CN118338937A

CN118338937A - 个性化生物电磁疗法

Info

Publication number: CN118338937A
Application number: CN202280079583.4A
Authority: CN
Inventors: 蒂莫西·J·N·史密斯; 伊安·格兰特; 马克·D·杰洛尼摩
Original assignee: Oktai Innovation Co
Current assignee: Oktai Innovation Co
Priority date: 2021-10-08
Filing date: 2022-10-07
Publication date: 2024-07-12

Abstract

本发明提供了生物电磁治疗方法，用于向进行治疗的患者的微环境损伤和疾病部位实施个性化的、有效的生物电磁治疗。所述生物电磁治疗方法对进行治疗的微环境是自适应的和生物响应性的，并且适用于损伤和疾病的治疗。

Description

个性化生物电磁疗法

技术领域

本申请通常涉及用于提供个性化智能自适应生物电磁疗法的方法、设备和系统。

背景技术

生物电磁疗法已经被用作非侵入性物理疗法来解决损伤和疾病，包括癌症、骨不愈合骨折和疼痛。例如，在骨折的情况下，研究已经表明，在治疗中使用电磁刺激的人中，骨折的不愈合的比率可以降低。然而，矛盾的研究显示了使用生物电磁疗法用于骨愈合的益处极小或没有益处。

生物电磁疗法的临床功效不一致的一个原因是由于医生确定电刺激的剂量和方案的主观性质。临床医生可以基于动物研究或基于用于其它患者的方案来选择方案。由于没有严格的方法来确定所应用的生物电磁疗法的理想物理参数，临床医生通常采用基于有限的历史等效性的治疗方法。然而，缺乏优化的状况不可避免地导致临床结果的可变性，包括治疗失败。这种可变性已经妨碍了生物电磁疗法成为可应用的疾病和损伤的标准治疗。除了可变性之外，用于应用生物电磁疗法的许多方案和系统使用起来不方便和不实用，从而导致患者依从性差和其它不希望的并发症。

知识处理已经被并入到治疗方法中，以便试图定制与患者更接近的治疗档案。通常，这些方法需要生成包括人口统计学、生理数据和寻求治疗的状况的特征的患者的档案。将患者档案与患者分析数据库进行比较，所述患者分析数据库包含在多个个体上编译的数据，以基于将患者档案与具有最相似特征的个体相匹配来确定推荐的治疗。虽然可以改善治疗结果，但是这种方法对于患者并不是真正唯一的，而是与匹配的历史个体最相似的。

确定用于患者生物电磁疗法的较少主观的和更个性化的治疗方法被预期导致更佳的治疗结果。

上述讨论不是为了承认上述任一项都是相关的现有技术。

发明内容

鉴于目前使用的生物电磁治疗方法的上述局限性和缺点，以及上述未具体提及的其它缺点，需要更精确和有效的生物电磁治疗方法。

目前使用的用于将治疗电场施用于治疗靶标区域的方法和方案涉及数个变量。可以通过使用电容耦合电极在治疗靶标位置处产生瞬态交流电，或者使用线圈在治疗靶标位置处产生电磁场(EMF)的感应刺激，使用直流电经由植入电极在治疗靶标位置处施加电场。关于电容耦合或电感耦合的EMF治疗，各种电极或线圈布置和设计是可能的。电极/线圈位于紧靠治疗靶标部位的位置。可能会由于自感和背景电干扰引发问题。根据靶标治疗区域的大小，可能需要较宽间隔的主动元素，从而导致EMF强度的降低。此外，与治疗区域的曲率轮廓匹配的电极/线圈可能扭曲感应场，从而导致不同的处理结果。

对于患者的生物学也存在相当大的可变性，这可能影响EMF治疗的结果。例如，可变性会由于患者的生物测定学、遗传学、病史、合并症和高风险生活方式因素存在。可变性会存在也会涉及损伤、创伤、病症或疾病的类型。损伤可以是浅表的或在较深的结构内。损伤的组织和细胞环境是唯一的，细胞对电活化和活化选择性具有影响。

在疾病或损伤修复的进展中采用生物电磁疗法的起始点也存在可变性，以及在整个治疗过程中所需的生物级联的固有变化。

活体组织包含复杂的细胞结构。身体的细胞具有内在的电磁属性，使得它们对精确的频率和振幅的电磁刺激的反应敏锐。组织中的内源性生物电场和电流传输依次影响：细胞膜电容、细胞膜的渗透性、细胞膜的信号传导机制、细胞内矿物质浓度、进入细胞的营养物质流和废物处理。组织的组成和损伤程度将影响生物电场和其中的电流的流动。生物电磁疗法可以触发或增强细胞和组织在应对损伤或疾病时固有的生物电事件，并因此有助于愈合和修复。

损伤/疾病的细胞结构会随着损伤/疾病发生的时间长度和/或同时发生的生物事件(例如炎症)以及同一组织的潜在再损伤而变化。由于各种原因(例如年龄，性别和任何潜在健康因素)的存在的差异，这在不同受试者之间更为显著。因此，在相同类型的损伤/疾病的情况为不同的人提供相同的治疗方案并预期相同的治疗结果在临床是不合理的。提供正确和需要的刺激信号以促进适当的生长和分化是细胞类型和位置以及患者在该特定治疗时间的愈合阶段的固有的唯一的特征。

上述可变性的相互作用为开发本文公开的个性化生物电治疗方法提供了基础。

用于治疗生物组织的个性化生物电治疗应产生具有足够强度、形式、持续时间和时间序列的生物电刺激，以能够激活细胞信号传导过程和细胞外信号的级联、引发酶反应、膜转运、细胞增殖和分化以及其它涉及愈合和修复的生物过程，而不会过强以致所产生的电流产生不希望的生理反应。电磁场(EMF)应满足天然细胞和修复细胞在愈合过程中固有的、需要的和期望的适当生长和分化的频率、振幅和时间模式。

以前还没有认识到，与治疗电磁场的产生和传输有关的损伤或疾病微环境外部的参数与提供治疗生物电磁刺激的能力密切相关，从而满足在给定患者中治疗靶标的损伤或疾病微环境的要求。以前也没有认识到，即使所涉及的一个或多个可变性中的微小差异也可能使不同患者之间的生物电磁疗法即使对于相同类型的解剖损伤/疾病也无效。

因此，本发明提供了生物电磁治疗方法、装置和系统，所述方法、装置和系统包括遍及生物电磁治疗方案的多个个性化点，从而补偿与生物挑战、患者档案、EMF传输路径和装置部署细节相关的可变性，以便刺激期望的结果。

计算性地定义患者的可变性生物学参数与治疗区域的微环境之间的复杂关系以及为患者规定的电磁治疗模式的可变参数，以便提供针对患者的有效的个性化电磁治疗方案。

本文描述了生物电磁治疗方法、装置和系统，所述方法、装置和系统有利地结合了专用的和智能的基于物理的计算引擎，以提供更强大、全面和有效的方法来递送个性化生物电磁治疗。专有计算引擎被配置成将人工智能、机器学习、计算和数学分析用于代表多维参数的数据的组织集合，所述多维参数涉及：(a)患者的生物学，和靶标治疗的患者的微环境的生物学，其包括与相似患者的生物学和靶标微环境有关的临床元数据；以及(b)为患者规定的电磁治疗方式，发射电磁场影响靶标微环境，这包括影响电磁场部署和电磁场传输效率的参数，以便为患者产生个性化治疗。

专有计算引擎被配置成能够确定用于靶向治疗受试者的微环境的理想电磁场需求，并进一步确定受试者的个性化电磁场治疗方案，包括在个性化治疗方案期间传递所确定的理想电磁场需求的精确工具。

本文所述的对患者的治疗的个性化不是基于历史数据库比较，也不是基于一般的患者匹配治疗模型。相反，如本文所述的个性化治疗方案是与用规定的电磁治疗方式治疗的患者微环境的要求精确匹配的，以便更精确地影响细胞和分子水平的愈合和/或作用于炎症介质，和/或作用于生物因素以提供损伤的更快愈合、愈合质量的提高、疾病进展的减少和/或疼痛处理。

在个性化治疗方案期间应用的生物电磁场刺激的限制不是预先确定的，而是专门建立以匹配患者体内靶标的微环境，然后响应于在治疗方案的过程中由于施加的电信号而在靶标的细胞水平上发生的变化而自适应地调整。

本文所公开的本发明的实施方案在某些方面包括微环境计算引擎(MiCE)，其被配置成使用代表患者的多维参数和靶向治疗的患者的微环境的生物学(患者中心数据)的有组织的索引数据集合，以及与相似患者的生物学和靶标微环境有关的临床元数据，用于计算患者特定的和理论上理想的个性化微环境刺激靶标(PMST)。PMST是所计算的治疗靶标微环境所需的理想电磁场刺激。

本文公开的本发明的实施方案在某些方面包括宏观翻译计算引擎(MaCE)，其被配置成使用代表规定电磁场模态(EMF模态中心数据)的多维参数的数据的有组织的索引集合来计算传递理想电磁场需求(即，PMST)的精确工具。MaCE输出表征EMF源的初始设置，称为个性化处理方案(PTP)。EMF模态中心数据代表：(a)传输路径数据，其代表分离微环境和EMF源的信号路径，所述信号路径受材料特性和物理尺寸以及组织和材料沿着信号路径的运动的影响；以及(b)部署细节数据，其代表根据患者和损伤或疾病配置的其代表根据所述患者和所述损伤或疾病配置的电磁场产生的模态和EMF信号产生装置的物理构造。

在此公开的本发明的实施方案可以进一步包括优化扩展。

在某些方面，优化扩展包括反馈计算引擎(FCE)，其被配置成用于MaCE的动态感测、计算和自适应校正。

在某些方面，优化扩展包括被配置成用于MiCE的动态临床感测、计算和自适应校正的学习计算引擎(LCE)。

在某些方面，优化扩展包括FCE和LCE。

本文描述了计算机实现的方法、装置和系统，所述方法、装置和系统包括MiCE和MaCE以及任选的FCE和LCE中的一种或两种，其克服了先前描述的电磁方法的至少一个缺点，并用于产生和应用个性化生物电信号，所述个性化生物电信号被优化以提供对患者的损伤或疾病微环境所需且唯一的精确刺激，从而产生期望的生物反应。

损伤或疾病的期望的生物反应可以包括在涉及例如但不限于以下的微环境中的生物过程的改变：稳定、逆转和/或改善损伤或疾病的状态；改善/恢复受疾病影响的损伤或组织/器官的功能；降低疾病的蔓延/生长；稳定损伤或疾病；控制/减轻与损伤或疾病相关的疼痛。

在某些方面，如本文所述的个性化电磁场信号更有效地将频率分量与其计算的患者的损伤或疾病微环境的相关细胞/分子过程相匹配。

在某些方面，如本文所述的个性化电磁场信号更直接地对应于其计算的患者的损伤或疾病微环境的信号，导致加速愈合。

在某些方面，如本文所述的个性化电磁场信号更精确地靶向损伤或疾病微环境中的细胞和相关结构的生物化学和生物物理路径，促进细胞生长、组织生长、修复和维护。

在某些方面，如本文所述的个性化电磁场信号的应用可以刺激靶标微环境的生长因子和其它细胞因子的作用。

在某些方面，如本文所述的个性化电磁场信号的应用可以改变靶标微环境内细胞的遗传调节。

在某些方面，如本文所述的个性化电磁场信号可以对靶外细胞/组织具有降低的影响。

在某些方面，个性化电磁场应用一段时间以有效地使损伤大部分愈合。

在某些方面，个性化电磁场被应用一段时间，以有效地逆转，稳定和/或治愈疾病。

在某些方面，个性化电磁场是脉冲电磁场(PEMF)。

在某些方面，个性化电磁场是电容耦合电场。

根据本发明的一方面，提供用于向患者的损伤或疾病提供电磁场(EMF)的装置，装置包括：

EMF信号发生器，其被配置成产生用于微环境靶标的个性化电磁场信号，以匹配患者的损伤或疾病所特有的需求；和

至少一个电动势源，其与信号发生器可操作地通信，以将个性化电磁场信号传递/施加到损伤或疾病。

在某些方面，装置被配置成递送个性化电刺激场以优先刺激(上调、下调或二者的组合)患者微环境特有的生化细胞和亚细胞分子反应，从而触发已知哺乳动物基因的激活，所述基因负责软骨、骨骼或两者的再生、恢复、修复、维护或其任意组合。

在某些方面，装置被配置成递送个性化电刺激场以优先刺激(上调、下调或二者的组合)患者微环境特有的生化细胞和亚细胞分子反应，从而触发已知哺乳动物基因的激活，所述基因负责疼痛调节、疼痛缓解和/或疼痛减轻。

在某些方面，装置被配置成递送个性化电刺激场以优先刺激(上调、下调或二者的组合)患者微环境特有的生化细胞和亚细胞分子反应，从而触发已知哺乳动物基因的激活，所述基因负责减慢或逆转癌症生长。

在某些方面，装置被配置成递送个性化电刺激场以优先刺激(上调、下调或二者的组合)患者微环境特有的生化细胞和亚细胞分子反应，从而触发已知哺乳动物基因的激活，所述基因负责良好的一般感觉，或焦虑的一种或多种症状的减轻，或应激的一种或多种症状的减轻。

在某些方面，装置被配置成递送个性化电刺激场以优先刺激(上调，下调或二者的组合)患者微环境特有的生化细胞和亚细胞分子反应，从而触发已知哺乳动物基因的激活，所述基因负责减缓或逆转或控制神经障碍。

在某些方面，EMF信号施加器被配置成用于与EMF源(例如线圈)进行电感耦合，或者使用电极(多个电极)进行电容耦合，以与治疗靶标的表面进行电化学接触。

在某些方面，电磁(EMF)信号发生器包含发动机装置、处理器和存储器，用于产生和传递个性化编程治疗方案，以满足患者的损伤或疾病部位处的个性化微环境刺激靶标的要求。

在某些方面，EMF信号发生器还可以包含显示器和触摸板或输入键，以允许患者在显示器内交互或导航。在某些方面，EMF可以与说明书一起形成套件或套件的一部分。在某些方面，EMF信号发生器可以与一个或多个远程操作网络可操作地通信。

在某些方面，装置被配置成可穿戴装置，所述可穿戴装置包含解剖包裹物、解剖支撑物(例如，支撑物)、衣服(例如，t恤衫、汗衫)、胸部支撑物(例如，胸罩)、有檐帽/帽子/头盔、鞋类(例如，运动鞋的鞋垫、靴子)、时尚附件(例如，手镯)、敷料、绷带、压缩绷带和压缩敷料。

在某些方面，装置和/或其组件被配置成可重复使用。

在某些方面，装置被配置成可重新编程。

在某些方面，装置和/或其组件被配置成是一次性的、可回收的和/或可更换的。

在某些方面，装置和/或其组件被配置成可植入患者体内。

在某些方面，装置和/或其组件被配置成整合到床垫、薄床垫、亚麻布(床单，枕套)、家具(例如床、椅子、沙发)、锻炼设备或支撑装置(例如轮椅)中，使得受试者可以在所述装置和/或其组件上坐、斜倚等。

根据本发明的一个方面，提供了个性化治疗患者的损伤或疾病的方法，方法包括：

对损伤或疾病施加电磁场，其中所述电磁场提供所需的并且独特的精确刺激的生物电信号，用于愈合。

在某些方面，个性化电磁场的生成结合了患者损伤或疾病的生物数据参数。

在某些方面，个性化电磁场的生成结合了与患者损伤或疾病相关的生物数据参数。

在某些方面，个性化电磁场的生成结合了与损伤或疾病相关的临床元数据。

根据本发明的一方面，提供了为患者个性化的电磁场(EMF)治疗系统，其包括：

微环境计算引擎(MiCE)，其被配置成用于计算用于向患者的微环境递送电刺激的理论上理想的个性化微环境刺激靶标(PMST)；和

宏观翻译计算引擎(MaCE)，其被配置成用于计算用于将理想的个性化微环境刺激靶标电磁场作为个性化治疗方案传递到患者的微环境的精确工具。

在某些方面，微环境计算引擎(MiCE)包含方案，用于整合和处理基于患者、患者微环境的生物学以及与类似靶标微环境的生物学有关的临床元数据的参数数据。

在某些方面，宏观翻译计算引擎(MaCE)包含方案，用于整合和处理基于EMF治疗模式和微环境外部的患者因素的参数数据，以将理想的个性化电磁场传递到患者的微环境。

根据本发明的一方面，提供了用于治疗患者的损伤或疾病的可佩戴电磁场(EMF)治疗系统，系统包括：

EMF信号装置；

微控制器；

一个或多个柔性线圈线EMF源，其连接到所述EMF信号装置；和

配置成将EMF源固定在损伤或疾病区域上的材料；

其中，微控制器被配置成生成个性化治疗方案，所述个性化治疗方案递送对损伤或疾病的微环境唯一的理想的个性化EMF刺激。

根据本发明的一方面，提供了计算机实现的电磁场(EMF)处理系统，其包括：

电磁场(EMF)信号发生器，其包括存储器或存储芯片；

微环境计算引擎，其用于计算个性化微环境刺激靶标；和

宏观翻译计算引擎，其用于基于理想的个性化电磁场生成个性化治疗方案；和

一个或多个EMF源，其连接到EMF信号发生器，用于向患者施加理想的个性化电磁场。

根据另一方面，提供了生物电磁治疗系统，其包括：

-微环境计算引擎，其被配置成计算特定于患者的治疗靶标的理论上理想的个性化微环境靶标；

-宏观翻译计算引擎，其被配置成基于理论上理想的个性化微环境靶标生成个性化处理方案；和

-信号发生器装置，其被配置成发射个性化治疗方案。

本文所述的系统、装置和方法适合用于任何各种临床适应症的治疗的个性化，所述临床适应症包括但不限于损伤、疾病、疼痛处理、应激和/或焦虑的物理效应的治疗以及全身系统效益。本发明的系统、装置和方法在某些方面也可以适于作为复发病症的预防策略。

本发明的个性化、智能自适应生物电磁疗法被患者耐受性好，不需要是侵入性的或令人不快的，不会引起疼痛，因此有益于增加患者治疗的依从性。方法不需要由治疗提供者手动调整功率、脉冲速率持续时间、脉冲宽度持续时间或治疗时间。生物电磁治疗装置，其被编程和配置成递送如本文所述的个性化、智能自适应生物电磁治疗，其受益于使用方便、多功能性和在同一患者上治疗单个或多个治疗靶标或可选择的对患者的全身治疗的能力。

这种综合的个性化方法提高了生物电磁治疗的功效，从而产生了期望的和更持久的治疗结果。方法也是有利的，因为它计算了患者的治疗靶标区域的特定的EMF治疗方案，并因此基本上避免了对非常接近的组织的可能的互相制约的影响。

从上文，本领域的技术人员可以理解，本发明提供了特别有效的方法、装置和系统，用于克服与使用常规电磁能治疗患者相关的许多限制。本领域普通技术人员还将容易理解本发明适于治疗人并且还具有兽医应用。

本公开内容的这些和其它特征、实施方案和优点不是为了限制或限定本公开内容，而是为了提供当结合以下说明书并参考附图阅读时帮助理解本公开内容的示例。

附图说明

为了更完整地理解本公开，参考结合附图的以下描述。

图1：根据本公开的实施方案的生物电磁治疗装置的操作组件；

图2：有助于有效产生和递送能够在微环境中产生所需生物反应的电磁场的互连因素的示意图；

图3：显示了本发明的个性化生物电处理方案的核心元素的操作流程图；

图4：用于骨的个性化生物电治疗方案的操作流程图，示出了根据本公开的实施方案的胫骨不愈合骨折；

图5A至图5C：(图5A)电磁源装置的简化实施方式，描绘了与胫骨不愈合骨折相结合的组件的布置；(图5B)示出了平行线圈和成形线圈的配置；以及(图5C)是胫骨骨不愈合骨折微环境周围产生的电磁场的示意图；

图6：用于治疗癌症的个性化生物电治疗方案的操作流程图，示出了根据本公开的实施方案的神经胶质瘤(癌症)；

图7A至图7B：(图7A)电磁源装置的简化实施方式，描绘了与神经胶质瘤结合的组件的布置；以及(图7B)产生的围绕所述神经胶质瘤的微环境的电磁场的示意图；

图8：用于治疗慢性疼痛的个性化生物电治疗方案的操作流程图，示出了根据本公开的实施方案的与膝骨关节炎相关的慢性膝疼痛；

图9A至图9B：(图9A)电磁源装置的简化实施方式，描绘了与骨关节炎膝盖相结合的组件的布置；(图9B)产生的围绕骨关节炎膝盖的微环境的电磁场的示意图；

图10：显示了使用亥姆霍兹线圈暴露于空间均匀、时变磁场的细胞培养板的布置；

图11：样品PCR阵列热图，显示了“试验”样品相对于校准对照(“对照”细胞/供体)的基因表达增加和减少。在该示例中，将未刺激的PC-1基因表达水平相对于未刺激的LZ-1水平作图。用折叠变化(FC)来注释每个网格位置，以2为底的对数绘制，使得零对应于测试样品和校准样品之间的表达水平中的无差异。交叉阴影线框表示在测试样品和对照样品中表达可忽略不计的基因；

图12：基因表达热图的阵列，示出了每个供体的基线基因表达(未经过EMF刺激培养)相对于其他供体的差异。热图应被识别为行(测试)对列(对照/校准对照)，并且PC-1对LZ-1是LZ-1对PC-1的精确反向。单色条适用于所有的热图；

图13A至图13B：显示了当细胞在交变磁场存在下培养时的供体间可变性的热图：(图13A)75Hz，4mT脉冲波形；以及(图13B)50Hz，1mT正弦波。在脉冲场中供体之间基因表达显著不同。每个热图被归一化并代表相同供体的暴露对照与未暴露对照。色条适用于所有十个热图；

图14：显示了从实验1PCR阵列中选择的每个供体(与它们自己的对照相比)的十个成骨基因的表达的折叠变化的图表。小于1的值代表该基因的下调，并且大于1代表该基因的上调；

图15：将细胞供体PC-1暴露于六种不同形式的刺激的热图。脉冲磁场(上排)在每日暴露时间(10分钟/天连续)中变化，而正弦波(下排)在三个不同频率(15Hz至250Hz)下评估。交叉阴影线表示来自测试样品和对照样品的可忽略不计的基因表达；

图16：显示了受脉冲和正弦磁场暴露影响的成骨基因的表达的图表；

图17：显示了受脉冲和正弦磁场暴露影响的软骨生成基因表达的变化的图表；

图18A至图18B：显示了在暴露于EMF的MDA-MB-231细胞培养后的细胞计数的图表(图18A)未暴露对照和多个实验组之间存在统计学上显著的差异。实验3和实验4中使用的刺激参数抑制了乳腺癌细胞生长。用软骨细胞重复暴露(图18B)，证明对非癌细胞的生长没有统计学显著的影响；

图19A至图19B：与由实验3(图19A)和实验4(图19B)中的刺激参数产生的非刺激对照相比，对应于基因表达变化的热图。属于该癌通路发现者PCR阵列的基因涉及包括细胞凋亡、细胞衰老和血管生成的通路。交叉阴影表示表达可忽略不计的基因；

图20A至图20B：显示了在暴露和不暴露于顺铂和/或EMF的情况下进行的培养物的标准化细胞计数的图表。顺铂载体对增殖没有显著影响，但是高浓度的药物是抑制性的(图20A)。相对于未刺激的载体，加入低浓度的顺铂和/或EMF暴露显著降低了细胞计数(图20B)。实验3和实验4在任一浓度下提供的额外益处与单独的化疗药物相比是统计学显著的；

图21：在终止之前供体NHA-2星形胶质细胞的代表性图像(50倍放大率)。图21A和图21B分别为非反应性和反应性对照细胞组的图像；

图22：显示了用于验证星形胶质细胞的反应性状态的选择基因的定量PCR结果的图表。如本文所证实的，与非反应性对照水平相比，反应性(或疼痛)状态表现出低水平的GFAP、TGFB、STAT3和SOX9，以及升高的IL6、TNFα、IL8、IL-1β和C3的表达。垂直轴显示靶标基因(GOI)相对于管家基因GAPDH的mRNA水平；

图23：疼痛PCR阵列的热图，代表与非反应性状态(校准对照)相比，处于反应性状态的NHA2细胞的基线表达水平之间的倍数变化差异。红色和蓝色框分别代表相对于非反应性细胞的基因表达的上调和下调。灰色框表示在测试和校准对照条件下表达可忽略不计的基因；

图24：基因表达热图阵列，示出了供体-供体基线基因表达可变性。表中的比较被标识为行(测试)对列(校准对照)，并且对角线一侧上的图与对角线另一侧精确相反。色条适用于所有的热图。交叉阴影线表示具有可忽略不计的表达的基因；

图25：热图说明了当来自三个供体(上，NHA1；中，NHA2；下，NHA3)的细胞接受相同的EMF刺激(实验1)时，供体间的差异。相对于其反应性对照，暴露强烈上调NHA1的许多基因，而大多数基因在NHA3中下调；

图26：显示了当暴露于极低频率和低强度磁场10分钟/天时NHA1、NHA2和NHA3细胞的基因表达水平的图表(实验1)。显示了选择的炎性基因。上调的基因具有正值，下调的基因表达则相反；

图27：热图显示了对NHA2细胞群刺激有反应的84个独特基因的基因表达的变化。实验1(左)，实验2(中)和实验3(右)。数量代表log2(倍数变化)，其中倍数变化相对于NHA2反应性对照。交叉阴影线框是在测试样品和对照样品中表达可忽略不计的基因；和

图28：说明了当来自相同供体组(NHA2)的细胞暴露于三种不同的EMF刺激分布(标记为实验1-3)时，供体内可变性的图表。将暴露细胞的基因表达相对于反应性对照作图。相同的基因通过从非反应性星形胶质细胞向反应性星形胶质细胞的转变而被强烈上调。

具体实施方式

现在将详细参考实施方案，其示例在附图中示出。在下文的详细描述中，阐述了大量的具体细节，以便提供对本文提出的主题的充分理解。但是，对于本领域的普通技术人员显而易见的是，可以在没有这些具体细节的情况下实践本主题。此外，本文描述的特定实施方案通过示例的方式提供，并且不应用于将本发明的范围限制于这些特定实施方案。在其它情况下，没有详细描述公知的数据结构、定时方案、软件操作、过程和组件，以免不必要地模糊本发明的实施方案的方面。

如本文所用，术语“发明”或“本发明”是非限制性术语且不旨在指特定发明的任何单个方面，而是涵盖如说明书和权利要求书中所描述的所有可能的方面。

本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用以其整体并入。本文所讨论的出版物和申请仅是为了它们在本申请的提交日之前的公开而提供的。本文中的任何内容都不应被解释为承认本发明由于先前的发明而无权提前发表。此外，材料、方法和示例仅是说明性的，而不是限制性的。

在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本文主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。将进一步理解的是，诸如在通常使用的词典中定义的那些术语应当被解释为具有与它们在相关技术和本公开的上下文中的含义一致的含义，并且将不以理想化的或过分正式的意义来解释，除非在本文中明确地如此定义。

关于“一个实施方案”、“实施方案”、“优选实施方案”或任何其它提及词语“实施方案”的短语，意味着结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性被包含在本公开的至少一个实施方案中，并且还意味着结合一个实施方案描述的任何特定特征、结构或特性可以被包含在任何实施方案中，或者可以从任何实施方案中省略或排除。在说明书的各个地方出现的短语“在一个实施方案中”不一定都是指同一个实施方案，也不一定是与其它实施方案相互排斥的单独的或替代的实施方案。此外，所描述的各种特征可以由一些实施方案而不是由其它实施方案来展示，并且可以从任何实施方案中省略。此外，在此描述的任何特定特征、结构或特性可以是任选的。类似地，所描述的各种需求可以是某些实施方案的需求，而不是其他实施方案的需求。在适当的情况下，本文中讨论的与本发明的一个方面或实施方案有关的任何特征对于该方面或本发明的实施例或本文中讨论或公开的任何其他方面或本发明的实施方案可以是任选的和/或省略的。

应当理解，本文定义为包含在任何所述实施方案中的任何组分可以通过限制条件或负限制的方式明确地排除在所要求保护的发明之外。

如本文所用，在元素或组件之前的冠词“一个(a)”和“一个(an)”旨在对于元素或组件的实例(即，出现)的数目是非限制性的。因此，“一个(a)”或“一个(an)”应被理解为包括一个或至少一个，并且元素或组件的单数词形式也包括复数，除非该数字明显地意味着是单数。

还应理解，术语“包含(comprises)”和/或“包含(comprising)”或“包括(includes)”、“包括(including)”和/或“具有”以及它们的变形和变化形式表示当在本说明书中使用时，指定所陈述的特征、区域、整体、步骤、操作、元素和/或组件的存在，但不排除一个或多个其它特征、区域、整体、步骤、操作、元素、组件和/或其组的存在或添加。使用单数或复数的词语还分别包括复数或单数。另外，词语“本文中”、“下文中”、“上文”、“下文”和相似含义的词语整体上指本申请，而不是指本申请的任何特定部分。

如本文所用，术语“约”是指数值数量的变化。在一方面，术语“约”意指在所报道的数值的10％内。在另一方面，术语“约”意指在所报道的数值的5％内。在另一方面，术语“约”是指在所报道的数值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％内。

如本文所用，“约”等同于“大致”或“基本上”，并且包含所述值并意味着在本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受的偏差范围内，考虑所讨论的测量和与特定量的测量相关的误差(即，测量系统的限制)。例如，“约”、“大致”或“基本上”可以意指在所述值的一个或多个标准偏差内，或在+30％、20％、10％、5％内。

如果列举一个数值范围，则其仅仅是为了方便或简洁，并且包含所有可能的子范围以及在该范围的边界之内和附近的单个数值。除非另有说明，否则任何数值还包含实际的接近值，并且整数值不排除分数值。本文给出的范围还包含范围的末端。

如本领域技术人员还将理解的，所有语言诸如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”、“大于”或“更多”等包含所列举的数字，并且这些术语是指随后可被分解成如上所述的子范围的范围。因此，基团、取代基和范围的具体值仅用于说明；它们不排除基团和取代基的其它定义的值或在定义的范围内的其它值。

如本文所用，术语“可以”表示选项或效果，其可以被包括或不被包括和/或被使用和/或被实现和/或发生，然而选项构成本发明的一些实施方案或其结果的至少一部分，而不限制本发明的范围。

本说明书和权利要求书中所用的短语“和/或”应理解为意指如此结合的元素中的“任一或两者”，例如，在一些情况下结合地存在并且在其它情况下分离地存在的元素。除了由“和/或”条款具体标识的元素之外，可以任选地存在其他元素，无论与具体标识的那些元素相关或不相关，除非明确相反地指出。当词“或”用于指两个或更多个项的列表时，该词涵盖该词的所有以下解释：列表中的任何项，列表中的所有项以及列表中的项的任何组合。

如本文所用，当在元素列表之前时，诸如“至少一个”的表述修饰整个元素列表，并且不是修饰列表中的单独元素。

出于本发明的目的，“组合或结合”是指将两种或更多种材料放在一起的任何方法。这种方法包括但不限于混合、调配、合并、调合、均匀化、并入、掺和、熔合、加入、搅乱、搅拌、聚结、整合、混淆、加入、联合等。

术语“患者”、“受试者”、“个体”等在本文中可互换使用。

在某些非限制性方面，患者、受试者或个体是哺乳动物并且包含人。

如本文所用，“疾病”是指不利地影响受试者的全部或部分的结构或功能并且不是由损伤引起的任何异常状况。疾病是与特定体征和症状相关的医学病症，例如疼痛和功能障碍，并且包括例如病症、综合征、状况和精神异常行为。

如本文所用，“损伤”是对人体的伤害。损伤可包括“创伤”，其为由从小的(例如切割和挫伤)到严重的(例如重大脑或脊柱损伤)的外力引起的对人类组织和器官的任何损伤，并且可分类为钝的或穿透的。

如本文所用，“生物电信号”是可以从生物(例如人)测量的电信号，并且包括内源生物电信号，所述内源生物电信号通过离子通道、泵和转运蛋白的累积作用在细胞中产生，并被转导成第二信使响应，并且改变细胞行为的某些方面。在某些方面，是低幅度和低频电信号。

如本文所用，“生物电”是指在活细胞和组织内发生或由活细胞和组织产生的内源性电势和电流。

如本文所用，“电磁场”(EMF)是具有电和磁分量的波的形式，波的特征在于能量、频率和波长。EMF是用于提供治疗的刺激信号。

如本文所用，“脉冲电磁场(PEMF)”是指具有频率和强度的时间变化(脉冲)电磁场。

“生物电磁疗法”是指使用电磁场治疗受试者。

“电磁场(EMF)源”是指包含产生电磁场的组件的装置/设备。

“刺激”是指通过应用个性化EMF治疗方案在治疗靶标的生物微环境的细胞水平上产生期望的反应。期望的反应可以在治疗过程中改变，例如，在生物微环境中细胞生长和分化的初始增加可以首先发生，随后是维持期或细胞生长和分化速率的降低期和/或其它细胞事件的活化。这是针对患者的特定损伤、创伤、疾病或病症的生物微环境的特定愈合过程。

如本文所用，“个性化”是指为个体患者具体产生和定制的治疗，更具体地说，是指患者治疗靶标的生物微环境。

“治疗靶标”是指接受生物电磁疗法的一般解剖区域或组织，并且不受限制。身体的任何部分可以受伤或患有疾病。治疗靶标还可以包括“全身”。

“微环境”是指在其细胞组成、细胞外基质(ECM)组分、可溶性因子和物理力(例如流体流动和机械应力)方面的“治疗靶标”的组织结构的复杂三维动态网络。作为特定类型的损伤或疾病的结果，生物微环境面临若干生理和/或生物化学挑战，以便开始愈合和/或复杂组织生长的复杂过程，例如但不限于渗出物、细菌控制、细胞/组织的浸渍和死细胞/组织的管理。

如本文所用，“个性化智能自适应生物电磁疗法”是指使用计算引擎为单个患者专门设计的新型患者特异性和优化的治疗，所述计算引擎被配置成接收通常涉及(a)微环境，这是关于患者和治疗靶标的微环境的数据，(b)宏观翻译因子，这是关于与微环境(a)有关的其使用的EMF治疗部署和后勤的数据。综合起来，这允许计算患者特异性和理论上理想的计算电磁刺激需求，以在微环境中为特定患者提供所需的细胞反应。

与患者和治疗靶标的微环境相关的结构化数据被定义为：

1.“生物学挑战”是指代表和表征损伤或疾病的有组织的数据集合，包括但不限于：损伤或疾病的类型、损伤或疾病的严重性、疾病的现状、先前治疗的成功或失败。这包括上述生理和/或生化挑战。这里列出的数据类别不意味着限制。

2.“患者档案”是指代表影响微环境的综合患者特定因素的有组织的数据集合，例如：人口统计信息；身高，体重，体重指数(BMI)；过去和当前的医学病症，例如但不限于糖尿病、变态反应、维生素缺乏、血液病症、心脏病症、血管病症；遗传数据，其可以是受试者的全部/部分基因组测序、特异性标记(例如差异基因表达)的测序和识别；手术操作；以及社会历史，例如但不限于吸烟、酒精、大麻、咖啡因和运动。这里列出的数据类别不意味着限制。生物挑战数据和患者档案数据的组合包括患者中心数据。

表1列出了为经历个性化生物电磁疗法的患者收集的数据的非详尽的非限制性实例。

表1

3.“临床元数据”是指代表公开数据的有组织的数据集合，包括但不限于与损伤或疾病相关的生理和生化数据、来自先前接受生物电磁治疗的患者的结果，以及从可应用于损伤或疾病类型的独立体外研究获得的专有实验中间数据和最终数据。这里列出的数据类别不意味着限制。

“个性化微环境刺激靶标”(PMST)是指患者特定的和理论上理想的计算电磁刺激需求，用于特定患者的微环境内的所需细胞反应。作为非限制性的示例，它可以在生物微环境内限定特定的感应电流或磁场密度。

“微环境计算引擎”(MiCE)是指基于物理的引擎，用于基于生物挑战数据、患者档案数据和包括专有实验数据在内的临床元数据来计算(例如，生成、确定)患者的个性化微环境刺激靶标(PMST)。

涉及宏观翻译因素的结构化数据，涉及微环境(a)的电磁场治疗部署及其使用后勤的数据定义如下：

1.“传输路径”是指代表患者特征的有组织的数据集合，所述患者特征影响通过(和在)将微环境与EMF源分离的介质的电磁场的传输(和感应)。这包括关于治疗靶标微环境的细胞和组织的电和机械特性、解剖结构的三维形状、解剖结构的移动、每个介质内的物理距离、外部组件(例如衣服或空气间隙)等。这里列出的数据类别不意味着限制。

2.“部署规范”是指代表所选择的EMF递送模式的参数以及EMF源的物理位置和构造的有组织的数据集合。例如，可以通过电极或线圈来实施治疗，所述电极或线圈的数量、形状、尺寸、取向和定位选择性地适合应用。这里列出的数据类别不意味着限制。这也包括EMF递送模式的移动和治疗过程中可能的变形。传输路径数据和部署细节数据的组合包含EMF模态中心数据。

“宏观翻译计算引擎”(MaCE)是指基于物理的引擎，其被配置成使用PMST和宏观翻译参数来计算/确定从EMF源所需的初始输出，即，服从沿着传输路径的翻译效果的初始EMF设置满足产生“个性化微环境刺激靶标”所需的规范。该引擎的输出是“个性化处理方案”(PTP)。

“个性化处理方案”(PTP)是指满足理想PMST所需的EMF信号参数(频率、强度、波形、驱动电压、传递到线圈/电极的电流)的组合。另外，该方案描述了治疗过程中个性化EMF靶标信号的治疗长度、每日暴露时间和任何时间变化。

“反馈计算引擎”指的是反馈引擎，所述反馈引擎被配置成基于在治疗期间在微环境处或附近由一个或多个EMF传感器测量的输入，来校正理想PMST和实际信号之间的生物微环境处的差异，这是由于在治疗方案期间可能发生的变化/扰动而导致的MaCE或PMST的失真和/或衰减的不准确的结果。校正作为反馈数据被发送以修改用于计算个性化治疗方案的MaCE输入参数。

“学习计算引擎”是指优化引擎，所述优化引擎被配置成自包含反馈回路，使用临床随访数据和临床传感器数据(感测体内生物参数)，用于优化“个性化治疗方案”并自适应地校正“微环境计算引擎”中的任何不准确性。学习计算引擎可以递增地调整“个性化治疗方案”的参数(包括频率、强度、波形等)、监视和映射它们的效果，然后选择最佳设置继续治疗。为了提高分辨率，治疗的中期和最终结果以及相关的患者信息被结合到基于物理的计算引擎的输入参数中。

常规的预定义的或制造商建议的非特异性EMF治疗方案和频率，在任何规模，完全缺乏任何形式的真正的临床个性化，其将不仅考虑应用(例如，疾病或损伤)而且考虑患者档案，以及用于治疗方案随时间的精确EMF部署和优化的硬件细节。

不同患者之间对电磁场的不同细胞反应突出了作为通用患者治疗所提出的预定电磁场的治疗限制。本文所公开的本发明的基础是特定患者的理想EMF暴露可以并且应该确定为特定于(a)包括在生物挑战和患者档案中的微环境因素；以及(b)描述装备实现的传输路径和部署细节的宏观翻译因素。此外，在治疗期间，治疗可以通过有意地对初始的理想EMF暴露进行小的改变来“学习”，以找到真正的、优化的解决方案。对于治疗的“学习”和一致的应用，固有地需要实时和间歇性的感测，并且将动态地考虑所感测的理想EMF的失真或衰减。

本发明提供了生物电磁治疗方法，用于将个性化的、有效的生物电磁治疗递送到进行治疗的患者的微环境损伤/疾病部位。生物电磁治疗方法对进行治疗的微环境和给予治疗的装置是自适应的和生物响应的。没有单一的电磁场规格可以对每个人都有效。新型计算机实现的计算引擎处理定义患者和损伤的参数以计算理想的个性化电磁场。微环境计算引擎使用患者特定因素来计算个性化刺激靶标，并且宏观翻译计算引擎并入与设备部署相关的外部宏参数以创建有效的个性化EMF治疗方案以实现所计算的刺激靶标。

本文所述的方法、装置和系统将电磁场对相邻/非靶细胞/组织的不希望的影响最小化，因为将对相邻组织的电磁场分散最小化。与个性化治疗方案相结合的规定的治疗方式在被治疗的微环境的中心保持电磁场集中。

在本文公开的实施方案中，提供通过应用个性化生物电磁疗法治疗患者的损伤或疾病的方法、装置和系统，其包括：

患者中心和微环境中心微环境计算引擎(MiCE)，其被配置用于确定精确的个性化微环境刺激靶标(PMST)；

EMF中心宏观翻译计算引擎，其被配置用于基于PMST来确定个性化处理方案。

计算机实现的平台结合EMF装置提供了个性化的、智能的、优化的和自适应的生物电磁疗法，所述生物电磁疗法被开发用于治疗患者中的任何损伤和/或疾病，从而为患者带来更好的结果。

基于患者的生物物理/生物“微环境参数”和EMF源部署和传输“宏观翻译参数”需要在生物电磁治疗的有效和成功的操作中以个性化的方式适应。这些患者特异性因素最终影响EMF如何在患者的损伤或疾病的微环境中引起所需的生物反应。

使用本文所述的微环境计算引擎的数学计算提供了为需要治疗的微环境计算患者特定的和理论上理想的电磁刺激(即PMST)的工具。本文所述的MaCE计算PTP，所述PTP配置成EMF源的初始设置以生成用于患者微环境的PMST。

MaCE被配置成基于装置部署细节和传输路径来创建PTP。在PTP之后，EMF源递送适当的信号以生成唯一的PMST。当计算个性化治疗方案时，考虑并适应个体特有的微环境和宏观翻译参数增强了涉及患者损伤修复和/或减轻和/或逆转疾病进展的生物有效过程。

个性化生物电磁疗法可以额外地包括任选的优化扩展，所述优化扩展适应性地实时校正/调整治疗方案以进一步优化个性化治疗方案。优化扩展包括两个阶段，所述两个阶段在个性化治疗方案的计算和递送之后进行，并且被设计成使用一系列传感器来校正输出的MiCE和MaCE配置中的不准确性。优化扩展可以是连续的或间歇的。

优化扩展包括两个阶段：(a)反馈计算引擎，其被配置成从处于或接近进行治疗的微环境处的EMF传感器获取输入数据，并确定和校正由MaCE和实际测量的EMF定义的靶标EMF之间的差异，作为MaCE中的任何不准确的结果和/或作为在EMF模态上的旋转运动和/或冲击力的结果；以及(b)学习计算引擎，其被配置成使用以下输入来操作自包含的优化环路：经由在微环境处或附近的一个或多个临床传感器获得的临床传感器数据、临床随访输入数据和调整的治疗方案。

学习计算引擎被配置成用于在对EMF源初始设置的小增量变化中进行调整(例如，将频率增加或减少10％)，并且用于使用传感器来监视它们的效果。在绘制出因果关系之后，确定优化的个性化治疗方案用于继续治疗。基于个性化治疗方案的治疗的中期和最终结果以及相关的患者数据和微环境数据被传递回MiCE。更具体地，实时临时结果数据被反馈并整合到由微环境计算引擎访问的数据库之一中，以改善当前患者的个性化微环境刺激靶标。实时惯性结果数据在治疗方案期间累积，使得不断增加患者数据数据库。

最终的结果数据被用于更新临床元数据的有组织的集合，以改善为将来的患者确定有效的微环境刺激靶标。

在逻辑上和数学上确定专门为患者的靶标微环境定制的个性化微环境刺激靶标的能力是唯一的。此外，逻辑地和数学地将个性化微环境刺激靶标整合到宏观翻译计算引擎计算中以创建个性化治疗方案的能力是唯一的。外部EMF的产生，其参数(包括波形，频率，振幅等)，是根据以下因素确定的：EMF衍生的刺激和细胞反应之间的因果关系、患者损伤的特定属性、依赖于患者固有特征的局部微环境的特定属性(例如代谢活动及其局限性)、EMF源和微环境之间的传播途径、以及诱导了包含微环境细胞结构的理论上完美的电磁场的EMF源的具体配置和操作。这表示对具有特定生物挑战的特定患者的生物电磁疗法的真正定制，导致临床上有效和持久的改善的治疗结果。

个性化生物电磁装置

图1示出了用于将根据本文所述的本发明的个性化生物电磁刺激疗法递送到靶标微环境的个性化生物电磁装置(10)的基本组件。装置(10)包括信号发生器(20)，所述信号发生器(20)通过导线/引线(22)可操作地连接，以向EMF源(24)发送配置的信号，从而递送特定的和选择性的电信号。在系统中结合有操作上相关的传感器(例如，EMF传感器(26))，用于感应个性化微环境刺激目标与实际测量的EMF之间在微环境或其附近的偏差，以及用于感应正在治疗的生物微环境相关的体内参数的临床传感器(28)。放大器(30)可操作地连接到信号发生器(20)的输出端，以将所需的输入电压信号递送到EMF源(例如，有源线圈/电极)。电源(32)可以直接连接到信号发生器，或者信号发生器可以包含可充电的可移除的电池，例如锂电池。在进一步的实施方案中，该装置可以具有用于在距离上无线传输功率的便携式无线功率接收器的特征。

通常，EMF信号发生器(20)被供电以输出具有限定波形的电流，所述电流流入线圈或电极，从而产生EMF。装置可以通过与线圈施加器的电感耦合或通过电容耦合来传输本文所述的个性化EMF信号，其中EMF施加器是与治疗靶标的导电表面电化学接触的电极。

线圈敷贴器包含作为柔性线环的导线线圈。作为可佩戴生物电磁治疗装置的一部分，在某些方面，线圈是柔性/柔韧的和重量轻的。如本领域技术人员所理解的，EMF源可以包含若干或多个线圈/电极，以将个性化电磁场递送到靶标微环境。多线圈敷贴器可以由含金属的材料制成，例如金属线(例如铜)，并且敷贴器的线圈可以相互连接。本领域的技术人员将会理解，根据规定的EMF处理模式，可以结合任何所需数量的各种大小和形状的线圈或电极。

传感器可以在外部结合和/或植入到组织水平。本领域技术人员应当理解，临床上传感器(EMF和/或)的数量和类型可以变化，这些传感器相对于靶向治疗的微环境的定位也可以变化。

EMF传感器提供微环境中参数的动态感测，这可能导致与PMST的偏差。EMF传感器可以包含一个或多个高斯计、磁力计、空间位置传感器、力传感器、压力传感器、形状传感传感器、可逆和不可逆应变传感器和阻抗传感器。

临床传感器提供对微环境中的生化参数的动态感测，并且可以包含以下中的一个或多个：pH传感器、离子浓度传感器、葡萄糖传感器、氧传感器和温度传感器等。

可以提供安全传感器以警告患者和从业者任何故障。这些安全传感器经操作以立即关闭装置。

在实施方案中，系统可以被配置成限制患者对治疗方案的调整程度，以便除非由临床护理者授权，否则不手动扩展治疗方案。在实施方案中，患者能够自我指导对治疗的改变，但是仅例如在会话之间或在由医生和/或设备制造商编程的预定限制内的正在进行的会话中。这防止了患者选择有害的治疗方案操作。

这种限制或治疗调节器功能可以有利地保护患者不会以与最近熟悉的操作点非常不同的不受控制的方式根本地改变治疗。这可以有利地保护患者免于接受可能降低反馈对患者结果的治疗价值的不规则的治疗过程。

在实施方案中，系统被配置成管理微环境处的任何参数变化的最大增量。

在一些实施方案中，系统可以发送电子消息或警报(例如，电子邮件、文本，在患者试图将治疗方案扩展到系统中初始化的方案之外时呼叫医生。

装置可以包含具有LCD或LED显示器的外壳，以向患者显示信息，并且可以是触摸屏显示器。外壳可以包含用于控制的小键盘，和用于容纳用于连接到一个或多个EMF施加器或电极的一个或多个导线(引线/线束)的一个或多个插孔/插座。

在一些实施方案中，装置和/或其组件可以针对不同治疗模式中所需的不同配置而被小型化。

装置可以包括一个或多个控制器/处理器，每个控制器/处理器包括用于处理数据和计算机可读指令以及存储器的中央处理单元。装置可以被配置成应用个性化的编程的治疗方案。结合本文所公开的实施方案而描述的方法或处理方案的步骤可直接包含在硬件中或由处理器执行的软件模块中。存储器可以包括易失性随机存取存储器(RAM)、非易失性只读存储器(ROM)、非易失性磁阻(MRAM)和/或其它类型的存储器。装置还可以包括用于存储数据和控制器/处理器可执行指令的数据存储组件。数据存储组件可以包括一个或多个非易失性存储类型，例如磁存储、光存储、固态存储等。装置还可以通过输入/输出装置接口连接到可移动或外部非易失性存储器和/或存储器(例如可移动存储卡、存储器密钥驱动器、联网存储器等)。

装置可以通过使用有线基础设施(例如，电缆、CATS、光纤电缆等)、无线基础设施(例如，WiFi、RF、蜂窝、微波、卫星、蓝牙等)和/或其它连接技术实现的任何类型的通信网络来连接。装置可以通过有线或无线连接以连接到医疗保健从业者的网络，并且进一步可以包括本地或专用网络和/或因特网。例如，装置可以通过无线服务提供商，通过WiFi连接或蜂窝网络连接以连接到网络。网络连接的支持设备，例如膝上型计算机，台式计算机和服务器可以通过有线或无线连接以连接到网络。

系统的某些方面和本文公开的内容可以实现为计算机实现的方法、设备或非暂时性计算机可读存储介质(例如，磁盘、CD-ROM、ROM或硬盘)或接口装置(通过介质到网络)。计算机可读存储介质可以是计算机可读的，并且可以包含用于使计算机或其它设备执行本公开中所描述的方法的计算机可执行指令。

参考操作流程图来描述在执行本发明的方法期间执行的一些指令。本领域的技术人员将了解，流程图或框图中的每个步骤或步骤组合的全部或部分的功能、操作、确定等可实施为计算机程序指令、软件、硬件、固件或其组合。此外，尽管本发明可以以软件(例如程序代码)来实现，但是实现本发明所必需的功能任选地或可选地部分或全部与组合逻辑、固件和/或硬件组件(例如专用整合电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)或其它硬件，或硬件、软件和/或固件组件的某种组合)组合。

基于流程图和相关联的文本描述的所公开的实施方案的实施方案的实现充分地阐述了本发明，因此特定的程序代码指令集对于充分理解如何制作和使用实施例被认为是不必要的。

本文描述的方法和系统提供了几个计算机优点。方法有效和快速地产生/发送/保存基于患者的个性化微环境靶标信号。个性化处理方案和任选的优化扩展可以近似实时地完成。

互连因素—用于在微环境中产生所需生物反应的EMF的产生和递送。

图2是在传送理论上理想的个性化微环境刺激靶标信号时微环境中存在的互连因素的表现形式。

所示的装置的信号发生器(20)可操作地连接到围绕靶标微环境(M)配置和定位的EMF施加器(24)。安装在组织水平外部或植入组织水平的EMF传感器(S)可以监测在微环境处或附近诱导的EMF。传感器数据被馈送到反馈计算引擎以连续地补偿定义了EMF源输出的宏观翻译计算引擎的任何不准确性。生物和功能进展的感测可以连续地或周期性地进行，并且包括：微环境下生物化学参数的生物传感器动态感测、患者自我评估(例如疼痛水平)和依从性，以及一个或多个临床随访步骤。生物传感数据被用于确定生物反应是否被实现，如个性化微环境刺激靶标所指示的，并且进一步被结合到专有的临床元数据中。

在信号发生器(20)的控制下，设置EMF施加器(24)以诱导包含微环境(M)的聚焦场(F)，从而刺激细胞水平(C)上的生物反应。此类布置是为了确保整个微环境暴露于电磁场，并且其中的细胞可能经历相同的磁力和/或感应电流。对于骨损伤(例如骨折)，暴露可增强成骨细胞分化并促进骨愈合。另外，癌性肿瘤的EMF刺激可以选择性地加速癌细胞中的细胞凋亡。在细胞水平，所施加的电磁场干扰细胞膜(例如形成用于离子通过的脂质纳米孔)，并且可以激活许多细胞内途径和生理途径。对细胞内和质膜水平的机械作用包括离子通道、受体、细胞因子、酶和外周炎性疼痛调节剂(Ross CL,et al.,Altern Ther HealthMed.2016；22:52-64)。细胞对感应EMF的反应可能受到多种患者特定因素(x，y，z)的影响。

用于产生场(F)的信号是是以下因素的函数：微环境(M)，包括其物理位置和细胞(C)行为；周围组织(T)；以及可能与之交互的外部介质(Ex)。组织(T)水平包括损伤部位周围的各种组织的电特性，例如导电性。外部因素(Ex)包括主体外部的所有东西，例如装置配置(例如，硬支撑装置，例如铸件)和输送系统的配置(例如，线圈的大小和绕组的数量、线圈的数量)，或简单地空气间隙。

由于存在于微环境中的互连因素的可变性，表达形式对于患者的损伤或疾病将是唯一的。

个性化生物电治疗方案—核心元素

图3是代表本发明的个性化刺激治疗的步骤的治疗流程图。序列用作损伤或疾病的治疗，并进一步可操作地应用于本文所述的临床实施方案。下文[方括号]中的参考数字表示图3中的编号序列元素。

诊断患有损伤或疾病的患者[1]，随后由医疗保健从业者推荐用于生物电磁疗法(受相关的对抗适应症的影响)[2]。生物电磁疗法的商业实施被分为与微环境有关的组件，所述组件描述了影响损伤/疾病微环境的因素，和包括与微环境周围的宏观环境有关的细节的宏观翻译，以及电磁场产生装置本身。

在应用治疗之前，损伤或患病组织靶标体积的位置以及正常组织的相对位置和类型通过诊断成像和本领域技术人员将理解的其它医学技术来确定。使用该信息，并任选地使用类似于放射治疗计划的方法，可以将外部(基准)标志物放置在患者表面上作为解剖标记，以提供用于靶向身体内的损伤或患病组织靶标体积的参考坐标系。另外，执行物理评估和对患者的历史医疗环境的分析[3]以生成以下有组织的数据集合，其将被用于通知基于物理的计算引擎：

“生物挑战”——这是与患者的损伤或疾病的独特细节相关的数据，超出了损伤/疾病的类型，其可能对微环境具有影响，例如严重程度、当前恢复状态或先前治疗的成功或失败[3a]；

“患者档案”——这是描述了总体患者特征和状况以及此类状况如何影响微环境的数据。包括人口统计学(例如年龄，性别，身高和体重)，以及患者的合并症、吸烟状况、当前药物治疗或现有医疗状况[3b]；

“传输路径”——分离微环境和EMF源的路径受沿着信号路径的组织和材料的材料特性和物理尺寸的影响。这些路径依赖性质影响所需刺激信号的递送[3c]；

“部署细节”——这是描述了电磁场产生的模式和装置的物理构造，其被配置成个体患者和患者的损伤/疾病[3d]。

所有患者特定的信息数据被提供到一系列基于物理的计算引擎中，所述计算引擎能够计算有效的治疗计划，并优化与患者和被治疗患者的特定微环境相关的这样的计划。

首先，“微环境计算引擎”利用基于物理的算法结合患者特定的生物挑战和患者档案来计算理论上理想的“个性化微环境刺激靶标”[4]。微环境计算引擎还结合来自临床元数据的数据库的数据和随着治疗被优化和结束而持续更新的专有实验数据[4a]。通过考虑来自相似患者、相似损伤和/或相似疾病的数据，这些附加参数有助于计算初始个性化微环境刺激靶标。

将个性化微环境刺激靶标发送到“宏观翻译计算引擎”[5]，其中使用例如损伤/疾病和装置的位置和大小的宏参数以及分隔装置和微环境的材料特性的“菊花链”[5a]来计算“个性化处理方案”。个性化处理方案描述了在微环境中实现个性化微环境刺激靶标所需的初始设置(即，发送到有源EMF生成元素的信号的频率、强度和波形)。此外，治疗方案包括每日暴露量和预期的治疗时间。

患者接收基于患者对推荐治疗的依从性的个性化治疗方案[6a]，并且由此患者微环境理想地接收正好是个性化微环境刺激靶标[6b]的电磁刺激。

任选地，治疗包含优化扩展，所述优化扩展包含两个另外的计算引擎，所述另外的计算引擎从处于微观和宏观级别的一系列传感器获得信息，以提供反馈(虚线连接符线)来优化微观环境计算引擎和宏观翻译计算引擎。

第一任选优化引擎是“反馈计算引擎”[7]，其从来自微环境处或附近的EMF传感器[7a]获取输入以确定和校正微环境刺激靶标和实际测量的EMF之间的差异，这是宏观翻译计算引擎中的不准确的结果。任何校正会作为反馈被发送到影响个性化治疗方案的计算的参数。

在整个治疗过程中，经由临床随访[8a]和临床传感器[8b]收集进展数据，包括任何更新的临床评估，包括例如放射照相术或功能评估、生物标记测定、实时生物传感器、依从性度量，或直接从患者输入(例如，疼痛评分和/或视觉模拟评分量表上的依从性评分)。

“学习计算引擎”[9]使用来自随访和/或传感器数据的输入，通过自包含的反馈回路，在主动治疗期间提供最后一轮的优化。通过以下顺序优化处理方案以补偿微环境计算引擎中的不准确性：

I.递增地调整治疗方案的各个参数(例如，将刺激的频率或强度增加和降低约5％)；

II.监测任何微小变化的影响；

III.收集传感器数据并映射每个参数的患者特定的反应模式；和

IV.选择用于患者恢复的最佳设置组合并输出优化的治疗方案。

将生物电磁疗法的中期和最终结果(包括所有相关的患者信息)反馈到系统中以分别改善当前患者和将来患者的治疗[10]。中期结果[10a]被反馈到微环境计算引擎以改进当前的刺激靶标。最终结果[10b]用于更新用于为将来的患者计算个性化微环境刺激靶标的临床元数据的集合。

实施方案—生物电磁处理方案

提供这些实施方案仅仅是为了说明的目的，而不是为了限制，除非另有说明。因此，本发明决不应被解释为受以下研究的限制，而应被解释为包括由于本文提供的教导而变得明显的任何和所有变化。

用于骨的个性化生物电治疗方案

图4A和图4B显示了代表从诊断到治疗骨折的治疗结束的本发明的个性化刺激治疗的步骤的治疗流程图。作为代表性的非限制性临床示例，关于不愈合骨折提出了方案。下文的参考编号对应于图4A和图4B中的编号序列元素。

1.症状：将由于数个月前的胫骨骨折而出现疼痛，在多次治疗后仍未缓解的患者提交给医疗保健从业者。

2.诊断：医疗保健从业者评估骨折(X线摄影和功能)并诊断患者患有不愈合骨折。

3.推荐PEMF治疗：医疗保健从业者推荐使用非侵入性的和个性化的(患者特定的)脉冲电磁场(PEMF)治疗装置的生物电磁治疗，以促进身体的自然愈合过程。使用的适应症包括骨折间隙小于5mm、无滑液、机械对准、无明显萎缩等。

4.患者数据收集：从业者收集患者历史数据并解释其临床评估以定义以下内容：

a.损伤细节，称为“生物挑战”，是基于X射线和骨折的功能评估收集的，其提供微环境及其治疗历史的定义[4a]；

b.患者档案，包括年龄、性别、体重指数、吸烟、合并症等，其可能影响微环境及其对电磁刺激的敏感性[4b]；

c.传输路径，其是将微环境与EMF源分离的组织和材料(以及它们的机械和电特性)的描述[4c]；

d.部署细节包括医疗保健从业者对电磁治疗模式的选择以及对装置的物理描述以及如何将其耦合到患者[4d]。

5.指定个性化的微环境刺激靶标：微环境计算引擎通过结合来自生物挑战[4a]和患者档案[4b]的数据以及以下参数来计算用于在骨折部位处有效刺激骨修复的电磁靶标：

a.关于胫骨不愈合的临床元数据(从先前的临床试验或文献以及从先前的患者收集)和专有的实验数据，所述实验数据包括动物研究数据或体外结果(例如，PEMF对成骨细胞的影响)[5a]。

这些参数[5a]被持续更新并且主要用于估计个性化微环境刺激靶标的范围，而4a和4b用于产生对患者及其损伤真正个性化的靶标。

6.计算个性化治疗方案：宏观翻译计算引擎计算EMF源信号参数(振幅、频率、波形等)，所述EMF源信号参数必须被传送到治疗线圈以在微环境中产生期望的刺激靶。另外，通过考虑以下内容来执行计算：

a.物理地描述微环境和装置之间的因素的参数，例如断裂深度、治疗线圈的大小和形状，以及EMF可能与之相互作用的肌肉、骨或织物(仅举数个例子)的电导率和/或衰减。这些因素直接从5c和5d得到。

7.根据个性化治疗方案开始治疗：

a.患者在至少六个月的时间内每天佩戴处方活性治疗装置6小时[7a]；

b.微环境接收与微环境刺激靶标理想匹配的刺激[7b]。

8.在微环境处或附近的EMF传感器[8b]检测靶标刺激和实际电磁刺激之间的差异：反馈计算引擎从EMF传感器[8b]获取输入并发送反馈以更新用于宏观翻译计算引擎的参数，以补偿个性化微环境刺激靶标和由传感器检测到的实际电磁量之间的差异。这种反馈对当前患者发生。

9.收集反映联合进展的数据：使用以下方法在治疗期间收集信息：

a.进行临床随访-X射线和功能评估并与先前结果比较。另外，进行血液和血清测试以测量微环境中生化因子的表达；

b.临床传感器——任何形式的体内生物传感器；

c.患者依从性——装置通过每天暴露时间跟踪依从性。

10.学习和优化个性化处理方案：为了补偿微环境计算引擎中的不准确性，学习计算引擎接受传感器数据和当前处理方案，并执行包括以下步骤的自包含反馈环路：

I.递增地调节EMF源参数(±5％至10％)，例如频率、驱动电压或波形形状；

II.监测每个变化的影响(通过传感器)；

III.通过重复这三个步骤收集数据并绘制反应模式；

IV.选择设置的最佳组合以继续处理。

11.结果用作当前和将来患者的反馈：

a.中期结果作为当前患者的反馈。优化后的任何进一步的随访和进展被用作对微环境计算引擎的反馈，以便进一步细化个性化微环境刺激靶标[11a]；

b.最终结果用于更新元数据。在成功完成治疗(已经实现了联合)后，个性化刺激靶，治疗方案和所有患者特定数据被用于更新胫骨不连合骨折的临床元数据，这将又被并入到用于将来患者的计算物理引擎中[11b]。

规定的PEMF装置配置显示在图5A和图5B中。图5A显示了控制EMF源(130)(即线圈)的信号发生器(100)，所述EMF源(130)被定位成诱导包含微环境(M)的聚焦场(F)，以刺激细胞水平(C)上的生物反应。EMF装置组件、电源(120)、放大器(110)和信号发生器(100)通过导线/引线可操作地连接到定位的EMF源(130)，每个EMF源基本上邻近裂缝和传感器(140)。硬件被定位以便个性化EMF刺激信号包围断裂区域(150)。图5B显示了EMF施加器(130)的两种结构，即平行线圈(160)或成形线圈(170)，其轮廓与用于治疗的放置区域。图5C是胫骨不愈合骨折微环境(M)的放大示意图，显示了理论上理想的PMST信号的传递以及如何影响骨折微环境中存在的互连因素，类似于图2所解释的。

实施例1提供了证实来自特定供体和不同供体之间的细胞对不同EMF刺激的反应的可变性的实验数据。这支持对所描述的用于治疗骨的个性化生物电治疗方案的需要，如所示的不愈合骨折愈合。

个性化生物电治疗方案—癌症

图6显示了代表从诊断到治疗癌症的治疗结束的本发明的个性化刺激治疗的步骤的治疗流程图。将个性化电刺激作为辅助治疗的形式与适当的化疗计划相结合地施加到癌性肿瘤。作为癌症的临床实施方案的代表性非限制性示例，关于神经胶质瘤提出方案。

下文的参考数字指的是图6中编号的序列元素。

1.诊断：患者被诊断患有神经胶质瘤脑肿瘤，其需要治疗以停止癌细胞的快速生长。

2.电刺激的评估和适应症：当考虑生物电磁刺激治疗的合格性时，医生对受影响的组织进行扫描并回顾任何先前的肿瘤治疗历史。

3.处方生物电磁疗法作为辅助：医疗保健从业者推荐电磁场刺激(使用个性化的、电容耦合的生物电磁疗法装置)作为化疗的辅助。

a.联合用药可降低化疗剂量，减轻不良反应[3a]；

b.生物电磁疗法特异性靶向肿瘤内的癌细胞，目的是触发细胞凋亡(细胞死亡)[3b]。

4.化疗药物计划：肿瘤学家开发了一种以攻击癌性肿瘤为重点的药物计划。

5.用于生物电磁疗法的患者数据收集：从业者使用临床和历史评估来定义以下内容：

a.生物挑战数据包括癌症的阶段、转移的可能性/程度，以及先前的化学/放射疗法治疗的相对成功[5a]；

b.患者档案，包括年龄、性别、体重指数、吸烟、合并症等，可能影响微环境及其对电磁刺激的敏感性[5b]；

c.透射路径描述肿瘤的物理大小和位置以及分隔微环境和刺激电极的癌组织和健康组织的电特性[5c]；

d.部署细节——将活性电极构建到头盔中，所述头盔保持场聚焦并且可以在一天中舒适地佩戴[5d]。

6.计算个性化微环境刺激靶标：使用微环境计算引擎计算中断肿瘤特异性细胞分裂所需的初始刺激靶。通过在肿瘤中诱导的低强度电场递送刺激，所述低强度电场在<150kHz下交替。

该引擎包含来自生物挑战[5a]和患者档案[5b]的数据，以及以下参数：

a.关于用化疗和/或生物电磁疗法治疗神经胶质瘤的临床元数据，以及专有的实验数据[6a]。

7.计算个性化处理方案：宏观翻译计算引擎将满足激励靶标所需的信号计算为具有18V峰峰驱动电压的<150kHz方波。治疗方案被认为是无限持续的，并且直到医疗保健从业者已经确定了足够的进展。计算是通过考虑以下内容来执行的：

a.肿瘤和脑组织的电特性、肿瘤和电极的大小、形状和位置[7a]。

8.按照个性化治疗方案和理疗方案开始治疗：

a.患者在每天活动期间佩戴头盔，同时睡觉[8a]；

b.微环境接收理想地与刺激靶匹配的刺激[8b]；

c.患者开始化疗[8c]。

9.在微环境处或附近的EMF传感器[9a]检测靶标刺激与由处理方案递送的刺激之间的差异：反馈计算引擎从EMF传感器[9a]接收输入，并发送反馈以更新用于宏观翻译计算引擎的参数，以补偿个性化微环境刺激靶标与由传感器检测到的实际值之间的差异。这种反馈对当前患者发生。

10.与肿瘤学家定期随访：每月，肿瘤学家重新评估患者，并根据需要更新他们的药物计划。

11.传感器数据收集和后续评估：在治疗期间使用以下方法收集信息：

a.将肿瘤的临床随访——脑扫描与先前结果进行比较[11a]；

b.临床传感器——任何形式的体内生物传感器[11b]；

c.患者依从性——装置通过每天活动暴露时间跟踪依从性[11c]。

12.学习和优化个性化处理方案：学习计算引擎使用传感器数据和当前处理方案来补偿微环境计算引擎中的不准确性，并执行包括以下步骤的自包含反馈环路：

I.递增地调节EMF源参数(±5％至10％)；

II.监测每个变化的影响(通过传感器)；

III.通过重复这前三个步骤来收集数据并绘制反应模式；

IV.选择设置的最佳组合以继续处理。

13.结果用作当前和将来患者的反馈：

a.中期结果作为当前患者的反馈。优化后的任何进一步的随访和进展被用作对微环境计算引擎的反馈，以便进一步细化个性化的微环境刺激靶标[13a]；

b.最终结果用于更新元数据。在治疗成功完成后，个性化刺激靶，治疗方案，化疗计划和所有患者特定数据被用于更新用于神经胶质瘤治疗的临床元数据，其又将被并入用于将来患者的基于物理的计算引擎[13b]。

规定的电容耦合EMF器件配置显示在图7A至图7B中。图7A显示了EMF装置组件和基本上邻近肿瘤的EMF施加器的定位，以便个性化的EMF刺激包括肿瘤。图7B是肿瘤微环境的放大示意图，显示了理论上理想的PMST信号的传递以及它如何影响肿瘤微环境中存在的相互连接的生物因子，类似于关于图2所解释的。

实施例2中给出的实验数据表明，EMF疗法抑制乳腺癌细胞的细胞生长并且还增强化疗效果。这证实了对所描述的与癌症治疗相关的个性化生物电治疗方案的需要。

用于疼痛管理的个性化生物电治疗方案

图8显示了代表从诊断到治疗结束的本发明的个性化刺激治疗的步骤的治疗流程图，用于促进疼痛缓解。作为疼痛缓解的临床实施方案的代表性非限制性实例，提供了关于由于膝骨关节炎引起的慢性疼痛的方案。下文的参考数字指的是图8中编号的序列元素。

1.慢性膝痛：患者在膝关节伴随运动或长时间不活动时出现疼痛和僵硬。

2.诊断：医疗保健从业者拍摄患膝的X射线，进行功能评估，并诊断患有膝骨关节炎的患者。

3.理疗和生物电磁疗法的组合处方：医疗保健从业者推荐脉冲电磁场刺激(使用个性化生物电磁疗法装置)作为常规理疗的辅助。

a.理疗的目的是加强关节周围的组织、缓解僵硬、改善运动范围[3a]；

b.生物电磁疗法靶向骨关节炎微环境以促进减轻疼痛的细胞活性[3b]。

4.物理治疗方案：物理治疗师参考射线照相结果和他们自己的评估，制定了以加强膝关节周围的肌肉组和增加运动范围为中心的锻炼和伸展计划。

5.用于生物电磁疗法的患者数据收集：从业者使用患者历史数据以及身体和放射照片评估来定义以下内容：

a.生物挑战数据包括关节软骨退化的程度、在视觉模拟量表(VAS)上测量的疼痛、治疗历史等[5a]；

c.传输路径限定了微环境周围的软骨、骨、肌肉和腱的电特性和相对位置/形状[5c]；

d.部署细节——将圆形/椭圆形刺激线圈构建到支撑性膝支架中，该支撑性膝支架将一个线圈定位在膝关节的任一侧[5d]。

6.计算个性化微环境刺激靶标：使用微环境计算引擎来计算旨在缓解膝骨关节炎的慢性症状的初始刺激靶。通过频率<100Hz和在微环境内诱导的磁通量密度B<1.5mT来递送刺激。

该引擎结合了来自生物挑战[5a]和患者档案[5b]的数据，以及以下参数：

a.关于膝骨关节炎的临床元数据和专有实验数据，其包括动物研究数据或体外结果(例如，体外下调白细胞介素-1β)[6a]。

7.计算个性化处理方案：宏观翻译计算引擎将匹配微环境刺激靶标所需的信号计算为具有B<5mT的<100Hz正弦波。治疗方案要求装置每天激活两次，每次1小时，每次至少4周。计算是通过考虑以下内容来执行的：

a.相互作用介质的电学性质，接合腔的大小，以及线圈的大小、形状和位置[7a]。

8.按照个性化治疗方案和理疗方案开始治疗：

a.患者尽可能佩戴支持性矫正器，每天进行两次活动期[8a]；

b.微环境接收理想地与刺激靶匹配的刺激[8b]；

c.患者按照理疗师的建议进行每日锻炼和拉伸[8c]。

10.常规的理疗预定事项：每两周，患者访问理疗师，并且可以在随后的两周期间更新理疗计划。

a.进行临床随访-X射线和功能评估并与先前结果比较[11a]；

b.临床传感器——任何形式的体内生物传感器[11b]；

c.患者依从性——装置通过每天活动暴露时间跟踪依从性[11c]；

d.每日VAS评分——在EMF暴露的每两个每日疗程的每一组之前和之后，患者应使用VAS评分记录其疼痛水平。使用用户接口经由因特网连接的移动设备[11d]记录数据。

I.递增地调节EMF源参数(±5％至10％)；

II.监测每个变化的影响(通过传感器)；

III.通过重复这前三个步骤来收集数据并绘制反应模式；

IV.选择设置的最佳组合以继续处理。

13.结果用作当前和将来患者的反馈：

b.最终结果用于更新元数据。在治疗成功完成后，个性化刺激靶、治疗方案、理疗进展和所有患者特异性数据被用于更新膝骨关节炎相关疼痛的临床元数据，其将进而并入用于将来患者的基于物理的计算引擎[13b]。

规定的PEMF装置配置显示在图9A至图9B中。图9A显示了EMF装置组件和EMF施加器基本上邻近膝关节的定位，以便个性化的EMF刺激包括疼痛源。图9B是膝关节微环境的放大示意图，显示了理论上理想的PMST信号的传递以及它如何影响在膝关节的微环境中存在的互连的生物因子，类似于关于图2所解释的。

实施例3所示的实验数据证实了与不同EMF刺激谱相关的人星形胶质细胞中的疼痛相关基因表达的供体间和供体内可变性。这证实了对所描述的用于疼痛管理的个性化生物电治疗方案的需要。

治疗方法范围

本文所述的个性化生物电磁治疗方法、装置和系统适于损伤或疾病的非侵入或侵入治疗，并且有利地不具有药理学治疗的负面副作用。然而，它可以与药理学治疗联合使用。此外，它可以在其它治疗之前，在完成不同的治疗方法之后或与其它治疗和预防程序和方式(例如热、冷、超声、伤口敷料、矫形固定装置和外科手术干预)结合使用。

损伤或疾病的治疗可以包括但不限于癌症、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、神经疾病、肌肉骨骼疼痛处理、伤口修复、骨修复、骨质疏松症、组织修复、创伤性损伤的康复、运动损伤和手术康复。损伤或疾病不是限制性的。

本发明的方法调节靶向损伤/疾病微环境的生理相关途径，例如涉及稳定、逆转，损伤或疾病的愈合的一般跨膜电位变化。一些生理诱导的变化可包括细胞膜、酶活性、细胞凋亡、神经传导、胶原合成、血管舒张、血管收缩、体液/血液的粘度、疼痛信号传导、内啡肽的产生、组织代谢、炎症、氧和营养物的供应、组织/肌肉修复或愈合、成纤维细胞活性、胶原原纤维密度、蛋白质合成和组织再生的变化。

本发明的方法还提供了通过外源因子(例如生长因子和细胞因子)的作用增强血流和生物化学活性以加速细胞、器官和组织的修复并调节血管生成和新血管形成的改进方法。

本发明的方法可以调节涉及促进损伤或疾病愈合的各种生物化学分子/标记的活性。代表性的非限制性实例包括细胞因子、生长因子、肿瘤标记、炎性标记、内分泌标记和代谢标记。

示例性的生长因子可以包括EGF配体，EGF、TGFα、EGFR/ErbB受体家族、FGF家族、IGF家族、IGF结合蛋白(IGFBP)家族、受体酪氨酸激酶、蛋白聚糖、TGFβ超家族和VEGF/PDGF家族。

示例性的炎性标志物可包括ICAM-1、RANTES、MIP-2、MIP-1β、MIP-1α、MMP-3、粘附分子、玻连蛋白、纤连蛋白、胶原、层粘连蛋白、ICAM-1、ICAM-3、BL-CAM、LFA-2、VCAM-1、NCAM、PECAM、细胞因子(例如IFN家族)、趋化因子、肿瘤坏死因子(TNF)、TNF超家族受体和调节剂、TGFβ、超家族配体BMP(骨形态发生蛋白)、EGF配体、纤维蛋白原、神经胶质标志物、(MHC)糖蛋白、小神经胶质标志物、α2巨球蛋白受体、成纤维细胞生长因子、血管生成因子-1、MIF、血管新生因子-2、CD14、β-防御素2、MMP-2、一氧化氮、内皮素-1和VEGF。

示例性的细胞因子可以包括FGF碱性细胞因子、G-CSF、GCP-2、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF(GM-CSF)、生长相关癌基因-角质形成细胞(GRO-KC)、HGF、ICAM-1、IFN-α、IFN-γ、白细胞介素、干扰素诱导蛋白、MCP-1、巨噬细胞炎性蛋白、肿瘤坏死因子家族、VCAM-1和VEGF。

示例性的肿瘤标志物可以包括EGF、TNF-α、PSA、VEGF、TGF-β1、FGFb、TRAIL和TNF-RI(p55)。

示例性的内分泌功能标记可包括17β-雌二醇(E2)、DHEA、ACTH、胃泌素和生长激素(hGH)。

示例性的自身免疫功能标志物可以包括GM-CSF、C-反应蛋白和G-CSF。

示例性的心血管标志物可包括心肌肌钙蛋白I、心肌肌钙蛋白T、脑利钠肽、NT-proBNP、C反应蛋白HS和β血小板球蛋白。

示例性的代谢标志物可包括生物-完整PTH(1-84)和PTH。

在某些实施方案中，个性化生物电磁靶信号可以在体内对干细胞归巢信号(SDF-1和PDGF)、干细胞分化信号、血管生长信号和器官特异性组织构建信号具有影响。

在某些实施方案中，生物电磁靶信号可以在体内对血管生长因子，(例如VEGF、SDF-1、PDGF、HIF1α、eNOS、原弹性蛋白、HGF和EGF)具有影响。

在某些实施方案中，个性化生物电磁靶信号可以在体内对例如SDF-1、IGF-1、HGF、EGF、PDGF、eNOS、VEGF、卵泡抑素、活化素A和B、松弛素、原弹性蛋白、GDF-10、GDF-11和神经原蛋白-3具有影响。

在某些实施方案中，个性化生物电磁靶信号可以在体内对选自以下的蛋白质具有作用：SDF-1、IGF-1、HGF、EGF、PDGF、VEGF、HIF1α、eNOS、活化素A、活化素B、IL-6、卵泡抑素、弹性蛋白原、GDF-10、GDF-11、神经原蛋白3、FGF、TGF、TNFα、RANKL、OPG及其组合。

在某些实施方案中，个性化生物电磁靶信号可以在体内对成骨细胞、骨细胞、破骨细胞、成纤维细胞、软骨细胞、角质形成细胞、内皮细胞、上皮细胞、成熟巨噬细胞和粒细胞的活性具有影响。

在某些实施方案中，个性化生物电磁靶信号可以在体内具有刺激多能成体干细胞(间充质干细胞或骨髓干细胞)以促进多能成体干细胞增殖和分化成特定途径(例如骨、结缔组织、脂肪等)的作用。

在某些实施方案中，根据本公开的生物电磁方法可用于治疗骨关节炎和外周结构(例如发炎的膝关节)中的相关疼痛和/或炎症。发炎的膝关节区域中的神经化学和代谢变化导致慢性疼痛。

在某些实施方案中，根据本公开的生物电磁方法可用于治疗受损或患病的骨以促进骨组织在体内的生长和修复。骨微环境由细胞间钙化物质、成骨细胞、骨细胞和破骨细胞组成，细胞外基质由胶原、蛋白聚糖、透明质酸和其它蛋白质、磷脂和生长因子的有机成分组成。矿化无机组分主要是羟基磷灰石形式的结晶钙和磷。本文所述的方法在体内具有释放BMP-2、BMP-7的作用，用于成骨细胞的增殖和分化以增加用于矿化的成骨细胞的数量，增强矿化步骤和新骨组织的骨化，调节钙/钙调蛋白介导的作用的活性以及G蛋白偶联受体和机械受体，并增加骨密度。这增强了用于体内适当组织愈合的足够组织的产生。

本文所述的生物电磁疗法适于加速骨折的愈合，包括但不限于意外发生或故意的手术干预，以促进脊柱融合手术后的椎骨融合并治疗骨质减少和骨坏死。

更具体地，骨折被分类为简单骨折和复合骨折，并且进一步细分为：简单骨折(闭合性骨折)，其在骨遭受破损但不刺穿表皮时发生；复合骨折，与简单骨折相反，也被称为开放性骨折，包括刺穿表皮的骨的脱位，因此易感人群感染；斜向骨折，其中裂缝与骨的轴线成对角地延伸；横向骨折，其垂直于骨的轴线；螺旋骨折，包括围绕骨扭曲的断裂线；粉碎性骨折，其中骨将被破碎成多个碎片；线性骨折，其中断裂平行于骨的长轴；青枝骨折，部分骨折，骨一侧无损伤；嵌入骨折，骨裂成两段；完全性和不完全性骨折；压缩性骨折，其中至少两个骨彼此紧靠；撕脱性骨折，当骨由于肌肉的用力收缩而断裂时发生的闭合性骨折；过度使用引起的应力断裂(发线断裂)；移位性骨折，其中骨以骨失去其对齐的方式断裂成两部分；非移位性骨折，其中骨咬合成两片但保持对齐；疲劳性骨折，其中骨由于在一段时间内引起虚弱的依从性应激物而被创伤；以及由于潜在的健康状况(例如骨质疏松或癌细胞扩散到骨中)而导致的病理骨折。

在某些方面，方法用于加速与受损骨相关的受损或撕裂软骨的愈合

在某些方面，方法可用于治疗骨疾病，例如但不限于骨质疏松症、代谢性骨疾病、骨癌和脊柱侧凸。

在某些方面，方法用于治疗关节疾病，例如但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、幼年特发性关节炎、狼疮、痛风和滑囊炎。

在某些实施方案中，根据本公开的生物电磁方法可以与手术、放射治疗和化疗一起用于治疗癌症。癌症的实例包括但不限于乳腺癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌，脑肿瘤(神经胶质瘤)、头颈癌、结肠癌、骨肉瘤、小细胞肺肿瘤、平滑肌肿瘤、骨肉瘤和其它肉瘤。

在脑肿瘤(例如，神经胶质瘤)的实施方案中，本文所述的个性化生物电磁方法可有助于减少不受控制的细胞分裂，并且在癌症肿瘤根除后，有助于使组织/器官再生至健康和功能，所述健康和功能包括例如干细胞归巢、受控增殖、分化和血管萌发、生长和成熟表达蛋白。

在某些实施方案中，根据本公开的个性化生物电磁方法可用于治疗疼痛相关病症，并且治疗响应包括减轻或消除患者经历的疼痛。疼痛相关病症的实例包括，例如，在组织损伤(例如，炎症、感染和局部缺血)期间引起的疼痛反应，以及与肌肉骨骼病症(例如，关节痛，例如与关节炎、牙痛和头痛相关的疼痛)相关的疼痛。

在一些实施方式中，根据本公开的个性化生物电磁方法可以用于减轻或消除与损伤或疾病相关的疼痛，并且可以包括但不限于粘连性囊炎、网球肘、骨关节炎、背痛、多发性硬化、腱炎症和腕管综合征。

在一些实施方式中，根据本公开的个性化生物电磁方法可用于治疗患有骨、关节、软组织或结缔组织病症的患者，并且方法减少或消除患者的骨、关节、软组织或结缔组织中的炎症，并且因此导致与该病症相关的疼痛的减少或消除。

在一些实施方式中，根据本公开的个性化生物电磁方法可用于治疗牙齿病症，并且治疗响应包括减少或消除与牙齿病症相关的疼痛。

在一些实施方式中，根据本公开的个性化生物电磁方法可用于治疗在软组织中具有创伤后和手术后疼痛和水肿的患者、伤口愈合、烧伤治疗和神经再生。在某些方面，这是通过减少与疼痛病症相关的炎症反应来实现的。本文所述的个性化生物电磁疗法可通过调节钙(“Ca2⁺”)与钙调蛋白(“CaM”)的结合来增强一氧化氮的产生。这又可以抑制减轻炎性过程的炎性白三烯。

EMF装置配置

使用电磁场装置来提供如本文所述的个性化自适应生物响应生物电磁疗法，并且该电磁场装置包括用于产生个性化微环境刺激靶标并为患者执行个性化治疗方案的组件。该装置可以根据损伤或疾病以各种方式配置，并且由医疗保健从业者为患者开具。

在任何配置中，该装置都是可编程的，以执行个性化微环境刺激靶标并为患者发送个性化治疗方案。整合在装置和/或装置外部的一个或多个处理器/控制模块被配置成经由保健提供者的电子计算设备(例如，智能电话、膝上型计算机、平板计算机等)接收装置的操作信号。在一个非限制性示例中，蓝牙芯片可以被提供在装置中和可佩戴设备的收发器单元中，并且因此能够从设备向电子计算装置发送处理和传感器数据，和/或从电子计算装置向EMF装置发送操作命令。数据可以如本文所述从计算机实现的平台无线传输到云存储，反之亦然。治疗电磁场传送装置的一些或全部组件可以整合到控制电路芯片中，以使装置小型化，用于各种部署配置。可以在装置或远程微控制器中提供定时电路，该定时电路被配置成自动地重复电磁波的传送和关闭时间周期。

在一个实施方案中，装置与解剖区域的导电接触不需要在组织中感应电流。作为非侵入式装置，患者可以在心理上更好地准备经历并遵守结合其使用的方法，从而产生更好的结果。此外，非侵入性方法可以避免对生物组织的可能的负面影响，通常是无痛的，并且可以在不存在与手术有关的任何风险的情况下并且不需要局部麻醉的情况下进行。利用本文所述的装置的医疗专业人员可能需要较少的训练来使用非侵入式过程，因此适合在家中由患者或家庭成员使用，或者适合在家中由第一响应者使用，或者适合在工作场所使用。

在另一个实施方案中，装置被配置成将导电线圈直接牢固地放置在治疗靶标区域附近。

在另外的实施方案中，对于一些应用，装置或其组件可以被配置成用于植入患者体内。

装置可以是静止的(即，固定的)、便携式的、一次性的和/或可植入的。装置可以被配置为例如在家中、在诊所、医院、治疗中心和/或户外使用的任何尺寸的独立装置。装置可适于长期或间歇使用。在一些实施方式中，装置可以直接放置在患者的解剖区域之上/与之并置/基本上与之相邻，以对位于该区域的损伤或疾病微环境提供生物电磁治疗。

静止配置可以包括但不限于，例如，相对于在休息和/或睡眠期间对患者提供全身生物电磁治疗的床垫，与家具(例如，床)结合。床垫可以包括多个相互连接的载流线圈，所述载流线圈以期望的图案布置并且可操作地连接到EMF源。其它配置可以包括与薄床垫、软垫、床单、枕头、毯子、轮椅、椅子、汽车的身体支撑、锻炼装置以及本领域技术人员所理解的其它治疗和健康维持装置整合。

可选地，装置可以被配置为可佩戴装置，所述可佩戴装置提供与患者身体的特定解剖区域(例如，头部、颈部、胸部、肩部、膝部、足部、踝部、背部、腕部和肘部)的人体工程学配合，可佩戴装置具有用于将个性化治疗方案应用到靶标微环境的损伤或疾病。可佩戴装置可以是单性的，被配置成具有任何形状和尺寸以适合任何患者，轻重量，免提(一旦定位在患者身体上)和由于并入、附接或嵌入生物电磁EMF电路而便携的，所述生物电磁EMF电路在多个方面包括：可再充电和可更换电池(可选地，无线操作配置)；中央处理单元；无线收发器；用于输入或用于监视状态的可选显示；电源开关；一个或多个传感器和一个或多个线圈。作为可佩戴装置，组件可以根据需要被小型化。

可佩戴装置可包括但不限于解剖包裹物、解剖支撑物、衣服、胸部支撑物(例如，胸罩)、有檐帽/帽子/头盔、鞋类(例如，运动鞋、靴子)、时尚附件(例如，手镯)、敷料、绷带、压缩绷带和压缩敷料。在解剖包裹物装置的实施方案中，这样的装置被成形为用于围绕需要治疗的患者身体的特定区域，例如臂、腿、头、颈或手。

可佩戴的包裹物装置包括用于牢固地紧固到解剖部位(例如，患者身体的治疗靶标)的装置，其具有例如可逆性紧固件，例如VelcroTM样带、钩、搭扣，其组合等。

可制造可穿戴装置以包括多种材料，所述材料可以是软的、柔性的、提供拉伸的、身体相容的、天然的或合成的，例如棉、羊毛、聚酯、人造丝、橡胶、氯丁橡胶、树脂或本领域技术人员已知为无刺激和在某些方面可透气的其它纤维或材料(即，对于衣服)。该材料可以是能够感测环境并响应应变、温度、湿度和pH的变化的智能材料。可以根据治疗靶标区域来选择材料，例如，对于围绕患者治疗靶标放置的包裹物来说，可能需要紧密配合。可佩戴装置的构造可以提供一些结构支撑，并且还可以用作矫形支撑支架。可穿戴装置可以是分层的。可以围绕身体部分模制的柔性塑料也适合使用。或者，装置可以配置成在非柔性材料内，例如石膏铸件。可穿装置还可以包括其它半刚性组件，例如在矫形应用中发现的可弯曲塑料。

在此描述的可佩戴装置以个性化配置被指定给患者，使得一旦在患者身上就位并置在治疗靶标处，线圈或电极被策略性地定位以有效地提供个性化治疗方案。

本领域技术人员应当理解，在此描述的可佩戴装置可以作为套件提供，该套件包括：生物电磁EMF电路，其在某些方面包括可充电和可更换的电池(可选地，无线操作配置)、中央处理单元、无线收发器、用于输入或用于监视状态的可选显示器、电源开关、一个或多个传感器和一个或多个线圈；解剖包裹物或支撑物、衣服、胸部支撑物(例如，胸罩)、有檐帽/帽子/头盔、鞋类(例如，用于一对运动鞋的鞋垫、靴子)、时尚配件(例如，手镯)、敷料、绷带、压缩绷带和压缩敷料；和使用说明。

处理系统

本文描述的本发明可以被实现为系统，应当理解，这样的系统可以包括和/或涉及各种通用计算机组件，例如但不限于软件模块，通用中央处理单元(CPU)和主存储器(RAM)。

本文描述的本发明可以用除上述软件、硬件和/或固件组件之外的不同的或不同的软件，硬件和/或固件组件来实现，例如，用通用或专用计算系统或配置来实现，所述通用或专用计算系统或配置不限于：在个人计算机、服务器或服务器计算设备(例如路由/连接组件、手持或膝上型设备、多处理器系统、基于微处理器的系统)内或上实现的软件或其它组件、机顶盒、消费电子设备、网络PC、其它现有计算机平台，包括一个或多个上述系统或装置的分布式计算环境。

在某些情况下，本文所述的发明可以经由或通过例如包括程序模块的逻辑和/或逻辑指令来实现，所述程序模块与这样的组件或电路相关联地执行。通常，程序模块可以包括执行特定任务或实现这里的特定指令的例程、程序、受试者、组件、数据结构等。本发明也可以在分布式软件、计算机或电路设置的环境中实现，其中电路通过通信总线，电路或链路连接。在分布式设置中，控制/指令可以从包括存储器存储设备的本地和远程计算机存储介质发生。

本文中的创新软件，电路和组件还可以包括和/或利用驻留在这样的电路和/或计算组件上，可以与这样的电路和/或计算组件相关联或可以被这样的电路和/或计算组件访问的一种或多种类型的计算机可读介质，例如，计算机可读介质可以包括计算机存储介质和通信介质。计算机存储介质包括以用于存储诸如计算机可读指令、数据结构、程序模块或其它数据的信息的任何方法或技术实现的易失性和非易失性，可移动和不可移动介质。计算机存储介质包括但不限于RAM、ROM、EEPROM、闪存或其它存储器技术、CD-ROM、数字多功能盘(DVD)或其它光存储、磁带、磁盘存储或其它磁存储设备，或可用于存储所需信息并可由计算组件访问的任何其它介质。通信介质可以包括计算机可读指令、数据结构、程序模块和/或其它组件。通信介质可以包括有线介质，但不包括暂时性介质。

如本文关于逻辑所描述的方法、装置和系统的方面可被编程到各种电路中的任一者中的功能性，所述电路包括可编程逻辑装置(“PLD”)，例如现场可编程门阵列(“FPGA”)、可编程阵列逻辑(“PAL”)装置、电可编程逻辑和存储器装置以及基于标准单元的装置，以及专用整合电路。如本文所述的方法、装置和系统的其它方面可实施存储器装置，具有存储器(例如EEPROM)的微控制器、嵌入式微处理器、固件、软件等。各方面可以体现在具有基于软件的电路仿真、离散逻辑(顺序和组合)、定制设备、模糊(神经)逻辑、量子设备以及上述任何设备类型的混合的微处理器中。

在此公开的逻辑和/或功能可以使用硬件，固件的任意数量的组合和/或作为在各种机器可读或计算机可读介质中体现的数据，就其行为、寄存器传输、逻辑组件和/或其它特性而言来启用。

在以下示例中将进一步说明本发明的需要。然而，应理解，这些实施方案仅用于说明目的，而不应用于以任何方式限制本发明的范围。

演示概念证明的实验方案

提供这些实施方案仅用于说明的目的，除非另有说明，否则不是限制性的。因此，本发明决不应被解释为限于以下实施方案，而应被解释为包括由于本文提供的教导而变得明显的任何和所有变化。

为了支持对特定患者和待治疗的损伤/疾病的生物学应个性化电磁疗法的声明，检查了在不同供体之间的细胞水平上的EMF刺激对生物学效应的影响(实施例1至实施例3)。

结果表明，不同供体在细胞水平上的生物活性的基线水平在根本上是不同的，正如预期的。此外，当将相同的EMF暴露递送至来自不同供体的细胞(供体间可变性)时，在细胞水平上的生物效应是不同的。此外，当来自相同供体的细胞暴露于不同的电磁场(供体内可变性)时，所得生物效应是不同的。患者间和患者内的差异支持对患者的个性化和优化治疗的需要。

EMF刺激谱显示供体间充质干细胞中的差异基因表达(实施方案1)。对于五个供体中的每一个，证实了相同的EMF暴露对基因的差异上调或下调。通过基因表达定量，每个供体细胞组具有不同的应答。此外，使一个供体经受不同的刺激分布，但是仅一个(1mT，75Hz脉冲，每天施用10分钟)产生成骨和软骨生成基因表达的显著增加。这种相同的暴露在每个供体中产生不同的响应。

EMF暴露特性还在乳腺癌细胞系MDA-MB-231中显示了关于涉及细胞凋亡，细胞衰老和血管生成途径的基因的细胞生长和基因表达的供体内可变性(实施例2)。证实EMF增强顺铂(化疗剂)的作用，支持使用本文所述的个性化生物电磁疗法作为传统化疗的辅助。EMF暴露谱还显示了相对于星形胶质细胞供体(实施例3)的供体间和供体内的可变性，其中沿着炎症信号传导途径的基因表达水平改变。

实验结果还支持使用基因表达作为监测和表征EMF治疗对损伤/疾病微环境的细胞的影响的有用工具，并且还可以提供用于鉴定最佳初始治疗方案，在治疗期间修改治疗方案，或用于辅助治疗的指导。基线基因表达谱可以在治疗开始之前从患者细胞获得以确定EMF基因靶向效果。

临床数据将是补充数据，以包括在“患者档案”中作为馈送到MiCE以计算患者的个性化微环境刺激靶标的可变生物学参数之一。任何合适的细胞类型可以从例如抽血，口腔拭子或侵入性地从微环境中提取/收获自患者。基因表达和控制水平可以在整个治疗方案中的不同时间点进行评估，以允许进行性治疗优化。基因的选择可以取决于细胞/组织类型以及损伤和疾病的类型。用于表达阵列评估的基因的非限制性实例列在附录I至附录III中。

以下示例进一步说明了本发明的需要和实现。然而，应理解，这些实施方案仅用于说明目的，而不应用于以任何方式限制本发明的范围。

实施例1：EMF诱导基因表达可变性——供体间和供体内骨髓衍生间充质干细胞。

该体外实验研究证实了来自特定供体的细胞对不同EMF刺激(供体内差异)的反应的可变性，并且对于等同的EMF刺激，存在供体对供体(即供体间)的差异。使用PCR阵列比较不同供体细胞对各种无害和不可检测的极低频磁场的响应。使用相对基因表达水平对与骨生成和骨修复相关的结果进行定量和比较。

从间充质干细胞特异性PCR阵列收集的数据提供了取决于供体和EMF刺激的可变基因表达的证据。对于每个供体，相同的暴露显示出不同的上调或下调基因，供体细胞组的反应对EMF场参数是特异性的。将供体PC-1暴露于六种不同的刺激谱，观察到当每天仅接受1mT，75Hz脉冲10分钟时，成骨和软骨基因表达显著增加。这种相同的暴露不会从四个其它供体产生类似的反应。虽然对于PC-1是有益的，但是这种暴露还没有被优化，但是在细胞水平上证明需要供体到供体的个性化和优化以开发如本文所述的个性化治疗方案。

本文所述的技术利用并且可以从患者档案中固有的所确定的基线基因表达差异“学习”，并且进一步受生物挑战的影响，以计算个性化微环境刺激靶标，然后在骨折暴露于EMF期间主动优化治疗。

材料和方法

细胞供体——间充质干细胞

骨髓衍生的间充质干细胞(BM-MSC)用于广泛的供体，每个供体具有独特的患者分布(表2)。来自没有已知的预先存在的医学问题的供体(供体LZ-1)的MSC得自Lonza(LonzaWalkersville，Walkersville，MD，美国)。来源于PromoCell(PromoCell GmbH，Heidelberg，德国)的细胞提供了扩展的供体分布图，包括年龄、性别、种族、吸烟状态、体重指数，以及它们是否患有骨关节炎(表2)。得自PromoCell的来自四个不同供体的MSC提供了一组不同的特征(供体PC-1至PC-4)。比较暴露前供体(供体间)之间的基线基因表达水平揭示了逻辑上可能影响对EMF刺激的反应的显著差异。

表2—采集用于EMF治疗的间充质干细胞供体名单

细胞培养

骨髓衍生的间充质干细胞(BM-MSC)来源于不同的供体(PromoCell:C-12974/Lonza:PT-2501)。将细胞从冷冻(-150℃)解冻并铺板到含有补充有1％ GlutaMAXTM和5％人血小板裂解物的DMEM的T75烧瓶中。将细胞置于设定为37℃和5.0％ CO₂的培养箱中。解冻后1天更换培养基以除去DMSO。此后每2天至3天更换培养基。细胞增殖直至70％至90％融合。当达到该阈值时，用DPBS洗涤细胞并使用TrypLE Select分离。将分离的细胞中和、离心，并以5000细胞/cm²的浓度接种在培养容器中进行传代。

对于PCR分析，使用等体积的完全培养基中和解离的细胞(约500,000个细胞)，并在4000RPM下离心2分钟。离心后，吸出上清液，并将细胞沉淀立即在-80℃冷冻，用于将来的RNA提取。

电磁场刺激

图10示意性地描述了用于向培养的细胞施加电磁场的装置。使用Helmholtz线圈将细胞暴露于空间上均匀的时变磁场中，所述Helmholtz线圈是具有相等匝数和直径的两个铜磁线线圈的配置，所述线圈轴向对准并隔开等于它们的半径的距离。亥姆霍兹线圈内的空间产生大的体积，其中感应磁场是均匀的(在5％内)。在直径为10cm的内部制备的线圈对或从Serviciencia(Serviciencia，S.L.U，西班牙)购买的30cm Helmholtz线圈对中进行实验。均匀磁场的可用区域可以分别近似为直径为4.2cm，长度为4.96cm的圆柱体，用于小线圈的可用区域可以近似为25.4cm×29.3cm的圆柱体，用于大线圈，容纳室滑块和6孔板的可用区域可以近似为25.4cm×29.3cm的圆柱体。在均匀区域内堆叠的培养皿都经历相同的交变磁场。通过从波形、频率、磁通密度和曝光时间改变一个或多个参数来研究几个场。亥姆霍兹线圈垂直定向，使得磁场线水平-垂直于6孔板上的孔的轴。将线圈和暴露的细胞(接受EMF刺激的那些)直接置于37℃的培养箱内，并密切监测局部温度。将每个供体的对照细胞在相同的温度和CO₂环境下培养相同的时间长度，但是在与刺激场分离的单独培养箱中培养。

设计了由两相交流(AC)磁场组成的体外刺激曲线，所述两相交流(AC)磁场的波形是正弦或脉冲的。驱动波形(信号)不仅在形状上变化，而且在频率和幅度上变化。表3列出了评估的每次暴露的细节，以及培养中花费的每日刺激时间和时间。使用具有10％占空比的双相矩形波驱动脉冲波形，并且实验1至实验3中的每一个具有不同的每日暴露时间。正弦波输入(实验4至实验6)振荡大约零(即，零DC偏移)并且仅在频率上变化。对于相同的供体改变刺激分布以证明供体内的可变性(PC-1)。通过将来自五个供体中的每一个的细胞暴露于相同的电磁场治疗(分别用于脉冲和正弦刺激的实验1和实验5)来进行供体间的比较。

表3—各实验波形参数及曝光时间

通过线圈的电流由DG2052波形发生器(rigol Technologies，中国)产生，然后由BOP 100-4DL电源(KEPCO，INC，美国)放大。波形发生器可以产生高达50MHz的正弦波(15MHz的方波)，然而，刺激频率保持在极低频率范围(<300Hz)。在该频率范围内的低强度，AC磁场不产生热或声音，并且已经显示出是无害的。感应磁场的磁通量密度在任何情况下都与线圈中的电流成正比(使用RP1001C电流探针(Rigol Technologies，中国)监测)，并且使用5180高斯计和SAD18-1904轴向探针(F.W，Bell，美国)测量。最大峰值磁通密度为4mT。在高电流下，线圈中的耗散功率导致升高的线圈温度，然而，在单元所处的线圈中心处的加热效果可忽略不计。通过经LabVIEW(National Instruments，美国)发送到波形发生器的远程命令控制曝光时间。

成象

使用Zeiss Axio Vert A1倒置显微镜在50x放大率下，在每次饲养之前和终止当天对细胞成像。

PCR阵列

使用RNeasy试剂盒(Qiagen：74004)从冷冻的细胞沉淀中提取RNA，随后反转录cDNA(Qiagen：330404)。通过间充质干细胞PCR阵列(MSC RT2 Profiler Array(Qiagen：330231；在BioRad CFX96实时PCR检测系统上的PAHs-082ZD))。每个实验点一式三份进行。将各PCR阵列上的84个目的基因的基因表达相对于参考基因(ΔCt)归一化，然后在实验组内取平均值。然后计算各组间各基因的ΔΔC_t，再按2^(-ΔΔCt)计算折叠变化。在下面的结果中，一些数据以热图的形式呈现，其中在对数基数2处显示折叠变化。

EMF暴露不影响细胞形态

对照和暴露的供体细胞培养物组在每次喂食之前和终止之前成像以监测形态。在具有或不具有任何强度或持续时间的EMF刺激的情况下，没有观察到形态学变化。

PCR阵列分析揭示了在没有电磁场的情况下供体间的可变性

为间充质干细胞(Qiagen)特异性设计的PCR阵列测量附录I中列出的84种不同基因A1至G12的表达水平。在阵列中靶向的基因包括干性标记，分化标记和其它已知的间充质干细胞特异性基因。使用PCR阵列分析从属于每个供体的对照细胞中分离的RNA，以阐明供体之间未刺激的基线表达差异(注意对照也用于定量EMF暴露的效果)。图11显示了PC-1和LZ-1(其中LZ-1是选择的“校准对照”)的表达水平之间的相对差异的PCR阵列热图。色带对应于两个供体之间的倍数变化(FC)的log-base 2，使得红色(正值)对应于基因的上调，而蓝色(负值)对应于下调。图11中的实施方案显示与LZ-1相比被PC-1强烈上调的5个基因(A7：BGLAP，C4：GDF6，C9：HGF，E6：NGFR和G5：Thy1)。

图12是将每个供体的基线表达水平与其它供体的基线表达水平进行比较的基因表达热图阵列。当在没有任何形式的外部刺激的情况下培养时，定性地，在每个供体的基因表达之间存在明显的差异。在图12细胞群中观察到的差异以及对EMF治疗的对照应答可以用作开发个性化治疗特异性的基础。

响应于EMF暴露的供体间可变性

脉波刺激——实验1

所有五个供体细胞组在细胞接种后暴露于脉冲磁场。根据表2中的实验1设定场参数，其中输入脉冲宽度为1.3ms(占空比＝10％)。细胞每天暴露10分钟直至汇合。细胞在细胞终止的当天未暴露。图13比较了暴露于脉冲场时每组供体细胞相对于其自身未暴露对照的基因表达。图13的(a)交变磁场75Hz,4mT脉冲波形；以及图13的(b)交变磁场50Hz，1mT正弦波。平均起来，供体LZ-1中的基因表达相对于其他基因表达稍微上调，但是PC-1的效果更强，其中大多数基因被上调。通过比较，PC-2、PC-3和PC-4中的表达都强烈地下调-PC-2。这些MSC对刺激谱表现出供体间特异性。

通过从图13所示的PCR阵列中选择特定的成骨基因，可以关注和强调在归因于靶生物学过程的特定应答方面的热图差异。图14描绘了作为实验1的一部分的十个成骨基因的表达水平。与这十个基因中的每一个相关的途径促进骨生成，因此，与骨生成相关的过程将受益于上调的基因表达。与其它供体相比，PC-1中存在显著的上调：对于PC-1测试中的所有10个基因，表达水平具有至少2倍的变化，而对于相同的暴露方案，PC-2、PC-3和PC-4具有很少或没有上调。对于骨折修复至关重要的PC-1中的一些高表达基因包括：骨形态发生蛋白-2(BMP2)是转化生长因子-β(TGF-β)超家族的生长因子，其在骨生成中起重要作用并且参与诱导软骨和骨形成；RUNX2在骨髓中大量表达，激活MSCs分化为未成熟成骨细胞；TBX5促进骨生长和成熟；FGF10和Smurf1均参与BMP途径中的不同点。

正弦刺激——实验5

将来自五个供体的细胞暴露于振荡的正弦磁场(表2中的实验5)产生显著不同的结果。正弦波(除了比实验1低的强度和频率之外)具有比脉冲波更平缓的梯度，并且将导致较弱的感应电流。图C(b)显示暴露于正弦波6小时后的基因表达热图。正弦波比脉冲信号产生少得多的极值，并且从施主到施主的区别因子较少。该结果(特别是缺乏来自PC-1的显著反应)表明一些EMF治疗以不同的方式逐个患者地影响细胞水平上的生物反应。

通过改变EMF处理参数证实的供体内可变性

实验1至实验6(表3)中定义的场参数分别用于在生长期间刺激PC-1。在归一化至未暴露的对照后，图15中的热图揭示了当在不同强度，频率和暴露时间将细胞暴露于不同波形时供体内的可变性。基因表达最受每日短时间暴露于脉冲的上调。更长的暴露导致更强的下调基因，表明通过暴露时间进行优化是可能的。另外，改变为正弦波比每一个脉冲波形从控制产生显著更少的改变。对于正弦磁场曝光，折叠变化值(正或负)的大小在低频下是最大的。这些结果意味着可以在细胞水平上将EMF处理微调到给定的供体，从而产生针对微环境特别优化的个性化治疗方案。

通过选择和集中于十个成骨基因(图16)和十个软骨生成基因(图17)，突出了对EMF处理的不同反应。每天暴露于75Hz，4mT脉冲10分钟强烈上调与骨生成和软骨生成相关的基因。连续暴露具有一些上调的基因，但类似地，具有强烈下调的其它基因。由10分钟暴露上调的每个基因，包括BMP2、RUNX2等(上文详细描述)，都涉及促进骨生成和软骨生成的信号传导途径。

实施例2:EMF疗法抑制MDA-MB-231乳腺癌细胞的细胞生长并增强化疗药物顺铂的作用。

在各种时变电磁场存在下培养乳腺癌细胞系(MDA-MB-231)，所述电磁场能够在培养基中诱导电流并穿过细胞本身。具有四种不同暴露谱的增殖培养物产生来自每个实验的不同反应。两次暴露导致细胞生长的统计学显著降低(抑制癌细胞的阳性结果)。两种暴露曲线是(i)从播种到终止连续施用的432Hz正弦波和(ii)一系列低频三角波，每天间隔增加3小时。使用为癌症相关途径配置的PCR阵列进一步研究这两个波形。尽管这两次暴露对细胞计数具有非常相似的影响，但通过PCR阵列观察到供体内的可变性。仅举数个例子，属于细胞凋亡，细胞衰老和血管生成途径的基因都是上调的，有利于抑制细胞生长。然而，增殖增加和细胞凋亡抑制剂的一些指标也上调。另外，使用顺铂证明了生物电磁疗法作为化疗的辅助物的益处。当两种形式结合时，EMF起增强顺铂作用的作用，细胞计数显著降低。

这些结果支持使用基于癌症类型的EMF的个性化治疗优化以减缓肿瘤生长，证明生物电磁疗法作为传统化疗和/或放疗的有吸引力的替代(或辅助)。

材料和方法

细胞培养

在第40代获得MDA-MB-231细胞，人三阴性乳腺癌细胞系(Sigma：92020424)。使用的培养基是补充有1％ GlutaMAX TM(Gibco：35050-061)和10％胎牛血清(Gibco)的高葡萄糖DMEM(Gibco：31053-028)。

将细胞从冷冻(150℃)解冻，置于具有温培养基的管中，并以240×g旋转5分钟。在沉淀细胞后，除去培养基，将细胞重悬并接种到具有45mL培养基的T225烧瓶中。将细胞置于设定为37℃和5.0％ CO₂的培养箱中。每2天至3天更换培养基。细胞增殖直至达到80-90％汇合。达到该阈值后，传代细胞。用DPBS洗涤细胞并使用TrypLE Express(Gibco)分离。将分离的细胞中和、离心，并以10,000细胞/cm²的密度接种在培养容器中。

对于实验采集，当传代时将细胞分离，并用培养基中和。取100μL等分试样并用于细胞计数。在NC-200NucleoCounter(Chemometec)上计数细胞。剩余的解离细胞以4000RPM离心2分钟。离心后，吸出上清液，并将细胞沉淀立即在-80℃冷冻，用于将来的RNA提取。

使用Zeiss Axio Vert A1 Inverted Microscope以50×放大率在每次饲养之前和终止当天对细胞成像。

顺铂制剂

顺铂是抑制DNA合成的基于铂的化疗药物。顺铂用于治疗许多癌症，包括乳腺癌。将顺铂(Millipore-Sigma：232120)以1mg/mL的浓度溶解在含有140mM NaCl的DPBS中，并在室温下储存，避光。将溶液在培养基中进一步稀释以获得实验所需的浓度。使用具有140mMNaCl的DPBS作为媒介物对照。使用20μM的顺铂作为阳性对照，因为该浓度使细胞数减少超过90％。2μM和0.667μM的较低浓度(分别为阳性对照浓度的十分之一和三十分之一)与PEMF刺激联合使用。

PCR阵列

使用RNeasy试剂盒(Qiagen：74004)从冷冻的细胞沉淀中提取RNA，随后反转录cDNA(Qiagen：330404)。通过人类癌症PathwayFinderTM PCR阵列(人类癌症PathwayFinderTM RT2 Profiler阵列(Qiagen:330231；在BioRad CFX96实时PCR检测系统上的PAHs-033Z))。每个实验点一式三份进行。将各PCR阵列上的84个目的基因(附录II)的基因表达相对于参考基因(ΔC_t)归一化，然后在实验组内取平均值。然后计算各组间各基因的ΔΔC_t，再按2^(-ΔΔCt)计算折叠变化。在下面的结果中，一些数据以热图的形式呈现，其中在对数基数2处显示折叠变化。

电磁场刺激

如前所述，使用Helmholtz线圈，将细胞暴露于空间上均匀，时变的磁场中，用于间充质干细胞。在实施方案1中描述了曝光系统(线圈、信号发生器、恒温箱等)的描述。

证明了四个低频磁场(非侵入性的并且没有引起疼痛)对乳腺癌细胞系上的生长和基因表达的影响。癌细胞上的极低频率磁场已经证明了增殖的抑制Bergandi L,LuciaU,et al.,BBA–Mol Cell Res.2019；1866:1389-1397)和/或增加的细胞凋亡(Giladi M,Schneiderman RS,etal.,Sci Rep.2015；5:18046)。表3包含描述覆盖宽范围的形状、强度和频率的四个不同场的参数。这两个正弦波是没有偏移的简单正弦波。脉冲波形具有10％的占空比，在磁场的磁通量密度(B)中产生突然的，大的变化。最后，实验4由具有增加的间隔的三角波对组成，其等于从36Hz到10Hz的降低的频率。波形由15对组成并且具有大约900ms的周期。实验3和shiy按4(如下所述)的阳性结果可重复暴露并加入化疗药物顺铂)。另外，实验3和实验4也用“健康”软骨细胞进行。

表4—使用不同电动势刺激曲线的实验

EMF刺激抑制MDA-MB-231细胞系的生长

在整个培养过程中(4天至5天)，将乳腺癌细胞暴露于表4中所述的四种实验刺激谱之一。期望的结果是减少增殖以抑制癌细胞的不受控制的分裂。图18A显示与未暴露的对照相比，使用每种刺激谱的归一化细胞计数。当用实验1和实验2中的暴露处理乳腺癌细胞时，分别没有效果和增加的增殖。然而，当相同的细胞系暴露于实验3或实验4时，该作用被逆转并且细胞生长被抑制(统计学显著，学生t检验，p<0.01)。为了确保EMF暴露对不可避免地经受相同磁场的健康非癌细胞无害，用人软骨细胞重复实验3和实验4。图18B中的归一化细胞计数显示，在具有或不具有抑制乳腺癌细胞生长的相同暴露的情况下，软骨细胞的生长之间没有统计学上显著的差异。

暴露于随时间变化的EMF改变乳腺癌细胞的基因表达

使用专门为癌细胞设计的癌症途径寻找PCR阵列进一步分析有效的刺激谱(3和4)。阵列含有用于84个基因的引物，所述基因与例如细胞凋亡、细胞衰老和血管生成中的一种或多种有关。附录II中包括了这些基因的列表。图19中的热图显示了两个暴露样品和对照细胞的基因表达之间的相对差异。实验3中的432Hz正弦波似乎具有比三角脉冲更强的效果，并且相对于未暴露的对照，更多的基因被上调。然而，最强表达(上调和下调)的基因对于两种暴露都是常见的。

对暴露于EMF的癌细胞生长抑制的生物学机制的理解很差，并且正在进行的研究继续研究在极低的频率范围内和更远的频率范围内的不可估量的宽范围的EMF参数和递送方法的影响。图1中两种似乎有效的刺激的基因表达水平突出了参与受影响途径的基因。暴露后减少的细胞计数可能与促凋亡基因APAF1(热图位置：A6)和CASP2(B2)的表达增加有关，然而，凋亡抑制剂NOL3(E8)和XIAP(G12)也上调。此外，细胞衰老通常被促进，导致细胞增殖停滞：IGFBP3(D7)和IGFBP7(D9)、MAP2K3(E4)和MAPK14(E5)都具有增加的表达。DNA损伤和修复的标记(DDB2(C1)、PPP1R15A(F2)和GADD45G(D3))改变有利于细胞凋亡和肿瘤抑制。相反，与细胞周期途径相关的许多基因(例如，MCM2(E6)和MKI67(E7))通常在癌细胞中高并且在暴露后进一步表达，这将有利于增加增殖。最后，ANGPT1(A4)和CCL2(B5)，两种参与血管生成的基因，其募集用于生长肿瘤的血液供应，被EMF下调。所讨论的基因是通过任一刺激的一些更强调节的基因。

EMF暴露增强顺铂的作用

化学治疗药物(包括顺铂)，是治疗癌症肿瘤的常见且经证实的方法，尽管有多种副作用。对于许多患者来说，大剂量的这些药物可能是显著的金钱和健康问题，因此任何用辅助疗法减少剂量的方法都是受欢迎的。为了测试顺铂和EMF暴露的组合效果，将两种低浓度(2μM和0.667μM)的顺铂加入进行实验3和4暴露的MDA-MB-231细胞的培养基中。另外，将细胞与20μM顺铂一起培养，并且不暴露作为“阳性”对照。图20显示在暴露5天后顺铂和EMF暴露对细胞计数的组合作用。在没有刺激的情况下，相对于对照，看到媒介物介质对增殖没有影响，而大剂量的顺铂(20μM)对细胞计数具有显著影响。将暴露的细胞组相对于未刺激的媒介物样品作图，并且当与媒介物一起培养时，显示出与图H(无溶媒)中相同的细胞计数减少。对顺铂的细胞反应是明显的，并且在浓度和细胞计数之间存在非线性负关系。当以两个较低的顺铂浓度加入EMF暴露时，细胞被进一步抑制。低浓度顺铂单独和顺铂与任一EMF接触之间的差异在统计学上是显著的。顺铂和EMF暴露的效果似乎不是加和的，而是EMF刺激增强了对顺铂诱导的细胞生长的抑制。在顺铂的阳性对照浓度的10％下，与用20μM顺铂剂量观察到的90％减少相比，组合治疗将细胞计数减少超过80％(相对于阴性对照)。

实施例3:生物电磁疗法改变体外星形胶质细胞的反应状态。

测试了EMF刺激对来源于三个不同供体的正常人星形胶质细胞中疼痛相关基因表达的影响。这些发现表明供体间和供体内对不同EMF刺激谱的可变性。这支持患者与患者之间的差异将在细胞水平上影响其对EMF治疗的响应，并且将为每个患者需要个性化的参数集以实现期望的结果。

星形胶质细胞在中枢神经系统中是丰富的细胞类型，并且包括在维持健康系统所需的许多必需过程中。选择星形胶质细胞用于该体外研究，因为它们涉及疼痛感知和调节途径，其中它们负责产生和调节促炎和抗炎物质。在慢性疼痛的情况下，反应性星形胶质细胞可能在疼痛诱导损伤发生后长时间加重疼痛感知和炎症反应。目前已证明，使用EMF刺激可下调反应性星形胶质细胞中炎性基因的表达。刺激不是普遍有益的，并且改变场影响基因表达水平的波形，频率或强度。另外，不同的细胞供体对相同的刺激谱具有不同的反应。该发现支持逐个患者的优化，由此基于患者档案产生个性化微环境刺激靶标，然后主动地修改和优化受来自患者的疼痛水平反馈的受试者。

材料和方法

星形胶质细胞作为疼痛模型

疼痛的感觉是复杂的生物物理过程，其涉及许多神经解剖和神经化学系统。首先，伤害性途径被用于在有害的组织刺激时向脑传递信息和处理来自脑的信息。在宏观水平上，这涉及使用传入通路将来自有害刺激区域的信号传输至背根神经节，所述背根神经节将信息传递至脑。

在感受伤害的途径中，在神经元细胞和神经胶质细胞之间存在已知的相互作用，这有助于疼痛的感知。作为CNS中最丰富的细胞类型，星形胶质细胞已被鉴定为通过反应性星形胶质细胞增多症的过程对疼痛的感觉的主动贡献。在有害刺激的存在下，星形胶质细胞经历表型和功能变化以变得反应性，这涉及促成疼痛感觉的炎性和神经毒性反应。特别地，皮质反应性星形胶质细胞已经证明了产生谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)的化学失衡的能力，这导致突触重塑和慢性疼痛。因此，通过检查EMF将反应性星形胶质细胞恢复为天然或非炎性状态的能力，可以认为星形胶质细胞诱导为反应性状态是疼痛的合理模型。

细胞供体——正常人星形胶质细胞

从三个不同供体的脑组织(大脑皮层)分离的正常人星形胶质细胞(NHA)被购买。第一个供体NHA1得自Lonza(Lonza Walkersville,Walkersville，MD，美国)，而NHA2和NHA3得自ScienCell(ScienCell Research Laboratories,Inc.，Carlsbad，CA，美国)。没有提供与供体本身有关的信息，但是基线基因表达水平(见下文)揭示了在任何EMF处理之前供体间的差异。

细胞培养

星形胶质细胞来源于不同的供体(Lonza：CC-2565/ScienCell：1800)。将细胞从冷冻(-150℃)解冻并接种到含有星形细胞培养基(Lonza:CC-3186/ScienCell:1801-prf)的聚-D-赖氨酸包被的T75烧瓶中。将细胞置于设定为37℃和5.0％ CO₂的培养箱中。解冻后1天更换培养基以除去DMSO。此后每2天至3天更换培养基。细胞增殖直至70％至90％融合。达到该阈值后，用DPBS洗涤细胞，并用补充有中性蛋白酶的0.05％胰蛋白酶分离。将分离的细胞中和，离心，并以5000细胞/cm²的浓度接种在聚-D-赖氨酸包被的培养容器中进行传代。

反应状态生长因子

为了诱导星形胶质细胞进入炎性反应状态，按照Hyvjrinen等人2019年描述的方法，将细胞因子TNFα(R&D Systems：210-TA-005/CF)和IL-1β(201-LB-005/CF)以10ng/mL的浓度加入到培养物中(T,Hagman S,et al.,Sci Rep.2019；9:16944)。每2天至3天更换培养基。

电磁场刺激

如前所述，使用Helmholtz线圈，将细胞暴露于空间上均匀，时变的磁场中，用于间充质干细胞。暴露系统(线圈、信号发生器、恒温箱等)如实施例1所述(骨愈合)。

先前的疼痛管理系统已经使用各种部署方法实现了一组不同的刺激概况。关于最有效的EMF参数没有共识，但是存在导致不可察觉的电磁场的低强度和非常低频率的刺激的趋势。表5包含在设计用于显示暴露于电磁刺激的星形胶质细胞的供体间和供体内可变性的三个实验的每一个中使用的暴露参数。实验1测试了所有三个供体对15Hz正弦波的10分钟/天响应，而实验2和实验3仅包括单个供体(NHA2)。相对于正弦曲线，斜坡(实验2)和脉冲(实验3)功能由于输入信号的急剧变化而在介质中感应出更强的电流，并且分别在显著更高和更低的频率下感应出更强的电流。

表5—正常人星形胶质细胞实验暴露参数

成象

qPCR

使用RNeasy试剂盒(Qiagen：74004)从冷冻的细胞沉淀中提取RNA，随后反转录cDNA(Qiagen：330404)。相对于参考基因甘油醛，测定胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、白细胞介素6(IL6)、白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNFα)、补体成分3(C3)、转化生长因子β1(TGFβ1)、信号转导和转录激活因子(STAT3)、白细胞介素8(IL8)、SRY-box转录因子9(SOX9)的表达水平。使用SYBR Green检测系统通过实时RT-PCR进行的3-磷酸脱氢酶(GAPDH)将每个样品以1:10稀释并且使用iTaq Universal SYBR Green Supermix(BioRad：1725122)在CFX96 TouchTM实时RT-PCR机(Bio Rad)上用优化浓度的正向和反向引物(0.6μM)一式两份地分析。用于运行所有样品的程序包括在95℃下30秒的酶活化步骤，随后是40个循环，其中95℃3秒和60℃、61℃、62℃或63℃(取决于靶基因)30秒。在扩增阶段之后，建立解离曲线以确保单个扩增子的存在。反应效率为100±10％，R2>0.990，并通过CFX管理器软件(Biorad,Mississauga，ON，加拿大)计算。在每个测定中，用gBlocks(为每个基因扩增子特别设计)，无模板对照和无反转录对照(以确保样品中基因组DNA的缺失)产生的标准曲线与样品一起运行。通过连续稀释gBlocks产生标准曲线。然后用标准曲线插入和计算每个样品中靶和参考基因的mRNA水平。相对于参考基因GAPDH计算每个靶基因的mRNA水平。

PCR阵列

使用RNeasy试剂盒(Qiagen：74004)从冷冻的细胞沉淀中提取RNA，随后反转录cDNA(Qiagen：330404)。通过人类疼痛：神经性和炎性PCR阵列(人类疼痛：神经性和炎性RT2分布器阵列(Qiagen：330231；在BioRad CFX96实时PCR检测系统上的PAHS-162Z))。每个实验点一式三份进行。将各PCR阵列上的84个目的基因的基因表达相对于参考基因(ΔC_t)归一化，然后在实验组内取平均值。然后计算各组间各基因的ΔΔC_t，再按2^(-ΔΔCt)计算折叠变化。在下面的结果中，一些数据以热图的形式呈现，其中在对数基数2处显示折叠变化。

结果

星形胶质细胞表型

对照和暴露的供体细胞培养物组在每次喂食之前和终止之前成像以监测形态。对于接受反应性状态细胞因子(IL-1β和TNFα)的组，随着星形胶质细胞改变其表型，存在预期的形态学变化。图21显示了形态上的这种差异，由此非反应性细胞(A)是更丝状的，而反应性细胞(B)采用更多边形的形态。

将星形胶质细胞置于反应状态

通过与另外一组生长因子(包括IL-1β和TNFα)一起培养，将正常人星形胶质细胞置于它们的反应性状态。接种后72小时，通过终止细胞，分离RNA并使用qPCR检测特异性标记基因来验证星形胶质细胞的状态。将9个基因定量为反应性状态的标记，包括4个应该下调的基因(GFAP、TGFβ、STAT3和SOX9)和5个预期具有增加的表达水平的基因(IL6、TNFα、IL8、IL-1β和C3)。图22描绘了供体NHA2细胞组的每个基因的表达水平。观察到预期的趋势，并确认星形胶质细胞的反应状态。与非反应性对照水平相比，反应性(或疼痛)状态表现出低水平的GFAP、TGFB、STAT3和SOX9，以及升高的IL6、TNFα、IL8、IL-1β和C3的表达。

图23中的PCR阵列热图显示了在反应性星形胶质细胞(与非反应性星形胶质细胞相比)中对疼痛和神经炎症治愈的基因的选择的表达水平。基因阵列含有84个基因(附录III)。炎性细胞因子IL-1β(位置C12)和IL6(D2)在细胞是反应性的并且指示神经炎性状态时都高度表达。EMF暴露的靶标是对抗属于炎性疼痛信号传导途径的基因的升高的表达，并因此使表达水平回到非反应性状态的那些水平。

反应性星形胶质细胞基线表达

疼痛PCR阵列用于比较每个供体细胞组与其它供体细胞组在反应性状态时的基线基因表达水平。图24显示了热图，其中一个供体用作测试受试者而另一个用作校准对照。供体之间的上调或下调分别表示较高或较低的基线表达。这些差异来源于患者档案和从非反应性状态到反应性状态的转变，并可影响细胞对EMF刺激的反应。在比较任何两个供体时，彼此之间存在强烈的差异(向上或向下)，但没有偏倚。

响应于EMF暴露的供体间差异

将实验1(表4)中测试的刺激分布图应用于每个星形胶质细胞供体细胞组以证明由于EMF暴露而导致的供体间可变性。短的每日暴露在基因表达水平上产生可定量的变化，并且在供体之间产生显著的变化(相对于它们自己的对照)。图25包含对应于每个供体的热图，其显示对相同暴露的显著不同的响应。NHA1在大多数阵列中响应于增加的基因表达，包括许多炎症标志物，其已经被反应性状态的改变高度上调。相反，NHA1中上调的许多相同基因在NHA3中下调。显然，单个刺激曲线不太可能适合每个供体，并且将需要个性化。

在图26中，相对于来自相同供体组的未暴露的反应性细胞，绘制了每个供体的选择基因的倍数变化值。所有这些基因都参与疼痛反应调节，并且具体地沿着炎症反应途径。图28中突出显示的13个基因在附录III中描述。当处于反应性状态时，星形胶质细胞在这些途径中是活跃的参与者，并且在这种疼痛状况中基因表达增加。EMF处理的目的是对抗(反应性)生长因子的变化，并使表达水平趋向非反应性测量。暴露导致NHA1中几乎所有基因的表达上调，并且表明刺激在该供体中是促炎的。暴露具有来自NHA3的更有利的反应，但是炎性标志物IL-1β和IL6是反应性星形胶质细胞的上调指示。该刺激最适合NHA2，其反应主要是下调基因表达(相对于未刺激的反应性细胞)，特别是在重要的炎性标志物：IL-1β和IL6中。

通过改变EMF处理参数证实的供体内可变性

供体NHA2暴露于三种不同的EMF刺激分布，包括宽范围的频率，暴露时间和信号形状(表4)。这三个实验各自导致基因表达(相对于反应状态量)的改变，并证明用EMF处理的不同效果可以引起。图27中的热图显示了作为三种不同刺激谱的结果的84个独特基因的基因表达变化。很明显，实验2中使用的较高频率信号增加了几乎每个基因的基因表达，这将进一步加剧(疼痛)问题。实验1和3产生更理想的反应，因为许多疼痛相关基因被下调，而许多其它基因向非反应性星形胶质细胞的水平转移。

图28显示受实验1至实验3的诱导电流影响的13个炎症基因。基因表达水平相对于反应性对照被调节。作为参考，还包括反应对照与非反应对照的比较。在实验1和实验3中，大多数由反应性变化强烈上调的基因在仅两次至四次短时间暴露后表现出表达降低。特别是，IL-1β和IL6是朝向非反应性状态的变化的标记，并且在实验1和实验3中都被下调(最强的效果)。尽管使用了显著不同的EMF参数，但这两个实验在相同的方向上影响相同的基因，但是实验2增加了所有基因的表达。显然，对于同一供血者可以识别出正和负结果，而电磁场变化较小(虽然不同，但是每个EMF处于极低频率范围内并且对于患者是不可察觉的)，并且必须为患者定制治疗以获得最佳结果。

实施例概述

当一起考虑实施例1至实施例3的结果时，在细胞水平上证明了供体间的差异，这支持了供体-供体处理个性化和优化的需要。

结果还支持使用基因表达作为监测和表征EMF处理对微环境细胞的影响的有用工具，并可进一步提供修改治疗方案或使用辅助疗法的指导。基线基因表达谱可以在治疗开始之前从患者细胞获得以确定EMF基因靶向效果。该临床数据将是补充数据，以包括在“患者档案”中作为馈送到MiCE以计算患者的个性化微环境刺激靶标的可变生物学参数之一。任何合适的细胞类型可以从例如抽血，口腔拭子或侵入性地从微环境中提取/收获自患者。基因表达和控制水平可以在整个治疗方案中的不同时间点进行评估，以允许进行性治疗优化。基因的选择可以取决于细胞/组织类型以及损伤和疾病的类型。用于表达阵列评估的基因的非限制性实例列在附录I-III中。

附录

附录I

人间充质干细胞PRC阵列基因

选自MSC PCR阵列的成骨基因

选自MSC PCR阵列的软骨生成基因

附录II——用于癌症信号通发现者PCR阵列的基因

癌症相关途径中关键基因的功能列表。

附录III——用于疼痛、神经性和炎性PCR阵列的基因

疼痛管理实验研究中13个炎症基因的描述。

本公开的非限制性方面的示例

本文描述的本主题的方面(包括实施方案)可以单独或与一个或多个其它方面或实施方案组合是有益的。在不限制前述描述的情况下，下文提供编号为1-66的本公开的某些非限制性方面。如本领域技术人员在阅读本公开内容后将显而易见的，每个单独编号的方面可以与前面或后面的单独编号的方面中的任何一个一起使用或组合。这旨在为所有这些方面的组合提供支持，并且不限于下文明确提供的方面的组合：

1.使用电磁场治疗患者的损伤或疾病的方法，所述方法包括：

确定理想的个性化微环境刺激靶标(PMST)，以在损伤或疾病的微环境处引发期望的生物反应；和

基于规定的电磁场模态为患者生成个性化治疗方案(PTP)，所述PTP被配置成实现损伤或疾病的微环境的理想个性化电磁场(EMF)刺激所需的PMST，

其中所述PMST是从患者中心数据和临床元数据中计算出来的，并且

其中，在考虑EMF模态为中心的数据的特性的情况下，计算所述PTP以实现PMST。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述PMST由微环境计算引擎(MiCE)计算，所述微环境计算引擎(MiCE)配置有一个或多个基于物理的计算算法，用于整合和处理所述患者中心数据和临床元数据。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述MiCE利用表示多维参数的所述以患者为中心的数据的有组织的索引集合，所述多维参数包括：所述患者的生物学；靶向治疗的所述患者损伤或疾病微环境的生物挑战；和临床元数据。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述患者的生物学包括与以下各项中的一项或多项相关的数据：

-影响微环境的整体患者特征和状况；

-患者特征和状况如何影响微环境；

-人口统计数据，包括年龄、性别、身高和体重；和

-合并症、吸烟状态、当前药物和现有医疗状况。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其中生物挑战包括与以下各项中的一项或多项相关的数据：患者的损伤或疾病的独特细节、损伤或疾病的微环境、损伤或疾病的严重性、损伤或疾病的恢复的当前状态，以及损伤或疾病的先前治疗的成功或失败。

6.根据权利要求3至5中任一项所述的方法，其中所述临床数据包括与相似患者和相似微环境的生物学有关的任何可用数据。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述PTP由宏观翻译计算引擎(MaCE)生成，所述宏观翻译计算引擎(MaCE)被配置有用于整合和处理EMF中心数据的一个或多个基于物理的计算算法。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述EMF中心数据包括组织化的索引数据集合，所述数据代表规定的电磁场模态的多维参数，以计算实现所述PMST所需的PTP。

9.根据权利要求7或8的方法，其中所述PTP定义了EMF，所述EMF实现患者损伤或疾病的微环境所需的PMST，以影响存在于所述微环境中的炎症介质和/或生物因子。

10.根据权利要求8或9所述的方法，其中代表所述规定电磁场模态的多维参数的数据包括：

-传输路径数据，其代表分离微环境和EMF源的信号路径，所述信号路径受到沿着信号路径的组织和材料的材料特性和物理尺寸的影响；和

-部署细节数据，其代表根据所述患者和所述损伤或疾病配置成的电磁场产生的方式和电磁场信号发生器装置的物理构造。

11.根据权利要求2至10中任一项所述的方法，其中所述方法还包括优化扩展，所述优化扩展包括一个或多个计算引擎，所述计算引擎从所述微环境处和所述微环境外部的传感器收集信息，以提供反馈来优化所述MiCE和所述MaCE。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述一个或多个优化引擎是反馈计算引擎，所述反馈计算引擎在所述微环境处或所述微环境附近从EMF传感器获取输入数据，并被配置成确定和校正由于MaCE中的任何不准确导致的由所述MaCE定义的所述靶标EMF与实际测量的EMF之间的差异，并将任何校正作为反馈发送到影响所述PTP的生成的所述参数。

13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述一个或多个优化引擎是学习计算引擎，所述学习计算引擎被配置成在主动治疗期间通过自包含反馈回路进行优化，所述自包含反馈回路从随访和/或微环境传感器数据获取输入数据以补偿MiCE中的不准确。

14.根据权利要求13所述的方法，其中对所述MiCE中的不准确的补偿包括：

(a)递增地调节所述PTP的各个参数，包括增加和降低刺激的频率或强度；

(b)监测由于(a)中的调节而引起的任何变化的效果；

(c)收集传感器数据，并为每个参数绘制患者特定的响应曲线；和

(d)选择用于患者恢复的设置的最佳组合并输出优化的PTP。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中获取包含临时数据和最终治疗数据的新出现的数据，将所述临时数据反馈到所述MiCE中，以提高所述PMST计算的有效性，并且将所述最终治疗数据整合到所述临床元数据中，以计算未来患者的PMST。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其进一步包括在整个所述方法中收集进展数据，所述进展数据包含临床随访数据和来自位于所述微环境中的临床传感器的临床传感器数据。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述进展数据包含以下中的一个或多个：射线照相数据、功能评估数据、生物标记测定数据、实时生物传感器数据、依从性指标数据或直接患者输入数据。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述PTP影响所述微环境处的生物过程，所述微环境涉及例如：稳定、逆转和/或改善所述损伤或疾病的状态；改善/恢复受疾病影响的所述损伤或组织/器官的功能；降低所述疾病的蔓延/生长；稳定所述损伤或疾病；以及控制/减轻与所述损伤或疾病相关的疼痛。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述PTP的应用在微环境内的细胞水平诱导生物电效应。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中实现所述PMST更精确地靶向所述损伤或疾病的微环境中细胞和相关结构的生化和生物物理途径，促进细胞生长、组织生长、修复和维护。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中实现所述PMST刺激/调节微环境中的生化标志物，所述微环境中的生化标志物包括细胞因子、生长因子、肿瘤标志物、炎性标志物、内分泌标志物和代谢标志物。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述生物化学标志物的刺激/调节增强血流以加速细胞、器官和组织的修复，并调节血管生成和新血管形成。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中实现所述PMST：

(a)刺激/调节微环境的生理相关途径，包括涉及稳定、逆转、愈合损伤或疾病涉及的一般跨膜电位变化；和/或

(b)刺激生理诱导的变化，包括细胞膜的变化、酶活性、细胞凋亡、神经传导、胶原合成、血管舒张、血管收缩、体液/血液的粘度、疼痛信号、内啡肽的产生、组织代谢、血流、炎症、氧和营养物的供应、组织/肌肉修复或愈合、成纤维细胞活性、胶原原纤维密度、蛋白质合成和组织再生。

24.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述PTP限定了实现所述损伤或疾病的愈合的有效治疗持续时间。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述损伤或疾病涉及以下中的一种或多种：癌症、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、神经疾病、肌肉骨骼疼痛处理、伤口修复、骨修复、骨质疏松症、组织修复、创伤性损伤的康复、运动损伤和手术康复。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述损伤是骨折，包括但不限于：意外发生或故意的手术干预，简单骨折(闭合性骨折)；复合骨折；斜向骨折；横向骨折；螺旋骨折；粉碎性骨折；线性骨折；青枝骨折，部分骨折；嵌入骨折；完全和不完全骨折；压缩性骨折；撕脱性骨折；应力性骨折；丝状骨折；移位性骨折；非移位性骨折；疲劳性骨折；病理性骨折；以及不愈合骨折。

27.根据权利要求25所述的方法，其中所述损伤是软骨撕裂，并且所述方法用于加速受损或软骨撕裂的愈合。

28.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病是选自以下的骨病：骨质疏松症、代谢性骨病、骨癌和脊柱侧凸。

29.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病是骨关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、幼年特发性关节炎、狼疮、痛风和滑囊炎。

30.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病是癌症，并且所述方法任选地与手术、放射治疗和化疗结合使用。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、脑肿瘤(神经胶质瘤)、头颈癌、结肠癌、骨肉瘤、小细胞肺肿瘤、平滑肌肿瘤、骨肉瘤和其它肉瘤。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述方法减少不受控制的细胞分裂，并且在癌症肿瘤根除后，有助于使组织/器官再生至健康和功能，所述健康和功能包括干细胞归巢、受控制的增殖、分化和血管萌芽、蛋白质表达的生长和成熟。

33.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述方法用于疼痛的治疗。

34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其进一步包括将PTP和任选的优化引擎程序传输到EMF发生器装置。

35.用于递送PTP的EMF信号发生器装置，其根据权利要求1至34中任一项所述的方法在所述患者损伤或疾病微环境中实现所述PMST。

36.根据权利要求35所述的EMF信号发生器装置，其包括：

-基于软件的控制器；

-EMF信号发生器，其能够运行由基于软件的控制器定义的基于时间的序列；

-至少一个EMF源，其与所述EMF信号发生器可操作地通信，

其中所述EMF源在所述损伤或疾病的微环境中实现所述PMST。

37.系统，其包括根据权利要求35或36所述的EMF信号发生器装置。

38.用于提供针对患者的损伤或疾病微环境个性化的电磁场(EMF)的装置，所述装置包括：

-一个或多个基于软件的控制器，其包括MiCE、MaCE和任选的优化引擎；

-EMF信号发生器，其能够运行由基于软件的控制器定义的序列的；和

-至少一个EMF源，其与所述EMF信号发生器可操作地通信，

其中所述至少一个EMF源经被置成在所述损伤或疾病的微环境中实现所述PMST。

39.根据权利要求38所述的装置，其中所述PMST由微环境计算引擎(MiCE)计算。

40.根据权利要求39所述的装置，其中MiCE包括：

-一个或多个基于物理的计算算法；

-数据的组织索引集合，表示以下多维参数：

-患者，

-靶向治疗的患者微环境的生物学，和

-与相似靶向微环境的生物学有关的临床元数据；

其中所述MiCE计算在所述损伤或疾病的微环境中引发所需的生物反应所需的所述患者特异性和理论上理想的个性化微环境刺激靶标。

41.根据权利要求38至40中任一项所述的装置，其中所述个性化处理方案由宏观翻译计算引擎(MaCE)计算。

42.根据权利要求41所述的装置，其中所述宏观翻译计算引擎(MaCE)包括：

-一个或多个基于物理的计算算法；

-有组织的索引数据集合，其代表患者规定的电磁场模态的多维参数；

-以及将电磁场源与个性化微环境刺激靶标的位置分离的传输路径的特性；

其中，所述MaCE计算来自EMF源的精确个性化电磁场输出，以在患者的靶向微环境处提供刺激患者的损伤或疾病的愈合所需的精确刺激。

43.根据权利要求41或42中任一项所述的装置，其中所述MiCE计算患者损伤或疾病的微环境下的理想刺激，并且所述MaCE计算EMF源的理想操作以在所述微环境下产生所述理想刺激。

44.根据权利要求38至43中任一项所述的装置，其中所述个性化治疗方案包括PEMF信号。

45.根据权利要求38至44中任一项所述的装置，其中所述EMF源被配置成用于电感耦合。

46.根据权利要求38至44中任一项所述的装置，其中所述EMF源被配置成使用用于与所述损伤或疾病的表面电化学接触的电极进行电容耦合。

47.根据权利要求38至45中任一项所述的装置，其中所述EMF源包含一个或多个具有多个共面环的线圈。

48.根据权利要求47所述的装置，其中所述信号施加器包括一个或多个成形线圈。

49.根据权利要求38至48中任一项所述的装置，其中所述装置被配置成可佩戴装置。

50.根据权利要求49所述的装置，其中所述可佩戴装置选自：解剖包裹物、解剖支撑物、衣服、胸部支撑物、有檐帽、帽子、头盔、鞋类、敷料、绷带、压缩绷带和压缩敷料。

51.根据权利要求38至50中任一项所述的装置，其中所述装置和/或其组件被配置成可重复使用。

52.根据权利要求38至51中任一项所述的装置，其中所述装置进一步包括可更换的或可再充电的电源。

53.根据权利要求38至52中任一项所述的装置，其中所述装置和/或其组件被配置成是一次性的、可回收的和/或可更换的。

54.根据权利要求38至53中任一项所述的装置，其中所述装置和/或其组件被配置成结合到常规靠近患者的装置中，所述装置包括床垫、薄床垫、亚麻布、家具、健身设备、汽车或支撑装置。

55.可佩戴的电磁场治疗系统，所述系统包括：

EMF信号发生器；

微控制器；

一个或多个线圈EMF源，其可操作地连接到所述EMF信号发生器；和

材料，其被配置成将所述EMF源固定在损伤或疾病区域附近；

其中所述微控制器被配置成产生个性化治疗方案(PTP)，所述个性化治疗方案(PTP)实现理想的个性化微环境刺激靶标(PMST)，以在所述损伤或疾病的微环境中引发所需的生物反应。

56.计算机实现的EMF治疗系统，其包括：

信号发生器，其包含存储器或存储芯片；

微环境计算引擎，其用于计算用于治疗损伤或疾病的患者处方的生物电磁疗法的个性化微环境刺激靶标(PMST)；和

宏观翻译计算引擎，其用于生成个性化治疗方案(PTP)；和

一个或多个EMF源，其连接到信号发生器，用于传递所述PTP以实现所述PMST。

57.生物电磁治疗系统，其包括：

-微环境计算引擎，其被配置成计算特定于患者治疗的理论上理想的个性化微环境刺激靶标(PMST)；

-宏观翻译计算引擎，其被配置成生成个性化治疗方案(PTP)以实现理论上理想的个性化微环境刺激靶标；和

-信号发生器装置，其被配置成实现个性化治疗方案。

58.软件产品，其包含用于执行微环境计算引擎(MiCE)的机器可执行代码，所述软件产品包含：

-一系列基于物理的计算算法；

-有组织的索引数据集合，其代表以下多维参数：

-患者，

-靶向治疗的患者的微环境的生物学，和

-与相似靶向微环境的生物学有关的临床元数据，

其中，MiCE计算患者特异性和理论上理想的个性化微环境刺激靶标(PMST)以在所述损伤或疾病的微环境中引发所需的生物反应。

59.软件产品，其包含用于执行宏观翻译计算引擎(MaCE)的机器可执行代码，所述软件产品包括：

-一系列基于物理的计算算法；传输路径数据，其代表分离微环境和EMF源的信号路径，所述信号路径受到沿着所述信号路径的组织和材料的材料特性和物理尺寸的影响；和

-部署细节数据，其代表根据所述患者和所述损伤或疾病配置的电磁场产生的模态和EMF信号产生装置的物理构造；

其中，所述MaCE计算来自EMF源的精确个性化电磁场输出，以在患者的靶标微环境处提供刺激患者的损伤或疾病的愈合所需的精确刺激。

60.治疗服装，其被配置成用于施加个性化电磁场(EMF)刺激以治疗患者的损伤或疾病，所述治疗服装包含：

多个线圈EMF源，其整合到所述服装中；和

EMF信号发生器，其整合到服装中并且被连接到所述多个线圈EMF源，其中所述EMF信号发生器被配置成递送个性化处理方案(PTP)以实现所述个性化微环境刺激靶标(PMST)。

61.可穿戴装置，其包括：

支架，其用于将所述可穿戴装置安装到患者身体的靠近患者的损伤或疾病的微环境的表面上；

EMF信号发生器，其可操作地连接到一个或多个EMF源；

通信接口；

处理器；

非暂时性计算机可读介质；和

计算引擎，其存储在所述非暂时性计算机可读介质中，每一个计算引擎都可由所述处理器执行，以使所述可穿戴装置执行包括以下功能的功能：

计算个性化微环境刺激靶标(PMST)信号，并基于装置模态为患者设置个性化治疗方案(PTP)，所述PTP被配置成在损伤或疾病的微环境下实现所述PMST，和

任选地，通过通信接口传输代表损伤或疾病的微环境的数据。

62.根据权利要求61所述的可穿戴装置，其中所述可穿戴装置选自：解剖包裹物、解剖支撑物、衣服、胸部支撑物、有檐帽、帽子、头盔、鞋类时尚配件、敷料、绷带、压缩绷带和压缩敷料。

63.治疗患者身体的损伤或疾病的方法，所述方法包括：

将电磁治疗装置放置在患者身体的待治疗区域附近；

激活电磁治疗装置以产生由电容耦合EMF源施加的个性化微环境刺激靶标(PMST)，所述PMST计算提供愈合所述患者的损伤或疾病所需的理想电磁刺激。

64.系统，其包括：

生物电磁治疗装置，其包括：

EMF信号发生器，其被配置成递送个性化治疗方案(PTP)以实现用于刺激患者的损伤或疾病的微环境的理想的个性化微环境刺激靶标(PMST)；

至少一个传感器；

处理器，其可操作地连接到所述EMF信号发生器和所述至少一个传感器；和

存储器，其通信地连接到所述处理器且包含被配置成由所述处理器执行的指令，其中所述处理器被配置成从所述存储器接收所述指令且执行所述指令以执行包括以下各项的操作：所述PMST的计算和所述患者的PTP的确定；

使用与EMF信号发生器可操作地连接的至少一个EMF源来递送所述PTP，以实现所述微环境中的PMST。

65.用于提供针对患者的微环境的个性化电磁信号的系统，其包括：

微环境计算引擎，其结合人工智能、机器学习、计算和数学分析中的至少一个；和

存储患者中心信息的数据库，其涉及：

表征所述微环境的生物挑战的生理和/或生化数据，

患者档案，其包括测量的患者疾病数据和与疾病管理相关的用户数据中的至少一个，和

临床元数据，

其中，所述微环境计算引擎包括方案，所述方案使用人工智能、机器学习、计算和数学分析中的至少一个来整合和处理所存储的患者中心信息的数据库，并计算唯一针对所述微环境的个性化电磁信号。

66.根据权利要求65所述的系统，其中所述系统进一步包括：

宏观翻译计算引擎，其包括人工智能、机器学习、计算和数学分析中的至少一个；和

存储的EMF模态中心信息的数据库，其涉及个性化电磁信号的部署的宏观翻译因素，

其中所述宏观翻译计算引擎包括方案，所述方案使用人工智能、机器学习、计算和数学分析中的至少一种来整合所计算的个性化电磁信号和所存储的EMF模态中心信息的数据库以输出所述患者的个性化治疗方案(PTP)。

本发明的各种实施方案和/或示例的描述是为了说明的目的而给出的，但并不旨在穷举或限于所公开的实施方案和/或示例。在不脱离所描述的实施方案的范围和精神的情况下，许多修改和变化对于本领域的普通技术人员将是显而易见的。选择本文所用的术语以最佳地解释实施方案的原理、实际应用，或使得能够进一步理解本文所揭示的实施方案。

Claims

-影响微环境的整体患者特征和状况；

-患者特征和状况如何影响微环境；

-人口统计数据，包括年龄、性别、身高和体重；和

-合并症、吸烟状态、当前药物和现有医疗状况。

(b)监测由于(a)中的调节而引起的任何变化的效果；

(d)选择用于患者恢复的设置的最佳组合并输出优化的PTP。

36.根据权利要求35所述的EMF信号发生器装置，其包括：

-基于软件的控制器；

-至少一个EMF源，其与所述EMF信号发生器可操作地通信，

其中所述EMF源在所述损伤或疾病的微环境中实现所述PMST。

-至少一个EMF源，其与所述EMF信号发生器可操作地通信，

40.根据权利要求39所述的装置，其中MiCE包括：

-一个或多个基于物理的计算算法；

-数据的组织索引集合，表示以下多维参数：

-患者，

-靶向治疗的患者微环境的生物学，和

-与相似靶向微环境的生物学有关的临床元数据；

-一个或多个基于物理的计算算法；

55.可佩戴的电磁场治疗系统，所述系统包括：

EMF信号发生器；

微控制器；

材料，其被配置成将所述EMF源固定在损伤或疾病区域附近；

56.计算机实现的EMF治疗系统，其包括：

信号发生器，其包含存储器或存储芯片；

宏观翻译计算引擎，其用于生成个性化治疗方案(PTP)；和

57.生物电磁治疗系统，其包括：

-信号发生器装置，其被配置成实现个性化治疗方案。

-一系列基于物理的计算算法；

-有组织的索引数据集合，其代表以下多维参数：

-患者，

-靶向治疗的患者的微环境的生物学，和

-与相似靶向微环境的生物学有关的临床元数据，

多个线圈EMF源，其整合到所述服装中；和

61.可穿戴装置，其包括：

EMF信号发生器，其可操作地连接到一个或多个EMF源；

通信接口；

处理器；

非暂时性计算机可读介质；和

63.治疗患者身体的损伤或疾病的方法，所述方法包括：

将电磁治疗装置放置在患者身体的待治疗区域附近；

64.系统，其包括：

生物电磁治疗装置，其包括：

至少一个传感器；

存储患者中心信息的数据库，其涉及：

表征所述微环境的生物挑战的生理和/或生化数据，

临床元数据，

66.根据权利要求65所述的系统，其中所述系统进一步包括：