CN118370733A - 一种钙代谢调节药物氯膦酸二钠片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于钙代谢调节药物技术领域，具体涉及一种钙代谢调节药物氯膦酸二钠片及其制备方法。本发明含氯磷酸二钠的片剂由氯磷酸二钠、透明质酸钠、偏铝酸钠、填充剂、润滑剂、崩解剂组成，克服了氯磷酸二钠易吸湿的缺陷，在加速试验中，含氯磷酸二钠的片剂的硬度和脆碎度稳定，外观形状、崩解时限等指标均合格，且氯磷酸二钠含量稳定，另外，在长期试验中，其有关物质含量增长缓慢，用药安全性得以保障。
Description
技术领域
本发明属于调节骨骼代谢药物技术领域，具体涉及一种钙代谢调节药物氯膦酸二钠片及其制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
氯膦酸二钠是一种外观为白色结晶的化学品，化学式为CH4Cl2O6P2，分子量为244.892，沸点474.7℃。氯膦酸二钠为第一代双膦酸盐药，通过抑制骨吸收细胞（主要是破骨细胞）的活性，从而减少骨吸收和骨质破坏，它能够与破骨细胞表面的钙离子结合，干扰细胞内的骨矿化过程，促使破骨细胞凋亡，抑制骨质破坏。临床上主要用于癌症引起的溶骨性骨转移及骨质疏松症、高钙血症，具体的，①可用于治疗和预防骨质疏松症，减少骨质流失和骨折的风险；②可用于治疗肿瘤引起的骨转移，减轻疼痛并延缓病情进展；③可用于治疗因癌症等原因引起的高钙血症，降低血中钙离子浓度。
氯膦酸二钠是是芬兰罗拉斯公司开发的第二代双膦酸盐类药物，目前已有多家制药企业生产氯膦酸二钠的仿制药。氯膦酸二钠常见的制剂剂型包括片剂、注射液和口服溶液。片剂常用于骨质疏松症的治疗，注射液常用于肿瘤骨转移和高钙血症的治疗。
公开号为CN103040863A的中国专利公开了一种氯膦酸二钠脂质体注射剂，通过选用特定重量配比的氯膦酸二钠、二硬脂酰磷脂酰甘油、胆固醇、聚氧乙烯40氢化蓖麻油制成品质优异的氯膦酸二钠脂质体注射剂，提高了制剂的稳定性和生物利用度，释药平稳，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用。
公开号为CN116159151A的中国专利公开了一种LPS修饰的氯膦酸二钠脂质体及其制备方法和应用，将LPS修饰到氯膦酸二钠脂质体的表面，使得这个脂质体能够有效的靶向肝脏中高表达TLR4的巨噬细胞和肝星状细胞进而杀伤清除细胞。本发明LPS修饰后的氯膦酸二钠脂质体在能够增强靶向巨噬细胞的基础之上增加靶向杀伤肝星状细胞的作用。此外，在肝纤维化模型中还证实了本发明具有良好的抗纤维化作用，可用于抑制肝纤维化。
氯膦酸二钠中含有双膦酸盐特征性P-C-P结构，具有耐高温的特性，对许多化学物质稳定，但是由于氯膦酸二钠具有吸湿性，在长期储存过程中稳定性较差，含量下降，杂质增多，用药安全性难以保障。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明优化了制备工艺及药物处方，提供了一种稳定性高、安全性高的钙代谢调节药物氯膦酸二钠片。
具体而言，本发明的方案如下：
本发明提供的钙代谢调节药物氯膦酸二钠片由以下成分组成：氯磷酸二钠200~500重量份、透明质酸钠2~8重量份、偏铝酸钠1~3重量份、填充剂50~300重量份、润滑剂2~15重量份、崩解剂5~20重量份。
需要说明的是，本发明所用的辅料（填充剂、润滑剂、崩解剂）均为药学上可接受的辅料，其用量也均为药学上可接受的范围，属于本领域技术人员的常规技术，为了使本发明的技术方案更加清楚明白，对填充剂、润滑剂、崩解剂做进一步的列举说明，但是本发明保护的填充剂、润滑剂、崩解剂并不限于此。所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、苯甲酸钠、泊洛沙姆、硬脂酸钙、硬脂酸锌、苯甲酸钾、聚乙二醇中的一种或多种；所述崩解剂选自干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、海藻酸钠、甲基纤维素、聚克立林钾、藻酸钙中的一种或多种。
为配合本发明保护的钙代谢调节药物氯膦酸二钠片的处方，本发明还提供一种制备上述含氯磷酸二钠的片剂的方法，包括以下步骤：
步骤一：将偏铝酸钠与透明质酸钠混合，加入与透明质酸钠等质量的纯化水，制成黏稠糊状液体，于真空环境中干燥，研磨，得到混合物A；
步骤二：将氯磷酸二钠与混合物A混合，加入崩解剂、1/2~1/4重量份的润滑剂，混合，加入填充剂、剩余润滑剂，压片，即得。
与现有技术相比，本发明的技术效果在于：
本发明处方中，透明质酸钠与氯磷酸二钠以重量份比2~8：1~3加入，制备工艺中用纯化水将氯磷酸二钠与透明质酸钠溶解迅速结合，再以真空干燥的制备工艺制成混合粉末，最后与有效成分和其他辅料进行混合，压片，得到的制剂，本发明技术方案克服了氯磷酸二钠易吸湿的缺陷，在加速试验中，片剂的硬度和脆碎度依然稳定，说明不易潮解吸湿，且氯磷酸二钠含量稳定性高，含量基本保持不变，另外，在长期试验中，其有关物质含量增长缓慢，用药安全性得以保障。
附图说明
图1：实施例1~8钙代谢调节药物氯膦酸二钠片在长期试验考察中有关物质总含量的变化趋势。
图2：对比例1~6钙代谢调节药物氯膦酸二钠片在长期试验考察中有关物质总含量的变化趋势。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1 钙代谢调节药物氯膦酸二钠片及其制备方法
配方组成：
氯磷酸二钠 400mg
透明质酸钠 5mg
偏铝酸钠 2mg
淀粉 100mg
硬脂酸镁 8mg
羧甲淀粉钠 12mg
制备方法：
步骤一：将偏铝酸钠与透明质酸钠混合，加入与透明质酸钠等质量的纯化水，制成黏稠糊状液体，于真空环境中干燥，研磨，得到混合物A；
步骤二：将氯磷酸二钠与混合物A混合，加入羧甲淀粉钠、1/3重量份的硬脂酸镁，混合，加入淀粉、剩余硬脂酸镁，压片，即得。
实施例2 钙代谢调节药物氯膦酸二钠片及其制备方法
配方组成：
氯磷酸二钠 200mg
透明质酸钠 2mg
偏铝酸钠 1mg
淀粉 300mg
硬脂酸镁 2mg
羧甲淀粉钠 5mg
制备方法：
步骤一：将偏铝酸钠与透明质酸钠混合，加入与透明质酸钠等质量的纯化水，制成黏稠糊状液体，于真空环境中干燥，研磨，得到混合物A；
步骤二：将氯磷酸二钠与混合物A混合，加入羧甲淀粉钠、1/4重量份的硬脂酸镁，混合，加入淀粉、剩余硬脂酸镁，压片，即得。
实施例3 钙代谢调节药物氯膦酸二钠片及其制备方法
配方组成：
氯磷酸二钠 500mg
透明质酸钠 8mg
偏铝酸钠 3mg
淀粉 50mg
硬脂酸镁 15mg
羧甲淀粉钠 20mg
制备方法：
步骤一：将偏铝酸钠与透明质酸钠混合，加入与透明质酸钠等质量的纯化水，制成黏稠糊状液体，于真空环境中干燥，研磨，得到混合物A；
步骤二：将氯磷酸二钠与混合物A混合，加入羧甲淀粉钠、1/2重量份的硬脂酸镁，混合，加入淀粉、剩余硬脂酸镁，压片，即得。
实施例4~8 钙代谢调节药物氯膦酸二钠片及其制备方法
配方组成：
；
制备方法：
步骤一：将偏铝酸钠与透明质酸钠混合，加入与透明质酸钠等质量的纯化水，制成黏稠糊状液体，于真空环境中干燥，研磨，得到混合物A；
步骤二：将氯磷酸二钠与混合物A混合，加入崩解剂、1/3重量份的润滑剂，混合，加入填充剂、剩余润滑剂，压片，即得。
对比例1 钙代谢调节药物氯膦酸二钠片及其制备方法
配方组成：
氯磷酸二钠 400mg
偏铝酸钠 2mg
淀粉 100mg
硬脂酸镁 8mg
羧甲淀粉钠 12mg
制备方法：
步骤一：将偏铝酸钠用等质量的纯化水制成黏稠糊状液体，于真空环境中干燥，研磨，得到混合物A；
步骤二：将氯磷酸二钠与混合物A混合，加入羧甲淀粉钠、1/3重量份的硬脂酸镁，混合，加入淀粉、剩余硬脂酸镁，压片，即得。
对比例2 钙代谢调节药物氯膦酸二钠片及其制备方法
配方组成：
氯磷酸二钠 400mg
透明质酸钠 5mg
淀粉 100mg
硬脂酸镁 8mg
羧甲淀粉钠 12mg
制备方法：
步骤一：透明质酸钠与等质量的纯化水混合，制成黏稠糊状液体，于真空环境中干燥，研磨，得到混合物A；
步骤二：将氯磷酸二钠与混合物A混合，加入羧甲淀粉钠、1/3重量份的硬脂酸镁，混合，加入淀粉、剩余硬脂酸镁，压片，即得。
对比例3 钙代谢调节药物氯膦酸二钠片及其制备方法
配方组成：
氯磷酸二钠 400mg
透明质酸钠 1mg
偏铝酸钠 6mg
淀粉 100mg
硬脂酸镁 8mg
羧甲淀粉钠 12mg
制备方法：
步骤一：将偏铝酸钠与透明质酸钠混合，加入与透明质酸钠等质量的纯化水，制成黏稠糊状液体，于真空环境中干燥，研磨，得到混合物A；
步骤二：将氯磷酸二钠与混合物A混合，加入羧甲淀粉钠、1/3重量份的硬脂酸镁，混合，加入淀粉、剩余硬脂酸镁，压片，即得。
对比例4 钙代谢调节药物氯膦酸二钠片及其制备方法
配方组成：
氯磷酸二钠 400mg
透明质酸钠 5mg
偏铝酸钠 2mg
淀粉 100mg
硬脂酸镁 8mg
羧甲淀粉钠 12mg
制备方法：
步骤一：将偏铝酸钠与透明质酸钠混合，研磨，得到混合物A；
步骤二：将氯磷酸二钠与混合物A混合，加入羧甲淀粉钠、1/3重量份的硬脂酸镁，混合，加入淀粉、剩余硬脂酸镁，压片，即得。
对比例5 钙代谢调节药物氯膦酸二钠片及其制备方法
配方组成：
氯磷酸二钠 400mg
透明质酸钠 5mg
偏铝酸钠 2mg
淀粉 100mg
硬脂酸镁 8mg
羧甲淀粉钠 12mg
制备方法：
步骤一：将偏铝酸钠与透明质酸钠混合，加入与透明质酸钠等质量的纯化水，制成黏稠糊状液体，于真空环境中干燥，研磨，得到混合物A；
步骤二：将氯磷酸二钠与混合物A混合，加入羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、淀粉，压片，即得。
对比例6 市售氯膦酸二钠片 进口药品注册证号H20020488
钙代谢调节药物氯膦酸二钠片的含量稳定性验证
氯膦酸二钠含量测定照《中国药典》离子色谱法（通则0513）测定。供试品溶液：取装量差异项下的内容物，研细混匀，精密称取适量（约相当于氯膦酸二钠，按CH2Cl2Na2O6P2计0.24g），置100ml量瓶中，加水适量，超声约10分钟使氯膦酸二钠溶解，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。对照品溶液：取氯膦酸二钠对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含氯膦酸二钠（按CH2Cl2Na2O6P2计）120µg 的溶液。色谱条件：用阴离子交换色谱柱（IonPac AS11-HC或效能相当的色谱柱）；以45mmol/L氢氧化钾溶液为流动相，流速为每分钟1.2ml；检测器为电导检测器，检测方式为抑制电导检测；柱温为30℃;进样体积25µl。系统适用性要求：理论板数按氯膦酸二钠峰计算不低于2000。测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
实施例1~8钙代谢调节药物氯膦酸二钠片、对比例1~6钙代谢调节药物氯膦酸二钠片按市售包装，于温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下进行加速试验，分别于第1天、第6个月末取样，检测氯膦酸二钠含量，根据《中国药典》中的规定，应为标示量的95.0%～105.0%。
表1 实施例1~8、对比例1~6钙代谢调节药物氯膦酸二钠片加速试验含量
；
表1为实施例1~8钙代谢调节药物氯膦酸二钠片、对比例1~6钙代谢调节药物氯膦酸二钠片加速试验中氯膦酸二钠含量的测定数据，可见本发明制备得到的含氯磷酸二钠片剂含量稳定，在高温高湿条件下贮存6个月其氯膦酸二钠含量基本保持不变。
钙代谢调节药物氯膦酸二钠片的有关物质含量测定
有关物质照《中国药典》离子色谱法（通则0513）测定。供试品溶液：取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含氯膦酸二钠（按CH2Cl2Na2O6P2计）1.2mg的溶液。对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含氯膦酸二钠（按CH2Cl2Na2O6P2计）12µg的溶液。对照品溶液（1）：取氯化钠对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含氯离子0.6µg的溶液。对照品溶液（2）：取亚磷酸对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含亚磷酸6µg的溶液。对照品溶液（3）取磷酸对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含磷酸6µg的溶液。色谱条件：用阴离子交换色谱柱（IonPac AS11-HC或效能相当的色谱柱）；检测器为电导检测器，检测方式为抑制电导检测；柱温为30℃；以水为流动相A，0.1mol/L氢氧化钾溶液为流动相B，按表2程序进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.2ml；进样体积25µl。
表2 线性梯度洗脱方式
| 时间（min） | 流动相A（%） | 流动相B（%） |
| 0 | 80 | 20 |
| 20 | 50 | 50 |
| 24 | 50 | 50 |
| 25 | 80 | 20 |
| 30 | 80 | 20 |
；
系统适用性要求：理论板数按亚磷酸峰计算不低于5000。测定法：精密量取供试品溶液、对照溶液、对照品溶液（1）、对照品溶液（2）与对照品溶液（3），分别注入液相色谱仪，记录色谱图。限度：供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液（1）、对照品溶液（2）及对照品溶液（3）各主峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，均不得过0.5%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。
将实施例1~8钙代谢调节药物氯膦酸二钠片、对比例1~6钙代谢调节药物氯膦酸二钠片按市售包装，置于25℃、相对湿度60％的条件12个月，进行长期试验考察，在实验期间的第1天、第2个月末、第6个月末、第12个月末进行有关物质含量检测。
图1为实施例1~8钙代谢调节药物氯膦酸二钠片在长期试验考察中有关物质总含量的变化趋势。图2为对比例1~6钙代谢调节药物氯膦酸二钠片在长期试验考察中有关物质总含量的变化趋势。有关物质总含量指对照品溶液（1）杂质、对照品溶液（2）杂质、对照品溶液（3）杂质及上述其他杂质峰面积的总和。
钙代谢调节药物氯膦酸二钠片质量检查
实施例1~8钙代谢调节药物氯膦酸二钠片、对比例1~6钙代谢调节药物氯膦酸二钠片按市售包装，于温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下进行加速试验，分别于第1天、第6个月末取样，对其外观性状、崩解时限、硬度、脆碎度进行检查。注：外观性状以药片完整光洁、色泽均匀、无杂斑、无异物为合格。其他项目照《中国药典》崩解时限检查（通则0921）、片剂脆碎度检查法（0923）的规定作为标准，普通片剂的硬度最好在40~150N之间，但要根据其他项目综合评定。
表3 实施例1~8、对比例1~6钙代谢调节药物氯膦酸二钠片质量检查
；
片剂的质量直接影响其药效和用药安全性，为了使制成的片剂符合药典要求，保证临床疗效和安全用药，对本发明实施例1~8钙代谢调节药物氯膦酸二钠片和对比例1~6钙代谢调节药物氯膦酸二钠片进行质量检查，结果如表3，显示本发明钙代谢调节药物氯膦酸二钠片的各项指标均合格，其硬度、脆碎度等指标在加速试验前后依然稳定，各项指标均由于对比例钙代谢调节药物氯膦酸二钠片。
Claims (10)
1.一种钙代谢调节药物氯膦酸二钠片，其特征在于，所述钙代谢调节药物氯膦酸二钠片由以下成分组成：氯磷酸二钠200~500重量份、透明质酸钠2~8重量份、偏铝酸钠1~3重量份、填充剂50~300重量份、润滑剂2~15重量份、崩解剂5~20重量份。
2.根据权利要求1所述的钙代谢调节药物氯膦酸二钠片，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙。
3.根据权利要求1所述的钙代谢调节药物氯膦酸二钠片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、苯甲酸钠、泊洛沙姆、硬脂酸钙、硬脂酸锌、苯甲酸钾、聚乙二醇。
4.根据权利要求1所述的钙代谢调节药物氯膦酸二钠片，其特征在于，所述崩解剂选自干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、海藻酸钠、甲基纤维素、聚克立林钾、藻酸钙。
5.根据权利要求1所述的钙代谢调节药物氯膦酸二钠片，其特征在于，所述含氯磷酸二钠的片剂中氯磷酸二钠400重量份、透明质酸钠5重量份、偏铝酸钠2重量份。
6.根据权利要求2所述的钙代谢调节药物氯膦酸二钠片，其特征在于，所述填充剂为淀粉。
7.根据权利要求3所述的钙代谢调节药物氯膦酸二钠片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。
8.根据权利要求4所述的钙代谢调节药物氯膦酸二钠片，其特征在于，所述崩解剂为羧甲淀粉钠。
9.一种制备权利要求1所述钙代谢调节药物氯膦酸二钠片的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤一：将偏铝酸钠与透明质酸钠混合，加入与透明质酸钠等质量的纯化水，制成黏稠糊状液体，于真空环境中干燥，研磨，得到混合物A；
步骤二：将氯磷酸二钠与混合物A混合，加入崩解剂、1/2~1/4重量份的润滑剂，混合，加入填充剂、剩余润滑剂，压片，即得。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤二为：将氯磷酸二钠与混合物A混合，加入崩解剂、1/3重量份的润滑剂，混合，加入填充剂、剩余润滑剂，压片，即得。
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