CN119431327A - Gspt1降解剂及其应用 - Google Patents

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高尚
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Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及作为GSPT1降解剂的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗降解GSPT1有益的疾病如癌症的用途。

Description

GSPT1降解剂及其应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及作为GSPT1降解剂的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗降解GSPT1有益的疾病如癌症的用途。
背景技术
Cereblon(CRBN)是由CRBN基因编码的蛋白质。Cereblon与受损的DNA结合蛋白1(DDB1)、Cullin-4A(CUL4A)和cullins 1调节因子(ROC1)形成E3泛素连接酶复合物。该复合物能将许多其它蛋白泛素化。
Cereblon作为DDB1-CUL4a-Roc1泛素连接酶复合物的组分是免疫调节剂如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺的分子靶标。这些药物对CRBN泛素化的抑制可使得CRBN积累，导致cullin-4RING E3连接酶介导的靶蛋白的降解增加。Cereblon E3连接酶抑制剂在治疗肿瘤相关疾病方面机制较明确。
GSPT1(G1 to S phase transition 1，也被称为eRF3a)通过与释放因子eRF1相互作用，介导终止密码子识别和新生蛋白从核糖体释放，对抑制细胞增殖有重要作用。研究显示，GSPT1作为CRBN的新底物，可被CRBN蛋白调节剂有效降解，导致白血病细胞增殖被显著抑制。也有报道称，GSPT1是招募CRBN的PTOTAC分子产生脱靶效应的一种原因。GSPT1作为分子胶的一个靶点，在蛋白翻译过程中发挥重要作用，它的降解可导致蛋白合成异常，进而影响肿瘤细胞的增殖和生存，同时GSPT1作为一种GTP酶，很难靶向，因为细胞内的GTP浓度很高，而且GTP结合口袋与GTP酶结合强烈。
需要开发安全、有效的GSPT1降解剂以满足临床需求。
发明内容
本发明的一个目的是提供通式(I)所示的一类具有GSPT1降解活性的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体的组合物，以及包含本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和另一种或多种药物的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药治疗GSPT1相关的疾病如癌症的方法，以及本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药在制备用于治疗GSPT1相关的疾病如癌症的药物中的应用。
针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
X1选自-CH-和-N-；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、烷基和卤代烷基；
R5选自氢和烷基；
R6选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、环烷基和杂环基；其任选被卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代；
L1、L2各自独立地选自键、-CH2-、-O-、-NH-和-C(O)-；
L3选自键和-C≡C-；
Cy选自芳基和杂芳基；
Y选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其任选被卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基和烷基氨基酰基取代；
n选自0、1、2、3、4和5；且
当X1选自-CH-时，L3选自-C≡C-。
在一些实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
进一步优选地，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、C1-3烷基和卤代C1-3烷基；
更进一步优选地，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、三氟甲基和三氟乙基。
在一些具体的实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：R1、R4选自氟；R2、R3选自氢。
在一些实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R5选自氢和C1-6烷基；
进一步优选地，R5选自氢和C1-3烷基；
更进一步优选地，R5选自氢、甲基、乙基、丙基和异丙基。
在一些实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R6选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C3-8环烷基和3-8元杂环基，其任选被卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-12芳基和C5-12杂芳基取代；
进一步优选地，R6选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，其任选被卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基和C6-12芳基取代；
更进一步优选地，R6选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，其任选被卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-12芳基和C5-12杂芳基取代。
在一些实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
L1、L2各自独立地选自-CH2-、-O-、-NH-和-C(O)-；
进一步优选地，L1选自-O-和-NH-；L2选自-O-、-NH-和-C(O)-。
在一些实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
Cy选自C6-10芳基和5-12元杂芳基；
进一步优选地，Cy选自C6-8芳基和5-10元杂芳基；
更进一步优选地，Cy选自苯基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、异吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、咪唑并吡啶基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基。
在一些实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
Y选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-12芳基和C5-12杂芳基，其任选被卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基取代；
进一步优选地，Y选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C3-8环烷基、C3-8氧杂环烷基、C3-8氮杂环烷基、C6-12芳基和C5-12杂芳基，其任选被卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基和C1-3烷基氨基酰基取代；
更进一步优选地，Y选自氢、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、卤代C1-3烷基、乙烯基、乙炔基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、苯基、吡唑基、吡啶基、C3-8氮氧杂环烷基如7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基、C6-12芳基和C5-12杂芳基，其任选被氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基和C1-3烷基氨基酰基取代。
在一些实施方案中，本发明的化合物为通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
n选自0、1、2、3和4；
进一步优选地，n选自0、1、2和3；
更进一步优选地，n选自0、1和2。
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(I)具有以下通式(Ia)的结构，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、L3、Y和n具有以上通式(I)所述的定义。
在一些实施方案中，本发明的通式(Ia)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R6选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、n选自0、1和2。
在一些实施方案中，本发明的通式(Ia)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中Y选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、其任选被一个或多个氢、卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基和C1-3烷基氨基酰基取代。
在一些具体的实施方案中，本发明的通式(Ia)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中选自
在一些实施方案中，本发明提供式(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，
其中，X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、Y和n具有以上通式(I)所述的定义。
在一些实施方案中，本发明的通式(Ib)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R6选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基；n选自0、1、2和3。
在一些实施方案中，本发明的通式(Ib)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中Y选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、其任选被一个或多个氢、卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基和C1-3烷基氨基酰基取代。
在一些具体的实施方案中，本发明的通式(Ib)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中选自
本发明提供以下具体化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药：
第二方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药及包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗GSPT1相关的疾病例如癌症。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体。
可以将本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药与可药用载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第三方面，本发明提供本发明式(I)、(Ia)、(Ib)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗GSPT1相关的疾病的方法以及在制备治疗GSPT1相关的疾病的药物中的用途。
在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明式(I)、(Ia)、(Ib)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗GSPT1相关的疾病如癌症的方法以及在制备治疗GSPT1相关的疾病如癌症的药物中的用途。
在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明通式(I)、(Ia)、(Ib)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗癌症的方法以及在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症包括但不限于：非小细胞肺癌、肺腺癌、肺癌、大细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、促纤维增生性黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、卵巢小细胞癌、卵巢横纹肌样瘤、皮肤鳞状细胞癌、神经胶质瘤、子宫癌、子宫内膜癌、卵巢浆液性囊腺癌、膀胱尿路上皮癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、食道癌、膀胱癌、胃腺癌、腺样囊性癌、淋巴样肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤、胰腺癌、结直肠腺癌、胆管癌、肉瘤、头颈癌、宫颈癌和宫颈管癌、髓母细胞瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肝细胞癌、肾乳头状细胞癌、乳腺癌、套细胞淋巴瘤、胆囊癌、睾丸生殖细胞癌、肾细胞透明细胞癌、前列腺癌、小儿尤因肉瘤、胸腺瘤、肾嫌色细胞癌、肾非透明细胞癌、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、甲状腺癌、恶性周围神经鞘瘤、神经内分泌前列腺癌、头颈鳞状细胞癌、肾上腺皮质癌、宫颈癌和宫颈管癌、皮肤鳞状细胞癌、睾丸生殖细胞癌、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、尤因肉瘤、透明细胞肾细胞癌、成神经细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性髓样白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性横纹肌样瘤、上皮样肉瘤、肾髓质癌、滑膜肉瘤、脑膜瘤和软组织肉瘤。
在一些具体的实施方案中，本发明的通式(I)、(Ia)、(Ib)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药用于治疗由GSPT1蛋白累积引起的病症，如非霍奇金淋巴瘤、白血病和/或实体瘤。所述非霍奇金淋巴瘤选自弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和T细胞淋巴瘤的一种或多种。所述白血病包括慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病中的一种或多种。所述实体瘤包括肺癌、肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤中的一种或多种。
术语定义
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括12C、13C和14C，氧的同位素包括16O和18O等。
本发明的“异构体”是指原子组成及连接方式相同，而其三维空间排列不同的分子，包括但不限于非对映体，对映异构体，顺反异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀D、L或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或L是指化合物是左旋的，前缀(+)或D是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但其立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。本发明的“卤代”是指被氟、氯、溴或碘取代。
本发明的“烷基”指直链或支链的饱和脂肪烃基团，优选含1至6个碳原子的直链或支链基团，进一步优选含有1至3个碳原子的直链或支链基团，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团基团，含有至少一个碳-碳双键，并具有2至12个碳原子。在一些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在另一些实施方案中，烯基包含2至4个碳原子。烯基通过单键连接分子的其余部分，例如乙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。烯基任选地被一个或多个其他取代基取代，例如烷基、卤素、氰基、硝基、氧、硫、亚氨基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基等。
本发明的“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团基团，含有至少一个碳-碳三键，并具有2至12个碳原子。在一些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在另一些实施方案中，炔基包含2至4个碳原子。炔基通过单键连接分子的其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基任选地被一个或多个其他取代基取代，例如烷基、卤素、氰基、硝基、氧、硫、亚氨基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基等。
本发明的-C(O)-是指“羰基”。
本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基。
本发明的“羟基烷基”是指至少被一个羟基取代的烷基。
本发明的“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“环烷基”是指环状的饱和烃基。合适的环烷基可以为取代或未取代的具有3-12个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本发明的“杂环基”是指具有1至4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的3-至12-元非芳香族环系统的基团(“3-12元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价许可。杂环基基团或者可以是单环的(“单环杂环基”)或者是融合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(又称“二环杂环基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。合适的杂环基包括但不限于哌啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、二氢喹唑啉基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。杂环基的每个实例可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“芳基”是指可以包含单环或稠合多环的芳香体系，优选包含单环或稠合双环的芳香体系，其含有6个至12个碳原子，优选含有约6至约10个碳原子。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基、茚满基。芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“杂芳基”或“杂芳环”是指至少有一个碳原子被杂原子替代的芳基，优选由5-12个原子构成(5-12元杂芳基)，进一步优选由5-10个原子组成(5-10元杂芳基)，所述的杂原子为O、S、N。所述杂芳基包括但不限于咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、异吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、咪唑并吡啶基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基等。杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明的“溶剂化物”在常规意义上是指溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂(如水)组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂化物通常被称作水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量等。
具有化学式(I)的化合物的体内作用可以部分地由在给予具有化学式(I)的化合物之后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥。如上所述，具有化学式(I)的化合物的体内作用也可以经由前体化合物(“前药”)代谢来发挥。本发明的“前药”是指在生物体中的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本发明化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成本发明化合物的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成本发明化合物的化合物等。
本发明的“结晶”是指其内部结构是在三维上规律地重复构成原子(或其集团)而形成的固体，有别于不具有这种规律的内部结构的无定形固体。
本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本发明所述的化合物，包括对应的异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种可药用载体和/或另一种或多种药物的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。所述组合物通常用于制备治疗和/或预防由一种或多种激酶介导的疾病的药物。
本发明的“可药用载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含所有的溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。
本发明的“赋形剂”指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细阐述，但本发明不限于这些实施例。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
实施例1：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸酯的制备
步骤1：3-((4-溴-2,6-二氟苯基)氨基)丙酸乙酯的合成
将4-溴-2,6-二氟苯胺(20.0g,96.1mmol)加入到单颈烧瓶中，加入丙烯酸乙酯(100mL)使其溶解，然后加入三氟甲磺酸(720mg,4.8mmol)，95℃反应12h。反应结束后，将反应液浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z：307.9[M+H]+。
步骤2：1-(4-溴-2,6-二氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的合成
将5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(10.3g,33.4mmol)加入到四氢呋喃(15mL)中，惰性气体保护，冰浴至0℃，然后加入2,2,2-三氯乙酰基异氰酸酯(6.91g,36.7mmol)，0℃反应0.5h。加入氨/甲醇溶液(67mL)，常温反应5h。然后再加入氨/甲醇溶液(67mL)，60℃下反应过夜。反应结束后，将反应液浓缩，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，得到标题产物。ESI-MS m/z:304.8[M+H]+。
步骤3：1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的合成
将1-(4-溴-2,6-二氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(5.0g,16.45mmol)加到单颈烧瓶中，再加入四氢呋喃(50mL)使其溶解，冰浴至0℃，然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.51g,29.6mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(5.49g,32.9mmol)，常温反应12h。反应结束后，将反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:408.9[M-26]+。
步骤4：1-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的合成
将1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(2.0g,4.6mmol)加入到单颈烧瓶中,加入1,4-二氧六环(10mL)使其溶解，然后加入醋酸钯(110mg,0.5mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(290mg,0.5mmol)和碳酸铯(4.5g,13.8mmol)，再加入氮杂环丁烷-3-醇(756mg,6.9mmol)，惰性气体保护，100℃下反应12h。反应结束后，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:399.9[M-28]+。
步骤5：1-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3-(羟甲基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的合成
将1-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(1.0g,2.34mmol)加入单颈烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，然后加入三氟乙酸(2mL)，常温反应1h。反应结束后，将反应液浓缩得到标题产物。ESI-MS m/z:327.9[M+H]+。
步骤6：1-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的合成
将1-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基))苯基)-3-(羟甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(766mg,2.34mmol)加入到单颈烧瓶中，加入乙腈(5mL)使其溶解，然后加入氨水(0.5mL)，常温反应1h。反应结束后，将反应液浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:297.9[M+H]+。
步骤7：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸酯的合成
将1-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(110mg,0.37mmol)加入到单颈烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)使其溶解，再加入苯基(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(123mg,0.39mmol)，冰浴至0℃，再加入钠氢(18mg,0.44mmol)，0℃下反应1h。反应结束后，将反应液加入少量稀盐酸溶液(3mmol/L)调节pH至中性，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:518.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.98(s,1H),7.80(s,1H),7.42-7.37(m,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.31(d,J＝10.1Hz,2H),5.30(s,1H),4.28-4.22(m,2H),3.88(d,J＝7.1Hz,2H),3.62-3.56(m,2H),2.70-2.66(m,2H).
实施例2：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(4-氯-3-(环丙基乙炔基)苯基)氨基甲酸酯的制备
步骤1：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(4-氯-3-(环丙基乙炔基)苯基)氨基甲酸酯的合成
将1-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(110mg,0.37mmol)加入到单颈烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)使其溶解，再加入苯基(4-氯-3-(环丙基乙炔基)苯基)氨基甲酸酯(122mg,0.39mmol)，冰浴至0℃，再加入钠氢(18mg,0.44mmol)，0℃下反应1h。反应结束后，将反应液加入少量稀盐酸溶液(3mmol/L)调节pH至中性，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:514.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.10(s,1H),7.58(s,1H),7.44-7.36(m,2H),6.30(d,J＝10.2Hz,2H),5.31-5.25(m,1H),4.28-4.20(m,2H),3.86(dd,J＝9.0,2.6Hz,2H),3.59(t,J＝6.3Hz,2H),2.68(t,J＝6.2Hz,2H),1.63-1.57(m,1H),0.97-0.90(m,2H),0.79-0.72(m,2H).
实施例3：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(4-氯-3-(环丙基乙炔基)苯基)氨基甲酸酯的制备
步骤1：5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯的合成
将5-溴-1,3-二氟-2-甲基苯(25.0g,120.76mmol)加入到单颈烧瓶中，加入四氯化碳(250mL)使其溶解，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(21.5g,120.76mmol)和偶氮二异丁腈(992mg,6.04mmol)，惰性气体保护，80℃反应2h。反应结束后，将反应液抽滤，滤液浓缩，柱层析，得到标题产物。
步骤2：2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙腈的合成
将5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(23.0g,80.44mmol)加入到单颈烧瓶中，加入乙腈(120mL)使其溶解，然后加入三甲基氰硅烷(16.0g,160.88mmol)和碳酸钾(22.2g,160.88mmol)，90℃反应12h。反应结束后，将反应液抽滤，滤液浓缩，柱层析，得到标题产物。
步骤3：4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸乙酯的合成
将2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙腈(11.90g,51.3mmol)加入到单颈烧瓶中，加入四氢呋喃(110mL)使其溶解，然后加入丙烯酸乙酯(5.13g,51.3mmol)，冰浴至0℃，加入甲醇钠(2.77g,51.3mmol),常温反应1h。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得到标题产物。
步骤4：3-(4-溴-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-酮的合成
将4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸乙酯(13.5g,40.6mmol)加入到三颈烧瓶中，加入醋酸(25mL)使其溶解，然后加入浓硫酸(13.2mL)，90℃反应2h。反应结束后，向反应液中加入适量冰水，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤2-3次，得到标题产物。ESI-MS m/z:303.8[M+H]+。
步骤5：3-(4-溴-2,6-二氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-酮的合成
将3-(4-溴-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-酮(11.0g,36.5mmol)加到单颈烧瓶中，再加入四氢呋喃(40mL)使其溶解，冰浴至0℃，然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(10.0g,65.7mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(12.2g,73.0mmol)，常温反应12h。反应结束后，将反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:432.8[M-H]-。
步骤6：3-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮的合成
将3-(4-溴-2,6-二氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-酮(3.0g,6.91mmol)加入到单颈烧瓶中,加入1,4-二氧六环(10mL)使其溶解，然后加入醋酸钯(155mg,0.69mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(399mg,0.69mmol)和碳酸铯(6.75g,20.73mmol)，再加入氮杂环丁烷-3-醇(1.14g,10.37mmol)，惰性气体保护，100℃下反应12h。反应结束后，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得到标题产物。
步骤7：3-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-1-(羟甲基)哌啶-2,6-二酮的合成
将3-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮(1.36g,3.19mmol)加入单颈烧瓶中，加入二氯甲烷(15mL)使其溶解，然后加入三氟乙酸(3mL)，常温反应12h。反应结束后，将反应液浓缩得到标题产物。ESI-MS m/z:326.9[M+H]+。
步骤8：3-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮的合成
将3-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-1-(羟甲基)哌啶-2,6-二酮(1.04mg,3.19mmol)加入到单颈烧瓶中，加入乙腈(10mL)使其溶解，然后加入氨水(1.0mL)，常温反应1h。反应结束后，将反应液浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:297.0[M+H]+。
步骤9：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(4-氯-3-(环丙基乙炔基)苯基)氨基甲酸酯的合成
将3-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(200mg,0.68mmol)加入到单颈烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)使其溶解，再加入苯基(4-氯-3-(环丙基乙炔基)苯基)氨基甲酸酯(221mg,0.71mmol)，冰浴至0℃，再加入钠氢(33mg,0.82mmol)，0℃下反应1h。反应结束后，将反应液加入少量稀盐酸溶液(3mmol/L)调节pH至中性，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:513.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90-10.83(m,1H),10.09(s,1H),7.58(s,1H),7.43-7.36(m,2H),6.22(d,J＝11.2Hz,2H),5.31-5.24(m,1H),4.22(t,J＝7.4Hz,2H),4.05(dd,J＝12.3,4.2Hz,1H),3.84(d,J＝6.5Hz,2H),2.83-2.73(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.64-1.56(m,1H),0.98-0.90(m,2H),0.80-0.73(m,2H).
实施例4：N-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代-2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酰胺的制备
步骤1：(1-(4-(2,4-二氧代-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.5g,5.76mmol)加入到单颈烧瓶中,加入1,4-二氧六环(20mL)使其溶解，然后加入醋酸钯(130mg,0.58mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(336mg,0.58mmol)和碳酸铯(5.6g,17.28mmol)，再加入氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(2.4g,11.52mmol)，惰性气体保护，100℃下反应12h。反应结束后，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得到标题产物。
步骤2：1-(4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3-(羟甲基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的合成
将(1-(4-(2,4-二氧代-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(640mg,1.22mmol)加入单颈烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，然后加入三氟化硼乙醚(519mg,3.66mmol)，常温反应1h。反应结束后，将反应液浓缩得到标题产物。ESI-MS m/z:326.9[M+H]+。
步骤3：1-(4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将1-(4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3-(羟甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(398mg,1.22mmol)加入到单颈烧瓶中，加入乙腈(10mL)使其溶解，然后加入氨水(10mL)，常温反应1h。反应结束后，将反应液浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:296.9[M+H]+。
步骤4：1-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙烷-1-酮的合成
将1-溴-4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯(400mg,1.059mmol)加入单颈烧瓶中，加入1,4-二氧六环(10mL)使其溶解，然后加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(818mg,2.263mmol)及四三苯基膦钯(349mg,0.301mmol)，惰性气体保护，100℃反应12h。反应结束后，将反应液浓缩，柱层析得到标题产物。ESI-MS m/z:228.9[M+H]+。
步骤5：2-氧代-2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸的合成
将1-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙烷-1-酮(278mg,1.22mmol)加入单颈烧瓶中，加入吡啶(10mL)使其溶解，然后加入二氧化硒(271mg,2.44mmol)，90℃反应2h。反应结束后，将反应液浓缩，柱层析得到标题产物。ESI-MS m/z:256.0[M-H]-。
步骤6：2-氧代-2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酰氯的合成
将2-氧代-2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酸(50mg,0.194mmol)加入单颈烧瓶中，加入二氯甲烷(2mL)使其溶解，然后加入草酰氯(49mg,0.388mmol)及1滴N,N-二甲基甲酰胺，常温反应1h。反应结束后，将反应液浓缩得到标题产物。
步骤7：N-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代-2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酰胺的合成
将1-(4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(57mg,0.194mmol)加入到单颈烧瓶中，加入二氯甲烷(3mL)使其溶解，再加入三乙胺(39mg,0.388mmol)及2-氧代-2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酰氯(54mg,0.194mmol)，常温反应2h。反应结束后，将反应液浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:537.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.67(d,J＝6.4Hz,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,2H),7.67(d,J＝7.7Hz,2H),6.28(d,J＝10.0Hz,2H),4.85-4.70(m,1H),4.33-4.16(m,2H),3.93-3.76(m,2H),3.66-3.53(m,2H),2.77-2.63(m,2H),1.48-1.35(m,2H),1.26-1.16(m,2H).
实施例5:1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸酯的制备
步骤1：3-(2,6-二氟-4-(3-羟基-3-甲基-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮的制备
将3-(4-溴-2,6-二氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-酮(2.2g,5.07mmol)加入到1,4-二氧六环(20mL)中，然后加入醋酸钯(100mg,0.45mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(270mg,0.47mmol)和碳酸铯(4.5g,13.8mmol)，再加入氮杂环丁烷-3-醇(600mg,6.89mmol)，惰性气体保护，100℃下反应12h。反应结束后，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:440.9[M+H]+。
步骤2：1-(4-(2,6-二氧-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸酯的制备
将3-(2,6-二氟-4-(3-羟基-3-甲基-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮(150mg,0.34mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴至0℃，再加入钠氢(16mg,0.41mmol)，然后加入苯基(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(113mg,0.36mmol),0℃下反应1h。反应结束后，将反应液加入少量稀盐酸溶液(3mmol/L)调节pH至中性，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:662.0[M+H]+。
步骤3：1-(3,5-二氟-4-(1-(羟甲基)-2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基的制备
将1-(4-(2,6-二氧-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(95mg,0.14mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，然后加入三氟乙酸(1mL)，常温反应3h。反应结束后，将反应液浓缩，直接用于下一步。ESI-MS m/z:562.1[M+H]+。
步骤4：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸酯的制备
将1-(3,5-二氟-4-(1-(羟甲基)-2,6-二氧哌啶-3-基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基(79mg,0.14mmol)加入到乙腈(10mL)中，然后加入氨水(1mL)，常温反应1h。反应结束后，将反应液加入少量稀盐酸溶液(3mmol/L)调节pH至中性，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，制备得到标题产物。ESI-MS m/z:532.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),7.65(d,J＝12.0Hz,2H),7.27(t,J＝9.3Hz,1H),7.19(d,J＝4.3Hz,1H),7.02-6.95(m,1H),5.40-5.32(m,1H),4.21(dd,J＝8.4Hz,1H),4.08(d,J＝9.2Hz,1H),3.87(d,J＝9.0Hz,1H),3.55-3.44(m,2H),2.86-2.77(m,1H),2.56(s,1H),2.15(d,J＝10.7Hz,1H),2.05-1.97(m,1H),1.41(s,3H).
实施例6：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸酯的制备
步骤1：1-(4-(2,4-二氧代-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基苯基碳酸酯的制备
将1-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基))苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(480mg,1.12mmol)加入到单颈烧瓶中，加入二氯甲烷(8mL)使其溶解，再加入吡啶(266mg,3.36mmol)，惰性气体保护，冰浴至0℃，再加入氯甲酸苯酯(877mg,5.6mmol)，常温反应1h。反应结束后，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析，得到标题产物。
步骤2：1-(4-(2,4-二氧代-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸酯的制备
将1-(4-(2,4-二氧代-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基苯基碳酸酯(200mg,0.37mmol)加入到单颈烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)使其溶解，再加入苯并[d]噻唑-2-胺(62mg,0.41mmol)及碳酸铯(241mg,0.74mmol)，常温反应4h。反应结束后，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:604.1[M+H]+。
步骤3：1-(3,5-二氟-4-(3-(羟甲基)-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸酯的制备
将1-(4-(2,4-二氧代-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸酯(205mg,0.34mmol)加入单颈烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)使其溶解，然后加入三氟乙酸(1mL)，常温反应1h。反应结束后，将反应液浓缩，直接用于下一步。ESI-MS m/z:504.1[M+H]+。
步骤4：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸酯的制备
将1-(3,5-二氟-4-(3-(羟甲基)-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸酯(171mg,0.34mmol)加入到单颈烧瓶中，加入乙腈(5mL)使其溶解，然后加入氨水(0.5mL)，常温反应1h。反应结束后，将反应液浓缩，柱层析，制备得到标题产物。ESI-MS m/z:474.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),10.50(s,1H),7.96(d,J＝7.4Hz,1H),7.70(d,J＝6.8Hz,1H),7.46-7.38(m,1H),7.33-7.24(m,1H),6.32(d,J＝9.9Hz,2H),5.44-5.34(m,1H),4.35-4.23(m,2H),3.92(d,J＝6.1Hz,2H),3.64-3.54(m,2H),2.73-2.64(m,2H).
实施例7：1-(5-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)-3-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)脲的制备
步骤1：5-(环丙基乙炔基)-2-氟苯胺的制备
将2-氟-5-碘苯胺(1g,4.2mmol)加入到封管中，依次加入(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(295mg,0.42mmol)，碘化亚铜(160mg,0.84mmol)，三乙胺(850mg,8.4mmol)，环丙基乙炔(1.38g,21.0mmol)，加入1,4-二氧六环(20mL)，惰性气体保护，加热至50℃，反应12h，LCMS监测反应结果，反应结束后，抽滤，减压浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:176.1[M+H]+。
步骤2：苯基(5-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)氨基甲酸酯的制备
将5-(环丙基乙炔基)-2-氟苯胺(380mg,2.17mmol)加入到单口烧瓶中，加入DCM(10mL)使其溶解，加入碳酸氢钠(365mg,4.34mmol)，0℃下，滴加氯甲酸苯酯(510mg,3.26mmol)，室温反应1h，LCMS监测反应，反应结束后，反应液浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:296.1[M+H]+。
步骤3：1-(5-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)-3-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)脲的制备
将1-(4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.09g,0.304mmol)加入到单口烧瓶中，加入二甲基乙酰胺(3mL)使其溶解，0℃下加入氢化钠(24mg,0.608mmol)，苯基(5-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)氨基甲酸酯(0.09g,0.304mmol)，室温反应0.5h，LCMS监测反应，反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:498.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.39(s,1H),8.09(d,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝6.4Hz,1H),7.20-7.10(m,1H),6.95(s,1H),6.27(d,J＝9.9Hz,2H),4.60-4.46(m,1H),4.23-4.10(m,2H),3.76-3.53(m,4H),2.74-2.63(m,2H),1.57-1.44(m,1H),0.94-0.80(m,2H),0.77-0.63(m,2H).
实施例8：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(2-氟-5-(丙-1-炔-1-基)苯基)氨基甲酸酯的制备
步骤1：2-氟-5-(丙-1-炔-1-基)苯胺的制备
将2-氟-5-碘苯胺(2.5g,10.6mmol)加入到封管中,加入1,4-二氧六环(10mL)使其溶解，然后加入双三苯基膦二氯化钯(744mg,1.06mml)，碘化亚铜(404mg,2.12mmol)和三乙胺(2.15g,21.2mmol)，然后加入丙炔(848mg,21.2mmol)，惰性气体保护，45℃反应12h。反应结束后，将反应液减压浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:150.1[M+H]+。
步骤2：苯基(2-氟-5-(丙-1-炔-1-基)苯基)氨基甲酸酯的制备
将2-氟-5-(丙-1-炔-1-基)苯胺(270mg,1.81mmol)加入双颈烧瓶中，溶于二氯甲烷(5mL)，加入吡啶(287mg,3.62mmol)，置于0℃搅拌，缓慢逐滴加入氯甲酸苯酯(312mg,1.99mmol)，常温反应0.5h。反应结束后，加水淬灭，再用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:270.0[M+H]+。
步骤3：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(2-氟-5-(丙-1-炔-1-基)苯基)氨基甲酸酯的制备
将1-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(125mg,0.422mmol)加入单颈烧瓶中，溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，0℃下加入NaH(20mg,0.844mmol)，并滴加苯基(2-氟-5-(丙-1-炔-1-基)苯基)氨基甲酸酯(125mg,0.464mmol)，室温反应0.5h。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:473.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.70(s,1H),7.73-7.49(m,1H),7.29-6.97(m,2H),6.44-6.15(m,2H),5.28(s,1H),4.40-4.14(m,2H),3.86(d,J＝6.1Hz,2H),3.59(t,J＝6.5Hz,2H),2.68(t,J＝6.5Hz,2H),2.02(s,3H).
实施例9：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(3-(环丙基乙炔基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸酯的制备
步骤1：2-溴-1-(二氟甲氧基)-4-硝基苯的制备
将2-溴-4-硝基苯酚(2g,9.2mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(40mL)之中，室温加入钠氢(552mg,13.8mmol)，室温反应1h后，加入二氟氯乙酸钠，升温55℃搅拌反应16h，TLC监测反应，反应结束，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析，得到标题产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.31-8.11(m,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),6.67(t,J＝71.7Hz,1H)。
步骤2：3-溴-4-(二氟甲氧基)苯胺的制备
将化合物2-溴-1-(二氟甲氧基)-4-硝基苯(633mg,2.36mmol)溶于乙醇(10mL)之中，再加入铁粉(661mg,11.8mmol)，氯化铵(505mg,9.44mmol)，水(2mL)，升温80℃搅拌反应，LCMS监测反应，反应结束，将反应液抽滤，滤液浓缩，加水稀释，再用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MSm/z:237.9[M+H]+。
步骤3：3-(环丙基乙炔基)-4-(二氟甲氧基)苯胺的制备
将3-溴-4-(二氟甲氧基)苯胺(650mg,2.73mmol)加入到封管中，加入1,4-二氧六环(10mL)使其溶解，再依次加入(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(400mg,0.546mmol)，碘化亚铜(104mg,0.546mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.6g,8.19mmol)，环丙基乙炔(902mg,13.65mmol)，惰性气体保护，120℃反应12h，LCMS监测反应结果，反应结束后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:224.0[M+H]+。
步骤4：苯基(3-(环丙基乙炔基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸酯的制备
将3-(环丙基乙炔基)-4-(二氟甲氧基)苯胺(450mg,2.02mmol)加入到单口烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，加入N-二异丙基乙胺(522mg,4.04mmol)，0℃下，滴加氯甲酸苯酯(474mg,3.03mmol)，室温反应1h，LCMS监测反应，反应结束后，反应液浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:344.0[M+H]+。
步骤5：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(3-(环丙基乙炔基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸酯的制备
将1-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(0.1g，0.29mmol)加入到单口烧瓶中，加入二甲基乙酰胺(3mL)使其溶解，0℃下加入钠氢(25mg，0.58mmol)，苯基(3-(环丙基乙炔基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸酯(0.085g，0.29mmol)，室温反应0.5h，LCMS监测反应，反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，经柱层析得到标题产物。ESI-MS m/z:547.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.02(s,1H),7.52(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(t,J＝76.0Hz,1H),6.30(d,J＝10.0Hz,2H),5.35-5.22(m,1H),4.32-4.18(m,2H),3.95-3.81(m,2H),3.67-3.52(m,2H),2.77-2.63(m,2H),1.63-1.49(m,1H),0.99-0.83(m,2H),0.80-0.63(m,2H).
实施例10：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(3-氯-4-(环丙基乙炔基)苯基)氨基甲酸酯的制备
步骤1：苯基(3-氯-4-(环丙基乙炔基)苯基)氨基甲酸酯的制备
将3-氯-4-(环丙基乙炔基)苯胺(300mg,1.57mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.545mL,3.13mmol)，室温下加入氯甲酸苯酯(0.295mL,2.35mmol)，室温下反应1小时。反应结束后，加水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析，制备得到标题产物。ESI-MS m/z:312.1[M+H]+。
步骤2：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(3-氯-4-(环丙基乙炔基)苯基)氨基甲酸酯的制备
将1-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1--基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(120mg,0.41mmol)加入到单颈烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)使其溶解，再加入苯基(3-氯-4-(环丙基乙炔基)苯基)氨基甲酸酯(134mg,0.43mmol)，冰浴至0℃，再加入钠氢(20mg,0.49mmol)，0℃下反应0.5h。反应结束后，将反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析，制备得到标题产物。ESI-MS m/z:515.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.24(s,1H),7.65(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),6.30(d,J＝10.0Hz,2H),5.30(s,1H),4.25(t,2H),3.90-3.83(m,2H),3.59(t,J＝6.3Hz,2H),2.72-2.65(m,2H),1.60-1.53(m,1H),0.94-0.87(m,2H),0.76-0.69(m,2H).
实施例11：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(3-氯-4-(环丙基乙炔基)苯基)氨基甲酸酯的制备
步骤1：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(3-氯-4-(环丙基乙炔基)苯基)氨基甲酸酯的制备
将3-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(90mg,0.303mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，0℃下加入氢化钠(15mg,0.364mmol)，反应10分钟，加入苯基(3-氯-4-(环丙基乙炔基)苯基)氨基甲酸酯(100mg,0.318mmol)，0℃下反应1h。反应结束后，将反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析，制备得到标题产物。ESI-MS m/z:514.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),10.23(s,1H),7.65(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),6.22(d,J＝11.3Hz,2H),5.29(s,1H),4.26-4.17(m,2H),4.04(dd,J＝12.3,4.5Hz,1H),3.84(d,J＝6.3Hz,2H),2.80-2.72(m,1H),2.53-2.50(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.60-1.53(m,1H),0.94-0.87(m,2H),0.77-0.68(m,2H).
实施例12：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(5-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)氨基甲酸酯的制备
步骤1：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(5-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将1-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(100mg,0.34mmol)加入25ml单口瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺(5ml)，冰浴下加入氢化钠(27mg,0.67mmol)，苯基(5-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)氨基甲酸酯(99mg,0.34mmol)，室温搅拌0.5h。反应完毕后，饱和氯化铵溶液调节pH＝6，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:499.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.70(s,1H),7.69-7.58(m,1H),7.26-7.09(m,2H),6.38-6.24(m,2H),5.34-5.22(m,1H),4.31-4.16(m,2H),3.92-3.78(m,2H),3.61-3.58(m,2H),2.70-2.67(m,2H),1.58-1.46(m,1H),0.92-0.80(m,2H),0.78-0.63(m,2H).
实施例13：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基)氨基甲酸酯的制备
步骤1：3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯胺的合成
将3-溴-4-氟苯胺(1g,5.26mmol)，1,4-二氧六环(10mL)加入到封管中，再加入双三苯基膦二氯化钯(370mg,0.526mml)，碘化亚铜(201mg,1.05mmol)，三乙胺(1.06g,10.53mmol)，环丙基乙炔(1.74g,26.31mmol)，惰性气体保护，80℃反应12h。反应结束后，将反应液减压浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:176.1[M+H]+。
步骤2：苯基(3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基)氨基甲酸酯的合成
将3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯胺(160mg,0.91mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入吡啶(144mg,1.83mmol)，置于0℃搅拌，缓慢逐滴加入氯甲酸苯酯(172mg,1.1mmol)，反应0.5h。反应结束后，加水淬灭，再用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析得到标题产物。ESI-MS m/z:296.1[M+H]+
步骤3：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基)氨基甲酸酯的合成
将3-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(100mg,0.34mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，0℃下加入氢化钠(15mg,0.62mmol)，并滴加苯基(3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基)氨基甲酸酯(91mg,0.31mmol)，室温反应0.5h。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到标题产物。ESI-MS m/z:498.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),9.98(s,1H),7.56-7.47(m,1H),7.45-7.34(m,1H),7.20-7.16(m,1H),6.22(d,J＝11.1Hz,2H),5.43-5.16(m,1H),4.28-4.19(m,2H),4.09-4.01(m,1H),3.85-3.81(m,2H),2.88-2.69(m,1H),2.53-2.51(m,1H),2.12-1.96(m,2H),1.63-1.52(m,1H),0.97-0.85(m,2H),0.81-0.68(m,2H).
实施例14：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(5-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)氨基甲酸酯的制备
步骤1：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(5-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将3-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(160mg,0.54mmol)加入50ml单口瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺(10ml)，冰浴下加入氢化钠(43mg,0.61mmol)，苯基(5-(环丙基乙炔基)-2-氟苯基)氨基甲酸酯(160mg,0.54mmol)，室温搅拌0.5h。反应完毕后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析，得到标题产物。ESI-MS m/z:498.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),9.70(s,1H),7.64(d,1H),7.26-7.06(m,2H),6.24(s,1H),6.21(s,1H),5.34-5.20(m,1H),4.30-4.14(m,2H),4.11-3.98(m,1H),3.90-3.74(m,2H),2.85-2.71(m,1H),2.59-2.52(m,1H),2.15-2.01(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.58-1.45(m,1H),0.94-0.81(m,2H),0.78-0.64(m,2H).
实施例15：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基)氨基甲酸酯的制备
步骤1：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基(3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基)氨基甲酸酯的合成
室温下，将1-(2,6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(130mg,0.44mmol)加入50ml单口瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺(5ml)，冰浴下加入氢化钠(35mg,0.87mmol)，苯基(3-(环丙基乙炔基)-4-氟苯基)氨基甲酸酯(130mg,0.44mmol)，室温搅拌0.5h。反应结束后，将反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析，制备得到标题产物。ESI-MS m/z:499.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.99(s,1H),7.51(s,1H),7.38(s,1H),7.21-7.16(m,1H),6.32(s,1H),6.29(s,1H),5.31-5.25(m,1H),4.30-4.17(m,2H),3.92-3.79(m,2H),3.61-3.58(m,2H),2.67-2.60(m,2H),1.64-1.54(m,1H),0.98-0.85(m,2H),0.81-0.69(m,2H).
实验例1：化合物体外细胞活性评价
1.实验材料
受试化合物：以上实施例制备的本发明的化合物，每个化合物用DMSO配制成10mM母液，最终稀释为10个浓度进行检测，NCI-H1155细胞实验的化合物终浓度为20000nM、4000nM、800nM、160nM、32nM、6.4nM、1.28nM、0.26nM、0.051nM/30000nM、7500nM、1875nM、468.75nM、117.19nM、29.30nM、7.32nM、1.83nM、0.46nM、0.11nM。
人肺癌细胞NCI-H1155细胞(高表达MYC)：ATCC。
试剂：TrypLETMExpress Enzyme(1X),no phenol red，货号为Gibco 12604-021；Celltiter Glo assay kit(CTG)，货号为Promega G7573。
2.实验方法
2.1细胞培养与传代
(1)所有细胞均参考ATCC推荐的方法培养，细胞在指数生长期进行实验。
(2)细胞培养基：
NCI-H1155细胞：mulated Leibovitz's L-15培养基，10％ FBS，1％青链霉素。
(3)细胞培养条件：37℃、5％ CO2、95％空气
(4)视细胞生长情况每2-3天换一次培养液或进行传代。
2.2细胞铺板
从细胞培养瓶中取出，用新鲜培养基重悬。将40μL细胞重悬液接种于384孔培养板内。
2.3给药
NCI-H1155细胞在原培养基(40μL)的基础上，给药组加入40nL不同浓度的药物，DMSO组加入40nL DMSO，每个浓度组设置两个复孔，继续放入5％ CO2培养箱培养3天。化合物配制如下：提前称取化合物1-2mg，使用DMSO配置成10mM母液。使用DMSO稀释药物，药物浓度以10mM为起始最高浓度，按1:4梯度依次稀释至10个浓度梯度，给药终浓度为：30000nM、7500nM、1875nM、468.75nM、117.19nM、29.30nM、7.32nM、1.83nM、0.46nM、0.11nM。
2.4检测
在药物处理3天后，提前30min将Celltiter Glo assay kit取出，平衡至室温。然后PC孔、给药孔和DMSO孔都加入40μL的Celltiter-Glo reagent，震荡2min。室温避光孵育28min后，检测发光信号。根据LUM值，计算每个孔相对于溶剂对照孔的抑制率：Inhibition％＝(Ave_H-Sample)/(Ave_H-Ave_L)X 100，注：H＝Ave(DMSO)，L＝Ave(Medium)。根据不同药物浓度及其所对应的抑制率，使用GraghPad 5.0软件进行IC50曲线绘制，分析数据，得出最终IC50值，实验结果见表1。
表1化合物对肿瘤细胞生长的抑制
实验结果表明，本发明的化合物对人肺癌细胞NCI-H1155细胞(高表达MYC)有较强的抑制作用。
实验例2：人Cereblon(CRBN)结合实验(HTRF法)
1.实验材料
受试化合物：以上实施例制备的本发明的化合物，每个化合物用DMSO配制成10mM母液，最终稀释为10个浓度进行检测，化合物终浓度为100000nM、25000nM、6250nM、1562.5nM、390.62nM、97.65nM、24.41nM、6.10nM、1.52nM、0.38nM。
试剂：HTRF HUMAN CEREBLON BINDING KITS，Perkinelmer 64BDCRBNPEG
2.实验方法
(1)将0.16μL化合物溶液转移到384反应板中，实验最高浓度为100μM，4倍稀释，终浓度为100000nM、25000nM、6250nM、1562.5nM、390.62nM、97.65nM、24.41nM、6.10nM、1.52nM、0.38nM；
(2)将8μL 2×人cereblon蛋白加入384反应板，1000rpm离心1min，25℃孵育15min。
(3)将thalidomide red与GST EU的混合物置于384反应板中，1000rpm离心1min，25℃孵育180min。
(4)用BMG酶标仪读取HTRF信号(Ratio 665/615nm)，根据不同药物浓度及其所对应的抑制率，使用GraghPad 5.0软件进行IC50曲线绘制，分析数据，得出最终IC50值。
测试化合物的IC50值表示与CRBN蛋白结合的能力，数值越低结合力越强。
实验例3：化合物对GSPT1蛋白降解能力评价
1.实验材料
受试化合物：以上实施例制备的本发明的化合物，每个化合物用DMSO配制成10mM母液，最终稀释为9个浓度进行检测，HEK293-GSPT1-HiBiT reporter assay的化合物终浓度为1000nM、333.333nM、111.111nM、37.037nM、12.346nM、4.115nM、1.372nM、0.457nM、0.152nM。
细胞株：HEK293 GSPT1 HiBiT KI细胞(北京爱思益普科技股份有限公司)。
试剂：HiBiT Lytic Detection System(Promega公司，货号：N3040)。
2.实验方法
(1)实验步骤
用含有10％ FBS和1％双抗的DMEM培养基培养HEK293 GSPT1 HiBiT KI细胞，当细胞密度到80-90％时用胰酶消化重悬细胞至单细胞；然后消化好的细胞以1×104个/孔加入到384孔板中，每孔40μL，放置在37℃二氧化碳培养箱中继续培养；待细胞贴壁后加入化合物，以1μM起始，3倍稀释，共9个梯度，然后继续在37℃二氧化碳培养箱中继续培养24h；将Nano-Glo HiBiT恢复到室温，然后将LgBiT蛋白1:100和Nano-Glo HiBiT裂解底物1:2稀释到适当体积的Nano-Glo HiBiT裂解缓冲液中，加入新EP管，翻转混合均匀。在室温下平衡细胞培养板10分钟。在板中加入40μL Nano-Glo HiBiT裂解缓冲液，在黑暗中以300rpm振摇3分钟。用BMG PHERAstar FSX读取发光数值。
(2)数据处理
计算化合物DC50，公式如下：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogDC50-X)x HillSlope))
X:cpd concentration；Y:％Protein remain；Top and Bottom:Plateaus insame units as Y；
logDC50:same log units as X；HillSlope:Slope factor or Hill slope.
DC50：半数降解浓度；Dmax：最大降解水平。
3.实验结果
表2化合物对GSPT1(eRF3)的降解
化合物 DC50(nM) Dmax(％)
实施例1 9.6 93.33
实施例2 21.25 91.05
实施例6 9.53 93.24
实施例8 5.24 93.10
实施例9 10.04 91.80
实施例10 30.17 89.86
实施例11 3.6 93.56
实施例12 15.97 91.97
实施例13 1.96 92.89
实验结果表明，在GSPT1(eRF3)蛋白降解实验中本发明的化合物表现出优异的蛋白降解能力。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
X1选自-CH-和-N-；
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、烷基和卤代烷基；
R5选自氢和烷基；
R6选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、环烷基和杂环基；其任选被卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代；
L1、L2各自独立地选自键、-CH2-、-O-、-NH-和-C(O)-；
L3选自键和-C≡C-；
Cy选自芳基和杂芳基；
Y选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其任选被卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基和烷基氨基酰基取代；
n选自0、1、2、3、4和5；且
当X1选自-CH-时，L3选自-C≡C-。
2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；R5选自氢、C1-6烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中L1、L2各自独立地选自-CH2-、-O-、-NH-和-C(O)-；优选地，L1选自-O-和-NH-，L2选自-O-、-NH-和-C(O)-。
4.根据权利要求1-3之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中Cy选自C6-8芳基和5-10元杂芳基；R6选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C3-8环烷基和3-8元杂环基，其任选被卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-12芳基和C5-12杂芳基取代；Y选自卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-12芳基和C5-12杂芳基，其任选被卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基和C1-6烷基氨基酰基取代；n选自0、1、2和3。
5.根据权利要求1-4之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(I)具有以下通式(Ia)的结构，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、L3、Y和n具有以上通式(I)所述的定义，优选地，R6选自氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、Y选自甲基、乙基、丙基、异丙基、其任选被一个或多个氢、卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基和C1-3烷基氨基酰基取代。
6.根据权利要求5所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中其中选自
7.权利要求1-4之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式(I)具有以下通式(Ib)的结构，
其中，X1、R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、R6、Y和n具有以上通式(I)所述的定义。
8.根据权利要求1-7之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中所述化合物为选自以下的化合物：
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体。
10.权利要求1-8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
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