CN1204141C - D－果糖－1,6－双(磷酸二氢酯)和有机胺的盐以及含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
描述了D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)与有机胺的盐，可任选地与一种碱金属呈混合盐的形式，这种盐具有抗低磷酸盐血症、增能的和酸-碱正常化平衡活性。
Description
本发明涉及具有有益的药物学活性的D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)和一种有机胺的盐，并涉及含有它们作为活性成分的适于非肠道给药的药物组合物。
本发明也涉及制备所述盐的方法。
更具体的说，与D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)形成盐的有机胺是2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇，也称为三(羟甲基)氨基甲烷或三甲醇氨基甲烷或tromethamol或THAM或Tris。取决于在成盐反应中胺的用量，D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)能够与一至四当量2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇形成盐。
本发明还提供D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)和2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇和例如钠和钾之类的碱金属的混合盐。在这些本发明的D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)的盐中，优选那些具有四个酸官能里被适当的相反离子取代了三个的盐。其中，特别优选那些至少存在一个碱金属离子的盐。优选的碱金属离子是钠离子。
本发明的D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)的盐具有一种有益的治疗活性，主要作为用于治疗磷代谢障碍的制剂。
这类制剂在治疗各种起因的低磷酸盐血症中特别需要，低磷酸盐血症一般伴随着例如心肌病、横纹肌溶解(rhabdomyolysis)、呼吸机能不全(respiratory insufficiency)、红细胞和白细胞机能障碍代谢酸中毒的并发症。缺乏磷的这些现象也可能同时发生并且经常产生严重的心血管系统劳损，从而引起电解质紊乱和全身浮肿。因此需要紧急治疗介入，主要包括通过静脉途径补充磷酸盐。同时经常必须限制钠的摄取，后者是不希望的，特别是对于心脏病患者。
本发明的D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)(FdP)的盐还具有治疗活性，这种治疗活性使这些盐在所有需要储存代谢能源以便面对诸如局部缺血或循环休克之类情形中都具有效力。
D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)(FdP)，主要是钠盐，是一种已知的治疗急性和慢性的低磷酸盐血症以及治疗心肌病的有效制剂。但是这种药物治疗具有不足之处，尤其是对于心脏病患者，因为通服用有效治疗剂量(即10～20g/日)的FdP而引入体内的钠量会危害病人不稳定的电解质平衡。
本发明的D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)与2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇的盐以及D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)和2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇与一种碱金属的混合盐意味着对所有这些病况治疗的改进，这些病况必须同时介入以通过恢复磷酸盐的血浓度有效治疗心肌病和抵消因细胞供氧缺陷或减少所引起的代谢酸中毒。
实际上已知三甲醇氨基甲烷与其它常规的缓冲剂(例如碳酸氢钠)不同，能够迅速地矫正细胞内的pH，这是因为其普遍认可的进入细胞内的穿透能力。(K.F.Rothe和N.Heisler，Acta Anaesthesiol.Scand.1986.30，111～115)。
此外，使用本发明的化合物能够显著地减少钠的摄入量，更特殊的是，根据不同的治疗需求平衡钠和钾的供入。
其中，值得指出的是，使用本发明的FdP的盐意味着摄入的FdP的盐的量—可能与碱金属形成盐—和三甲醇氨基甲烷的量是在这些药物如果它们分别服用时有效治疗剂量的范围内。所以，通过使用本发明的FdP的盐，有机磷酸盐和缓冲剂的摄入产生在摩尔基准上的平衡，这样产生了伴发低磷酸盐血症和细胞内酸中毒的优良的治疗介入。
根据本发明的方法，D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)与2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇的盐以及FdP与2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇与一种例如钠和钾的碱金属的混合盐，是通过将D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)，以任选的适合的碱金属(例如钠和钾)的盐的形式，与适量的2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇反应来制备。这个成盐反应优选在低温下进行并且优选将最终产品实施低压升华干燥。本发明的D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)的盐可以与若干个水分子(取决于制备的方法)以水合物的形式结晶。
具有抗低磷酸盐血症的、增能的和缓冲的活性的这种药物组合物，其适合非肠道使用，也是本发明的另一个目的，是在一种合适的溶剂中的D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)与2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇的盐或带有碱金属的D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)与2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇的混合盐的溶液。这种药物已经被证明在治疗例如低磷酸盐血症和慢性酒精中毒者的疾病中，以及在治疗营养不良、呼吸机能不全综合症、心肌梗塞形成和循环休克中是有效的。取决于病人年龄和病情，本发明的盐的合适的使用量在0.1g/日～50g/日之间。
以下的实施例包括在说明书中，以便更好的具体说明本发明但不限制本发明。
实施例1
D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)与2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇(1∶3)盐的水合物。
在搅拌下在0℃，将在50ml水中的H+形式的5.31g(相对于FdPH4为3当量)的2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇(Tris)溶液，滴加到50ml的D-果糖-1，6-双(二氢磷酸盐)水溶液(9.94％w/v的FdPH4，由相应的钠盐溶液通过离子交换色谱法在强阳离子树脂上获得)中。生成的混合物然后在-50℃冷冻4小时，并进行100小时的低压升华干燥循环(p＝0.15mbar；T＝-50℃～+25℃；T冷凝＝-70℃)。
得到10.79g相应于标题产物的白色固体，该产物在95～100℃分解。这种产物显示出以下的分析特征：
FdPH4测定(HPLC) Tris测定(titrim) H2O(K.-F.)
计算％ 46.0 49.1 4.9
实测％ 46.0 50.1 4.9
C6H14O12P2·(C4H11NO3)3·2H2O的元素分析
C H N
计算％ 29.23 6.95 5.68
实测％ 29.25 6.90 5.70
实施例2
D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)的一钠盐与2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇(1∶2)盐的水合物。
在搅拌下在0℃～25℃，将9.0ml 0.72M的NaOH和在10ml水中的1.72g(相对于FdPH4为2当量)2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇(Tris)溶液连续滴加到25ml 9.63％w/v的FdPH4水溶液(含0.53mg/ml Na)中。生成的混合物然后在-50℃冷冻4小时，并按实施例1相同的条件进行低压升华干燥循环。
得到4.66g白色固体的相应于标题的产物，该产物在95～100℃分解。这种产物显示出以下的分析特征：
FdPH4测定(HPLC) Tris测定(titrim) H2O(K.-F.) Na(a.a.)
计算％ 51.7 36.8 8.2 3.5
实测％ 52.4 35.4 7.6 3.8
C6H13NaO12P2·(C4H11NO3)2·3H2O的元素分析
C H N
计算％ 25.54 6.28 4.25
实测％ 25.71 6.01 4.21
实施例3
D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)的一钾盐与2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇(1∶2)盐的水合物。
在搅拌下在0℃～25℃，将10.0ml 0.73M的KOH和在12ml水中的1.77g(相对于FdPH4为2当量)2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇(Tris)溶液连续滴加到25ml 9.94％w/v的FdPH4水溶液中。生成的混合物然后在-50℃冷冻4小时，并按实施例1相同的条件进行低压升华干燥循环。
得到4.64g白色固体的相应于标题的产物，该产物在95～100℃分解。这种产物显示出以下的分析特征：
FdPH4测定(HPLC) Tris测定(titrim) H2O(K.-F.) Na(a.a.)
计算％ 51.8 36.9 5.5 5.9
实测％ 52.2 35.1 4.9 6.0
C6H13KO12P2·(C4H11NO3)2·2H2O的元素分析
C H N
计算％ 25.6l 5.99 4.27
实测％ 25.87 5.88 4.29
Claims (9)
1、D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)与2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇所成的盐，可任选地呈水合物的形式，其中D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)的四个酸官能团中的一个或多个被2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇离子以及任选碱金属盐化。
2、根据权利要求1的D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)与2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇所成的盐，其中D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)的四个酸官能团中的一个或多个被2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇离子盐化。
3、权利要求1的D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)与2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇所成的混合盐，可任选地呈水合物的形式，其中D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)的四个酸官能团中的一个或多个被2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇离子以及一个碱金属盐化。
4、根据权利要求3的混合盐，其中碱金属是钠。
5、根据权利要求3的混合盐，其中碱金属是钾。
6、权利要求2的盐，其为二水合物形式，其中三分子的2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇盐化一分子D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)四个酸官能团中的三个。
7、根据权利要求4的混合盐，其为三水合物形式，其中两分子的2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇盐化一分子D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)的四个酸官能团中的两个。
8、根据权利要求5的混合盐，其为二水合物形式，其中两分子的2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇盐化一分子D-果糖-1，6-双(磷酸二氢酯)的四个酸官能团中的一个。
9、具有抗低磷酸盐血症、增能的和酸-碱正常化平衡活性的药物组合物，其特征在于它含有一种或多种溶于合适溶剂里的权利要求1～8的盐。
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