的控制 - Google Patents

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Abstract

本发明提供凝血酶抑制剂在生产用于控制体内伤口愈合过程,尤其是抑制和预防与凝血酶有关的粘连和/或瘢痕组织形成的产品,以及用于控制体内伤口愈合过程的产品中的用途,所述产品包含多糖(如脱乙酰壳多糖)和低分子量肽－基凝血酶抑制剂。

Description

愈合方法的控制
本发明的范围
本发明涉及利用已知的药学活性化合物生产用于控制体内伤口愈合过程，尤其是预防因物理性创伤包括损伤、手术和烧伤，以及炎症引起的粘连，和/或瘢痕组织形成的药物；并且还涉及用于控制体内伤口愈合过程的药物。
本发明的背景
人体的许多器官的相对可动性是发挥最佳功能的前提条件。从这个意义上说，这些器官能够相对于邻近器官和/或相对于容纳这些器官的体腔移动或滑动显得非常重要。例如，如果食管、胃、肠、肝和泌尿生殖器官不能相对于邻近器官及腹壁和隔膜作哪怕是最小部分的移动，就会出现功能紊乱，如呼吸运动受限，腹内结构的运动受阻，肠梗阻和/或不育症。
如果器官受到物理性创伤如损伤、手术、烧伤或电击，或者经历某种病因引起的炎症，伴随着愈合和炎症过程的一个不可避免的后果就是形成粘连和瘢痕组织，这自然就限制了上述的器官移动。
粘连和瘢痕组织的形成是由于物理性创伤或病理性炎症后形成纤维蛋白-血小板网，以及随之而来的肉芽组织修复和取代该网而引起的。
在创伤早期阶段或作为炎症的结果而形成的纤维蛋白-血小板网的复杂而又极度不规则的结构对任何创伤愈合方法的成功与否具有重要的意义。任何身体结构，特别是丝和膜(无论是模糊还是清晰地构型)都作为肉芽组织入侵的向导。根据以上描叙的机理，这种新形成的组织最终被修复为瘢痕组织，构成纤维丝或膜。这种侵袭性肉芽组织细胞实际上并不能完全取代原来的细胞，因而这种组织无法再生，仅仅是修补而已。对于皮肤和粘膜都是如此，包括体腔表面的粘膜，以及其它结构如肌肉、腱和神经。此外，这样形成的瘢痕组织随着时间的推移会收缩再收缩，使受损区域结构破坏和变形。
即使只有几个肉芽组织细胞(包括血管原性细胞)引起的纤维蛋白丝增生和侵入都往往足以导致粘连形成。血凝部位纤维蛋白-血小板网中的各个纤维蛋白丝的方向、密度和排列提供了信息，并确定了肉芽组织细胞以及特殊细胞如神经鞘细胞入侵采取的途径。细胞外纤维蛋白可以沉积、粘附到邻近结构并在邻近结构之间建起异常的桥。
因此，纤维蛋白-血小板网的结构在引导肉芽组织入侵，由此形成粘连和瘢痕组织方面具有关键作用。现有技术
欧洲专利申请EP 0 051 354描述了一种由多糖脱乙酰壳多糖包被并可附有抗血栓剂肝素的多聚底物。
美国专利号5,116,824描述了包含N-酰基脱乙酰壳多糖和胶原的复合材料，适合用作伤口敷料。可以加入肝素作为抗血栓剂。
现有技术文献尚未涉及本文所述的预防因物理性创伤或损伤、手术或病理性炎症后引起的粘连和/或瘢痕组织形成的装置的用途。甚至，凝血酶抑制剂，尤其是低分子量凝血酶抑制剂的使用也未提及。
而且，既未公开也未提示纤维蛋白溶解剂和多糖的联合使用具有潜在的预防粘连和/或瘢痕组织形成中的作用。
本发明的公开
目前，我们惊奇地发现，凝血酶抑制剂能明显抑制或预防因物理性创伤或病理性炎症后引起的粘连和/或瘢痕组织形成，因而可以用于体内的伤口愈合过程的控制。
根据本发明的第一个方面，提供了凝血酶抑制剂在生产用于控制体内伤口愈合过程的药物中的用途。
尤其是，我们发现凝血酶抑制剂可用于抑制或预防由于物理性创伤或病理性炎症而引起的与纤维蛋白相关的粘连和/或瘢痕组织形成。
所谓“与纤维蛋白相关的粘连”系指如上文所述的因物理性创伤或病理性炎症后建立的纤维蛋白-血小板网(即纤维蛋白和细胞包括血小板形成的网)而引起的粘连。
我们发现凝血酶抑制剂可用于抑制或预防由于各种物理性创伤而引起的与纤维蛋白相关的粘连和/或瘢痕组织的形成，这些创伤包括：对皮肤或内部器官的物理性损伤及事故性损伤；手术，包括腹腔镜检手术、常规胃肠道和妇科切开手术、肿瘤手术、矫形手术(如骨折的治疗，修复术中的植入法，腱、肌肉和韧带手术)、神经外科、心及胸腔手术或创伤手术和导管插入；灼伤，包括烧伤；化学性创伤，包括因接触腐蚀性、酸性或碱性物质引起的损伤，以及电击等。
此外，我们发现凝血酶抑制剂可用于抑制或预防由于病理性炎症(包括各种病症如类风湿性疾病、全身性炎症反应和自身免疫性疾病产生的炎症)而引起的与纤维蛋白相关的粘连和/或瘢痕组织的形成。
根据本发明的另一个方面，提供了抑制或预防与纤维蛋白相关的粘连和/或瘢痕组织的形成的方法，该方法包括对需要此种抑制或预防的病人给予凝血酶抑制剂。
在手术或病理性炎症的情况下，可以选择在手术或发病前后的适当时机“给药”。
凝血酶抑制剂可以以药学制剂的形式(凝血酶抑制剂被包含在药学上可接受的剂型中)局部或全身给药。可用于局部和全身给药的剂型包括那些已为本领域专业人员所熟知，例如，如Lachman等在“Theoryand Practice of industrial Pharmacy”[Lea&Febiger(1896)]中所述的剂型。
所谓“药学上可接受的剂型”系指无菌和优选无热原的剂型。
特别是，我们发现，与单独给予所述多糖比较，联合给予多糖和凝血酶抑制剂可以抑制或预防与纤维蛋白相关的粘连和/或瘢痕组织的形成。
因此，根据本发明的又一个方面，提供了抑制或预防与纤维蛋白相关的粘连和/或瘢痕组织形成的方法，该方法包括对需要此种抑制或预防的病人联合给予多糖和凝血酶抑制剂。
凝血酶抑制剂可以与多糖一起局部或全身联合给药。而且，联合用药可以分开进行，即在局部用药的情况下，通过适当的方式，先后独立或同时给予多糖和凝血酶抑制剂；或者使凝血酶抑制剂通过多糖产物配制成溶液输注。另外，在局部用药的情况下，凝血酶抑制剂可通过适当的方法如浸透或物理和化学健合的方法结合到多糖中。
抑制或预防与纤维蛋白相关的粘连和/或瘢痕组织的适当的凝血酶抑制剂包括水蛭素和水蛭素片断(即至少含有后8个羧基端氨基酸的片断，例如由已知水蛭素序列的最后C-端氨基酸组成的片断)，水蛭素的生物合成的类似物(如多达10-12个氨基酸的类似物，其中一些可从商业购得)，蛋白NAPc2及低分子量肽-基凝血酶抑制剂。
优选的凝血酶抑制剂包括低分子量肽-基凝血酶抑制剂。将为本领域专业人员所理解的术语“低分子量肽-基凝血酶抑制剂”包括具有1-4个肽键，和/或分子量低于1000的凝血酶抑制剂，并且还包括Classon在综述文章[Blood Coagul Fidrin.(1994)5,411]中所描述的凝血酶抑制剂，以及在美国专利号4,346,078，国际专利申请WO93/11152、WO 95/23609、WO 95/35309、WO 96/25426、WO94/29336、WO 93/18060和WO 95/01168及欧洲专利申请648 780、468 231、559 046、641 779、185 390、526 877、542 525、195212、362 002、364 344、530 167、293 881、686 642、669 371和601 459中公开的凝血酶抑制剂。
优选的低分子量肽-基凝血酶抑制剂包括公知为“gatrans”的那些低分子量肽-基凝血酶抑制剂。可能提及的具体的gatrans包括HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H(称为inogatran，见国际专利申请WO93/11152和其中的缩略语表)和HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(称为melagatran，见国际专利申请WO 94/29336和其中的缩略语表)。特别优选的凝血酶抑制剂包括melagatran。
在抑制或预防与纤维蛋白相关的粘连和/或瘢痕组织的形成中，凝血酶抑制剂的合适剂量取决于所用的凝血酶抑制剂，待治疗的疾病的严重性，待治疗病人的状况和给药途径。整个治疗期间所需的合适剂量应为使平均血浆浓度达到0.001-100μmol/L，优选0.005-20μmol/L，特别优选0.009-15μmol/L范围的剂量。inogatran的合适剂量应为使平均血浆浓度达到0.1-10μmol/L，优选0.5-2μmol/L范围的剂量；melagatran的合适剂量应为使平均血浆浓度达到0.01-5μmol/L，优选0.1-1μmol/L范围的剂量。
申请人已经知道，目前尚无报道低分子量肽-基凝血酶抑制剂(包括inogatran和melagatran)影响血小板的活化和聚集作用，从而形成瘢痕组织和连接的组织粘连。
因此，根据本发明的又一个方面，提供了低分子量肽-基凝血酶抑制剂在预防或降低血小板的活化和聚集作用的用途。
我们还发现，使用纤维蛋白溶解剂加上或者代替凝血酶抑制剂也能抑制或预防与纤维蛋白相关的粘连和/或瘢痕组织的形成。尤其是，我们发现共同给予多糖和纤维蛋白溶解剂，再加上或者代替凝血酶抑制剂也能抑制或预防与纤维蛋白相关的粘连和/或瘢痕组织的形成。
可以采用的纤维蛋白溶解剂的实例包括纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)、链激酶和尿激酶。
可以采用的合适的多糖包括那些适用于控制伤口愈合过程的多糖，例如为本领域专业人员所认识并能够以下文描述的物理形式生产的多糖，因而有利于多糖对伤口的运用。可以提及的具体的多糖包括脱乙酰壳多糖、透明质酸多糖(hyaluronans)、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素和硫酸乙酰肝素。优选的多糖包括脱乙酰壳多糖。
参照本领域专业人员所熟知的技术，根据接受治疗的身体部位，可将多糖制成各种物理形式。可以提及的物理形式包括薄膜、膜、凝胶、溶液、及任何尺寸的线状物、棒状物和管状物。然而，优选将所述多糖制成薄膜、膜或凝胶形式。
根据本发明的又一个方面，因而提供了包含多糖和低分子量肽-基凝血酶抑制剂的药用产物。
如下文所述，这里定义的产物具有能明显抑制和/或预防与纤维蛋白相关的粘连和/或瘢痕组织形成的优点。所述产物比现有技术已知的类似产物比较，具有更有效且副作用小的优点，或者还具有其它有用的药理性质。
通过下列实施例(但并不限于此)来说明本发明。表1显示了使用凝血酶抑制剂inogatran，对与纤维蛋白相关的粘连的抑制作用。实施例
根据Animal Experiments Ethical Committee at the University ofGothenberg授予的道德许可证O 68/95、69/95&70/95进行动物试验。实施例1
通过使麻醉的成年大鼠胃绒毛膜表面(直径7mm的区域)反复与80％乙酸接触60秒而诱发损伤来形成广泛的、严重的粘连和连接，并使胃与肠、网膜、肝和脾(较少见)坚实地粘连在一起。实施例2
使麻醉的成年大鼠胃绒毛膜表面(直径7mm的区域)与80％乙酸接触60秒。用缓冲盐水冲洗后，用比损伤区域面积直径大几个毫米的脱乙酰壳多糖膜或凝胶(在另外的实验中)覆盖损伤区域。可观察到形成的粘连，以及与肝、肠和网膜之间形成的桥的数量和面积减少。实施例3
使麻醉的成年大鼠胃绒毛膜表面(直径7mm的区域)与80％乙酸接触60秒。用缓冲盐水溶液冲洗后，用比损伤区域直径大几个毫米的脱乙酰壳多糖膜或凝胶(在另外的实验中)覆盖损伤区域。每日滴加100μl凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H溶液(melagatran；100-500μg/ml，溶于磷酸盐缓冲盐水溶液中)至所述膜上。2-5天后，在所有例子中，在胃与肝、肠和网膜之间均绝对没有因肉芽组织代替纤维蛋白丝而引起的桥状组织，即粘连形成。实施例4
使麻醉的成年大鼠胃绒毛膜表面(直径7mm的区域)与80％乙酸接触60秒。用缓冲盐水溶液冲洗后，在腹膜腔中植入一渗透微型泵(Alza200l，体积约200μl；泵出率约1μl/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；预先灌充melagatran溶液，2-100μg/ml)并在大约一周时间内传递100μl溶液。在其后的多至10天治疗中，在所有例子中，在胃与肝、肠和网膜之间只形成分散、娇嫩的纤维蛋白、血小板和其它的血细胞的粘连，以及在胃和肝之间形成新的肉芽组织，偶尔可发现大束的肉芽组织。实施例5
使麻醉的成年大鼠胃绒毛膜表面(直径7mm的区域)与80％乙酸接触60秒。用缓冲盐水溶液冲洗后，在腹膜腔中植入一渗透微型泵(Alza200l，体积约220μl；泵出率约1μl/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；预先灌充凝血酶抑制剂melagatran溶液，2-100μg/ml)并在大约一周时间内传递100μl溶液，将泵的出口与比损伤区域直径大几个毫米的脱乙酰壳多糖膜或凝胶(在另外的实验中)连接。在多至10天的观察期中，在胃与肝、肠和网膜之间未发现有纤维蛋白网或束状肉芽组织。实施例6
使麻醉的成年大鼠胃绒毛膜表面(直径7mm的区域)与80％乙酸接触60秒。用缓冲盐水溶液冲洗后，在腹膜腔中植入一渗透微型泵(Alza2001，体积约220μl；泵出率约1μl/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；预先灌充凝血酶抑制剂melagatran溶液，2-100μg/ml)，使泵的出口保持开启状态，并将其内容物传递到腹腔内。用比损伤区域直径大几个毫米的脱乙酰壳多糖膜或凝胶(在另外的实验中)覆盖损伤区域。在多至10天的观察期中，在胃与肝、肠和网膜之间未发现有纤维蛋白网或任何束状肉芽组织。实施例7
使麻醉的成年大鼠胃绒毛膜表面(直径7mm的区域)与80％乙酸接触60秒。用缓冲盐水溶液冲洗后，用比损伤区域直径大几个毫米的脱乙酰壳多糖膜或凝胶(在另外的实验中)覆盖损伤区域。在皮下植入一渗透微型泵(Alza 2001，体积约220μl；泵出率约1μl/h；Alza Corp.；PaloAlto,CA,USA；预先灌充凝血酶抑制剂melagatran溶液，2-100μg/ml)，使泵的出口保持开启状态，并将其内容物传递到邻近组织。在多至14天的观察期中，在胃与肝、肠和网膜之间未发现有纤维蛋白网或任何束状肉芽组织。实施例8
麻醉的成年大鼠胃绒毛膜表面(直径7mm的区域)与80％乙酸接触60秒。用缓冲盐水溶液冲洗后，用比损伤区域直径大几个毫米的脱乙酰壳多糖膜或凝胶(在另外的实验中)覆盖损伤区域。在腹膜腔内植入一渗透微型泵(Alza 200l，体积约220μl；泵出率约1μl/h；Alza Corp.;PaloAlto,CA,USA；预先灌充链激酶溶液，购自Sigma Chemical Co,St.LouisMo,USA)，使泵的出口连接并开口到脱乙酰壳多糖膜上。在多至10天的观察期中，在胃与肝、肠和网膜之间未发现有纤维蛋白-血小板网或任何束状肉芽组织。实施例9
使麻醉的成年大鼠胃绒毛膜表面(直径7mm的区域)与80％乙酸接触60秒。用缓冲盐水溶液冲洗后，用比损伤区域直径大几个毫米的脱乙酰壳多糖膜或凝胶(在另外的实验中)覆盖损伤区域。在腹腔内植入一渗透微型泵(Alza 2001，体积约220μl；泵出率约1μl/h；Alza Corp.;PaloAlto,CA,USA；预先灌充链激酶溶液，购自Sigma Chemical Co,St.LouisMo,USA)，使泵的出口保持自由和开启状态。在多至10天的观察期中，未发现有纤维蛋白网或任何束状、新形成的肉芽组织连接在胃与肝、肠和网膜之间。实施例10
使麻醉的成年大鼠胃绒毛膜表面(直径7mm的区域)与80％乙酸接触60秒。用缓冲盐水溶液冲洗后，用比损伤区域直径大几个毫米的脱乙酰壳多糖膜覆盖损伤区域。在腹腔内植入一渗透微型泵(Alza 200l,体积约220μl；泵出率约1μl/h;Alza Corp.;Palo Alto,CA,USA；预先灌充有actilyse溶液(重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂；BoehringerIngelheim))，使泵的出口保持自由和开启状态。在多至10天的观察期中，未发现有纤维蛋白网或任何束状的新形成的肉芽组织连接在胃与肝、肠和网膜之间。实施例11
在麻醉的成年大鼠股部位通过皮肤切开肌肉组织，在确定的区域(约10×15mm)手术除去肌肉筋膜。缝合伤口，10天后最终打开检查。可发现大量的粘连，同时可看到肉芽组织将损伤区域连接和固定在邻近的肌肉、肌肉筋膜、血管、神经以及皮肤上。实施例12
在麻醉的成年大鼠股部位通过皮肤切开肌肉组织，在确定的区域(约10×15mm)手术除去肌肉筋膜。用脱乙酰壳多糖膜或凝胶(在另外的实验中)覆盖肌肉筋膜，并使之与已植入皮下的一渗透微型泵(Alza200l，总体积约220μl；泵出率约1μl/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；预先灌充凝血酶抑制剂melagatran溶液，0.2-100μg/ml)的管口连接。然后缝合伤口，10天后最终打开检查。邻近结构之间形成的粘连的严重程度和面积均显著减小。与未经治疗的动物所观察的情况比较(如以上实施例11所述)，本实施例的肉芽组织以大致正常的程度和分布存在，但是大部分没有连接，也未将损伤区域固定在邻近肌肉、肌肉筋膜、血管、神经以及皮肤上。实施例13
使麻醉的成年大鼠胃绒毛膜表面(直径7mm的区域)与80％乙酸接触60秒并用缓冲盐水溶液冲洗。在腹膜腔内植入一个或多个渗透微型泵(Alza 200l，体积约220μl；泵出率约1μl/h；或Alza 2MLl，体积约2000μl；泵出率约10μl/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；预先灌充凝血酶抑制剂inogatran溶液，65.86μg/ml)一周并使泵的出口在邻近受伤部位的腹膜腔中处于自由移动的位置。在血浆浓度至少为0.5μmol/L(见表1)时，在多至10天的观察期中，在胃与肝、肠和网膜之间未发现纤维蛋白网或束状肉芽组织。实施例14
使麻醉的成年大鼠胃绒毛膜表面(直径7mm的区域)与80％乙酸接触60秒并用缓冲盐水溶液冲洗。用比损伤区域直径大几个毫米的透明质酸多糖和脱乙酰壳多糖膜覆盖损伤区域。在腹膜腔内植入一渗透微型泵(Alza 200l，体积约220μl；泵出率约1μl/h;Alza Corp.;PaloAlto,CA,USA；每只动物预先灌充凝血酶抑制剂水蛭素(购自SigmaChemical Co,St.Louis Mo,USA)溶液)一周。使腹膜腔中的泵的出口处于接近损伤区域和多糖覆盖区域的位置。在多至10天的观察期中，在胃与肝、肠和网膜之间未发现有纤维蛋白网或束状肉芽组织。实施例15
使六只麻醉的成年大鼠胃绒毛膜表面(直径7mm的区域)与80％乙酸接触60秒并用缓冲盐水溶液冲洗。用比损伤区域直径大几个毫米的透明质酸多糖和脱乙酰壳多糖膜覆盖损伤区域。在腹膜腔内植入一渗透微型泵(Alza 2001，体积约220μl；泵出率约1μl/h;Alza Corp.;PaloAlto,CA,USA；预先灌充水蛭素片断溶液(片断由水蛭素中已知序列的最后C-端氨基酸组成)，购自Sigma Chemical Co,St.Louis Mo,USA)一周，使腹膜腔中的泵的出口处于接近损伤区域和多糖覆盖区域的位置。在多至10天的观察期中，在任何动物中，在胃与肝、肠和网膜之间未发现纤维蛋白网或束状肉芽组织。
表1 Inogatran的结果
大鼠id/分析天数 大鼠体重 输注速率 剂量       剂量 血浆浓度 粘连     平均血浆浓度
  g  μL/h μg/h  μg/kg/h  μmol/L score     μmol/L
163/1  532  1*1  66  124  0.58
    2  0.30
    7  0.17    3
163/1  466  1*1  66  142  0.61
    2  0.14
    7  0.19    4     0.18
163/1  491  2*1  132  269  0.47
    2  0.35
    7  0.24    2
164/1  532  2*1  132  248  0.46
    2  0.79
    7  0.37    2     0.31
165/1  449  4*1  264  588  1.27
    2  0.47
    7  0.57    0
166/1  473  4*1  264  558  0.81
    2  0.89
    7  0.87    1     0.72
169/1  496  1*10  658  1327  2.52
    2  2.11
    7     轻微出血倾向  1.88    0
171/1  487  1*10  658  1351  1.13
    2  4.23
    7     轻微出血倾向  1.79    0     1.84
170/1  477  2*10  1317  2761  4.44
    2  2.82
    7     弥漫性出血降低红细胞率  5.56    0
在所有例子中，inogatran溶液的浓度均为65.85μg/μl。

Claims (37)

1．凝血酶抑制剂在生产用于控制体内伤口愈合过程的产品中的用途。
2．凝血酶抑制剂在生产用于抑制或预防与纤维蛋白有关的粘连的产品中的用途。
3．凝血酶抑制剂在生产用于抑制或预防瘢痕组织形成的产品中的用途。
4．上述权利要求中任一项要求的用途，其特征在于所述产品还包括多糖。
5．上述权利要求中任一项要求的用途，其特征在于所述凝血酶抑制剂为水蛭素或水蛭素片断。
6．上述权利要求中任一项要求的用途，其特征在于所述凝血酶抑制剂为低分子量肽-基凝血酶抑制剂。
7．权利要求6要求的用途，其特征在于所述凝血酶抑制剂为gatran。
8．权利要求7要求的用途，其特征在于所述凝血酶抑制剂为inogatran或melagatran。
9．权利要求8要求的用途，其特征在于所述凝血酶抑制剂为melagatran。
10．上述权利要求中任一项要求的用途，其特征在于所述产品还包括纤维蛋白溶解剂。
11．权利要求1-4中任一项要求的用途，其特征在于用纤维蛋白溶解剂代替凝血酶抑制剂。
12．权利要求10或权利要求11要求的用途，其特征在于所述纤维蛋白溶解剂为纤维蛋白溶酶原激活剂、链激酶或尿激酶。
13．权利要求4或根据权利要求4的权利要求5-12中的任一项要求的用途，其特征在于将所述多糖制成薄膜、膜、凝胶、溶液以及任意大小的条状物、棒状物或管状物。
14．权利要求13所要求的用途，其特征在于将所述多糖制成薄膜、膜或凝胶。
15．权利要求4、根据权利要求4的权利要求5-12、权利要求13或权利要求14中的任一项要求的用途，其特征在于所述多糖为脱乙酰壳多糖。
16．控制体内伤口愈合过程的方法，该方法包括给予需要此种控制的病人凝血酶抑制剂。
17．抑制或预防与纤维蛋白有关的粘连的方法，该方法包括给予需要此种抑制或预防的病人凝血酶抑制剂。
18．抑制或预防瘢痕组织形成的方法，该方法包括给予需要此种抑制或预防的病人凝血酶抑制剂。
19．权利要求16-18中任一项要求的方法，其中该方法还包括共同给予多糖和凝血酶抑制剂。
20．权利要求16-19中任一项要求的方法，其中所述凝血酶抑制剂为水蛭素或水蛭素片断。
21．权利要求16-19中任一项要求的方法，其中所述凝血酶抑制剂为低分子量肽-基凝血酶抑制剂。
22．权利要求21要求的方法，其中所述凝血酶抑制剂为gatran。
23．权利要求22要求的方法，其中所述凝血酶抑制剂为inogatran或melagatran。
24．权利要求23要求的方法，其中所述凝血酶抑制剂为melagatran。
25权利要求19或根据权利要求19的权利要求20-24中任一项要求的方法，其中所述多糖为脱乙酰壳多糖。
26．凝血酶抑制剂在控制体内伤口愈合过程中的用途。
27．低分子量肽-基凝血酶抑制剂在预防或降低血小板的激活和聚集中的用途。
28．权利要求26或权利要求27要求的用途，其特征在于所述凝血酶抑制剂为gatran。
29．权利要求28要求的用途，其特征在于所述凝血酶抑制剂为inogatran或melagatran。
30．权利要求29要求的用途，其特征在于所述凝血酶抑制剂为melagatran。
31．包含多糖和低分子量肽-基凝血酶抑制剂的药用产物。
32．权利要求31要求的产物，其特征在于所述凝血酶抑制剂为gatran。
33．权利要求32要求的产物，其特征在于所述凝血酶抑制剂为inogatran或melagatran。
34．权利要求33要求的产物，其特征在于所述凝血酶抑制剂为melagatran。
35．权利要求31-34中任一项要求的产物，其特征在于所述多糖为脱乙酰壳多糖。
36．权利要求31-35中任一项要求的产物，其特征在于所述多糖为薄膜、膜或凝胶的形式。
37．权利要求31-36中任一项要求的产物，其特征在于所述低分子量肽-基凝血酶抑制剂是通过多糖来输注。
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