CN118340777A

CN118340777A - 巴马汀或其盐、衍生物的新用途以及与抗菌药物联合用药

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Publication number: CN118340777A
Application number: CN202410490331.1A
Authority: CN
Inventors: 陈思敏; 徐世军; 王平; 梁迪; 王辉; 赵元静; 徐浩然; 王迪
Original assignee: Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
Current assignee: Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
Priority date: 2024-04-23
Filing date: 2024-04-23
Publication date: 2024-07-16

Abstract

本发明提供了巴马汀或其盐、衍生物在制备β‑内酰胺酶抑制剂的药物中的用途。本发明还提供了巴马汀或其盐、衍生物与β‑内酰胺类抗生素联合使用在制备具有抗菌作用的药物中的用途。本发明还提供了一种具有抗菌作用的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成：巴马汀1‑4份、头孢哌酮20‑40份。本发明采用系统生物学方法确定了巴马汀具有与抗菌药物联用对产超广谱β‑内酰胺酶耐药菌增效的作用；采用体外药物敏感性试验和大鼠细菌感染性肺炎模型验证了相应的抗菌增效效果。实验证明，将巴马汀与β‑内酰胺类抗生素联合使用时，能显著降低β‑内酰胺类抗生素的用量，产生协同增效的作用。

Description

巴马汀或其盐、衍生物的新用途以及与抗菌药物联合用药

技术领域

本发明涉及巴马汀或其盐、衍生物的新用途以及与抗菌药物联合用药，属于药物领域。

背景技术

巴马汀是一种天然存在的异喹啉生物碱，具有多种药理特性。鉴于其抗氧化和抗炎特性，巴马汀能阻止代谢综合征(MetS)及其由炎症和氧化应激引发的相关疾病的影响。巴马汀的分子式为C21H22NO4+，分子量为352.41。可以以盐酸盐(巴马汀lmatinechloride)的形式存在，CAS号为10605-02-4，分子式为C21H22ClNO4，分子量为387.86。巴马汀在中医中具有一定的应用，被用于治疗多种疾病，包括结肠炎等炎症性疾病。此外，巴马汀还显示出对吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)的抑制作用，这是一种在肿瘤免疫逃逸中起作用的酶，因此巴马汀在抗肿瘤研究中也显示出潜力。

头孢哌酮是一种广泛使用的第三代头孢菌素类抗生素，因其强大的抗菌活性而被广泛用于治疗各种细菌感染。然而，随着其长期和大规模的临床应用，细菌对头孢哌酮的耐药性问题也日益严重。

目前解决头孢哌酮的耐药性问题，主要有以下几种方式：

药物敏感性测试：在使用头孢哌酮之前进行药物敏感性测试，以确保药物对感染细菌的有效性。

合理使用抗菌药物：避免不必要的抗生素使用，合理选择药物种类、剂量和疗程。

联合治疗：在某些情况下，可能需要将头孢哌酮与其他类别的抗生素或β-内酰胺酶抑制剂(如舒巴坦)联合使用，以增强疗效并减少耐药性的发展，如CN201610006351.2，发明名称：一种头孢哌酮钠舒巴坦钠的药物组合物，公开了一种头孢哌酮钠舒巴坦钠的药物组合物，含头孢哌酮钠和舒巴坦钠，头孢哌酮钠和舒巴坦钠的质量比为1～2：1，所述头孢哌酮钠的比旋度为-20°～-24°，所述舒巴坦钠的比旋度为+223°～+228°。本发明采用特定比旋度的头孢哌酮钠和舒巴坦钠制得，能够提高药物稳定性、使得临床得以安全用药。

新的抗生素研发：鼓励开发新的抗生素或抗菌策略，以对抗耐药细菌。

目前的方式仍不能满足临床的需求。

发明内容

为了克服上述技术问题，本发明提供了巴马汀或其盐、衍生物的新用途，具体地，是制备β-内酰胺酶抑制剂的药物中的用途。本发明还提供了巴马汀或其盐、衍生物与β-内酰胺类抗生素联合使用在制备具有抗菌作用的药物中的用途，以及一种具有抗菌作用的药物组合物。

本发明提供了巴马汀或其盐、衍生物在制备β-内酰胺酶抑制剂的药物中的用途。

本发明提供了巴马汀或其盐、衍生物与β-内酰胺类抗生素联合使用在制备具有抗菌作用的药物中的用途；所述的β-内酰胺类抗生素是青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制剂。

进一步优选地，所述的β-内酰胺类抗生素是头孢哌酮，其剂量低于临床有效剂量。

其中，所述的头孢哌酮的剂量为临床有效剂量的1/4。

其中，所述的巴马汀与头孢哌酮的用量配比为：

巴马汀1-4份、头孢哌酮20-40份。

进一步优选地，所述的巴马汀与头孢哌酮的用量配比为：

巴马汀2.5份、头孢哌酮25份。

本发明提供了一种具有抗菌作用的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成：

巴马汀1-4份、头孢哌酮20-40份。

进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成：巴马汀2.5份、头孢哌酮25份。

本发明提供了所述的药物组合物在制备细菌感染性肺炎的药物中的用途。

本发明提供了所述的药物组合物在制备抗菌药物中的用途。

本发明采用系统生物学方法确定了巴马汀具有与抗菌药物联用对产超广谱β-内酰胺酶多药菌增效的作用；采用体外药物敏感性试验和大鼠细菌感染性肺炎模型验证了相应的抗菌增效效果，实验证明，将巴马汀与β-内酰胺类抗生素联合使用时，能显著降低β-内酰胺类抗生素的用量，产生协同增效的作用。

附图说明

图1CTX-M基因扩增曲线(A)、以及溶解曲线(B)和阴性对照组溶解曲线(C)；

图2扩增产物凝胶电泳图；

图3CAZ以及CCV对E.coli的抑菌作用；

图4各剂量组巴马汀联合CAZ对受试E.coli的不同抑菌作用；

图5巴马汀联合CPZ对E.coli2015-72的体外抑菌作用；

图6各剂量的巴马汀联合CPZ对E.coli2015-72的体外抑菌作用；

图7酶粗提物的活性测定；

图8三相水解实验结果；

图9大鼠体重变化图；

图10各组大鼠血清中炎性因子的含量比较柱状图；

图11各组的肺泡灌洗液的细菌计数；

图12各组大鼠的左肺脏器系数对比；

图13各组大鼠病理H&E染色图。

具体实施方式

实施例1本发明药物组合物注射液的制备方法

万分之一分析天平精确称取巴马汀标准品2.19mg(纯度>99.8％)。溶解于2.139ml灭菌的超纯水中，配制成1024μg/ml的巴马汀贮存液。相同方法配置128μg/ml的头孢哌酮贮存液。

等体积混合两溶液，将得到头孢哌酮∶巴马汀＝64μg/ml∶512μg/ml的基础混合贮存液。基础混合贮存液加入等体积无菌水，可获得倍比稀释受试混合药液。

实施例2本发明药物组合物的制备方法

取巴马汀2.5g、头孢哌酮25g，混合，按权利要求1的方法制备成注射液。

实施例3本发明药物组合物的制备方法

巴马汀1g、头孢哌酮40g，混合后，按粉针剂的方法制备成粉针剂。

实施例4本发明药物组合物的制备方法

巴马汀4g、头孢哌酮20g，混合后，按粉针剂的方法制备成粉针剂。

以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。

试验例1本发明体外药效试验

1.实验目的

探究成分巴马汀与抗菌药物头孢哌酮(Cefoperazone，CPZ)联用，对临床分离产超广谱β-内酰胺酶(Extended Spectrum Beta-Lactamases，ESBLs)大肠埃希菌(Escherichiacoli，E.coli)的体外抗菌增效作用。

2.材料与方法

产超广谱β-内酰胺酶多药耐药大肠埃希菌的筛选：

依据CLSI推荐的纸片法及判定标准，考察三级甲等医院收集的无重复大肠埃希菌临床分离株对常用的5类6种抗菌药物(包括：青霉素类：阿莫西林、氨苄西林；头孢菌素类：头孢哌酮；单环β-内酰胺类：氨曲南；大环内酯类：庆大霉素；喹诺酮类：左氧氟沙星)的体外药物敏感性，筛选出多药耐药E.coli；

采用CLSI推荐的纸片法及判定标准，考察受试菌株对四种β-内酰胺类抗生素(氨曲南、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松)的体外敏感性，初步筛选出产疑似产酶菌；表型确证实验采用适用于肠杆菌科的DDSM法(双纸片协同法)，判定产ESBLs的菌株；采用PCR鉴定产酶菌的基因型。筛选出的耐药菌将作为药物抗菌效能评价的受试菌。

1.2巴马汀和头孢哌酮的体外抗菌增效作用研究：

1.2.1采用改良的K-B法(纸片扩散法)将巴马汀与头孢哌酮(CPZ)联合进行体外药物敏感性试验，初步考察巴马汀与CPZ对产ESBLs的E.coli在体外的抗菌增效作用；

选择了7.7572μg作为巴马汀的最高剂量，采用对倍稀释的方式设置三个剂量梯度(高、中、低)进行实验；单用选择CPZ药敏纸片(75μg)，联用药物分别在药敏纸片上加入巴马汀，最终获得联用高剂量(CPZ75μg+巴马汀7.7572μg)，联用中剂量(CPZ75μg+巴马汀3.8786μg)，联用低剂量(CPZ75μg+巴马汀1.9393μg)；另设仅含生理盐水的空白纸片。将各纸片贴于均匀涂布有0.5麦氏浓度以筛选的耐药菌的MH-B平板表面，37℃孵育18h，以抑菌圈直径判定药物的抑菌强度。

1.2.2采用微量棋盘法以及平板菌落计数法量化巴马汀与CPZ联合使用的体外抗菌增效作用。

首先采用对倍稀释法测定单用时CPZ和巴马汀对耐药的MIC值。根据单药的MIC值，选取2MIC为最高浓度，并依次对倍稀释共8个稀释度，选取两种药物并以1:1的比例各20μl加入到一次性96孔酶标板并记录每个孔的名称；每孔加入新鲜配置的耐药菌悬液，使最终菌浓度为5×10⁵CFU/ml；放置37℃恒温培养箱孵育24h，以肉眼所见无细菌生长的最低药物浓度为两种药物联用时的MIC值。

微量棋盘法的研究目的是为了在体外联合抗菌活性药物筛选中，比较不同药物筛选方法的应用，从而优选出更适合实验室体外联合抗真菌药物通量筛选的方法。在进行联合药敏试验前，通常先进行单药的药敏试验，优先选择敏感的抗菌药进行联合，或以两药最低抑菌浓度(MIC)值为中心，上下3～4个浓度进行交叉联合，开展联合药敏试验。

1.2.3巴马汀对超广谱β-内酰胺酶的抑制作用。

将异丙基硫代半乳糖苷(IPTG，isopropyl-β-D-thiogalactoside)贮存液用无菌水稀释至浓度为24mg/ml的工作液。向100ml LB固体培养基中加入100μlIPTG工作液，使培养基中的IPTG终浓度为0.1mmol/l。将产酶菌划线涂抹于含有IPTG的培养板的中心位置，37℃孵育过夜培养，采用液氮反复冻融得到ESBLs酶粗提物，进行酶活性测定。头孢硝噻吩粉末加入二甲基亚砜(DMSO)配置成10mg/ml贮存液，再向贮存液中加入DMSO配成1mg/ml的头孢硝噻吩工作液。50μl酶粗提物与5μl头孢硝噻吩工作液混合，观察颜色由黄转红，即所提得的酶粗提物有活性。用无菌水配置高(1000μM)、中(500μM)、低(250μM)的巴马汀溶液，用DMSO配置1mg/ml头孢硝噻吩溶液，记录体系变色时间，观察不同浓度的巴马汀对ESBLs酶粗提物的活性抑制。

配置800μg/ml的巴马汀溶液并用无菌水对倍稀释，使得高剂量组巴马汀浓度为800μg/ml，中剂量组巴马汀浓度为400μg/ml，低剂量组巴马汀浓度为200μg/ml。将E.coliATCC25922标准菌株加入生理盐水配制成0.5个麦氏浊度，吸取100μl均匀涂布于MHA培养板。按照逆时针方向放置4张CPZ药敏纸片，在培养板上分别挖四条长2cm,宽0.3cm的沟槽作为空白组，高剂量组，中剂量组，低剂量组。空白组加入20μl无菌水及20μl酶粗提物；高剂量组加入20μl高剂量巴马汀溶液及20μl酶粗提物；中剂量组加入20μl中剂量巴马汀溶液及20μl酶粗提物；低剂量组加入20μl低剂量巴马汀溶液及20μl酶粗提物。中心位置放置一张空白纸片，仅加入20μl酶粗提物。培育24h，以抑菌环的箭头样拓展判定酶抑制活性。

3.实验结果

3.1巴马汀的体外抗菌增效作用

首先经鉴定，受试大肠埃希菌为ESBLs多药耐药菌，且产CTX-M型ESBLs，可用于药效学试验(见图1、图2)。

以筛选出的受试菌为研究对象，通过DDSM法初步考察巴马汀是否具有与第三代头孢菌素协同抗菌的潜力，结果显示：CAZ+高、中剂量组的巴马汀溶液的药物组合的抑菌环的增大值≥2mm，且两种抑菌环交界角度＞90°，表示药物之间存在协同作用；CAZ+低剂量组的巴马汀溶液的药物组合的抑菌环的增大值≤2mm，且两种抑菌环交界角度＞90°，表示药物之间存在弱协同作用；而对照组之间的抑菌环无变化，且两种抑菌环交界角度＜90°，表示药物之间不存在相关作用，详细结果见表1、表2和图3、图4，提示巴马汀不仅能够提高耐药菌对于第三代头孢菌素类药物的敏感性(表现为抑菌圈扩大)，而且改变药物组合之间的作用模式(巴马汀的加入使得药物组合之间由无关作用转变为协同作用)。因此，巴马汀具有与第三代头孢菌素药物协同抗菌的潜力。

表1CAZ以及CCV对E.coli 2015-72的抑菌情况(抑菌圈直径/mm)

表2各剂量组巴马汀联合CAZ对E.coli2015-72的抑菌情况

改良K-B法结果显示：单用巴马汀并未出现抑菌圈，巴马汀在体外对受试菌无直接抑制作用；不同剂量的巴马汀溶液在联用CPZ后，随着巴马汀剂量的增加，抑菌圈直径也随之增大，呈现出剂量依赖性的趋势(见图5、图6)。

表3产ESBLs E.coli2015-72中各组抑菌圈直径大小

微量棋盘法测定联合MIC值结果显示：

两药最佳组合效应为:1/4MICA(8μg/ml)+1/8MICB(32μg/ml)，其FIC指数＝8/32+32/256＝0.375≤0.5，故头孢哌酮(A药)与巴马汀(B药)产生的是协同作用。

3.2巴马汀的抑酶作用

酶粗提物活性测定结果显示：E.coliATCC25922作为质控菌，颜色无变化，而E.coli2015-72的酶粗提物活性较强，其颜色由黄转红，故可以选用E.coli2015-72的酶粗提物进行后续实验(见图7)。

3.2不同浓度的巴马汀对ESBLs的活性影响

考察不同浓度的巴马汀对ESBLs的活性影响结果显示，A组(50μl头孢硝噻吩工作液+25μl高浓度巴马汀溶液+25μlESBLs)的变色时间为10mim15s；B组(50μl头孢硝噻吩工作液+25μl中浓度巴马汀溶液+25μlESBLs)的变色时间为8min10s；C组(50μl头孢硝噻吩工作液+25μl低浓度巴马汀溶液

+25μlESBLs)的变色时间4min5s；D组(50μl头孢硝噻吩工作液+25μl无菌水+25μlESBLs)变色时间3min20s，因此，巴马汀能够抑制ESBLs水解头孢硝噻吩的β-内酰胺环的速度，并且呈现出剂量依耐性趋势。

三相水解实验结果从单用CPZ来看，E.coli的酶粗提物能够水解CPZ，表现出靠近沟槽的一侧抑菌环出现“缺口”现象，这说明CPZ的抑菌能力被抑制；从巴马汀与CPZ联用来看，随着巴马汀剂量增加，“缺口”现象逐渐缓解，抑菌环闭环程度越高，但中、低剂量的巴马汀与CPZ联用的效果弱(见图8)。

4.实验结论：

综合分析以上实验结果可知，巴马汀可通过抑制ESBLs酶的活性，发挥抗菌药物联合增效的作用。

试验例2本发明药物治疗细菌感染性肺炎的药效试验

1、实验目的

通过构建大鼠细菌感染性肺炎模型，探究巴马汀的体内联合抗菌作用。

2、实验方法

1.1实验菌株

本部分实验的受试菌E.coli2015-72来源试验例1部分的实验。

1.2实验动物

SD大鼠，体重为200-230g，购买于斯贝福公司，雄性，生产合格证号为:SCXK2019-0010。大鼠每4只共同饲养在1独立换气笼中，每日更换无菌饲料及垫料，昼夜交替恒温恒湿(25±1℃，80％)环境，适应性饲养7天。

1.3实验方法

1.3.1动物分组

实验前将大鼠随机分为模型组(M)、空白组(K)、头孢哌酮组(CPZ)、巴马汀(巴马汀)组以及联合用药组(CPZ+巴马汀)。

1.3.2菌悬液的制备

操作方法同第一部分的2.2，最终配置成终浓度为1麦氏浓度(1×109CFU)的菌悬液。

1.3.3大鼠细菌感染性肺炎模型的构建

实验采用细菌液滴入气管造模方式构建大鼠细菌感染性肺炎模型。大鼠用1％戊巴比妥钠溶液按40mg/kg的剂量下进行腹腔注射麻醉，气管导管滴入配置好的耐药菌菌液400μL(1×10⁹CFU)，使菌液均匀分散至两侧肺部，静待大鼠苏醒后恒温恒湿条件下饲养24h，以第二天动物出现眼角、嘴角出血为指标，判断大鼠细菌感染模型是否复制成功。

实验过程中采用戊巴比妥溶液腹腔注射的方式麻醉大鼠，并以此法对实验结束后的剩余大鼠进行安乐死，符合实验动物的伦理学要求。

1.3.4大鼠给药

造模24h后，用1ml规格的注射针头，按照以下剂量对动物采用尾静脉注射方式(i.v)进行给药并记录时间:

M(模型)组：生理盐水；CPZ组：100mg/kg CPZ注射液；巴马汀组：2.5mg/kg巴马汀注射液；联合用药组：25mg/kg(CPZ)+2.5mg/kg(巴马汀)。

1.3.5腹主动脉取血

造模的48h后，大鼠用戊巴比妥钠溶液腹腔注射麻醉，给药剂量为40mg/kg。待麻醉后，打开腹腔，静脉留置针于腹主动脉取血。血液室温放置后，4℃，3500rpm离心15min，吸取血清液以100μl分装，在-80℃冰箱下保存(用于检测炎性因子CRP、TNF-α以及IL-6)。

1.3.6肺泡灌洗液的细菌计数

大鼠腹主动脉取血处死后，消毒颈部皮肤，沿颈腹正中线做正中切口，用止血钳分离皮下结缔组织和肌肉，暴露气管，先结扎左侧肺气管，用2ml的医用注射器插入右侧主支气管，将2mlPBS注入肺泡，进行灌洗，吸出0.5ml的灌洗液，保存于无菌的2ml离心管中，随后用生理盐水稀释为3个倍数(10、10²、10³倍)，然后用移液枪吸取200μl进行细菌涂板(滚珠法)，放入37℃恒温培养箱培养24h，以细菌菌落数作为肺泡灌洗液中细菌数量计量。

1.3.7左肺的脏器系数计算

肺泡灌洗液收集完毕后，剪开胸腔，暴露全部肺组织，用灭菌眼科剪摘取左肺(左肺末灌洗)。将左肺用滤纸吸净表面血液后，称重并记录左肺的重量，以获得左肺的脏器系数。

1.3.8病理检测

取肺叶放入含有10ml的4％甲醛的50ml离心管中保存，待检测分析(病理切片)。

1.3.9统计学分析

实验数据通过IBM SPSS Statistics 23软件进行处理，计量资料均以均数±标准差()表示，组间比较采用t检验，计数资料采用卡方检验，P>0.05表示均数间无显著差异，无统计学意义；0.01<P<0.05表示均数间有显著差异，具有统计学意义，用“*”表示；p<0.01表示均数间有极显著差异，有极显著的统计学意义，用“**”表示。

3 实验结果

3.1 大鼠一般药理学变化

造模后，与空白组大鼠比较，各组大鼠均出现毛发浸湿、寒颤、抓耳挠鼻的现象，部分大鼠在造模后出现鼻腔、眼角出血，提示造模成功。

结果显示，除空白组外，其余各组大鼠在造模后均出现体重下降的趋势，其中模型组较其他组的体重下降较为明显(见图9)。

表4大鼠体重变化

注：模型组与空白组比较，*p<0.05，**p<0.01；给药组与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01。

3.2炎性因子的检测

给药24h后，相对空白组，模型组大鼠血清中的CRP、IL-6、TNF-α的含量显著上升，并具有极显著性差异；相对模型组，巴马汀组对大鼠血清中的CRP、IL-6有明显抑制作用，其中对CRP有显著性差异，对IL-6有极显著性差异；头孢哌酮组对大鼠血清中的CRP、TNF-α有明显抑制作用，对IL-6有抑制作用，其中对CRP、TNF-α有极显著性差异，但对IL-6无显著性差异；联合用药组对大鼠血清中的IL-6、TNF-α有明显抑制作用，对CRP有抑制作用，其中对CRP有显著性差异，对IL-6、TNF-α有极显著性差异；详细情况见表5和图10。

表5各组大鼠血清中炎性因子含量(CRP、IL-6、TNF-α，pg/ml)

注：模型组与空白组比较，*p<0.05，**p<0.01；给药组与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01，“-”表示由于含量过低而检测不到。

3.4大鼠肺泡灌洗液的细菌计数

给药48h后，将原液、10、100、1000倍稀释的肺泡灌洗液进行滚珠法涂板，进行细菌计数，详细结果见表6、表7以及图11。结果显示：相对模型组，联合用药组抑菌效果最好，其次是CPZ组和巴马汀组。

将表6的结果按照国标中菌落计数原则来进行计算：

其中N表示样品中的总菌落数；∑C表示平板的菌落数之和；n₁与n₂表示第一(低)稀释度与第二(高)稀释度的平板个数；d表示第一稀释度的稀释因子。

在使用上述公式时，需要注意以下几点：

(1)该公式使用菌液体积为1ml，实际检测使用体积为200μl，因此需将计算结果5倍换算。

(2)选取的菌落数标准为：无成片散落状(散落状)的菌落，菌落数在30～300CFU范围内。

(3)若仅有一个稀释度的平板上菌落数满足计数标准，则按照平板菌落数乘以相应稀释倍数来计算结果。

(4)若所有稀释度的平板上菌落数均大于300CFU，则按照稀释度最高的平板菌落数乘以最高稀释倍数来计算结果。

(5)若所有稀释度的平板上菌落数均小于30CFU，则应按稀释度最低的平板菌落数乘以稀释倍数来计算结果。

(6)若所有稀释度(包括样品原液)平板均无菌落生长，则菌落总数按照小于1乘以最低稀释倍数来计算结果。

将计算后得到的平均菌落数按照以下公式计算抑菌率：

抑菌率＝[(对照平均菌落数－试验平均菌落数)/对照平均菌落数]×100％

表6肺泡灌洗液细菌计数表(单位:个)

注：“-”表示出现菌苔，菌落数量过大故无法进行计数。

表7肺泡灌洗液细菌总数计算

注：给药组与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01。

3.5大鼠左肺的脏器系数的计算

肺泡灌洗液收集完毕后，用灭菌眼科剪摘取大鼠左肺。将左肺经滤纸吸净表面血液后，称重并记录左肺的重量，以获得左肺的脏器系数，结果如表8和图12所示。

脏器系数计算公式:脏器系数＝脏器重量(g)×100/大鼠体重(g)。

结果显示，与空白组比较，模型组的左肺的脏器系数有增大，提示细菌性肺炎引发的肺部增生肥大、充血或水肿等；与模型组相较，联合用药组对细菌性肺炎引发肺部病理学变化的抑制效果最强，其次是头孢哌酮组、巴马汀组。

表8各组大鼠的左肺脏器系数

3.6肺组织病理检测

待大鼠左肺的脏器系数的测量完毕之后，沿左肺中部将肺剪切为两份，上部肺叶以及下表的所有器官放入含有4％的甲醛的离心管中保存，待检测分析(病理切片)，结果如表9以及图13所示。

空白组样本中各级支气管上皮完整，管腔内无分泌物，肺泡囊及肺泡等形态结构完整，肺泡隔形态结构正常，肺脏组织均无明显病理学改变。

模型组的样本中均见有支气管上皮细胞脱落，气管腔内见上皮细胞和炎性细胞；肺泡及支气管内浆液纤维素性物质渗出，局部肺泡壁增厚，肺泡壁二型上皮细胞轻度增生；肺泡壁毛细血管扩张充满红细胞，明显充血；一个样本肺泡腔内见少量红细胞，漏出性出血；所有样本局部均见多个出血灶和大面积炎性细胞浸润，以中性粒细胞浸润为主，见少量巨噬细胞，吞噬红细胞或细胞核碎片。一个样本肺静脉周围见水肿，表现为血管周围间隙增宽。

巴马汀组三个样本见有支气管上皮细胞脱落或少量炎性细胞浸润至管腔，所有样本局部见数量不等的炎性细胞浸润，以中性粒细胞浸润为主，见少量巨噬细胞，仅F-A-2局部见大量巨噬细胞浸润，呈泡沫样。

头孢哌酮组样本中F-B-1见出血灶，三个的样本见以中性粒细胞浸润为主的少量炎性细胞浸润，偶见巨噬细胞浸润，F-B-1见明显炎性细胞浸润。

联合用药组样本中三个样本局部见少量炎性细胞浸润，以中性粒细胞浸润为主，F-AB-1轻微充血。

表9各组样品详情

4、实验结论：

联合用药巴马汀有提高抗菌药物体被保护并降低抗菌药物使用量的作用。

Claims

1.巴马汀或其盐、衍生物在制备β-内酰胺酶抑制剂的药物中的用途。

2.巴马汀或其盐、衍生物与β-内酰胺类抗生素联合使用在制备具有抗菌作用的药物中的用途；所述的β-内酰胺类抗生素是青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制剂。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述的β-内酰胺类抗生素是头孢哌酮，其剂量低于临床有效剂量。

4.根据权利要求2或3所述的用途，其特征在于：所述的头孢哌酮的剂量为临床有效剂量的1/4。

5.根据权利要求3或4任意一项所述的用途，其特征在于：所述的巴马汀与头孢哌酮的用量配比为：

巴马汀1-4份、头孢哌酮20-40份。

6.根据权利要求5任意一项所述的用途，其特征在于：所述的巴马汀与头孢哌酮的用量配比为：

巴马汀2.5份、头孢哌酮25份。

7.一种具有抗菌作用的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成：

巴马汀1-4份、头孢哌酮20-40份。

8.根据权利要求7所述的具有抗菌作用的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成：巴马汀2.5份、头孢哌酮25份。

9.权利要求7或8所述的药物组合物在制备细菌感染性肺炎的药物中的用途。

10.权利要求7或8所述的药物组合物在制备抗菌药物中的用途。