CN118359775A - 可降解、粘附性、自愈性原位可注射有机凝胶及其制备方法 - Google Patents

可降解、粘附性、自愈性原位可注射有机凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

可降解、粘附性、自愈性原位可注射有机凝胶及其制备方法，由两性离子化合物、有机高分子聚合物、溶剂、紫外光引发剂和超纯水制成；两性离子化合物和有机高分子聚合物中的碳碳双键断裂结合成高分子聚合物缠绕于水凝胶网络骨架中提供强度支撑；溶剂‑水形成的二元溶剂填充在聚合物链内形成强烈的非共价作用增强有机凝胶的强度、粘附性、自愈性能和保水性；此外，两性离子化合物聚合形成的聚两性电解质粘附性水凝胶具有很强的静电偶极，可与表面的极性官能团形成氢键、偶极‑偶极、静电等相互作用。具有成本低，制备简单，机械性能好，生物相容性良好，可降解，耐低温，耐热等优点。

Description

可降解、粘附性、自愈性原位可注射有机凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于医用生物材料技术领域，更具体涉及一种可降解、粘附性、自愈性原位可注射有机凝胶及其制备方法。
背景技术
可注射生物医用材料通过狭窄的注射器实现原位成形、原位靶向递送药物以及无需手术即可均匀掺入治疗分子和/或细胞。生物医用材料的可注射不仅产生的创伤微小促进患者伤口快速愈合，也避免了医生进行复杂外科手术的干预从而缓解患者的痛苦。可注射水凝胶是可注射生物医用材料最受瞩目的一类湿软聚物质，注射前可为流动的液体，注射后原位通过特定的刺激发生凝胶化以填充任意不规则几何形状，组成和结构与动物的细胞外基质高度类似，具有粘弹性、扩散性、良好的生物相容性。因此，可以为组织再生提供简单的机械支撑，装载时空控制的细胞或治疗剂递送到局部募集和调节宿主细胞。
人工合成可注射水凝胶通常存在机械能差、体内无法降解、自愈性差等缺点。近年来，以多糖、蛋白质、DNA等天然高分子为代表在可注射水凝胶备受研究人员的青睐。利用席夫碱键或动态亚胺化学与天然多糖交联以及己二异氰酸酯、戊二醛、叠氮磷酸二苯酯等交联剂与胶原蛋白进行交联制备的水凝胶满足高灵敏度、良好的柔韧性、自愈性、刺激响应性和组织粘附性等需要。然而，交联剂的引入不可避免的导致材料的生物相容性降低，限制其应用。
借助分子间的弱相互作用，特定结构小分子可以形成一定形态的聚集体，小分子凝胶具有独特的流变行为和刺激响应性能。在很多领域有着广泛的应用。分子自组装与其结构有很大关系，分子间在氢键作用、范德华作用、配位作用、π-π堆积作用、静电作用等非共价键相互作用下，能够形成多种形态聚集体，如胶束、纤维状、纳米管和螺旋带等。这种依靠分子间弱作用力而聚集起来的结构对外界的刺激而具有响应性。
基于此，提供一种可降解、粘附性、自愈性原位可注射有机凝胶及其制备方法就显得尤为重要。
发明内容
为解决上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供可降解、粘附性、自愈性原位可注射有机凝胶及其制备方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案为：
一种可降解、粘附性、自愈性原位可注射有机凝胶，该有机凝胶由化学合成的可生物降解有机凝胶、含有多种非共价作用的粘性聚合物网络、可降解的不易挥发溶剂和超纯水复合制成；；其中，化学合成的可生物降解有机凝胶由含有一个碳碳双键并且较强的水溶性的可生物降解的两性离子化合物、可生物降解的碳碳双键接枝的有机高分子聚合物、可生物降解的不易挥发溶剂、生物相容性良好的紫外光引发剂和超纯水制成；含有一个碳碳双键并且较强的水溶性的可生物降解的两性离子化合物和可生物降解的碳碳双键接枝的有机高分子聚合物中的碳碳双键断裂结合成高分子聚合物缠绕于水凝胶网络骨架中提供强度支撑；可生物降解的不易挥发溶剂-水形成的二元溶剂填充在聚合物链内形成强烈的非共价作用增强有机凝胶的强度、粘附性、自愈性能和保水性；此外，含有一个碳碳双键并且较强的水溶性的可生物降解的两性离子化合物聚合形成的聚两性电解质粘附性水凝胶具有很强的静电偶极，可与表面的极性官能团形成氢键、偶极-偶极、静电相互作用；
所述化学合成的可生物降解有机凝胶由至少含有一个碳碳双键的较强的水溶性两性离子化合物：[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、3-[(3-丙烯酰胺基丙基)二甲基铵]丙酸盐、3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯的一种两种或三种；可生物降解的碳碳双键接枝的有机高分子聚合物：甲基丙烯酰化透明质酸、甲基丙烯酰化硫酸软骨素、甲基丙烯酰化明胶壳聚糖、甲基丙烯酰化明胶、甲基丙烯酰化海藻酸盐、甲基丙烯酰化聚赖氨酸、甲基丙烯酰化聚己内酯三醇、甲基丙烯酰化羟基磷灰石、甲基丙烯酰化聚乳酸、甲基丙烯酰化环糊精、甲基丙烯酰化胶原蛋白、普鲁兰多糖-β-环糊精-甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰化白芨多糖、甲基丙烯酸缩水甘油酯改性丝素蛋白、甲基丙烯酰化弹性蛋白、甲基丙烯酰化的多巴胺、丙烯酸甲酯右旋糖酐、甲基丙烯酰化肝素及其衍生物的一种两种或三种；可生物降解的不易挥发溶剂：甘油、甜菜碱、乙二醇、山梨醇、聚乙二醇200、植酸、生物相容性离子液体(胆碱基离子液体、甘氨酸甜菜碱基离子液体、非营养性甜味剂基离子液体、葡萄糖基离子液体)、低共熔溶剂的一种两种或者三种；生物相容性良好的紫外光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂和Irgacure2959一种或者两种；
一种可降解、粘附性、自愈性原位可注射有机凝胶的制备方法，按下列步骤进行：
a、按体积分数为10-70％将生物相容性良好的不易挥发溶剂：甘油、甜菜碱、乙二醇、山梨醇、聚乙二醇200、植酸、生物相容性离子液体(胆碱基离子液体、甘氨酸甜菜碱基离子液体、非营养性甜味剂基离子液体、葡萄糖基离子液体)、低共熔溶剂的一种两种或者三种与超纯水混合，并在旋转混匀仪上均匀混合5分钟；
b、将步骤a中得到混合液中加入质量浓度为100-10000g/L可生物降解的碳碳双键接枝的有机高分子聚合物：甲基丙烯酰化透明质酸、甲基丙烯酰化硫酸软骨素、甲基丙烯酰化明胶壳聚糖、甲基丙烯酰化明胶、甲基丙烯酰化海藻酸盐、甲基丙烯酰化聚赖氨酸、甲基丙烯酰化聚己内酯三醇、甲基丙烯酰化羟基磷灰石、甲基丙烯酰化聚乳酸、甲基丙烯酰化环糊精、甲基丙烯酰化胶原蛋白、、普鲁兰多糖-β-环糊精-甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰化白芨多糖、甲基丙烯酸缩水甘油酯改性丝素蛋白、甲基丙烯酰化弹性蛋白、丙烯酸甲酯右旋糖酐、甲基丙烯酰化肝素及其衍生物的一种两种或三种，避光，在4℃冰箱中过夜，充分溶胀；
c、将步骤b中得到混合液中加入质量浓度为200-1500g/L[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、3-[(3-丙烯酰胺基丙基)二甲基铵]丙酸盐、3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯的一种、两种或三种，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，得到前驱液，加入磁力搅拌子充分搅拌，混合均匀；
d、待c中的所有物质混合均匀后，加入质量浓度为10-75g/L生物相容性良好的紫外光引发剂：苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂和Irgacure2959一种或者两种，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，并在磁力搅拌充分混合；
e、将步骤d得到的前驱液排除气泡后，装入注射器中，挤出流体至物体表面或者缺损部位，使用紫外光照射1-5min，原位形成有机凝胶。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明提供一种可降解、组织粘附性、自愈性原位可注射有机凝的制备方法，化学合成的可生物降解有机凝胶由含有一个碳碳双键并且较强的水溶性的可生物降解的两性离子化合物、可生物降解的碳碳双键接枝的有机高分子聚合物、可生物降解的者不易挥发溶剂、生物相容性良好的紫外光引发剂和超纯水制成；含有一个碳碳双键并且较强的水溶性的可生物降解的两性离子化合物和可生物降解的碳碳双键接枝的有机高分子聚合物中的碳碳双键断裂结合成高分子聚合物缠绕于水凝胶网络骨架中提供强度支撑；可生物降解不易挥发溶剂-水形成的二元溶剂填充在聚合物链内形成强烈的非共价作用增强有机凝胶的强度、粘附性、自愈性能和保水性；此外，含有一个碳碳双键并且较强的水溶性的可生物降解的两性离子化合物聚合形成的聚两性电解质粘附性水凝胶具有很强的静电偶极，可与表面的极性官能团形成氢键、偶极-偶极、静电等相互作用。
本发明所述的可降解、组织粘附性、自愈性原位可注射有机凝，与现有有机凝胶相比，具有原位可注射性、完美匹配不规则空间几何体和低侵入，同时兼容生物相容性良好、可体内降解、紧密组织粘附性、机械性能好、耐受极端环境等性能。此外，有机凝胶制备方法具有操作方法简单、原料易得、经济廉价、环境友好、制备条简单、利于应用推广、携带和贮存方便等优点。该有机凝胶适用于组织修复支架、皮肤传感器、医疗器械涂层、药物/细胞/基因或蛋白质的递送载体、痕量物质检测基底等。
附图说明
图1为本发明皮下降解效果图；
图2为本发明良好机械性能图。
图3为本发明所得有机凝胶。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明技术方案做进一步详细描述：
如图1-3所示，
实施例1
a、按体积分数为20％将甘油与超纯水混合，并在旋转混匀仪上均匀混合5分钟；
b、将步骤a中得到混合液中加入质量浓度为200g/L甲基丙烯酰化透明质酸，避光，在4℃冰箱中过夜，充分溶胀；
c、将步骤b中得到混合液中加入质量浓度为300g/L[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，得到前驱液，加入磁力搅拌子充分搅拌，混合均匀；
d、待c中的所有物质混合均匀后，加入质量浓度为10g/L的紫外光引发剂苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，并在磁力搅拌充分混合；
e、将步骤d得到的前驱液排除气泡后，装入注射器中，挤出流体至缺损部位，使用紫外光照射2min，原位形成紧密切合缺损部位的有机凝胶。
实施例2
a、按体积分数为30％将聚乙二醇200与超纯水混合，并在旋转混匀仪上均匀混合5分钟；
b、将步骤a中得到混合液中加入质量浓度为500g/L甲基丙烯酰化硫酸软骨素，避光，在4℃冰箱中过夜，充分溶胀；
c、将步骤b中得到混合液中加入质量浓度为200g/L 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，得到前驱液，加入磁力搅拌子充分搅拌，混合均匀；
d、待c中的所有物质混合均匀后，加入质量浓度为20g/L的紫外光引发剂Irgacure2959，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，并在磁力搅拌充分混合；
e、将步骤d得到的前驱液排除气泡后，装入注射器中，挤出流体至受损组织表面，使用紫外光照射4min，原位形成紧密切合的有机凝胶。
实施例3
a、按体积分数分别为20％、40％将甘油和乙二醇与超纯水混合，并在旋转混匀仪上均匀混合5分钟；
b、将步骤a中得到混合液中加入质量浓度为700g/L甲基丙烯酰化羟基磷灰石，避光，在4℃冰箱中过夜，充分溶胀；
c、将步骤b中得到混合液中加入质量浓度为600g/L 3-[(3-丙烯酰胺基丙基)二甲基铵]丙酸盐，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，得到前驱液，加入磁力搅拌子充分搅拌，混合均匀；
d、待c中的所有物质混合均匀后，加入质量浓度为60g/L苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，并在磁力搅拌充分混合；
e、将步骤d得到的前驱液排除气泡后，装入注射器中，挤出流体至3*3*2mm的模板中，使用紫外光照射3min，原位形成用于传感器基底的有机凝胶。
实施例4
a、按体积分数为分别为20％、20％将甘油、胆碱基离子液体与超纯水混合，并在旋转混匀仪上均匀混合5分钟；
b、将步骤a中得到混合液中加入质量浓度为500g/L甲基丙烯酰化聚赖氨酸，避光，在4℃冰箱中过夜，充分溶胀；
c、将步骤b中得到混合液中加入质量浓度为300g/L3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，得到前驱液，加入磁力搅拌子充分搅拌，混合均匀；
d、待c中的所有物质混合均匀后，加入质量浓度为20g/LIrgacure2959，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，并在磁力搅拌充分混合；
e、将步骤d得到的前驱液排除气泡后，装入注射器中，挤出流体至缺损皮肤表面，使用紫外光照射4min，原位形成有机凝胶。
实施例5
a、按体积分数分别为10％、20％、15％将甘油、甘氨酸甜菜碱基离子液体、低共熔溶剂与超纯水混合，并在旋转混匀仪上均匀混合5分钟；
b、将步骤a中得到混合液中加入质量浓度为420g/L甲基丙烯酰化聚乳酸，避光，在4℃冰箱中过夜，充分溶胀；
c、将步骤b中得到混合液中加入质量浓度分别为220g/L[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵、300g/L2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，得到前驱液，加入磁力搅拌子充分搅拌，混合均匀；
d、待c中的所有物质混合均匀后，加入质量浓度分别为30g/L紫外光引发剂苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂、20g/LIrgacure2959，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，并在磁力搅拌充分混合；
e、将步骤d得到的前驱液排除气泡后，装入注射器中，挤出流体至缺损骨组织部位，使用紫外光照射3min，原位形成有机凝胶。
实施例6
a、按体积分数分别为10％、30％、20％将山梨醇、聚乙二醇200、低共熔溶剂的与超纯水混合，并在旋转混匀仪上均匀混合5分钟；
b、将步骤a中得到混合液中加入质量浓度分别为100g/L甲基丙烯酰化透明质酸、200g/L普鲁兰多糖-β-环糊精-甲基丙烯酸酯、300g/L甲基丙烯酰化明胶，避光，在4℃冰箱中过夜，充分溶胀；
c、将步骤b中得到混合液中加入质量浓度分别为100g/L[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵、200g/L3-[(3-丙烯酰胺基丙基)二甲基铵]丙酸盐、200g/L、3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，得到前驱液，加入磁力搅拌子充分搅拌，混合均匀；
d、待c中的所有物质混合均匀后，加入质量浓度为20g/L苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂和30g/LIrgacure2959，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，并在磁力搅拌充分混合；
e、待d步骤中的所有物质混合均匀后，加入药物人参皂苷，在磁力搅拌中混合均匀后，排除气泡后，装入注射器中，挤出流体至伤口缺损部位，使用紫外光照射2.5min，原位形成装载伤口愈合药物的有机凝胶。
实施例7
a、按体积分数为15％甘油与超纯水混合，并在旋转混匀仪上均匀混合5分钟；
b、将步骤a中得到混合液中分别加入质量浓度分别为500g/L甲基丙烯酰化肝素、300g/L甲基丙烯酰化环糊精、200g/L甲基丙烯酰化胶原蛋白，避光，在4℃冰箱中过夜，充分溶胀；
c、将步骤b中得到混合液中分别加入质量浓度为3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯、200g/L[2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、200g/L 3-[(3-丙烯酰胺基丙基)二甲基铵]丙酸盐，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，得到前驱液，加入磁力搅拌子充分搅拌，混合均匀；
d、待c中的所有物质混合均匀后，加入质量浓度为50g/L苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，并在磁力搅拌充分混合；
e、将步骤d得到的前驱液排除气泡后，装入注射器中，挤出流体至缺损部位，使用紫外光照射5min，原位形成有机凝胶。以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (3)

1.一种可降解、粘附性、自愈性原位可注射有机凝胶，其特征在于，该有机凝胶由含有一个碳碳双键并且较强的水溶性的可生物降解的两性离子化合物、可生物降解的碳碳双键接枝的有机高分子聚合物、可生物降解的不易挥发溶剂、生物相容性良好的紫外光引发剂和超纯水制成；含有一个碳碳双键并且较强的水溶性的可生物降解的两性离子化合物和可生物降解的碳碳双键接枝的有机高分子聚合物中的碳碳双键断裂结合成有机高分子聚合物缠绕于水凝胶网络骨架中提供强度支撑；可生物降解的不易挥发溶剂-水形成的二元溶剂填充在聚合物链内形成强烈的非共价作用增强有机凝胶的强度、粘附性、自愈性能和保水性；此外，含有一个碳碳双键并且较强的水溶性的可生物降解的两性离子化合物聚合形成的聚两性电解质粘附性水凝胶具有很强的静电偶极，可与表面的极性官能团形成氢键、偶极-偶极、静电相互作用；
所述两性离子化合物为：[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、3-[(3-丙烯酰胺基丙基)二甲基铵]丙酸盐、3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯中的一种两种或三种；所述有机高分子聚合物为：甲基丙烯酰化透明质酸、甲基丙烯酰化硫酸软骨素、甲基丙烯酰化明胶壳聚糖、甲基丙烯酰化明胶、甲基丙烯酰化海藻酸盐、甲基丙烯酰化聚赖氨酸、甲基丙烯酰化聚己内酯三醇、甲基丙烯酰化羟基磷灰石、甲基丙烯酰化聚乳酸、甲基丙烯酰化环糊精、甲基丙烯酰化胶原蛋白、普鲁兰多糖-β-环糊精-甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰化白芨多糖、甲基丙烯酸缩水甘油酯改性丝素蛋白、甲基丙烯酰化弹性蛋白、甲基丙烯酰化的多巴胺、丙烯酸甲酯右旋糖酐、甲基丙烯酰化肝素及其衍生物中的一种两种或三种；所述溶剂为：甘油、甜菜碱、乙二醇、山梨醇、聚乙二醇200、植酸、生物相容性离子液体(胆碱基离子液体、甘氨酸甜菜碱基离子液体、非营养性甜味剂基离子液体、葡萄糖基离子液体)、低共熔溶剂中的一种两种或者三种；所述紫外光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂和Irgacure2959中的一种或者两种。
2.根据权利要求1所述的有机凝胶，其特征在于，所述生物相容性离子液体为：胆碱基离子液体、甘氨酸甜菜碱基离子液体、非营养性甜味剂基离子液体或葡萄糖基离子液体。
3.权利要求1所述的有机凝胶的制备方法，其特征在于，按下列步骤进行：
a、按体积分数为10-70％将溶剂：甘油、甜菜碱、乙二醇、山梨醇、聚乙二醇200、植酸、生物相容性离子液体(胆碱基离子液体、甘氨酸甜菜碱基离子液体、非营养性甜味剂基离子液体、葡萄糖基离子液体)、低共熔溶剂的一种两种或者三种与超纯水混合，并在旋转混匀仪上均匀混合5分钟；
b、将步骤a中得到混合液中加入质量浓度为100-10000g/L有机高分子聚合物：甲基丙烯酰化透明质酸、甲基丙烯酰化硫酸软骨素、甲基丙烯酰化明胶壳聚糖、甲基丙烯酰化明胶、甲基丙烯酰化海藻酸盐、甲基丙烯酰化聚赖氨酸、甲基丙烯酰化聚己内酯三醇、甲基丙烯酰化羟基磷灰石、甲基丙烯酰化聚乳酸、甲基丙烯酰化环糊精、甲基丙烯酰化胶原蛋白、普鲁兰多糖-β-环糊精-甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰化白芨多糖、甲基丙烯酸缩水甘油酯改性丝素蛋白、甲基丙烯酰化弹性蛋白、甲基丙烯酰化的多巴胺、丙烯酸甲酯右旋糖酐、甲基丙烯酰化肝素及其衍生物的一种两种或三种，避光，在4℃冰箱中过夜，充分溶胀；
c、将步骤b中得到混合液中加入质量浓度为200-1500g/L[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、3-[(3-丙烯酰胺基丙基)二甲基铵]丙酸盐、3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯的一种、两种或三种，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，得到前驱液，加入磁力搅拌子充分搅拌，混合均匀；
d、待c中的所有物质混合均匀后，加入质量浓度为10-75g/L紫外光引发剂：苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂和Irgacure2959一种或者两种，室温条件下在旋转混匀仪上均匀混合或溶解5分钟，并在磁力搅拌充分混合；
e、将步骤d得到的前驱液排除气泡后，装入注射器中，挤出流体至物体或者缺损部位，使用紫外光照射1-5min，原位形成有机凝胶。
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