CN119980482B - 一种制备On-DNA亚磺酸结构化合物的方法及其应用 - Google Patents
一种制备On-DNA亚磺酸结构化合物的方法及其应用Info
- Publication number
- CN119980482B CN119980482B CN202510118434.XA CN202510118434A CN119980482B CN 119980482 B CN119980482 B CN 119980482B CN 202510118434 A CN202510118434 A CN 202510118434A CN 119980482 B CN119980482 B CN 119980482B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dna
- sulfinic acid
- preparing
- acid structure
- structure compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本申请属于医药中间体的制备领域，具体涉及On‑DNA亚磺酸结构化合物的制备方法。所述制备On‑DNA亚磺酸结构化合物的方法包括由On‑DNA硫醇（酚）在碱性并且加热或光照条件下氧化为On‑DNA亚磺酸结构化合物的步骤，该反应步骤所用溶剂为水与二甲基亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇或四氢呋喃的混合溶液，反应温度不超过80℃，光照波长为365纳米至535纳米。本申请所得On‑DNA亚磺酸结构化合物可以直接用于构建具有磺酰基基团的结构化合物，反应条件温和、便捷，为DNA编码化合物库的构建提供了新的方法和新思路，在先导药物开发中具有非常好的应用前景。
Description
技术领域
本申请属于医药中间体的制备领域，具体涉及On-DNA 亚磺酸结构化合物或亚磺酸结构化合物的制备方法。
背景技术
多种药效基团含有磺酰基结构，例如具有β-酮基砜结构的11β-HSD1抑制剂(11β-HSD1-IN-11)、噁唑硫烷类杀菌剂(Oxycarboxin)；具有烯基砜结构的神经保护剂((E)-1-methoxy-2-(styrylsulfonyl)benzene)、Nrf2激动剂((E)-4-(3-(4-((2-(3′-fluoropyridin-2′-yl)vinyl)sulfonyl)phenoxy)propyl)morpholine)、微管蛋白抑制剂((E)-1,2,3-trimethoxy-5-(styrylsulfonyl)benzene)；具有β-羟基砜结构的比卡鲁胺(Bicalutamide)以及抗真菌药SCH42427和SSY726。
现有技术中制备以上含有磺酰基结构化合物用到一个很关键的中间体就是亚磺酸，例如Long-Yong Xie(《Photosensitizer-free synthesis ofβ-keto sulfones viavisible-light-induced oxysulfonylation of alkenes with sulfonic acids》，Organic&Biomolecular Chemistry，DOI:10.1039/d1ob00552a)等人利用亚磺酸和烯烃在蓝光辐射下合成了具有如下β-酮基砜结构的化合物；Yangfeng Li和Yizhou Li等人利用亚磺酸钠和烯烃在碘催化下合成烯基砜(《Development of on-DNA vinyl sulfonesynthesis for DNA-encoded chemical library》，DOI:10.1039/D2QO00881E)；专利文献CN118257005A公开了一种由烯烃类化合物与亚磺酸钠反应生成β-羟基砜化合物的方法。由此可见亚磺酸是合成众多具有药效结构的重要中间体。
传统的药效化合物筛选是利用有机合成的方法合成单个的具有药效基团的小分子化合物。而DNA编码化合物库(DNA-Encoded Chemical Library,DEL)技术是一种基于组合化学原理快速构建出超大规模的化合物库的新兴的小分子筛选技术。随着人工智能、深度学习等技术在各个行业领域的深化应用，利用AI技术加速新药发现也越来越受到人们的青睐。由于AI技术往往都是通过数据驱动的，即通过数学模型来捕获数据中的潜在规律，因此，要实现AI技术在生物医药领域的落地，需要结合能够快速产生和积累高质量的生物大数据的场景，而拥有百亿乃至千亿级化学空间的DEL技术产生的海量规范化、标准化的实验数据是训练可靠AI模型的一个重要的数据来源。利用AI算法深入挖掘DEL数据，尤其是系统性地分析结构相似的分子在相互关联的靶点上的亲和力表现，更有可能发现结构性质独特的小分子，以加速苗头化合物发现环节，乃至整个药物发现流程。DEL+AI的全新模式为未来小分子药物的发现提供了无限机遇和可能空间。
然而，本申请发明人经过大量的文献检索，并没有找到一种可以一次性快速构建大量亚磺酸结构化合物的方法，不能满足DEL+AI模式的对带有磺酰基基团的有效化合物的筛选需要。
发明内容
为解决DEL+AI模式筛选药效化合物的需要，本申请首先提供一种基于DEL技术构建On-DNA亚磺酸结构化合物的方法，具体的方法包括如下反应其中R1选自取代的和未取代的烷基、苄基、芳基或杂环芳基，所述取代的R1的取代基是卤素，烷基或烷氧基；
优选的所述R1是取代的或未取代的烷基为C2-C3烷基；所述R1是取代的或未取代的芳基是六元芳基；所述R1是取代的或未取代的杂环芳基中的杂原子为N，所述杂原子个数为1；所述R1的取代基是氟，C1烷基或烷氧基。
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾、N,N-二异丙基乙胺、双环脒、三乙胺、pH为9.5的硼酸缓冲液或三乙烯二胺，所述碱在反应体系内的浓度为0.1mM至2mM；所述X为与碱对应的与亚磺酸根结合的质子，例如如果碱是氢氧化钠，那么X即为钠；如果碱是氢氧化钾，那么X为钾；依次类推。实验过程中，本申请发明人发现弱碱使得反应条件更加温和，碳酸强碱盐因为碳酸根在反应过程中会转化为二氧化碳和水，因此更有利于后续产物的纯化，更有利于作为药用化合物的要求。
反应用溶剂包括水和有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇或四氢呋喃；所述水与有机溶剂的比为3:97-3:7；本申请人试验过程中发现，DMSO和DMF与水的混合溶剂的效果显著优于MeCN、EtOH、THF以及1,4-dioxane与水的混合溶剂。水与DMSO的比例在3:97至3:7的范围内，且其他反应条件相同的条件下，亚磺酸结构化合物的转化率逐渐下降。
所述温度不高于80℃；本申请发明人在实验过程中，其他条件相同的情况下，单纯的反应温度上升至80℃反应一小时，DNA的完整性良好，On-DNA亚磺酸结构化合物转化率近70％；这样的转化率显著高于60℃反应一小时的转化率；并且反应在室温至80℃的范围内，On-DNA亚磺酸结构化合物转化率依然是逐渐上升的趋势。
所述光源为365纳米至535纳米；试验过程中没有光源的条件下反应也能进行，产率能够达到35％；光源波长在365纳米至535纳米范围内On-DNA亚磺酸结构化合物的转化率先上升后降低，因此优选反应用波长为365纳米至405纳米。光源辐照参与反应可有效降低反应温度，反应条件更加温和，例如在没有光源辐照的情况下，反应温度为80℃反应时长1小时，On-DNA亚磺酸结构化合物的转化率为69％，而在与上述反应其他条件相同的条件下如果采用光源辐照，室温下反应15分钟，即可达到转化率77％。
优选的，所述反应还需要加入二硫苏糖醇，优选二硫苏糖醇的浓度为0.1-1.0毫摩尔/升终浓度，所述终浓度为在反应体系内的浓度。在其他条件相同的情况下，反应体系内加入DTT有效提高On-DNA亚磺酸结构化合物转化率20％。
本领域公知，DNA编码化合物库构建的反应需要具有较高的收率，能够快速一次性合成小分子有机化学百倍甚至千倍数量级的具有相同药效基团的化合物，获得On-DNA亚磺酸结构化合物后可以直接进行下一步构建具有磺酰基基团的结构化合物，例如现有技术中提到的β-酮基砜、烯基砜等结构化合物。采用本发明的反应条件，得到的寡聚核酸-亚磺酸结构化合物不仅收率高，而且寡聚核酸-亚磺酸结构化合物中的DNA完整性好。本发明中得到的寡聚核酸-亚磺酸结构化合物产物的完整性可以从液相色谱质谱得到确认。本发明丰富了在DNA上合成编码化合物库的化学反应类型，为合成DNA编码化合物库的构建了提供了新的方法，在先导药物开发中具有非常好的应用前景。
附图说明
图1-19：寡聚核酸-亚磺酸结构化合物2a-2s液相色谱质谱图；
图20：应用例所得寡聚核酸-烯基砜结构化合物3m液相色谱质谱图；
具体实施方式
DIEA：N,N-二异丙基乙胺；
DBU：二环脒简称，又称双环脒，化学名称为1，8-二氮杂双环(5，4，0)-7-十一碳烯；
TEA：三乙胺
pH＝9.5硼酸缓冲液；
DABCO：三乙烯二胺；
DTT：二硫苏糖醇；
DMSO：二甲基亚砜；
MeCN：乙腈；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
EtOH：乙醇；
1,4-dioxane：1,4-二氧六环；
THF：四氢呋喃；
寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物是制备On-DNA亚磺酸结构化合物的直接原料，寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物的制备方法：(1)由HP-NH2(市售试剂)制备HP-Linker-NHFmoc，(2)再由HP-Linker-NHFmoc制备HP-Linker-NH2，(3)第三步将HP-Linker-NH2转化成寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物。本申请采用与申请号为2024119940775完全相同的方法制备HP-Linker-NH2，以及寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物的结构，因此省略HP-NH2、HP-Linker-NHFmoc、HP-Linker-NH2，以及寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物1a-1s的的结构确证图谱。
1、寡聚核酸-Linker-NH2原料(HP-Linker-NH2)的合成
1.1由HP-NH2(市售试剂)制备成HP-Linker-NHFmoc具有如下反应方程式：
具体的将100.0纳摩尔HP-NH2(市售产品)溶于去离子水配制成1.0毫摩尔/升的溶液(100.0微升，100.0纳摩尔，1.0当量)。将40.0当量的S1(市售产品)的DMSO溶液(浓度：200.0毫摩尔/升)、250.0当量pH＝9.5的四硼酸钠(Na2B4O7)缓冲液(浓度：250.0毫摩尔/升)、40.0当量的4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMT-MM)水溶液(浓度：200.0毫摩尔/升)混合，将该混合物用涡旋振荡器充分混匀。再将上述混合物加入到HP-NH2的溶液中，混合均匀后于4℃下反应1小时。反应结束后，向反应液中加入总体积10％的5.0摩尔/升氯化钠溶液。然后，继续加入总体积3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将反应液置于-80℃的冰箱中冷冻2小时。之后，在4000.0rpm的转速下离心半小时，倒掉上清液。余下沉淀用去离子水溶解后得到HP-Linker-NHFmoc的溶液。利用液相色谱质谱联用仪检测HP-Linker-NHFmoc，其分子量为5406。
1.2由HP-Linker-NHFmoc制备HP-Linker-NH2：
将100.0纳摩尔HP-Linker-NHFmoc溶于去离子水配制成1.0毫摩尔/升(100.0微升，100.0纳摩尔，1.0当量)，向其中加入36.0微升10％的哌啶(piperidine)水溶液，将两者混合均匀后于室温下反应1小时。反应结束后，向反应液中加入总体积10％的5.0摩尔/升氯化钠溶液。然后，继续加入总体积3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将反应置于-80℃的冰箱中冷冻2小时。之后，在4000.0rpm的转速下离心半小时，倒掉上清液。余下沉淀用去离子水溶解后得到寡聚核酸-Linker-NH2(HP-Linker-NH2)的溶液。利用液相色谱质谱联用仪检测HP-Linker-NH2，其分子量为5184。
2.制备寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物所用原料的来源或合成方法：
本申请由如下分子与HP-Linker-NH2反应制备寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物：除S2j、S2l、S2p为自制外，其余均市售可得。制备S2j、S2l、S2p的反应方程式为：其中a为HCl,NaNO2,Na2S.9H2O,S8,NaOH,0℃ to rt；其中b为DMSO,80℃。
更具体的制备S2j、S2l、S2p的方法为：将0.3克(1.3eq.)亚硝酸钠(NaNO2)溶于1.0毫升冰冷却的水溶液，于0℃逐滴滴入3.3毫摩尔(1.0eq.)氨基羧酸的1.0毫升的水溶液和0.6毫升的浓盐酸(HCl)的混合溶液中，混合物在5℃下搅拌30分钟。之后依次加入1.04克(1.3当量)的九水合硫化钠(Na2S.9H2O)的1.0毫升冷却水溶液，138.0毫克(0.16当量)的硫(S8)和0.3毫升10.0摩尔/升氢氧化钠(NaOH)水溶液。将该混合物于室温下搅拌2小时，之后用盐酸酸化至pH 2。所得沉淀物经过滤收集，用水洗涤，在高真空下干燥，无需进一步纯化即可进入下一步。
将上步所得固体溶解于5.0毫升DMSO中，80℃搅拌过夜。用反相柱层析纯化，得到相应的黄色固体二硫化物。
S2j的制备：由3-氨基-5-甲基苯甲酸(500.0毫克，3.31毫摩尔)制得二硫化物S2j(131.0毫克，23％)，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,2H),7.90–7.84(m,2H),7.69–7.66(m,2H),7.61–7.56(m,2H),2.35(s,6H).MS(ESI-MS)m/z:333[M-H]+.
S2l的制备：由3-氨基-5-氟苯甲酸(500.0毫克，3.22毫摩尔)制得二硫化物(S2l，197.0毫克，35％)，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,2H),7.91(t,J＝1.6Hz,2H),7.72(dt,J＝8.8,2.1Hz,2H),7.62–7.54(m,2H).MS(ESI-MS)m/z:341[M-H]+.
S2p的制备：由4-氨基-3-氟苯甲酸(500.0毫克，3.22毫摩尔)制得二硫化物(S2p，134.0毫克，24％)，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,2H),7.91–7.64(m,6H).MS(ESI-MS)m/z:341[M-H]+.
3.制备寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物
3.1由HP-Linker-NH2制备寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物
3.1.1由HP-Linker-NH2制备寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物原料(1a)的合成
将50.0纳摩尔HP-Linker-NH2溶于去离子水配制成1.0毫摩尔/升(50.0微升，50.0纳摩尔，终浓度为0.2毫摩尔/升)。将二硫化物S2a(市售产品)(200.0毫摩尔/升，50.0微升，终浓度为40.0毫摩尔/升)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1,200.0毫摩尔/升，50.0微升，终浓度为240.0毫摩尔/升)，HOAt(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，240.0毫摩尔/升，50.0微升，终浓度为48.0毫摩尔/升)与DIEA(N,N-二异丙基乙胺，1,200.0毫摩尔/升，50.0微升，终浓度为240.0毫摩尔/升)的DMSO溶液混合，将该混合物用涡旋振荡器充分混匀。再将上述混合物加入到HP-Linker-NH2的溶液中，混合均匀后于25℃反应1小时。反应结束后，向反应液中加入总体积10％的5.0摩尔/升氯化钠溶液。然后，继续加入总体积3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将反应液置于-80℃的冰箱中冷冻2小时。之后，在4000.0rpm的转速下离心半小时，倒掉上清液。余下沉淀用DTT处理，裂解二硫键(专利：CN 114853822B)，之后经氯化钠/乙醇沉淀后用去离子水溶解后得到1a的溶液，其分子量为5272.6，产率为76％。
本申请发明团队采用制备原料1a的方法，合成的其他寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物(1b-g,1j-1q)。
3.1.2由HP-Linker-NH2制备寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物原料(1h)的合成
将50.0纳摩尔HP-Linker-NH2溶于去离子水配制成1.0毫摩尔/升(50.0微升，50.0纳摩尔，终浓度为0.2毫摩尔/升)。将硫化物S2h(市售产品)(200.0毫摩尔/升，50.0微升，终浓度40.0毫摩尔/升)、EDCI(1,200.0毫摩尔/升，50.0微升，终浓度为240.0毫摩尔/升)，HOAt(240.0毫摩尔/升，50.0微升，终浓度为48.0毫摩尔/升)与DIEA(1,200.0毫摩尔/升，50.0微升，终浓度为240.0毫摩尔/升)的DMSO溶液混合，将该混合物用涡旋振荡器充分混匀。再将上述混合物加入到HP-Linker-NH2的溶液中，混合均匀后于25℃反应1小时。反应结束后，向反应液中加入总体积10％的5.0摩尔/升氯化钠溶液。然后，继续加入总体积3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将反应液置于-80℃的冰箱中冷冻2小时。之后，在4000.0rpm的转速下离心半小时，倒掉上清液。余下沉淀用去离子水溶解后得到1h的溶液，其分子量为5338.9，产率为>99％。
本申请发明团队采用制备原料1h的方法，合成的其他寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物(1i,1r-1s)。
经过以上制备过程制备得到寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物1a-1s结构如下：结构确证图谱在申请号2024119940775中已经公开，在此省略。
实施例1-31以如下反应为例，进行反应条件优化其中X是与碱对应的与亚磺酸根结合的质子。具体反应条件以及反应结果见表1。
实施例1-3是在实验室的日光灯下进行的，并无额外增加光源。对比实施例1-4，我们可以看出，虽然加热可以实现将原料转化为目标产物，但是光源能够有效提高转化率。
对比实施例5-8，我们可以看出，在其他反应条件不变的情况下，光源波长在365纳米至535纳米范围内On-DNA亚磺酸结构化合物的转化率先上升后降低，因此优选反应用波长为365纳米至405纳米。同没有光源加热的条件相比，光源能够显著缩短反应时间，提高转化率，使得反应条件更加温和便捷。
对比实施例6、9，我们可以看出，在其他反应条件不变的情况下，不加DTT的条件下，On-DNA亚磺酸结构化合物2m的转化率会降低，原料二聚的杂质含量有所增加，因此优选加入DTT，0.1-1.0毫摩尔/升终浓度。
对比实施例6、10-17，我们可以看出，在其他反应条件不变的情况下，不同的碱对2m的转化率影响不大，考虑到碳酸盐或碳酸氢盐为弱碱，使得反应条件更加温和，且遇酸分解为CO2与H2O，对环境更加友好，因此我们选择碳酸盐或碳酸氢盐作为反应的碱添加物。
对比实施例12、18-21，我们可以看出，在其他反应条件不变的情况下，NaHCO3的试剂量由2毫摩尔/升降为0.1毫摩尔/升时，2m转化率并无差异，但当去掉NaHCO3时，2m转化率急剧下降，因此优选加入NaHCO3，0.1-2.0毫摩尔/升终浓度。
对比实施例20、22-26，我们可以看出溶剂对On-DNA亚磺酸结构化合物2m转化率的影响为水与DMSO和DMF的混合溶剂的效果显著优于水与MeCN、EtOH、THF以及1,4-dioxane的混合溶剂。
对比实施例20、27-28，我们可以看出水与有机溶剂的体积比对On-DNA亚磺酸结构化合物2m转化率的影响为3:97＞3:17＞3:7，根据此实验结果本申请人认为反应用溶剂为水与有机溶剂的比为3:97-3:7。
对比实施例28-31，我们可以看出，在其他反应条件不变的情况下，1m的终浓度为0.05毫摩尔/升时，2m转化率优于其他。本申请发明人在实验过程中发现，甚至0.005毫摩尔/升至0.2毫摩尔/升范围内，要想保持转化率不变，例如达到91％的转化率，提升其他物料的用量即可，但为了成本经济优选0.01至0.2毫摩尔/升，更优选0.02至0.2毫摩尔/升。
实施例32以寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物原料(1a)合成寡聚核酸-亚磺酸结构化合物(2a)
于0.6毫升离心管中加入寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物(1a，5.0纳摩尔，1.0当量，2.0毫摩尔/升水溶液，2.5微升，0.05毫摩尔/升终浓度)，NaHCO3(20.0毫摩尔/升水溶液，0.5微升，0.1毫摩尔/升终浓度)，DTT(二硫苏糖醇，5.0毫摩尔/升DMSO溶液，10.0微升，0.5毫摩尔/升终浓度)和87.0微升DMSO。将该混合物用涡旋振荡充分混匀后，在25℃条件下振荡与辐射(405纳米，7W的紫外灯)15分钟。反应结束后，向反应液中加入总体积10％的5.0摩尔/升氯化钠溶液及3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将其置于-80℃的冰箱中冷冻2小时，然后高速冷冻离心(4℃，12000转数/分钟，15分钟)，倒掉上清液，余下沉淀为产物寡聚核酸-亚磺酸结构化合物(2a)，通过液相色谱质谱联用仪进行检测，分子量为5326.6，转化率为>99％。
实施例33-50
与实施例32不同的是以寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物(1b-1s)为原料，合成其他代表寡聚核酸-亚磺酸结构化合物(2b-2s)，具体结构如下。2a-2s检测结果见图1-19。
本申请人要说明的是以上列举只是举例，因为我们可以理解即便是表中列举每个寡聚核酸-硫醇(酚)类化合物原料，其均可以通过本反应形成不同结构的On-DNA亚磺酸结构化合物，因此不能穷尽。
应用例
于0.6毫升离心管中加入寡聚核酸-亚磺酸化合物(2m，5.0纳摩尔，1.0当量，1.0毫摩尔/升水溶液，5.0微升，0.33毫摩尔/升终浓度)，S3(100.0毫摩尔/升乙醇溶液，5.0微升，33.3毫摩尔/升终浓度)和pH＝3.6的磷酸二氢钠缓冲溶液(5.0微升)。将该混合物用涡旋振荡充分混匀后，在25℃条件下振荡1小时。反应结束后，向反应液中加入总体积10％的5.0摩尔/升氯化钠溶液及3倍的无水乙醇，振荡均匀后，将其置于-80℃的冰箱中冷冻2小时，然后高速冷冻离心(4℃，12000转数/分钟，15分钟)，倒掉上清液，余下沉淀为产物寡聚核酸-烯基砜结构化合物(3m，图20)。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (8)
1.一种制备On-DNA亚磺酸结构化合物的方法，包括由On-DNA硫醇或On-DNA硫酚制备On-DNA亚磺酸结构化合物的反应步骤，反应方程式如下所述X是与碱对应的与亚磺酸根结合的质子，R1选自取代或未取代的烷基、苄基、芳基或杂环芳基，所述取代的R1的取代基是卤素，烷基或烷氧基；
所述R1是取代或未取代的C2-C3烷基，所述R1是取代的或未取代的芳基是六元芳基，所述R1是取代的或未取代的杂环芳基中的杂原子为N，所述杂原子个数为1；所述R1的取代基是氟或C1烷基或烷氧基；
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾、N,N-二异丙基乙胺、双环脒、三乙胺、pH为9.5的硼酸缓冲液或三乙烯二胺；
所述溶剂包括水和有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇或四氢呋喃；
所述温度不高于80℃。
2.根据权利要求1所述的制备On-DNA亚磺酸结构化合物的方法，其特征在于，所述碱在反应体系内的浓度为0.1-2.0毫摩尔/升终浓度。
3.根据权利要求1所述的制备On-DNA亚磺酸结构化合物的方法，其特征在于，所述水与有机溶剂的比为3:97-3:7。
4.根据权利要求1所述的制备On-DNA亚磺酸结构化合物的方法，其特征在于，由On-DNA硫醇或On-DNA硫酚制备On-DNA亚磺酸结构化合物的反应步骤还采用光源辐照，所述光源为365纳米至535纳米。
5.根据权利要求4所述的制备On-DNA亚磺酸结构化合物的方法，其特征在于，所述光源为365至405纳米。
6.根据权利要求1所述的制备On-DNA亚磺酸结构化合物的方法，其特征在于，所述反应还加入二硫苏糖醇。
7.根据权利要求6所述的制备On-DNA亚磺酸结构化合物的方法，其特征在于，所述二硫苏糖醇的浓度为0.1-1.0毫摩尔/升终浓度。
8.将权利要求1-7任意一项所述的制备On-DNA亚磺酸结构化合物的方法用于制备亚磺酸结构化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202510118434.XA CN119980482B (zh) | 2025-01-24 | 2025-01-24 | 一种制备On-DNA亚磺酸结构化合物的方法及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202510118434.XA CN119980482B (zh) | 2025-01-24 | 2025-01-24 | 一种制备On-DNA亚磺酸结构化合物的方法及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN119980482A CN119980482A (zh) | 2025-05-13 |
| CN119980482B true CN119980482B (zh) | 2025-09-12 |
Family
ID=95640499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202510118434.XA Active CN119980482B (zh) | 2025-01-24 | 2025-01-24 | 一种制备On-DNA亚磺酸结构化合物的方法及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN119980482B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007124758A1 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Vipergen Aps | A method for preparing compounds by nucleic acid directed synthesis |
| CN115340581A (zh) * | 2022-10-18 | 2022-11-15 | 深圳市小分子新药创新中心有限公司 | 邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物的合成方法及其应用 |
-
2025
- 2025-01-24 CN CN202510118434.XA patent/CN119980482B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007124758A1 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Vipergen Aps | A method for preparing compounds by nucleic acid directed synthesis |
| CN115340581A (zh) * | 2022-10-18 | 2022-11-15 | 深圳市小分子新药创新中心有限公司 | 邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物的合成方法及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN119980482A (zh) | 2025-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chen et al. | Synthesis of β-hydroxysulfides via visible-light-driven and EDA complex-promoted hydroxysulfenylation of styrenes with heterocyclic thiols in EtOH under photocatalyst-free conditions | |
| Li et al. | Photoredox-catalyzed reaction of thianthrenium salts, sulfur dioxide and hydrazines | |
| CN108997326B (zh) | 一种硫醇荧光探针及其制备方法和应用 | |
| Wang et al. | Iminyl radical-promoted imino sulfonylation, imino cyanogenation and imino thiocyanation of γ, δ-unsaturated oxime esters: synthesis of versatile functionalized pyrrolines | |
| US10520509B2 (en) | Fluorescent probes for detecting hydrogen polysulfides | |
| Chen et al. | Efficient construction of C–N and C–S bonds in 2-iminothiazoles via cascade reaction of enaminones with potassium thiocyanate | |
| Chen et al. | Metal-free photosensitized aminosulfonylation of alkenes: a practical approach to β-amido sulfones | |
| CN114634497B (zh) | 一种半胱氨酸/高半胱氨酸响应的aie荧光探针及其制备方法与应用 | |
| Wang et al. | Polysulfide synthesis via visible-light-induced heteroarene-migratory dithiosulfonylation reaction | |
| Zhang et al. | Photocatalytic fluorosulfonylation of aliphatic carboxylic acid NHPI esters | |
| CN114591632B (zh) | 一类氮杂吲哚-半花菁染料、其合成方法及应用 | |
| Wang et al. | Metal-free thioesterification of amides generating acyl thioesters | |
| Wang et al. | Synthesis of unsymmetrical disulfides via PPh 3-mediated reductive coupling of thiophenols with sulfonyl chlorides | |
| Reddy et al. | Iodine-mediated photoinduced tuneable disulfonylation and sulfinylsulfonylation of alkynes with sodium arylsulfinates | |
| Hua et al. | The sunlight-promoted aerobic selective cyclization of olefinic amides and diselenides | |
| CN119980482B (zh) | 一种制备On-DNA亚磺酸结构化合物的方法及其应用 | |
| CN110642803B (zh) | 一种二氢噻唑杂环化合物的合成方法及在生物分子修饰中的应用 | |
| Sun et al. | Photochemical radical decarboxylative disulfuration of α-keto acids and oxamic acids | |
| Zhang et al. | Design and synthesis of NBD-S-dye dyads for fluorescently discriminative detection of biothiols and Cys/Hcy | |
| Kang et al. | Protecting group-directed annulations of tetra-substituted oxindole olefins and sulfur ylides: regio-and chemoselective synthesis of cyclopropane-and dihydrofuran-fused spirooxindoles | |
| Liu et al. | Novel synthesis of benzothiazole by self-redox tandem reaction of disulfide with aldehyde | |
| Chen et al. | Iodine-catalyzed sulfonylation of sulfonyl hydrazides with tert-amines: a green and efficient protocol for the synthesis of sulfonamides | |
| JP7628233B2 (ja) | Ｅｎｐｐ活性検出用蛍光プローブ | |
| Zeng et al. | Organo-selenium mediated regio-and stereoselective iodoselenylation of alkynes in an aqueous medium: simple access to (E)-β-iodoalkenyl selenides | |
| Wang et al. | Thiosuccinimide enabled S–N bond formation to access N-sulfenylated sulfonamide derivatives with synthetic diversity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |