CN119768208A - 电极、医疗设备、系统以及制造方法 - Google Patents

电极、医疗设备、系统以及制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种电极，具有基底和在暴露的表面上的导电聚合物膜层，该膜层具有至少0.5F/cm2的单位面积电容和/或该膜层的厚度在50μm‑1000μm之间。还提供了一种具有多个电极的医疗设备，以及包括该医疗设备的系统、治疗脊髓病变的方法和制造所述电极的方法，其中，所述电极中的至少一个包括聚合物膜层，该膜层具有至少0.5F/cm2的单位面积电容。

Description

电极、医疗设备、系统以及制造方法
技术领域
本发明涉及电极、医疗设备、系统以及治疗和制造方法。本发明特别，但非排他地，涉及可植入设备，例如用于治疗脊髓损伤。
背景技术
脊髓损伤(SCI)是一种严重的疾病，影响着全球超过150万人，包括每年新增的250,000至500,000人。当脊髓的神经元束受损时，SCI发生，SCI导致病变部位下方的知觉、运动和器官控制的永久性丧失。
SCI还会给个人、他们的家庭和支撑他们的医疗保健系统带来社会经济负担。
目前还没有用于治疗原发性损伤的治疗方法。因此，治疗通常仅限于治疗继发性损伤，例如通过进行减压手术，然后进行康复治疗，以促进组织生长来恢复一些丧失的功能。
使用可植入电极对神经组织进行电刺激已显示出用于SCI治疗的前景。众所周知，施加在具有受损神经束的神经元上的电场促进和引导新轴突的再生。当损伤后将DC电场施加到脊髓数周(称为OFS——振荡场刺激)时，已经在动物模型和人类SCI患者中观察到神经功能缺损的恢复。
然而，OFS技术转化为临床应用在过去十年中停滞不前。这在很大程度上是由于缺乏将电场递送到脊髓组织的适当的可植入平台。以前的OFS测试依赖于使用重新设计的起搏器导线，这些导线体积庞大，在递送治疗后需要额外的手术来取出导线和电池，并且可能对敏感的神经组织造成继发性损伤。导致这种情况的至少一个原因是可植入电极的电容低，因此需要数个电极在植入位置提供必要的电场。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题中的一个或多个。
本发明的方面旨在提供设备和用于该设备的电极，它们可以在不使用侵入性手术或使用微创手术的情况下递送OFS。
本发明的方面旨在提供使用电刺激治疗脊髓损伤的方法，所述电刺激通过新的设备实现。
在最一般的情况下，本发明的方面提供了电极和结合了电极的设备，所述电极具有高电容，特别是为了在低频和超低频下递送可持续的电场治疗。进一步的方面涉及制造这样的电极的方法和使用电场的治疗方法。
本发明的第一方面提供一种具有多个电极的医疗设备，其中，所述电极中的至少一个包括聚合物膜层，所述膜层具有至少0.1F/cm2的单位面积电容。
优选地，膜层具有至少0.5F/cm2的单位面积电容，优选1F/cm2，更优选至少5F/cm2。在一些实施方式中，膜层可以具有高达10F/cm2的电容。
在1伏特的标准循环伏安范围内，0.1F/cm2的电容对应于100mC/cm2的电荷存储容量。类似的对应关系出现在本文给出的其他电容值，例如在1伏特的标准循环伏安范围内，0.5F/cm2的电容对应于500mC/cm2的电荷存储容量。
优选地，膜层的电容足以保持电极之间至少100μA/cm2的非法拉第电流密度持续至少100秒的时间段。
优选地，膜层的厚度在50μm-1000μm之间。更优选地，膜层的厚度在100μm以上，更优选在250μm以上。膜层的厚度可以增加电容。
该方面的设备可以产生用于治疗目的的电场。例如，在一些实施方式中，电场可用于OFS中以引导神经组织再生穿过脊髓损伤的病变部位。该设备旨在在整个病变部位上提供均匀的电场，同时最小化手术伤口面积。
在优选的实施方式中，膜层由PEDOT/PSS形成，PEDOT/PSS是生物相容性导电聚合物。
导电聚合物层可附着到导电表面，该导电表面可以采取多种形式，例如：一根或多根细线；薄金属箔(1μm-50μm)；金属丝网；金属薄膜(<1μm)；或嵌入聚合物膜中的金属颗粒或薄片。然而，在某些实施方式中，聚合物层本身可以足够导电，以排除对导电表面的需要。
优选地，设备是柔性的。在某些实施方式中，设备的柔性允许其符合该设备将要植入于其中的脊髓区域或身体的其他区域。柔性可以还有助于微创取出手术，其中电极通过小切口被移除。
在大多数实施方式中，电极的一侧将被绝缘，使得电流主要通过暴露的导电聚合物层。
在特别的实施方式中，设备可以具有的弯曲半径不大于约2mm，优选不大于1.5mm，更优选不大于0.5mm。弯曲半径是根据内曲率测量的，是部件(在这种情况下是设备)可以在至少一个方向上弯曲而不损坏它的最小半径。这里定义的弯曲半径是指与塑性变形相反的弹性变形，使得在施加的力下弯曲到大于最小弯曲半径的半径的设备在去除该施加的力的情况下将至少部分地恢复到其原先的形状。换句话说，在这些实施方式中，该方面的设备可以，例如通过在设备被设置为用于插入患者体内时卷起，而弯曲到2mm的内部曲率，并且随后展开(例如铺开)到扩展的、较少弯曲的构型(例如基本上平面的构型)，并且仍然完全如其在弯曲之前那样起作用。替代地，设备可以以植入形式卷起或弯曲以符合植入区域，或者可以弯曲以匹配皮肤表面以用于可穿戴应用。
设备可以进一步包括脉冲发生器，所述脉冲发生器耦合到所述电极并被设置为控制所述电极之间的电场。脉冲发生器可以通过导线耦合到电极，或者可以通过任何已知的通信协议无线地耦合。
优选地，所述脉冲发生器被设置为确保所述电极之间的电压不超过1.2V。1.2V是“水窗口”，高于“水窗口”的电压能够导致水分解以及可能产生有毒副产物的其他法拉第反应。
脉冲发生器可以被设置为使得电极之间的电压以至少300秒的周期反转极性。长周期允许轴突再生在反转之前的极性方向上发生，以刺激轴突从病变的另一侧再生。典型地，OFS振荡周期在2分钟-30分钟的范围内，更通常为10分钟-15分钟。
在某些实施方式中，设备具有小于1.5mm的总厚度和/或小于2cm的宽度。因此，设备非常小，因此适合于例如通过经皮切口植入。
在某些实施方式，设备是一种可植入的设备。优选地，这些实施方式的可植入设备被配置用于通过不超过1cm的切口植入和/或取出，因此可用于微创手术，诸如经皮手术。
优选地，设备被配置为从独立的电源无线地接收电力。向植入的设备无线传输电力是众所周知的，并且该方面的设备可以利用适用于该目的的任何已知技术。电力的无线传输允许在植入设备时将电源定位在患者外部，因此电源可以比植入式电源的情况更大，并且还可以容易地更换和/或再充电。
本发明的进一步方面提供了一种用于治疗脊髓损伤的系统，该系统包括：根据上述第一方面的医疗设备，包括该方面的一些、全部或不包括该方面的可选和优选特征，其中设备是可植入设备；以及脉冲发生器，其耦合到设备的电极并且被设置为在电极之间生成变化的电场。
优选地，脉冲发生器也是可植入的。
脉冲发生器可以通过导线耦合到电极，或者可以通过任何已知的通信协议无线地耦合。在脉冲发生器是无线耦合的情况下，它不需要是可植入的(但在某些实施方式中是可植入的)。
系统可以进一步包括电源。优选地，电源无线地耦合到脉冲发生器。这允许在脉冲发生器是植入的配置中电源位于患者体外，因此电源可以比植入式电源的情况更大，并且还可以容易地更换和/或再充电。
优选地，所述脉冲发生器被设置为确保所述电极之间的电压不超过1.2V。1.2V是“水窗口”，高于“水窗口”的电压能够导致水分解以及可能产生有毒副产物的其他法拉第反应。
脉冲发生器可以被设置成使得电极之间的电压以至少300秒的周期反转极性。长周期允许轴突再生在反转之前的极性方向上发生，以刺激轴突从病变的另一侧再生。典型地，OFS振荡周期在2分钟-30分钟的范围内，更通常为10分钟-15分钟。
本发明的进一步方面提供了一种治疗患者的脊髓病变的方法，所述方法包括以下步骤：将多个电极经皮植入到靠近所述患者的脊髓并且在所述病变的相对侧上的位置；在所述电极之间施加电场以刺激轴突再生；和周期性地反转所述电场的极性以刺激轴突从所述病变的另一侧再生。
植入的电极可以是根据下面进一步描述的方面的电极，或者是根据上述第一方面的设备的一部分，包括任一方面中的一些、全部可选和优选特征或不包括任一方面的可选和优选特征，但不必是这些方面中的仅一个方面中的可选和优选特征。
优选地，植入步骤在减压手术期间进行，减压手术是用于治疗脊髓损伤的继发性效应的已知方法。
优选地，方法进一步包括在所述治疗之后经皮取出所述电极的步骤。
本发明的进一步方面提供一种电极，具有基底和在暴露的表面上的导电聚合物膜层，所述膜层具有至少0.1F/cm2的单位面积电容。
优选地，膜层具有至少0.5F/cm2的单位面积电容，优选至少1F/cm2，更优选至少5F/cm2。在一些实施方式中，膜层可以具有高达10F/cm2的电容。
本发明的进一步方面提供了一种电极，具有基底和在暴露的表面上的导电聚合物膜层，所述膜层具有在50μm-1000μm之间的厚度。
优选地，膜层的厚度在100μm以上，更优选在250μm以上。
在这两个方面中，电极优选地具有不大于1.5mm的厚度和不大于1.5cm的宽度。这允许电极连同任何相关联的部件通过微创手术方法，例如经皮，来植入。
这些方面的电极可以用作上述第一方面的医疗设备的电极。
本发明的进一步方面提供了一种制造电极的方法，所述方法包括以下步骤：用导电聚合物的溶液使导电基底的表面涂覆有所述导电聚合物的膜层，同时软烘烤所述基底和所述膜层，直到所述膜层达到至少50μm的厚度；和硬烘烤所得结构。
通过该方法形成的电极可以是根据上述各方面的电极，包括那些方面的任选和优选特征中的一些、全部或者不包括，但不一定是。
该方法可以进一步包括以下步骤：在涂覆所述导电聚合物膜层之前，用粘合促进层(诸如亲水性聚合物，如PVA)涂覆将被涂覆所述导电聚合物膜层的所述基底的表面。
根据本发明的进一步方面，提供了一种治疗人体或动物体的方法，所述方法包括植入根据上述方面的医疗设备或电极。
除非另有说明，否则关于上述方面之一描述的任何特征(包括任选或优选特征)同样适用于与任何其他上述方面的设备、系统和方法组合。
附图说明
下面参照附图，以示例的方式描述本发明，其中：
图1是OFS的操作原理的图示；
图2示出了根据本发明的实施方式使用植入电极递送OFS；
图3示出了根据本发明的实施方式的系统；
图3显示了根据本发明的实施方式的设备；
图4显示了图3的设备，其被设置为符合与脊髓尺寸(dimensions)相似的弯曲表面；
图6示出了由根据本发明的实施方式的设备产生的脊髓组织中的电势的模拟结果；
图7显示了根据本发明的实施方式的单个电极；
图8是显示在体外测试中使用根据本发明的设备大约12小时的电势测定图；
图9是示出根据本发明的实施方式的电极的制造步骤的示意图；和
图10是根据本发明的实施方式的电极的循环伏安图。
具体实施方式
下面结合使用OFS的SCI的治疗，来描述本发明的实施方式。然而，应当理解，这仅是根据本发明的实施方式的电极、设备和系统可用于的一种用途。在此处未详细描述的其他实施方式中，根据本发明的实施方式的电极、设备和系统可以，例如用于可穿戴应用(例如用于伤口愈合)。
图1摘录自参考文献(1)，说明了OFS的工作原理。连续电场增强病变部位1上受损轴突2a、2b的再生。生长被刺激朝向负极。因此，在OFS中，所施加的电场的极性周期性地切换，以交替的方式允许病变部位1下方的轴突2b以颅侧方向(cranially)引导向大脑，以恢复感官知觉，并且病变部位1上方的轴突2a以尾侧方向(caudally)引导向周围，以恢复运动控制。
在周期性极性切换之间的每个方向上，OFS中的电场通常保持若干分钟(2min-30min，更经常地10min-15min)，需要具有高电容的电极。原先提出的OFS系统试图通过使用六个相对较大的起搏器电极的集合来实现这一点。然而，这些起搏器的大手术伤口面积导致患者的风险增加，并在整个病变部位上提供了次优的电场分布。
本发明的实施方式提供了递送OFS的方法以及可以递送OFS的设备和系统，该设备和系统可通过微创手术(例如经皮)植入。
图2示意性地示出了根据本发明的实施方式的用于治疗SCI的系统10的部件。系统10包括两个可植入电极20，其在使用中通过椎板切除术植入患者P的脊髓区域S中，并且大致等距地布置在已知病变部位1的两侧。下面更详细地描述根据本发明的进一步实施方式的电极20的示例。
电极20连接或耦合到可植入脉冲发生器(“IPG”)30。虽然图2中的连接被显示为有线连接，但是通过任何已知装置的无线连接也是可能的。类似地，虽然图2中的IPG 30被显示为植入患者P的体内，但它也可以位于体外。IPG 30可以被植入在靠近但不直接在脊髓区域S内或与脊髓区域S相邻的位置处，例如臀肌区域。这意味着IPG 30虽然优选地小以允许在不进行重大手术的情况下植入，但不需要本身具有适合于植入脊髓中的尺度、形状或材料。
IPG 30的一个示例是来自德克萨斯州Richardson的Teliatry公司的脉冲发生器芯片，其基本上是长方体和玻璃封装的，尺寸为11mm×7mm×1.5mm。这足够小，可以通过微创手术植入和取出。
图3示出了根据本发明的实施方式的系统。系统的植入部件如上文关于图2所讨论的。该系统还包括控制器40，控制器40具有外部PCM锂离子可充电电池组和植入患者皮肤下方的感应线圈31，以通过已知的无线电力传输方法为植入的部件无线供电。该系统还可以包括无线设备，诸如移动手持终端50，其可以经由在设备上运行的应用程序来控制刺激，并向控制器40发送指令。
微制造技术和材料科学的进步催生了新一代神经植入技术(2，3)。根据本发明的实施方式的设备包括能够符合神经器官表面的超柔性聚对二甲苯片材，该超柔性聚对二甲苯片材与导电聚合物电极组合，该导电聚合物电极能够在一小部分空间内传递比其传统金属对应物更高的电流。
通过使薄膜导电聚合物植入技术适应于受伤脊髓的要求和特性，设备可用于更有效地向SCI患者递送OFS治疗，诱导损伤后再生并改善其恢复。在本发明的实施方式中，在减压手术时植入设备和系统。
图4示出了根据本发明的实施方式的设备11。设备具有薄的柔性聚对二甲苯基底15，其中两个聚合物电极20在基底上间隔开地形成。基底的延伸部13可以提供与无线电源和/或控制器(例如如上所述的IPG 30)的连接，或者可以提供用于与电源和/或控制器有线连接的导体。
图5示出了诸如图4中所示的设备11，其已经围绕直径为1cm的管卷起，展示了设备11如何能够柔性地符合与脊髓尺寸相似的弯曲表面，并且电极20如何能够被定位成使得它们沿着脊髓轴向间隔开。为了以这种方式符合患者的脊髓，优选地，设备11或至少设备11中安装有电极20的部分具有2mm或更小的弯曲半径。
电极20涂覆有导电聚合物PEDOT:PSS，与金属电极(4，5)相比，对于相同的表面积，导电聚合物PEDOT:PSS提供增加了100倍的电极电容。PEDOT:PSS涂层先前已被证明是生物相容的。聚合物电极20的电容已经通过生成更厚的电极而进一步增加，如下面进一步所讨论的。
高电容PEDOT:PSS电极20和可符合脊髓形状的薄柔性基底15的组合，使得根据本发明的实施方式的设备能够在整个损伤部位上保持均匀的电场，从而为定向轴突再生提供最佳条件。
已经开发了图2和图3所示的系统的计算模型，图2和图3所示的系统使用如图4和图5所示的设备。图6显示了在两个电极之间的模拟脊髓中电场分布的模型。该模拟显示，两个硬膜外(epidurally)放置的高电容聚合物电极可以在整个脊髓中保持均匀的电场。已知在10mV/mm范围内的电场的大小足以引导细胞生长。
在上文关于图4和图5描述的实施方式中，设备具有安装在单个基底17上的两个电极20。然而，在本发明的替代实施方式中，电极20是分开的并且单独地形成在它们自己的基底上。图7示出了这种电极20的示例。与图3和图4所示的设备一样，图7所示的设备可以具有形成在基底17上的进一步部件，该部件可以提供与无线电源和/或控制器(例如如上所述的IPG 30)的连接，或者可以提供用于与电源和/或控制器有线连接的导体。
图8示出了根据本发明的设备在体外测试中的使用，以证明可以实现安全且稳定的电场。该图显示了周期大约为15分钟的OFS型变化。测试中的电极具有厚度约为250μm的PEDOT:PSS层。图8显示，电极能够保持期望的电场(600μA)，同时还将电压保持在约1.2V的“水窗口”以下。高于“水窗口”的电势可导致水分解以及其他可能生成有毒副产物的法拉第反应。因此，当将设备植入患者的脊髓区域中时，设备在期望范围内的操作降低了对周围神经组织的损伤风险。
图9显示了根据本发明的实施方式的电极的制造方法。制造从清洁的金基底201开始。将金基底浸入50mL的1mM的半胱胺溶液中，然后在一个表面上旋涂PVA层202。
围绕所准备的基底形成PTFE壁，以允许PEDOT:PSS的滴铸，以在PVA层202上生成PEDOT:PSS层203。每15分钟加入进一步量的PEDOT:PSS，同时软烘烤电极直到达到期望的厚度。软烘烤是将电极加热到使膜部分但不完全干燥的温度(并经过一段时间)的工艺。对于诸如上述电极中使用的PEDOT:PSS厚膜，这样的软烘烤通常在100℃的范围内持续10分钟。通常，本发明实施方式的电极具有在50μm-500μm之间的厚度。
一旦达到PEDOT:PSS的期望厚度，将电极硬烘烤1小时，然后将复合电极20从PTFE井中移出。与软烘烤相比，硬烘烤是在一定温度(通常但不总是高于软烘烤温度)下加热足以完全干燥膜并完成任何热驱动反应(诸如交联)的时间。在所示的方法中，硬烘烤包括在130℃下加热持续1小时或更长时间。
相比使用当前的电化学沉积或基于溶液的旋涂方法，滴铸PEDOT:PSS允许获得厚度大得多的层。本发明人已经发现，与现有观念相反，增加PEDOT:PSS的厚度可以产生电容相应增加的电极(特别地，电容的增加不会达到饱和，先前预期一旦厚度显著超过1μm电容增加会达到饱和)，并且不需要改变PEDOT:PSS层的其它特性，诸如孔隙率。
图10是根据本发明的电极的循环伏安图，该电极是根据上文参考图9描述的工艺制造的。电极具有厚度为200μm、面积为0.25mm2、体积为0.05mm3的PEDOT:PSS膜。
伏安图在0.0V-0.8V之间使用5mV/s的扫描速率，并显示实现了521mC/cm2的电荷存储容量。这对应于0.65F/cm2的电容。
前文的描述本质上仅是示例性的，并且本领域技术人员将理解，在权利要求的范围内，对所公开的实施方式的改变和变化是可能的。权利要求限定了本发明。
参考文献
(1)Li,Jianming,Weak direct current(DC)electric fields as a therapyfor spinal cord injuries:review and advancement of the oscillating fieldstimulator(OFS),Neurosurgical Review,42,825-834(2019)。https://doi.org/10.1007/s10143-018-01068-y。
(2)Someya,T.；Bao,Z.；Malliaras,G.G.The Rise of Plastic Bioelectronics，Nature 2016,540(7633),379-385。https://doi.org/10.1038/nature21004。
(3)Bettinger,C.J.；Ecker,M.；Kozai,T.D.Y.；Malliaras,G.G.；Meng,E.；Voit,W.Recent Advances in Neural Interfaces—Materials Chemistry to ClinicalTranslation，MRS Bulletin 2020,45(8),655–668。https://doi.org/10.1557/mrs.2020.195。
(4)Proctor,C.M.；Rivnay,J.；Malliaras,G.G.Understanding VolumetricCapacitance in Conducting Polymers，Journal of Polymer Science Part B:PolymerPhysics 2016,54(15),1433–1436。https://doi.org/10.1002/polb.24038。
(5)Rivnay,J.；Leleux,P.；Ferro,M.；Sessolo,M.；Williamson,A.；Koutsouras,D.A.；Khodagholy,D.；Ramuz,M.；Strakosas,X.；Owens,R.M.；Benar,C.；Badier,J.-M.；Bernard,C.；Malliaras,G.G.High-Performance Transistors for Bioelectronicsthrough Tuning of Channel Thickness，Science Advances 2015,1(4),e1400251。https://doi.org/10.1126/sciadv.1400251。
所有上述参考文献通过引用整体并入本文。

Claims (22)

1.一种具有多个电极的医疗设备，其中，所述电极中的至少一个包括聚合物膜层，所述膜层具有至少0.5F/cm2的单位面积电容。
2.根据权利要求1所述的医疗设备，其中，所述膜层的厚度在50μm-1000μm之间。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的医疗设备，其中，所述膜层由PEDOT/PSS形成。
4.根据前述权利要求中任一项所述的医疗设备，其中，所述设备是柔性的。
5.根据前述权利要求中任一项所述的医疗设备，进一步包括脉冲发生器，所述脉冲发生器耦合到所述电极并被设置为控制所述电极之间的电场。
6.根据前述权利要求中任一项所述的医疗设备，其中，所述设备具有小于1.5mm的总厚度和/或小于2cm的宽度。
7.根据前述权利要求中任一项所述的医疗设备，其中，所述设备是可植入设备，并且优选地被配置为通过不超过1cm的切口植入和/或取出。
8.根据前述权利要求中任一项所述的医疗设备，其中，所述设备被配置为从独立的电源无线地接收电力。
9.一种用于治疗脊髓损伤的系统，所述系统包括：
根据前述权利要求中任一项所述的医疗设备，其中所述设备是可植入设备；和
脉冲发生器，所述脉冲发生器耦合到所述设备的电极并且被设置为在所述电极之间产生变化的电场。
10.根据权利要求9所述的系统，其中，所述脉冲发生器是可植入的。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的系统，进一步包括无线耦合到所述脉冲发生器的电源。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的系统，其中，所述脉冲发生器无线地耦合到所述电极。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的系统，其中，所述脉冲发生器被设置为确保所述电极之间的电压不超过1.2V。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的系统，其中，所述脉冲发生器被设置为使所述电极之间的电压以至少300秒的周期反转极性。
15.一种治疗患者的脊髓病变的方法，所述方法包括以下步骤：
将多个电极经皮植入到靠近所述患者的脊髓并且在所述病变的相对侧上的位置；
在所述电极之间施加电场以刺激轴突再生；和
周期性地反转所述电场的极性以刺激轴突从所述病变的另一侧再生。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，植入步骤在减压手术期间进行。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的方法，进一步包括在所述治疗之后经皮取出所述电极的步骤。
18.一种电极，具有基底和在暴露的表面上的导电聚合物膜层，所述膜层具有至少0.5F/cm2的单位面积电容。
19.一种电极，具有基底和在暴露的表面上的导电聚合物膜层，所述膜层具有在50μm-1000μm之间的厚度。
20.根据权利要求18或权利要求19所述的电极，其中，所述电极具有不超过1.5mm的厚度和不超过1.5cm的宽度。
21.一种制造电极的方法，所述方法包括以下步骤：
用导电聚合物的溶液使导电基底的表面上涂覆有导电聚合物膜层，同时软烘烤所述基底和所述膜层，直到所述膜层达到至少50μm的厚度；和
硬烘烤所得结构。
22.根据权利要求22所述的方法，进一步包括以下步骤：在涂覆所述导电聚合物膜层之前，用粘合促进层涂覆将要涂覆所述导电聚合物膜层的基底的表面。
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