CN118576747A - 用于促进创面愈合的Janus双面压电薄膜及其制备方法和应用 - Google Patents

用于促进创面愈合的Janus双面压电薄膜及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于促进创面愈合的Janus双面压电薄膜及其制备方法和应用，本发明通过溶剂浇筑法制备生物活性玻璃@壳聚糖/核黄素@聚乳酸的Janus双面压电薄膜；所得薄膜的壳聚糖面具有较好的亲水性且能黏附创面，聚乳酸面防水防粘连，生物活性玻璃、核黄素分别分散在壳聚糖面、聚乳酸面，作为成核剂提高薄膜压电性，通过对壳聚糖分子进行巯基改性进一步提高亲水面的压电性和黏性；本发明Janus双面压电薄膜原料生物安全性好，协同发挥抗菌、抗炎、促进细胞增殖和迁移的作用，且无需额外极化操作，就能响应外界压力变化产生弱电场增强生物活性，加速创面愈合，本发明制作工艺简便，有利于实现工业化生产。

Description

用于促进创面愈合的Janus双面压电薄膜及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及医疗技术领域，尤其涉及创面修复的医用敷料领域。
背景技术
我国每年有创面治疗需求的患者高达1亿人次，慢性创面发生率逐年增加，慢性创面迁延不愈，治疗周期长，患者承受巨大的身体痛苦和经济压力。
人体正常皮肤表皮具有20-50mV的跨上皮电位差，创面的形成破坏了上皮细胞间的屏障，产生150-200mV内源性电场，创面中心电位为负，引导细胞从创面边缘向创面中心迁移，促进创面愈合。慢性创面中的电场往往存在异常，趋于衰竭，创面愈合困难。对创面部位施加外源性电刺激可有效调节修复过程中的生物活性，促进创面愈合。然而传统的电刺激疗法需要外部电源和电线，外部供电设备通常结构复杂、体积大、不方便携带和使用，不适合家庭和野外使用，从而限制了电刺激治疗在创伤治疗中的应用。
目前可通过压电材料响应机械刺激产生电荷进行电刺激治疗，但多数具有高压电性的压电陶瓷含有金属，高硬度、高模量与创面贴合度差且有生理毒性，聚偏氟乙烯、聚(偏氟乙烯-三氟乙烯)等压电聚合物生产过程或降解产物对机体有害。因此，本技术领域亟需一种生物安全性好、无需外部电源即可自供电的多功能柔性创面敷料，贴合在创面部位维持适宜的愈合环境、不断提供外源性电流加速创面愈合。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种用于促进创面愈合的Janus双面压电薄膜及其制备方法和应用。本发明将具有生物活性的物质以及具有压电性的生物安全性物质制成Janus双面压电薄膜，一面黏附创面，另一面防水防粘连。该Janus双面压电薄膜用于易受挤压的伤口部位，既能持续提供电流，又能保持创面湿性环境，达到自发性外源电刺激、物理防护及促愈的协同作用。
本发明提供的Janus双面压电薄膜柔软，物理性能较好，并且具有较好的生物相容性。薄膜的生物活性和压电性能协同发挥作用，促进成纤维细胞和静脉内皮细胞的增殖、迁移以及促进血管生成，加速创面愈合。因此，本发明Janus双面压电薄膜在促进创面愈合的医疗用途中具有良好的应用前景。
本发明的技术方案如下：
一种用于促进创面愈合的Janus双面压电薄膜，由如下重量份的原料制成：
生物活性玻璃0～25份、生物多糖125～500份、核黄素0～5份、聚乳酸0～250份。
优选所述用于促进创面愈合的Janus双面压电薄膜由如下重量份的原料制成：
生物活性玻璃3～12份、生物多糖150～350份、核黄素0.5～2份、聚乳酸20～100份。
特别优选所述用于促进创面愈合的Janus双面压电薄膜由如下重量份的原料制成：
生物活性玻璃6.25份、生物多糖250份、核黄素1份、聚乳酸50份。
上述原料中，
生物活性玻璃组成为60％SiO2、36％CaO、4％P2O5；
生物多糖为壳聚糖或巯基壳聚糖；壳聚糖的分子量在5～500k，最优选50k；巯基壳聚糖优选修饰有巯基的50k分子量的壳聚糖；
聚乳酸选自医用级聚乳酸，玻璃化转变温度为55～60℃；
本发明所述巯基壳聚糖的制备方法如下：
将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDAC)、3-巯基丙酸(MPA)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)溶解于二甲基甲酰胺中，在室温避光下持续搅拌8～16h(优选12h)，反应得到磺基NHS酯(先形成酰基异脲，活化中间体胺反应形成磺基NHS酯)；将壳聚糖溶于乳酸溶液，调节pH至5，得到壳聚糖溶液；向壳聚糖溶液中滴加磺基NHS酯，室温避光下反应12～36h(优选24h)，之后对反应体系进行透析和冻干，得到巯基壳聚糖；
优选壳聚糖和3-巯基丙酸的摩尔比为1:1～1:5，优选1:2.5；巯基接枝量为1.18～4.74mmol/g，优选2.04mmol/g；
调节pH使用1mol/L NaOH溶液；
对反应体系进行透析的时间在24～48h，透析至pH＝6～7，优选pH＝6.2；
通过对巯基壳聚糖制备方法的进一步优化和调整，以获得可溶性较好、较高取代度以及更高压电性的壳聚糖。
本发明所述Janus双面压电薄膜的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将生物活性玻璃分散在助溶剂溶液中，然后加入生物多糖，充分搅拌获得均匀透明的混合液A，将所得混合液A倒入表面皿中，在烘箱中干燥得到生物多糖薄膜；
助溶剂溶液为酸性物质的水溶液，由酸性物质用纯化水稀释至浓度为0.1mol/L而得；酸性物质选自甲酸、乙酸、乳酸中的一种或多种，优选乳酸；特别优选助溶剂溶液为0.1mol/L乳酸溶液；
优选生物多糖与助溶剂溶液的质量体积比为10：1，mg/mL；
优选烘箱干燥温度为35～45℃，干燥时间≥12h；
所得生物多糖薄膜的厚度在35～125μm；
步骤二：将聚乳酸溶解于二氯甲烷中，然后加入核黄素分散均匀，得到混合液B，将所得混合液B浇筑在生物多糖薄膜上，通风干燥后脱膜，得到所述Janus双面压电薄膜；
聚乳酸与二氯甲烷的质量体积比为0～250：4，mg/mL，该剂量二氯甲烷可以充分溶解不同处方量的聚乳酸，同时在浇筑制备聚乳酸薄膜时可以完全覆盖生物多糖薄膜；
所得Janus双面压电薄膜的厚度在50～140μm。
上述制备方法中，“混合液A”、“混合液B”没有特殊的含义，标记为“A”、“B”只是用于区分不同操作步骤中的混合液。
本发明采用溶剂浇筑法制备得到Janus双面压电薄膜，各成分协同发挥抗菌、抗炎、促进细胞增殖和迁移的作用，且无需额外极化操作，就能响应外界压力变化产生弱电场增强生物活性，有助于更快更好的促进创面愈合。本发明制备方法简单易操作，无需极化、无反应副产物产生，能量需求低，有利于工业化生产。
本发明所述Janus双面压电薄膜可用于制备促进创面愈合的医用敷料。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明采用生物活性玻璃、壳聚糖/巯基壳聚糖制备作为黏附面的薄膜，通过简单的溶剂浇筑法就能表现出压电行为，生物活性玻璃掺入薄膜和巯基修饰壳聚糖均能提高壳聚糖面薄膜的结晶度，提高压电性能；采用核黄素、聚乳酸制备作为防水面的薄膜，核黄素提高聚乳酸面薄膜的结晶度和β相取向，提高压电性能。
(2)本发明的Janus双面压电薄膜具有压电性能，无需外部提供能源，通过人体活动即可产生外源性电场，该外源性电场可以促进创面细胞增殖和迁移，加速创面愈合。
(3)本发明的Janus双面压电薄膜为湿性敷料且具有双面功效，一面具有较好的亲水性且能黏附创面，保持创面湿性环境；另一面防水防粘连，避免人体活动或外界物质粘连导致薄膜脱落。
(4)本发明的Janus双面压电薄膜柔软，物理性能较好，原料绿色环保，具有较好的生物相容性。薄膜的生物活性和压电性能协同发挥作用，促进成纤维细胞和静脉内皮细胞的增殖、迁移以及促进血管生成，加速创面愈合。
附图说明
图1：L929细胞活力测试结果；其中，A-薄膜对细胞活力的影响，B-不压电和压电对细胞活力的影响。
图2：L929细胞transwell迁移结果；其中，A-薄膜对细胞迁移的影响，B-不压电和压电对细胞迁移的影响，C-细胞迁移图。
图3：HUVEC细胞成管结果；其中，A-薄膜对成管的影响，B-不压电和压电对成管的影响，C-成管荧光图。
图4：小鼠创面愈合情况图。
具体实施方式
下面将结合实施方式和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，本领域技术人员将会理解，下列实施方式和实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为市售可得。
以下实施例中，
壳聚糖厂家为南通兴成生物制品厂，分子量50k。
聚乳酸为医用级聚乳酸，选用玻璃化转变温度为57.5℃的IngeoTMBiopolymer2003D。
生物活性玻璃厂家为张家港蓝智生物科技有限公司，组成为60％SiO2、36％CaO、4％P2O5的生物活性玻璃。
实施例1
将250mg的50k壳聚糖粉末溶解在25mL的0.1mol/L乳酸溶液中，充分搅拌15min获得均匀透明的溶液，将溶液倒入直径8cm的表面皿中，放于40℃烘箱中干燥24h，干燥成膜后脱膜。
实施例2
将6.25mg的生物活性玻璃分散在25mL 0.1mol/L乳酸溶液中，充分搅拌10min，超声30min使其分散均匀获得混合溶液。将250mg 50k壳聚糖溶解在混合溶液中，充分搅拌15min获得均匀透明的溶液，将溶液倒入直径8cm的表面皿中，放于40℃烘箱中干燥24h，干燥成膜后脱膜。
实施例3
将6.25mg的生物活性玻璃分散在25mL 0.1mol/L乳酸溶液中，充分搅拌10min，超声30min使其分散均匀获得混合溶液。将250mg 50k壳聚糖溶解在混合溶液中，充分搅拌15min获得均匀透明的溶液，将溶液倒入直径8cm的表面皿中，放于40℃在烘箱中干燥24h，得到壳聚糖面薄膜。将50mg聚乳酸溶解在4mL二氯甲烷中，充分搅拌1h获得均匀透明的溶液，往溶液中加入1mg核黄素，充分搅拌10min，超声10min使核黄素分散均匀。将聚乳酸溶液浇筑在壳聚糖薄膜上，置于通风橱中干燥后脱膜，得到面积为50.3cm2的Janus双面压电薄膜。
实施例4
将摩尔比1:1:1的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDAC)、3-巯基丙酸(MPA)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)溶解于10mL二甲基甲酰胺中，在室温避光下持续搅拌12h，先形成酰基异脲并活化中间体胺反应形成磺基NHS酯(无需处理，直接用于后续操作)。将3-巯基丙酸：壳聚糖摩尔比为1：2.5的50k壳聚糖溶于0.1mol/L的乳酸溶液中制备壳聚糖溶液，用1mol/L NaOH溶液将pH调节至5。用注射器往壳聚糖溶液中缓慢滴加磺基NHS酯，室温避光下反应24h，结束后对反应产物透析36h，溶液pH达到6.2。将透析后的溶液冻干，得到巯基壳聚糖。
将250mg巯基壳聚糖粉末溶解在25mL的0.1mol/L乳酸溶液中，充分搅拌15min获得均匀透明的溶液，将溶液倒入直径8cm的表面皿中，放于40℃烘箱中干燥24h，干燥成膜后脱膜。
实施例5
将6.25mg的生物活性玻璃分散在25mL 0.1mol/L乳酸溶液中，充分搅拌10min，超声30min使其分散均匀获得混合溶液。将250mg巯基壳聚糖溶解在混合溶液中，充分搅拌15min获得均匀透明的溶液，将溶液倒入直径8cm的表面皿中，放于40℃在烘箱中干燥24h得到壳聚糖面薄膜。将50mg聚乳酸溶解在4mL二氯甲烷中，充分搅拌1h获得均匀透明的溶液，往溶液中加入1mg核黄素，充分搅拌10min，超声10min使核黄素分散均匀。将聚乳酸溶液浇筑在壳聚糖薄膜上，置于通风橱中干燥后脱膜，得到面积为50.3cm2的Janus双面压电薄膜。
为验证本发明用于创面愈合的性能，对实施例1-5制得的压电薄膜进行以下性能测试。
1、测试方法
柔软性测试：将薄膜对折直至其破裂或折叠达300次，以考察薄膜的耐折度。
脱膜性测试：考察薄膜脱膜的难易程度，观察薄膜完整性和平整度。
溶胀率测试：各处方取3片薄膜，称量初始重量W1。将薄膜浸泡在适量pH为7.4±0.1的SBF溶液中，模拟体内环境，将盛有样品的模具放入(37±1)℃恒温振荡器中。薄膜在12h内达到溶胀平衡，在12h时取出薄膜，用滤纸吸去薄膜表面的模拟体液，称量溶胀重量W2。
溶胀率(％)＝(W2-W1)/W1×100％
拉伸性能测试：将薄膜用刀具制作长条状的试样，总长度为60mm，宽度为10mm，被测部分长度为50mm，样品宽度为10mm，在测试过程中输入计算机程序。使用CMT4104微机控制的电子万能试验机，在拉伸速度30mm/min的条件下测定样品的拉伸性能(％)，平行测定3次取平均值。
剥离强度测试：将平整的猪皮固定在不锈钢板上，将薄膜裁成宽25mm、长400mm，将薄膜贴于猪皮中央，使薄膜的两边平行于不锈钢板的两个长边。用滚子向薄膜施加压力使薄膜贴在猪皮上，以约600mm/min的速度在薄膜上滚压4次，并在标准大气压下停放10min。用力值读数范围在满量程的15-85％之间的适宜的测力仪器，测定从猪皮上剥离薄膜所需的力(施力角为180°，剥离速度为270-330mm/min)。记录下薄膜与猪皮表面分离时的力，平行测定3次取平均值。
透气性测试：在瓶口直径28mm西林瓶中加入适量蒸馏水，水液面距瓶口5±1mm，将薄膜黏附面朝下覆盖在瓶口，瓶口面积为s，用封口膜固定住薄膜，注意玻璃瓶口的薄膜应平整无褶皱。用电子分析天平称重，记M0。各处方取3片，放置在37℃烘箱，湿度35±5％，24小时后称重，记M24h。
透气性g/(m2·d)＝(M0-M24h)/(s×t)
阻水性测试：用(21±2)℃的纯化水注满池子，以水平滑动的方式将样品放在下环上，避免水的表面与样品下表面之间有空气。用大于试验面积的干燥滤纸盖到样品的上表面上，放上上环，用螺纹装置夹紧。将管中注入水至达到样品表面以上所需水位。维持该静水压(300±10)s，检查滤纸上是否有通过样品渗水并记录结果。每一处方选取3片测试阻水性，三次均合格为合格。
压电性能测试：将电化学工作站的两个电极分别夹在40mm×40mm薄膜的两侧，将膜用胶带固定在测试区域，电化学工作站连接电脑控制，采用OCPT模式记录当压力施加在薄膜上时回路中产生的电压，结果通过CHI6043E软件显示。为比较不同薄膜间压电性能的差异，所有薄膜的测试均采用相同的压力进行，压力由50g钢球于5cm处自由落体给予，每组测试至少重复5次，计算平均值。
细胞活力测试：将培养至对数生长期的L929细胞以5×104个/孔的数量接种1mL细胞悬液到24孔板中。细胞培养24小时后，将薄膜放在小室中，同时设置添加压电和不压电组，不压电组为正常培养，不作任何处理，压电组进行机械刺激，将培养板放置在速度为50rpm的摇床上持续1小时摇晃，24h后用CCK-8法测定吸光度。
Transwell迁移实验：将L929细胞以5×104个/孔的数量接种1mL细胞悬液到24孔板中，培养至细胞贴壁。将薄膜直接放入孔中，同时设置对照组。将孔板分为2组，不压电组为正常培养，不做任何处理，压电组进行机械刺激，将培养板放置在速度为50rpm的摇床上持续1小时摇晃。培养24h后不同样品的细胞消化离心，重悬于无血清培养基中。将细胞悬液以5×104个/孔的数量接种200μL至24孔板Transwell的小室中，下室填充700μL完全培养基。培养24h后吸掉小室和下室中的培养基，小室和下室分别加入100μL和500μL4％多聚甲醛固定细胞25min，吸弃固定液，用PBS冲洗三遍，用结晶紫染色20min，吸弃结晶紫，用PBS冲洗干净，用润湿的棉签小心擦去未穿过上室膜的细胞。在显微镜下观察迁移的细胞，每孔至少选择3个区域进行拍照，使用Image J统计细胞数量。
管生成实验：将HUVEC细胞以5×104个/孔的数量接种1mL细胞悬液到24孔板中，培养24h后将薄膜直接放入孔中，同时设置对照组。将孔板分为2组，不压电组为正常培养，不做任何处理，压电组进行机械刺激，将培养板放置在速度为50rpm的摇床上持续1小时摇晃。基质胶提前一天放入4℃冰箱过夜解冻，枪头提前预冷。基质胶用预冷枪头混匀，24孔板每孔加入100μL基质胶，避免产生气泡，整个过程在冰上操作。铺好基质胶后的24孔板在37℃细胞培养箱放置30-60分钟固化凝胶，接着将培养24h的不同样品的HUVEC细胞消化离心，以5×104个/孔接种在24孔板的基质胶涂层上，孵育4-6小时，在显微镜下观察管生成，当对照组和实验组有明显差异时用钙黄绿素染色，用荧光显微成像系统拍照，每孔至少选择3个区域，使用Image J统计管子数量。
创面愈合疗效评价：实验使用8周龄雄性C57BL/6小鼠，体重在20g左右。小鼠适应环境1周后，每只小鼠按照50mg/kg腹腔注射1％戊巴比妥钠进行麻醉，去除小鼠背部毛发。用直径10mm的模具在小鼠背部进行标记，用组织剪刀沿着标记将皮肤的全层切除，切除的组织深度达肌肉筋膜层，切除后留下皮下背肌暴露。然后用薄膜治疗伤口，前6天每天进行换药给药，后8天隔天进行给药治疗，在14天后分析小鼠创面愈合情况。
2、测试结果
实施例1-5制得的压电薄膜的柔软性、脱膜性、溶胀率、拉伸性能、剥离强度、透气性、阻水性和压电性的测试结果如表1所示。
表1
根据表1的结果可知，实施例3和实施例5的双面薄膜相比其它实施例的单面薄膜具有防水的效果。双面薄膜的透气性有所下降，但仍符合医用敷料标准。
通过将实施例2、实施例4和实施例1的结果进行对比发现，添加生物活性玻璃以及巯基修饰壳聚糖能增强薄膜的压电电压，对创面愈合更有利。添加生物活性玻璃能够提高薄膜的拉伸性能，巯基修饰的壳聚糖制备的薄膜更柔软，具有更高的拉伸性能。巯基修饰的壳聚糖能够通过巯基与创面处的细胞蛋白结合形成二硫键进一步提高了黏附性，所有具有更高的剥离强度。
如图1中的A，添加了生物活性玻璃的壳聚糖膜以及巯基壳聚糖膜相对于单纯的壳聚糖膜更有利于细胞增殖，因为生物活性玻璃本身就有一定的促进细胞增殖能力，接枝了带有巯基的壳聚糖具有更高的生物相容性能够促进成纤维细胞增殖。
如图1中的B，实施例1-5压电情况下具有明显促进细胞增殖的作用，其中压电性越强的薄膜越能促进成纤维细胞增殖。
如图2，A表明实施例3有明显的促进细胞迁移的作用，B表明实施例1-5在压电情况下具有明显促进细胞迁移的作用，其中压电性越强的薄膜越能促进成纤维细胞迁移，且薄膜和压电效果可以发挥协同作用。
如图3，A表明实施例1-5均有明显的促进成管的作用，B表明实施例1-5压电情况下具有明显促进成管的作用，其中压电性越强的薄膜越能促进成管，且薄膜和压电效果同样可以发挥协同作用。
如图4，对照组创面结痂，处于干性愈合的环境；实施例1由于薄膜的黏附性不佳，薄膜脱落后，创面从湿性愈合缓慢进入干性愈合状态；实施例5的创面湿润，处于湿性愈合的环境。从愈后的效果来看，对照组创面留下了长条状的疤痕，创面周围皮肤皱缩；实施例1创面疤痕小，创面周围皮肤平整；实施例5创面愈合速度最快，愈后创面不留疤痕，创面周围皮肤平整。观察愈后创面皮下状态，对照组皮下发红，实施例1和实施例5皮下处于正常状态。

Claims (7)

1.一种用于促进创面愈合的Janus双面压电薄膜，其特征在于，由如下重量份的原料制成：
生物活性玻璃0～25份、生物多糖125～500份、核黄素0～5份、聚乳酸0～250份；
生物活性玻璃组成为60％SiO2、36％CaO、4％P2O5；
生物多糖为壳聚糖或巯基壳聚糖；壳聚糖的分子量在5～500k；
聚乳酸选自医用级聚乳酸，玻璃化转变温度为55～60℃。
2.如权利要求1所述用于促进创面愈合的Janus双面压电薄膜，其特征在于，由如下重量份的原料制成：
生物活性玻璃3～12份、生物多糖150～350份、核黄素0.5～2份、聚乳酸20～100份。
3.如权利要求1或2任一项所述用于促进创面愈合的Janus双面压电薄膜，其特征在于，巯基壳聚糖的制备方法如下：
将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、3-巯基丙酸和N-羟基丁二酰亚胺溶解于二甲基甲酰胺中，在室温避光下持续搅拌8～16h，反应得到磺基NHS酯；将壳聚糖溶于乳酸溶液，调节pH至5，得到壳聚糖溶液；向壳聚糖溶液中滴加磺基NHS酯，室温避光下反应12～36h，之后对反应体系进行透析和冻干，得到巯基壳聚糖；
其中，壳聚糖和3-巯基丙酸的摩尔比为1:1～1:5；
对反应体系进行透析至pH＝6～7。
4.如权利要求1或2任一项所述Janus双面压电薄膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将生物活性玻璃分散在助溶剂溶液中，然后加入生物多糖，充分搅拌获得均匀透明的混合液A，将所得混合液A倒入表面皿中，在烘箱中干燥得到生物多糖薄膜；
助溶剂溶液为酸性物质的水溶液，酸性物质选自甲酸、乙酸、乳酸中的一种或多种；
步骤二：将聚乳酸溶解于二氯甲烷中，然后加入核黄素分散均匀，得到混合液B，将所得混合液B浇筑在生物多糖薄膜上，通风干燥后脱膜，得到所述Janus双面压电薄膜。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤一所得生物多糖薄膜的厚度在35～125μm。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤二所得Janus双面压电薄膜的厚度在50～140μm。
7.如权利要求1或2任一项所述Janus双面压电薄膜在制备促进创面愈合的医用敷料中的应用。
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