CN118284423A - Sting激动剂与细胞因子的组合治疗 - Google Patents
Sting激动剂与细胞因子的组合治疗Info
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Abstract
本公开内容尤其提供了用于治疗疾病或病症、特别是癌症患者中的肿瘤的方法和用途，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂、细胞因子和任选的免疫检查点抑制剂，其中STING激动剂或细胞因子被瘤内施用至患者。
Description
1.序列表
本申请包含具有三个序列的序列表，该序列表已通过USPTO专利中心提交并通过引用整体并入本文。所述XML副本创建于2022年7月18日，名为“39143-52882008WO_Sequence Listing.xml”，大小为14KB。
2.领域
本公开内容尤其涉及干扰素基因刺激剂(STING)的激动剂与细胞因子组合用于激活免疫系统以治疗某些疾病或病症(包括癌症)的用途。本公开内容还涉及STING激动剂(例如环状二核苷酸)、细胞因子(例如白细胞介素)和免疫检查点抑制剂用于治疗某些疾病或病症(包括癌症)的用途。
3.背景
晚期实体瘤恶性肿瘤以及许多血液恶性肿瘤的治疗持续受到高度未满足的医疗需求限制。在大部分情况下，用细胞毒性化学疗法和靶向激酶抑制剂治疗导致耐药性肿瘤克隆的出现和随后的肿瘤进展和转移。
近年来，通过围绕免疫介导的肿瘤破坏的激活的替代方法已经取得了显著的成功。免疫系统在保护人类和动物抵抗癌症中起关键作用。抗肿瘤作用受激活抗肿瘤免疫的正因子和抑制免疫系统的负因子控制。抑制抗肿瘤免疫的负性因子包括免疫检查点蛋白，例如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、程序性细胞死亡-1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)。免疫肿瘤学(IO)方法，包括针对这些检查点蛋白的抗体，已经在几种类型的人类癌症中显示出显著的功效。
然而，通过免疫检查点阻断的现有癌症免疫疗法仅对一小部分(平均20-30％)的癌症患者有效。免疫检查点阻断难治的患者通常具有未发炎的肿瘤，或所谓的“冷”肿瘤细胞，即它们缺乏肿瘤浸润性白细胞(TIL)，例如分化簇8(CD8)T细胞，或肿瘤微环境抑制TIL的功能。正在进行的癌症药物开发研究的主要推动力仍然集中在将“冷”肿瘤细胞转化为“热”肿瘤细胞，以便在更广泛的患者阵列中实现更好的肿瘤控制。
先天免疫系统是针对病原体和癌细胞的第一道防线，对于将非发炎的肿瘤(“冷”)转变为发炎的(“热”)微环境是重要的。近期发现的先天免疫途径，即cGAS-STING途径(涉及蛋白质环GMP-AMP合酶(cGAS))在抗肿瘤免疫性中起关键作用。cGAS是激活I型干扰素途径的DNA传感酶。在与DNA结合时，cGAS被激活以合成环状二核苷酸(CDN)2’3’-环-GMP-AMP(2’3’-cGAMP)，然后其用作结合并激活衔接蛋白STING的第二信使。然后，STING激活信号转导级联，导致产生I型干扰素、细胞因子和其他免疫介体。
尽管细胞因子产生对于产生抗肿瘤免疫是必需的，但高细胞因子水平造成安全性问题。具体来说，高细胞因子水平可能会在接受免疫治疗的癌症患者中引起危险的炎症反应，从而阻碍细胞因子在IO应用中的使用。选择合适的细胞因子的类型和量以利用其抗肿瘤作用，同时减少或限制其全身毒性仍然是一个具有挑战性的未满足的需求。因此，仍然存在显著的未满足的医疗需求，即开发能够激发针对全身肿瘤(包括未被或不能被直接治疗(即通过远端效应)的那些肿瘤，例如由于它们的位置或大小)的特异性和系统性免疫反应的疗法。
4.概述
本公开内容提供了向患者(例如人类癌症患者)施用与细胞因子组合并且任选地进一步与一种或多种免疫检查点抑制剂(例如CTLA-4、PD-1、和/或PD-L1，特别是这些蛋白质的抗体抑制剂)组合的STING激动剂的方法。本公开内容还提供了能够在此类方法和治疗中使用的组合疗法。
一方面，本公开内容提供了治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者。在某些实施方案中，STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者。在一个具体方面，本公开内容提供了一种治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者并且其中患者在治疗后，包括在不进行进一步治疗的情况下，表现出减少的肿瘤复发。在某些这些实施方案中，STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且该方法还包括向癌症患者联合全身施用有效量的免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)。
在其他具体实施方案中，本公开内容提供了治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂(例如CDN)、细胞因子(例如白细胞介素)和免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且免疫检查点抑制剂全身施用至癌症患者。
另一方面，本公开内容提供了增强癌症患者的抗肿瘤应答的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中所述STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者。在某些实施方案中，STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了增强癌症患者的抗肿瘤应答的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且所述方法进一步包括向癌症患者联合全身施用有效量的免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)。
在其他具体实施方案中，本公开内容提供了增强癌症患者的抗肿瘤应答的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂(例如CDN)、细胞因子(例如白细胞介素)和免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且免疫检查点抑制剂全身施用至癌症患者。
在又一个方面，本公开内容提供了增加癌症患者的免疫细胞(例如T细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞或其组合)的群体或功能的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者。在某些实施方案中，STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了增加癌症患者的免疫细胞(例如T细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞或其组合)的群体或功能的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且该方法进一步包括向癌症患者联合全身施用有效量的免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)。
在其他具体实施方案中，本公开内容提供了增加癌症患者的免疫细胞(例如T细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞或其组合)的群体或功能的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂(例如CDN)、细胞因子(例如白细胞介素)和免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且免疫检查点抑制剂全身施用至癌症患者。
在又一个方面，本公开内容提供了减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中所述STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者。在某些实施方案中，STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且该方法进一步包括向癌症患者联合全身施用有效量的免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)。
在其他具体实施方案中，本公开内容提供了减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂(例如CDN)、细胞因子(例如白细胞介素)和免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且免疫检查点抑制剂全身施用至癌症患者。
在另一个方面，本公开内容提供了治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括使STING激动剂(例如CDN)、细胞因子(例如白细胞介素)和免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)同时存在于患者体内。在一个具体的实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的STING激动剂，其中该患者已经施用了细胞因子和免疫检查点抑制剂。在进一步具体的实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的细胞因子，其中该患者已经施用了STING激动剂和免疫检查点抑制剂。在又一个具体实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的免疫检查点抑制剂，其中该患者已经施用了STING激动剂和细胞因子。
另一方面，本公开内容提供了减少患者中的肿瘤复发的方法，包括使STING激动剂(例如CDN)、细胞因子(例如白细胞介素)和免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)同时存在于患者体内。在一个具体的实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的STING激动剂，其中该患者已经施用了细胞因子和免疫检查点抑制剂。在进一步具体的实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的细胞因子，其中该患者已经施用了STING激动剂和免疫检查点抑制剂。在又一个具体实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的免疫检查点抑制剂，其中该患者已经施用了STING激动剂和细胞因子。
另一方面，本公开内容提供了预防患者中的肿瘤复发的方法，包括使STING激动剂(例如CDN)、细胞因子(例如白细胞介素)和免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)同时存在于患者体内。在一个具体的实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的STING激动剂，其中该患者已经施用了细胞因子和免疫检查点抑制剂。在进一步具体的实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的细胞因子，其中该患者已经施用了STING激动剂和免疫检查点抑制剂。在又一个具体实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的免疫检查点抑制剂，其中该患者已经施用了STING激动剂和细胞因子。
在进一步的方面，本公开内容提供了组合疗法，例如用于治疗有需要的癌症患者中的肿瘤，其包含STING激动剂和细胞因子，其中STING激动剂或细胞因子被配制用于瘤内施用至和患者。在某些实施方案中，STING激动剂和细胞因子均被配制用于瘤内施用至患者。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了一种组合疗法，例如用于治疗有需要的癌症患者中的肿瘤，其中STING激动剂和细胞因子均被配制用于瘤内施用至患者，并且该组合疗法进一步包括被配制用于全身施用至癌症患者的免疫检查点抑制剂(例如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)。
在一些实施方案中，本公开内容提供了包含STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂的混合物。在一些实施方案中，混合物还包含人血浆。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了包含以下的混合物：STING激动剂，其为CDN；细胞因子，其为白细胞介素；免疫检查点抑制剂，其为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体；和人血浆。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者并且其中患者在治疗后表现出减少的肿瘤复发。在某些实施方案中，STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者。
在具体的实施方案中，本文公开的方法、用途和组合疗法中采用的STING激动剂是CDN，例如具有以下结构的化合物(“化合物A”)或其药学上可接受的盐：
化合物A是能够激活STING的环状二核苷酸并且在美国公开申请号2018/0230177中进行了描述，该申请通过引用并入本文。可以将化合物A的各种盐形式施用至癌症患者。例如，在一个实施方案中，向癌症患者施用有效量的化合物A的钠盐。应当理解，本公开内容中对化合物A的任何提及也包括其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，化合物A与细胞因子IL-12组合用于本文公开的方法、用途和组合疗法中。
在具体的实施方案中，本文公开的方法、用途和组合疗法中采用的细胞因子是白细胞介素，例如人白细胞介素IL-2、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15或其组合。在某些实施方案中，白细胞介素是IL-2、IL-7、IL-10、IL-12或其组合。在一些实施方案中，白细胞介素是IL-2、IL-12、IL-15或其组合。在一种实施方式中，白细胞介素是IL-2。在另一个实施方案中，白细胞介素是IL-7。在另一个实施方案中，白细胞介素是IL-10。在另一个实施方案中，白细胞介素是IL-15。在一个具体的实施方案中，白细胞介素是IL-12。在某些其他具体的实施方案中，本文公开的方法、用途和组合疗法中采用的细胞因子是与蛋白质融合以形成融合蛋白的白细胞介素，例如与胶原蛋白结合基膜聚糖(lumican)融合的IL-12。在其他具体实施方案中，本文公开的方法、用途和组合疗法中采用的细胞因子是与蛋白质融合以形成融合蛋白的白细胞介素，例如与胶原结合发光蛋白融合的IL-2。IL-12或与基膜聚糖融合的IL-2描述于PCT公开WO2020/068261中，其通过引用并入本文。在某些实施方案中，化合物A与融合至基膜聚糖的细胞因子IL-12组合用于本文公开的方法、用途和组合疗法中。
5.附图简要说明
图1显示了STING激动剂(化合物A)、免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)和细胞因子(IL-2、IL-12或IL-15)的三重组合在小鼠模型中的抗肿瘤效果。图1的图A显示了原发性和远端肿瘤随时间的生长。数据显示为平均值±SEM。图1的图B显示了小鼠随时间的存活。
图2显示了STING激动剂(化合物A)、免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)和细胞因子(IL-7或IL-10)的三重组合在小鼠模型中的抗肿瘤效果。图2的图A显示了原发性和远端肿瘤随时间的生长。数据显示为平均值±SEM。图2的图B显示了小鼠随时间的存活。
图3A、3B和3C显示了STING激动剂(化合物A)、免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)和不同剂量的IL-12(图3A为50ng，图3B为200ng，图3C为1μg)的三重组合在小鼠模型中的抗肿瘤效果。图3A、3B和3C各自的图A显示了原发性和远端肿瘤随时间的生长。图3A、3B和3C各自的图B显示了小鼠随时间的存活。图3A、3B和3C各自的图C显示了小鼠体重随时间的变化。图A和C中的数据显示为平均值±SEM。
图4显示了STING激动剂(化合物A)、免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)和不同剂量的IL-12(3ng、10ng或30ng)的三重组合在小鼠模型中的抗肿瘤效果。图4的图A显示了原发性和远端肿瘤随时间的生长。图4的图B显示了小鼠随时间的存活。图4的图C显示了小鼠体重随时间的变化。图A和C中的数据显示为平均值±SEM。
图5显示了STING激动剂(化合物A)、免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)和IL-12-Fc的组合在小鼠模型中的抗肿瘤效果。图5的图A显示了原发性和远端肿瘤随时间的生长。图5的图B显示了小鼠随时间的存活。图5的图C显示了体重随时间的变化。图A和C中的数据显示为平均值±SEM。
图6显示了STING激动剂(化合物A)、免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)和不同剂量的IL-12-Fc(5ng、17ng或50ng)的三重组合在小鼠模型中的抗肿瘤效果。图6的图A显示了原发性和远端肿瘤随时间的生长。图6的图B显示了小鼠随时间的存活。图6的图C显示了体重随时间的变化。图A和C中的数据显示为平均值±SEM。
图7显示了STING激动剂(化合物A)、免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)和白细胞介素IL-12-Fc(30ng)或IL12-MSA-基膜聚糖(20ng、60ng或200ng)的三重组合在小鼠模型中的抗肿瘤效果。图7的图A显示了原发性和远端肿瘤随时间的生长。图7的图B显示了小鼠随时间的存活。图7的图C显示了小鼠体重随时间的变化。图A和C中的数据显示为平均值±SEM。
图8显示了STING激动剂(化合物A)、免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)和白细胞介素IL12-MSA-基膜聚糖的各种组合在小鼠模型中的抗肿瘤效果。图8的图A显示了原发性和远端肿瘤随时间的生长。图8的图B显示了小鼠随时间的存活。图A中的数据显示为平均值±SEM。
图9显示了幼稚小鼠或先前用STING激动剂(化合物A)、免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)和白细胞介素IL12-MSA-基膜聚糖(20ng、60ng或200ng)的三重组合治疗的小鼠中的肿瘤生长。
6.详细描述
6.1.定义
如说明书和所附权利要求中所使用的，除非有相反说明，否则以下术语和缩写具有所示含义：
“组合疗法”在本文中是指用于治疗所述疾病的特定所述施用途径的所述物质的施用方案。例如，本文公开的用于治疗癌症患者中的肿瘤的包含STING激动剂和细胞因子的组合疗法(其中STING激动剂和细胞因子均被配制用于瘤内施用至患者)将包括STING激动剂和细胞因子各自以足够治疗癌症患者中的肿瘤的剂量和频率的瘤内施用方案。
“联合施用”在本文中是指两种或更多种不同的治疗化合物的任何形式的施用，使得在第一种施用的治疗化合物在体内仍然有效的同时施用第二种施用的化合物(例如，两种化合物在患者中同时有效，这可能包括两种化合物的相加或协同作用)。例如，本文公开的STING激动剂和细胞因子可以在同一制剂中或在单独的制剂中同时或依次施用。在某些实施方案中，本文公开的STING激动剂和细胞因子可以在彼此的1小时、2小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用。在一些实施方案中，首先施用STING激动剂，并且在其他实施方案中，首先施用细胞因子。因此，接受这种治疗的个体可以受益于不同治疗化合物的组合作用。
本文所用的“有效量”是指当与另一种所述物质(例如，STING激动剂、细胞因子或免疫检查点抑制剂)组合时足够治疗所述疾病、病症或病况或对所述疾病、病症或病况或对所述疾病、病症或病况潜在的一种或多种机制具有期望的所述效果或在人类受试者(例如癌症患者)中具有所需的规定生物学效应(例如，增强抗肿瘤反应、增加免疫细胞的数量或功能或增加肿瘤浸润白细胞的增殖或功能)的所述物质(例如，本文公开的STING激动剂、细胞因子或免疫检查点抑制剂)的量。在某些实施方案中，当STING激动剂与细胞因子(并且优选地但任选地与免疫检查点抑制剂)联合施用以治疗肿瘤时，有效量是指STING激动剂的量和细胞因子的量(和检查点抑制剂的量)，其在联合施用至人类后，治疗或改善人类中的肿瘤，或在人类中表现出可检测的治疗或生物学效果。治疗效果可以通过例如一种或多种肿瘤的尺寸的减小、肿瘤增殖的减少和存活时间的增加来检测。可以通过使用肿瘤浸润白细胞的表面标记物(例如CD45)测量肿瘤浸润白细胞的数量、确定肿瘤活组织检查和血液中特定免疫细胞(包括但不限于T细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞)的群体，以及测量肿瘤中单个细胞以及大量细胞中的基因表达来评估生物学效应。还可以通过测量肿瘤和血液中的各种炎性细胞因子、通过体重和体温测量以及通过由有执照的临床医生认为必要和适当的标准临床和解剖学评估来检查治疗的生物学效应和安全性。
如本文所用，在癌症患者中“减少肿瘤复发”或“预防肿瘤复发”是指相对于尚未施用指定药剂的类似患病的癌症患者或患者类型，减少或预防已施用指定药剂(例如，STING激动剂、细胞因子，并且优选地与任选的免疫检查点抑制剂一起)的癌症患者中的癌症复发。在某些优选的实施方案中，即使当患者没有接受指定药剂的进一步治疗时，也会发生肿瘤复发的减少或预防。不希望受理论的束缚，在一些情况下，除了治疗现有的癌症/肿瘤之外，使用指定药剂的治疗还增强患者免疫系统的抗肿瘤反应，从而减少或预防在使用指定药剂的治疗结束后在未来肿瘤的复发。
本文所用的“治疗”或“医治”是指与联合施用本文所公开的STING激动剂和细胞因子(并且优选地但任选地与免疫检查点抑制剂一起)相关的在改善所指示的疾病、病症或病况或所述疾病、病症或病况的一种或多种潜在机制(包括减缓或停止人类受试者(例如癌症患者)中疾病、病症或病况或一种或多种潜在机制的进展)中的应用。在某些实施方案中，当联合施用本文公开的STING激动剂和细胞因子(并且优选地但任选地与免疫检查点抑制剂一起)以治疗肿瘤(例如在治疗癌症中)时，治疗是指减缓或停止肿瘤或癌症的进展和/或逆转肿瘤或癌症的治疗应用。肿瘤或癌症的逆转不同于减缓或停止肿瘤或癌症的治疗应用，因为通过逆转的方法，不仅停止了肿瘤或癌症的进展，而且细胞行为在某种程度上转向在没有肿瘤或癌症的情况下会观察到的正常状态。
6.2.与细胞因子组合的STING激动剂的施用及相关组合疗法
本公开内容提供了治疗有需要的患者的疾病或病症、特别是癌症的方法，例如治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括向患者组合(例如联合)施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者。在某些实施方案中，患者目前正在接受免疫检查点抑制剂作为抗肿瘤疗法的一部分。联合施用预期可以在施用细胞因子的同时、之前或之后施用STING激动剂。
在一个具体方面，本公开内容提供了治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括向患者组合(例如联合)施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂或者细胞因子瘤内施用至患者，并且其中患者在治疗后表现出减少的肿瘤复发。在某些实施方案中，患者目前正在接受免疫检查点抑制剂作为抗肿瘤疗法的一部分。联合施用预期可以在施用细胞因子的同时、之前或之后施用STING激动剂。
在进一步的方面，本公开内容提供了减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法，包括向患者组合(例如联合)施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者。在某些实施方案中，患者目前正在接受免疫检查点抑制剂作为抗肿瘤疗法的一部分。联合施用预期可以在施用细胞因子的同时、之前或之后施用STING激动剂。
在另一个方面，本公开内容提供了增强癌症患者的抗肿瘤应答的方法，包括向患者组合(例如联合)施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂或者细胞因子瘤内施用至患者。在某些实施方案中，患者目前正在接受免疫检查点抑制剂作为抗肿瘤疗法的一部分。如本文所讨论的，增强的抗肿瘤反应可以例如通过一种或多种肿瘤的缩小或通过增加的存活时间来显示。
在又一个方面，本公开内容提供了增加癌症患者的免疫细胞(例如T细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞或其组合)的群体或功能的方法，包括向患者组合(例如联合)施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂合或细胞因子瘤内施用至患者。在某些实施方案中，患者目前正在接受免疫检查点抑制剂作为抗肿瘤疗法的一部分。在某些实施方案中，此类方法增加T细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加NK细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加B细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加树突细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加巨噬细胞的群体或功能。如本文所讨论的，免疫细胞的增加的群体或功能可以例如通过测定肿瘤活检和血液中的特定免疫细胞(包括但不限于T细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞或其组合)的群体来显示。
在又一个方面，本公开内容提供了增加癌症患者中肿瘤浸润白细胞的增殖或功能的方法，包括向患者组合(例如联合)施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中STING激动剂或细胞因子被瘤内施用至患者。在某些实施方案中，患者目前正在接受免疫检查点抑制剂作为抗肿瘤疗法的一部分。肿瘤浸润白细胞的增加的增殖或功能可以例如通过使用肿瘤浸润白细胞的表面标记物例如CD45测量肿瘤浸润白细胞的数量来显示。
在所公开的方法和用途的一些实施方案中，STING激动剂和细胞因子均可以瘤内施用至患者。在这些实施方案中，STING激动剂和细胞因子可以在相同的药物组合物中或在单独的药物组合物中一起施用。在其他实施方案中，可以将细胞因子瘤内施用至患者，并且可以将STING激动剂全身(例如，静脉内、肌内、皮下或口服)施用至患者。在具体的实施方案中，细胞因子可以瘤内施用至患者，并且STING激动剂可以静脉内施用至患者。在具体的实施方案中，可以将细胞因子瘤内施用至患者，并且可以将STING激动剂肌内施用至患者。在其他实施方案中，可以将细胞因子瘤内施用至患者，并且可以将STING激动剂口服施用至患者。在其他实施方案中，STING激动剂可以瘤内施用至患者，并且细胞因子可以全身(例如，静脉内、肌内或皮下)施用至患者。在具体的实施方案中，STING激动剂可以瘤内施用至患者，并且细胞因子可以静脉内施用至患者。在具体的实施方案中，STING激动剂可以瘤内施用至患者，并且细胞因子可以肌内施用至患者。在具体的实施方案中，STING激动剂可以瘤内施用至患者，并且细胞因子可以皮下施用至患者。在某些实施方案中，该方法是治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法。在某些实施方案中，该方法是减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法。在某些实施方案中，该方法是在有需要的癌症患者中预防肿瘤复发的方法。在某些实施方案中，该方法是增强癌症患者的抗肿瘤反应的方法。在某些实施方案中，该方法是增加癌症患者的免疫细胞(例如T细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞或其组合)的群体或功能的方法。
在其中STING激动剂和细胞因子在单独的组合物中施用的实施方案中，两种组合物可以同时或依次施用。在依次施用细胞因子和STING激动剂的具体实施方案中，可以在施用细胞因子之前施用STING激动剂。或者，可以在施用细胞因子之后施用STING激动剂。
在一些实施方案中，STING激动剂和细胞因子可以组合施用，例如共同施用，而不需要任何额外的治疗剂。令人惊奇的是，对于一些肿瘤，例如本文例举的那些肿瘤，STING激动剂和细胞因子的组合提供了足够的肿瘤抑制，使得额外的化疗剂或免疫治疗剂可能不会提供额外的肿瘤抑制。
然而，在其他实施方案中，STING激动剂和细胞因子与一种或多种额外的抗癌剂组合施用，例如与免疫检查点抑制剂(例如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂，包括抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体)组合施用。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。因此，在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括向患者组合(例如联合)施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者，并且进一步包括向患者组合(例如联合)施用有效量的免疫检查点抑制剂。在某些实施方案中，将免疫检查点抑制剂瘤内施用至患者。在其他实施方案中，将免疫检查点抑制剂全身(例如，静脉内、肌内或皮下)施用至患者。在具体的实施方案中，静脉内施用免疫检查点抑制剂。在具体的实施方案中，肌内施用免疫检查点抑制剂。在具体的实施方案中，皮下施用免疫检查点抑制剂。在具体的实施方案中，患者正在接受免疫检查点抑制剂作为抗肿瘤疗法的一部分。
在一个具体方面，本公开内容提供了治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括向患者组合(例如联合)施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将所述STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者，并且进一步包括向患者联合(例如联合)施用有效量的免疫检查点抑制剂，并且其中患者在治疗后表现出减少的肿瘤复发。在某些实施方案中，将免疫检查点抑制剂瘤内施用至患者。在其他实施方案中，将免疫检查点抑制剂全身(例如，静脉内、肌内或皮下)施用至患者。在具体的实施方案中，静脉内施用免疫检查点抑制剂。在具体的实施方案中，肌内施用免疫检查点抑制剂。在具体的实施方案中，皮下施用免疫检查点抑制剂。在具体的实施方案中，患者正在接受免疫检查点抑制剂作为抗肿瘤疗法的一部分。
在一些实施方案中，本文描述的方法和用途包括向患者联合施用有效量的STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂，其中将STING激动剂和细胞因子瘤内施用至患者并且将免疫检查点抑制剂全身施用至患者，所述免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。在某些实施方案中，该方法是治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法。在某些实施方案中，该方法是减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法。在某些实施方案中，该方法是预防有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法。在某些实施方案中，该方法是增强癌症患者的抗肿瘤反应的方法。在某些实施方案中，该方法是增加癌症患者的免疫细胞(例如T细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞或其组合)的群体或功能的方法。
在一些实施方案中，本文所述的方法和用途包括向患者联合施用有效量的STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂，其中将STING激动剂和细胞因子瘤内施用至患者并且将免疫检查点抑制剂全身施用至患者，并且该免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体，并且其中STING激动剂是环二核苷酸(CDN)。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。在某些实施方案中，该方法是治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法。在某些实施方案中，该方法是减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法。在某些实施方案中，该方法是预防有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法。在某些实施方案中，该方法是增强癌症患者的抗肿瘤反应的方法。在某些实施方案中，该方法是增加癌症患者的免疫细胞(例如T细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞或其组合)的群体或功能的方法。
在一些实施方案中，本文描述的方法和用途包括向患者联合施用有效量的STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂，其中将STING激动剂和细胞因子瘤内施用至患者并且将免疫检查点抑制剂全身施用至患者，并且该免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体，并且其中细胞因子是白细胞介素，并且其中STING激动剂是环状二核苷酸(CDN)。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。在某些实施方案中，该方法是治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法。在某些这样的实施方案中，白细胞介素是IL-12，例如IL-12的融合蛋白，例如IL-12-Fc或IL-12-MSA-基膜聚糖。在某些实施方案中，该方法是减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法。在某些实施方案中，该方法是中预防有需要的癌症患者的肿瘤复发的方法。在某些实施方案中，该方法是增强癌症患者的抗肿瘤反应的方法。在某些实施方案中，该方法是增加癌症患者的免疫细胞(例如T细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞或其组合)的群体或功能的方法。
在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括使STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂同时存在于患者体内。在一些实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的STING激动剂，其中该患者已经施用了细胞因子和免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的细胞因子，其中该患者已经施用了STING激动剂和免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的免疫检查点抑制剂，其中该患者已经施用了STING激动剂和细胞因子。
在一些实施方案中，本公开内容提供了减少患者中的肿瘤复发的方法，包括使STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂同时存在于患者体内。在一些实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的STING激动剂，其中该患者已经施用了细胞因子和免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的细胞因子，其中该患者已经施用了STING激动剂和免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的免疫检查点抑制剂，其中该患者已经施用了STING激动剂和细胞因子。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种预防患者中的肿瘤复发的方法，包括使STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂同时存在于患者体内。在一些实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的STING激动剂，其中患者已经施用了细胞因子和免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的细胞因子，其中该患者已经施用了STING激动剂和免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括向患者施用有效量的免疫检查点抑制剂，其中该患者已经施用了STING激动剂和细胞因子。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用且该方法还包括向患者联合全身(例如静脉内)施用有效量的免疫检查点抑制剂，该免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。在某些这样的具体实施方案中，STING激动剂是CDN和/或细胞因子是白细胞介素。
在进一步具体的实施方案中，本公开内容提供了治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且该方法还包括向患者联合全身(例如，静脉内)施用有效量的免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体，并且其中患者在治疗后表现出减少的肿瘤复发。在某些这样的具体实施方案中，STING激动剂是CDN。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子是白细胞介素，例如IL-12，例如IL-12的融合蛋白，例如IL-12-Fc或IL-12-MSA-基膜聚糖。在某些这样的具体实施方案中，STING激动剂是CDN，细胞因子是白细胞介素，例如IL-12，例如IL-12的融合蛋白，例如IL-12-Fc或IL-12-MSA-基膜聚糖。在一个具体的实施方案中，患者在治疗后表现出减少的肿瘤复发。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且该方法还包括向患者联合全身(例如，静脉内)施用有效量的免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。在某些这样的具体实施方案中，STING激动剂是CDN。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子是白细胞介素，例如IL-12，例如IL-12的融合蛋白，例如IL-12-Fc或IL-12-MSA-基膜聚糖。在某些这样的具体实施方案中在一个具体实施方案中，STING激动剂是CDN，并且细胞因子是白细胞介素，例如IL-12，例如IL-12的融合蛋白，例如IL-12-Fc或IL-12-MSA-基膜聚糖。在具体的实施方案中，患者在治疗后表现出减少的肿瘤复发。
在一个具体的实施方案中，本公开内容提供了治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂(其为CDN)和细胞因子(其为IL-12)，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且该方法还包括向患者联合全身(例如，静脉内)施用有效量的免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂，其中将所述STING激动剂和细胞因子瘤内施用至癌症患者，并将免疫检查点抑制剂全身施用至患者；所述免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
在一个具体的实施方案中，本公开内容提供了治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂(其为CDN)、细胞因子(其为IL-12)和免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体，其中CDN和IL-12均瘤内施用至患者，并且免疫检查点抑制剂静脉内施用至患者。在某些这样的具体实施方案中，IL-12是IL-12的融合蛋白，例如IL-12-Fc或IL-12-MSA-基膜聚糖。在一个具体的实施方案中，患者在治疗后表现出减少的肿瘤复发。
在另一个具体的实施方案中，本公开内容提供了治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括向癌症患者联合施用有效量的STING激动剂(其为化合物A)、细胞因子和免疫检查点抑制剂(其为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)，其中将化合物A和细胞因子均瘤内施用至患者，并且将免疫检查点抑制剂静脉内施用至患者。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质是抗体或抗体片段。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质不是抗体或抗体片段。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与胶原结合蛋白例如基膜聚糖融合。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与免疫球蛋白Fc结构域融合。在具体的实施方案中，患者在治疗后表现出减少的肿瘤复发。
在进一步具体的实施方案中，本公开内容提供了治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂(其为CDN)和细胞因子(其为IL-12)，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且该方法还包括向患者联合全身(例如，静脉内)施用有效量的免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体，并且其中患者在治疗后表现出减少的肿瘤复发。在某些这样的具体实施方案中，IL-12是IL-12的融合蛋白，例如IL-12-Fc或IL-12-MSA-基膜聚糖。
在其他实施方案中，本公开内容提供了增强癌症患者中的抗肿瘤应答的方法，包括向患者组合(例如联合)施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂或者细胞因子瘤内施用至患者，并且进一步包括向患者组合(例如联合)施用有效量的免疫检查点抑制剂。在某些实施方案中，将免疫检查点抑制剂瘤内施用至患者。在其他实施方案中，将免疫检查点抑制剂全身(例如，静脉内、肌内或皮下)施用至患者。在具体的实施方案中，将免疫检查点抑制剂静脉内施用。在具体的实施方案中，肌内施用免疫检查点抑制剂。在具体的实施方案中，皮下施用免疫检查点抑制剂。在具体的实施方案中，患者正在接受免疫检查点抑制剂作为抗肿瘤疗法的一部分。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了增强癌症患者中的抗肿瘤应答的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且该方法进一步包括向患者联合全身(例如，静脉内)施用有效量的免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。在某些这样的具体实施方案中，STING激动剂是CDN和/或细胞因子是白细胞介素。
在一个具体的实施方案中，本公开内容提供了增强癌症患者中的抗肿瘤应答的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂(其为CDN)和细胞因子(其为IL-12)，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且该方法还包括向患者联合全身(例如，静脉内)施用有效量的免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了增强癌症患者中的抗肿瘤应答的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂，其中STING激动剂和细胞因子瘤内施用至患者，免疫检查点抑制剂全身施用至患者；所述免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
在一个具体的实施方案中，本公开内容提供了增强癌症患者中的抗肿瘤应答的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂(其为CDN)、细胞因子(其为IL-12)和免疫检查点抑制剂(其为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)，其中CDN和IL-12均瘤内施用至患者，并且免疫检查点抑制剂静脉内施用至患者。在某些这样的具体实施方案中，IL-12是IL-12的融合蛋白，例如IL-12-Fc或IL-12-MSA-基膜聚糖。
在进一步具体的实施方案中，本公开内容提供了增强癌症患者中的抗肿瘤应答的方法，包括向癌症患者联合施用有效量的STING激动剂(其为化合物A)、细胞因子和免疫检查点抑制剂(其为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)，其中将化合物A和细胞因子均瘤内施用至患者，并且将免疫检查点抑制剂静脉内施用至患者。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质是抗体或抗体片段。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质不是抗体或抗体片段。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与胶原结合蛋白例如基膜聚糖融合。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与免疫球蛋白Fc结构域融合。
在其他实施方案中，本公开内容提供了增加癌症患者中的免疫细胞(例如T细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞或其组合)的群体或功能的方法，包括向患者组合(例如，联合)施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者，并且进一步包括向患者组合(例如，联合)施用有效量的免疫检查点抑制剂。在某些实施方案中，将免疫检查点抑制剂瘤内施用至患者。在其他实施方案中，将免疫检查点抑制剂全身(例如，静脉内、肌内或皮下)施用至患者。在具体的实施方案中，静脉内施用免疫检查点抑制剂。在具体的实施方案中，肌内施用免疫检查点抑制剂。在具体的实施方案中，皮下施用免疫检查点抑制剂。在具体的实施方案中，患者正在接受免疫检查点抑制剂作为抗肿瘤疗法的一部分。在某些实施方案中，此类方法增加T细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加NK细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加B细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加树突细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加巨噬细胞的数量或功能。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了增加癌症患者中的免疫细胞(例如T细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞或其组合)的群体或功能的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂和细胞因子瘤内施用至患者，并且该方法还包括向患者联合全身(例如，静脉内)施用有效量的免疫检查点抑制剂，其是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。在某些这样的具体实施方案中，STING激动剂是CDN和/或细胞因子是白细胞介素。在某些实施方案中，此类方法增加T细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加NK细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加B细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加树突细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加巨噬细胞的数量或功能。
在一个具体实施方案中，本公开内容提供了增加癌症患者中的免疫细胞(例如T细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞或其组合)的群体或功能的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂(其为CDN)和细胞因子(其为IL-12)，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且该方法进一步包括向患者联合全身(例如，静脉内)施用有效量的免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。在某些实施方案中，此类方法增加T细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加NK细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加B细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加树突细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加巨噬细胞的数量或功能。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了增加癌症患者中的免疫细胞(例如T细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞或其组合)的群体或功能的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂，其中将STING激动剂和细胞因子瘤内施用至患者，并且将免疫检查点抑制剂全身施用至患者；并且免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。在某些实施方案中，此类方法增加T细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加NK细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加B细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加树突细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加巨噬细胞的数量或功能。
在一个具体的实施方案中，本公开内容提供了增强癌症患者中的抗肿瘤应答的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂(其为CDN)、细胞因子(其为IL-12)和免疫检查点抑制剂(其为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)，其中CDN和IL-12均瘤内施用至患者，并且免疫检查点抑制剂静脉内施用至癌症患者。在某些这样的具体实施方案中，IL-12是IL-12的融合蛋白，例如IL-12-Fc或IL-12-MSA-基膜聚糖。在某些实施方案中，此类方法增加T细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加NK细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加B细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加树突细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加巨噬细胞的数量或功能。
在另一个具体的实施方案中，本公开内容提供了增强癌症患者中的抗肿瘤应答的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂(其为化合物A)、细胞因子和免疫检查点抑制剂(其为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)，其中化合物A和细胞因子均瘤内施用至癌症患者，并且免疫检查点抑制剂静脉内施用至患者。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质是抗体或抗体片段。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质不是抗体或抗体片段。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与胶原结合蛋白例如基膜聚糖融合。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与免疫球蛋白Fc结构域融合。
在某些实施方案中，此类方法增加T细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加NK细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加B细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加树突细胞的群体或功能。在其他实施方案中，此类方法增加巨噬细胞的数量或功能。
在其他实施方案中，本公开内容提供了增加癌症患者中肿瘤浸润白细胞的增殖或功能的方法，包括向患者组合(例如联合)施用STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂或者细胞因子瘤内施用至患者，并且进一步包括向患者组合(例如联合)施用有效量的免疫检查点抑制剂。在某些实施方案中，将免疫检查点抑制剂瘤内施用至患者。在其他实施方案中，将免疫检查点抑制剂全身(例如，静脉内、肌内或皮下)施用至患者。在具体的实施方案中，静脉内施用免疫检查点抑制剂。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了增加癌症患者中肿瘤浸润白细胞的增殖或功能的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且该方法还包括向患者联合全身(例如，静脉内)施用有效量的免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。在某些这样的具体实施方案中，STING激动剂是CDN和/或细胞因子是白细胞介素。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质是抗体或抗体片段。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质不是抗体或抗体片段。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与胶原结合蛋白例如基膜聚糖融合。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与免疫球蛋白Fc结构域融合。
在一个具体的实施方案中，本公开内容提供了增加癌症患者中肿瘤浸润白细胞的增殖或功能的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂(其为CDN)和细胞因子(其为IL-12)，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且该方法还包括向患者联合全身(例如，静脉内)施用有效量的免疫检查点抑制剂，该免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗-PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中所述蛋白质是抗体或抗体片段。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质不是抗体或抗体片段。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与胶原结合蛋白例如基膜聚糖融合。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与免疫球蛋白Fc结构域融合。
一方面，本公开内容提供了治疗或预防人类癌症患者中的转移的方法，包括向患者组合(例如联合)施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中所述STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者，并且任选地进一步包括向患者组合(例如联合)施用有效量的免疫检查点抑制剂。例如，这些方法可用于治疗对免疫检查点疗法有抗性的原发性或转移性肿瘤。在一些这样的实施方案中，STING激动剂和细胞因子与PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂联合施用，或者癌症患者当前正在接受免疫检查点抑制剂作为抗肿瘤疗法的一部分。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质是抗体或抗体片段。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质不是抗体或抗体片段。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与胶原结合蛋白例如基膜聚糖融合。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与免疫球蛋白Fc结构域融合。
在其他实施方案中，本公开内容提供了减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法，包括向患者组合(例如联合)施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者，并且进一步包括向患者组合(例如联合)施用有效量的免疫检查点抑制剂。在某些实施方案中，将免疫检查点抑制剂瘤内施用至患者。在其他实施方案中，将免疫检查点抑制剂全身(例如，静脉内、肌内或皮下)施用至患者。在具体的实施方案中，静脉内施用免疫检查点抑制剂。在具体的实施方案中，肌内施用免疫检查点抑制剂。在具体的实施方案中，皮下施用免疫检查点抑制剂。在具体的实施方案中，患者正在接受免疫检查点抑制剂作为抗肿瘤疗法的一部分。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且该方法还包括向患者联合全身(例如，静脉内)施用有效量的免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。在某些这样的具体实施方案中，STING激动剂是CDN。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子是白细胞介素，例如IL-12，例如IL-12的融合蛋白，例如IL-12-Fc或IL-12-MSA-基膜聚糖。在某些这样的具体实施方案中，STING激动剂是CDN并且细胞因子是白细胞介素，例如IL-12，例如IL-12的融合蛋白，例如IL-12-Fc或IL-12-MSA-基膜聚糖。
在一个具体的实施方案中，本公开内容提供了减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂(其为CDN)和细胞因子(其为IL-12)，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且该方法还包括向患者联合全身(例如，静脉内)施用有效量的免疫检查点抑制剂，该免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
在一个具体的实施方案中，本公开内容提供了减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂(其为CDN)和细胞因子，其中STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者，并且该方法进一步包括向患者联合全身(例如，静脉内)施用有效量的免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质是抗体或抗体片段。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质不是抗体或抗体片段。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与胶原结合蛋白例如基膜聚糖融合。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与免疫球蛋白Fc结构域融合。
在一个具体的实施方案中，本公开内容提供了减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂(其为CDN)、细胞因子(其为IL-12)和免疫检查点抑制剂(其为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体，其中CDN和IL-12均瘤内施用至患者，并且免疫检查点抑制剂静脉内施用至患者。在某些这样的具体实施方案中，IL-12是IL-12的融合蛋白，例如IL-12-Fc或IL-12-MSA-基膜聚糖。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂，其中将STING激动剂和细胞因子瘤内施用至癌症患者，并将免疫检查点抑制剂全身施用至患者；所述免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
在进一步具体的实施方案中，本公开内容提供了减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法，包括向癌症患者联合施用有效量的STING激动剂(其为化合物A)、细胞因子和免疫检查点抑制剂(其为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)，其中化合物A和细胞因子均瘤内施用至患者，并且免疫检查点抑制剂静脉内施用至患者。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质是抗体或抗体片段。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质不是抗体或抗体片段。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与胶原结合蛋白例如基膜聚糖融合。
在一些实施方案中，本公开内容提供了包含STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂的混合物。在一些实施方案中，混合物还包含人血浆。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了包含STING激动剂(其为CDN)、细胞因子、免疫检查点抑制剂(其为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)和人血浆的混合物。在进一步具体的实施方案中，本公开内容提供了包含STING激动剂(其为CDN)、细胞因子(其为白细胞介素)、免疫检查点抑制剂(其为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)和人血浆的混合物。在又进一步的具体实施方案中，本公开内容提供了包含STING激动剂(其为化合物A)、细胞因子(其为白细胞介素(例如IL-12))、免疫检查点抑制剂(其为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)和人血浆的混合物。在某些这样的具体实施方案中，IL-12是IL-12的融合蛋白，例如IL-12-Fc或IL-12-MSA-基膜聚糖。
因此，在一些实施方案中，STING激动剂和细胞因子可以与PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂(例如本文所述的那些)组合(例如联合)施用至癌症患者。在这种情况下，PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂可以与STING激动剂和/或细胞因子的施用同时、之前或之后施用。在一些实施方案中，PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂可以瘤内施用。在其他实施方案中，PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂可以全身施用，例如静脉内、皮下或肌内施用。在某些实施方案中，STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至癌症患者，并且全身施用PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂，例如静脉内、皮下或肌内施用。在其他实施方案中，将细胞因子瘤内施用至癌症患者，并且全身施用STING激动剂和PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂，例如静脉内、皮下、肌内或口服施用。在其他实施方案中，将STING激动剂瘤内施用至癌症患者，并且全身施用细胞因子和PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂，例如静脉内、皮下或肌内施用。在某些实施方案中，将细胞因子和PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂均瘤内施用至癌症患者，并且全身施用STING激动剂，例如静脉内、皮下、肌内或口服施用。在一些实施方案中，STING激动剂和PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂均瘤内施用至癌症患者，并且全身施用细胞因子，例如静脉内、皮下或肌内施用。在其他实施方案中，STING激动剂、细胞因子和PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂全部瘤内施用至癌症患者。
在所公开方法的具体实施方案中，STING激动剂和细胞因子与CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂组合施用，例如联合施用。在某些这样的实施方案中，CTLA-4抑制剂是瘤内或全身施用、特别是瘤内施用的抗CTLA-4抗体。
在某些实施方案中，本文所述的方法和用途在施用STING激动剂和细胞因子以及任选地免疫检查点抑制剂时，在STING激动剂或细胞因子的瘤内施用部位远端的肿瘤中产生远端效应。例如，在一些实施方案中，本文的方法和用途治疗STING激动剂和/或细胞因子的瘤内施用部位远端的肿瘤。在一些实施方案中，本文的方法和用途治疗STING激动剂的瘤内施用部位远端的肿瘤。在一些实施方案中，本文的方法和用途治疗STING激动剂和/或细胞因子的瘤内施用部位远端的肿瘤。
在一个实施方案中，将STING激动剂和细胞因子施用至已经接受免疫检查点抑制疗法的癌症患者，例如肿瘤或癌症已经稳定的癌症患者。在具体的实施方案中，癌症患者在施用STING激动剂和细胞因子之前已经经历了至少1或2个周期的免疫检查点抑制剂疗法。例如，癌症患者在施用STING激动剂和细胞因子之前可能已经经历了2、3、4、5、6、7或8个周期的免疫检查点抑制疗法。在某些这些实施方案中，癌症患者在连续周期的STING激动剂和细胞因子的情况下继续接受免疫检查点抑制疗法。
在一些实施方案中，本公开内容提供了组合疗法，例如用于治疗有需要的癌症患者中的肿瘤，其包含STING激动剂和细胞因子，其中STING激动剂或细胞因子被配制用于瘤内施用至患者。在某些实施方案中，STING激动剂和细胞因子均被配制用于瘤内施用至患者。在一些实施方案中，细胞因子被配制用于瘤内施用，并且STING激动剂被配制用于全身施用至患者，例如用于静脉内、皮下、肌内或口服施用。在某些实施方案中，STING激动剂被配制用于静脉内施用。在某些实施方案中，STING激动剂被配制用于皮下施用。在某些实施方案中，STING激动剂被配制用于肌内施用。在某些实施方案中，STING激动剂被配制用于口服施用。在其他实施方案中，STING激动剂被配制用于瘤内施用，并且细胞因子被配制用于全身施用至患者，例如用于静脉内、皮下或肌内施用。在某些实施方案中，细胞因子被配制用于静脉内施用。在某些实施方案中，细胞因子被配制用于皮下施用。在某些实施方案中，细胞因子被配制用于肌内施用。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了组合疗法，例如用于治疗有需要的癌症患者中的肿瘤，其中STING激动剂和细胞因子均被配制用于瘤内施用至患者，并且该组合疗法还包括被配制用于全身施用至癌症患者的免疫检查点抑制剂，其是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。在某些这样的具体实施方案中，STING激动剂是CDN和/或细胞因子是白细胞介素。
在一个具体的实施方案中，本公开内容提供了用于治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的组合疗法，其中STING激动剂是CDN并且细胞因子是IL-12，并且STING激动剂和细胞因子均被配制用于瘤内施用至患者，并且组合疗法还包含被配制用于全身施用至癌症患者的免疫检查点抑制剂，其是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
在具体的实施方案中，本文公开的组合疗法进一步包含免疫检查点抑制剂。在具体的实施方案中，本文公开的组合疗法进一步包含免疫检查点抑制剂，例如PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂(例如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体)。在具体的实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体。在具体的实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。在具体的实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂被配制用于瘤内施用至癌症患者。在其他实施方案中，免疫检查点抑制剂被配制用于全身施用至癌症患者，例如用于静脉内、皮下或肌内施用。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂被配制用于静脉内施用。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂被配制用于皮下施用。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂被配制用于肌内施用。
在一个具体的实施方案中，本公开内容提供了一种组合疗法，例如用于治疗有需要的癌症患者中的肿瘤，其中STING激动剂或细胞因子被配制用于瘤内施用至患者，并且该组合疗法进一步包括被配制用于全身施用至癌症患者的免疫检查点抑制剂，其是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。在一个具体的实施方案中，本公开内容提供了一种组合疗法，例如用于治疗有需要的癌症患者中的肿瘤，其中STING激动剂和细胞因子均被配制用于瘤内施用至患者，并且该组合疗法进一步包含被配制用于全身施用至癌症患者的免疫检查点抑制剂，其是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
在具体的实施方案中，本公开内容提供了组合疗法，例如用于治疗有需要的癌症患者中的肿瘤，其包含STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂，其中所述STING激动剂和细胞因子被配制用于瘤内施用至患者，并且免疫检查点抑制剂被配制用于全身施用至患者；并且所述免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
在一个具体的实施方案中，本公开内容提供了用于治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的组合疗法，其中STING激动剂是CDN，细胞因子是白细胞介素，并且STING激动剂和细胞因子均被配制用于瘤内施用至患者，并且免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体，并且被配制用于全身施用至癌症患者。在某些这样的具体实施方案中，STING激动剂是化合物A。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子是白细胞介素，其为IL-12。在一个具体实施方案中，本公开内容提供了用于治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的组合疗法，其中STING激动剂是化合物A，细胞因子是IL-12，并且STING激动剂和细胞因子均被配制用于瘤内施用至患者，并且免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体，并且被配制用于全身施用至癌症患者。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质是抗体或抗体片段。在某些这样的具体实施方案中，细胞因子与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质不是抗体或抗体片段。
6.3.STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂
在某些实施方案中，本文所述的方法、用途、组合疗法和混合物中使用的STING激动剂是环状二核苷酸(CDN)化合物。例如，STING激动剂可以是如下所述的2'3'-CDN，例如2'3'-cGAMP、化合物A、化合物B或化合物C，特别是化合物A。在其他实施方案中，STING激动剂是3'3'-CDN、2'2'-CDN或3'2'-CDN，例如3'3'-cGAMP、2'2'-cGAMP或3'2'-cGAMP。在一些实施方案中，STING激动剂是作为2'3'-cGAMP的类似物的CDN(即，包括鸟嘌呤核碱基和腺嘌呤核碱基的2'3'-CDN)，例如化合物A和化合物B，特别是化合物A。
在一些实施方案中，STING激动剂是二苯甲酮类似物。在进一步的实施方案中，STING激动剂是二聚酰胺苯并咪唑。
可根据本公开内容使用的STING激动剂的实例包括ADU-S100(MIW815)、BMS-986301、CRD5500、CMA(10-羧甲基-9-吖啶酮)、diABZI STING激动剂-1(例如CAS编号：2138299-34-8)、DMXAA(ASA404/vadimezan)、E7766、GSK-532、GSK-3745417、MK-1454、MK-2118、SB-11285、SRCB-0074、TAK-676、TTI-10001、SR-717和MSA-2。
在一个实施方案中，根据本公开内容的方法和组合疗法中使用的CDN是以下化合物(“化合物A”)或其药学上可接受的盐：
化合物A可以局部和全身作用以发挥强大的抗肿瘤作用。当以特定剂量施用至有需要的癌症患者时，化合物A能够显著减少或预防转移的扩散。根据本公开内容，当与细胞因子组合施用时，可以增强化合物A减少或预防转移的发生和/或进展的能力。另外，已经发现，根据本公开内容，当与细胞因子组合施用时，化合物A发挥强大的远端效应。
在化合物A充当与细胞因子组合施用的STING激动剂的一些实施方案中，化合物A可以在多个周期内施用。例如，在一个实施方案中，第一个周期包括在四周周期的第1、8和15天施用化合物A，后续周期包括在四周周期的第1和15天(即，每两周)施用化合物A。化合物A可以瘤内或全身施用，包括皮下、肌内或静脉内施用。在一些实施方案中，在指定用于施用的周期的那些天，可以以50μg至6,500μg范围内的剂量施用化合物A。在一些实施方案中，在指定用于施用的周期的那些天，可以以100μg至3,000μg范围内的剂量施用化合物A。在一些实施方案中，在指定用于施用的周期的那些天，可以以100μg至1,200μg范围内的剂量施用化合物A。
在一个实施方案中，根据本公开内容的方法和组合疗法中使用的CDN是以下化合物(“化合物B”)或其药学上可接受的盐：
在另一个实施方案中，根据本公开内容的方法和组合疗法中使用的CDN是以下化合物(“化合物C”)或其药学上可接受的盐：
在另一个实施方案中，根据本公开内容的方法和组合疗法中使用的STING激动剂是如WO2019/165032中公开的化合物，该专利申请通过引用并入本文。此类STING激动剂可以口服、全身或瘤内施用至患者。可根据本公开内容使用的一种此类STING激动剂的实例是SR-717(“化合物D”)或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
在另一个实施方案中，根据本公开内容的方法和组合疗法中使用的STING激动剂是MSA-2(“化合物E”)或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
MSA-2可以口服、全身或瘤内施用至患者。
在本发明的方法和组合疗法中可用作STING激动剂的CDN的另外的实例公开于以下出版物WO2014/144666、WO2014/179335、WO2014/189806、WO2015/161762、WO2016/096174、WO2017/027646、WO2017/027645、WO2017/161349、WO2018/118664、WO2018/118665、WO2018/208667、WO2019/165032和WO2019/046511中，其各自的内容通过引用并入本文。
在其他实施方案中，用于根据本公开内容的方法和组合疗法的STING激动剂可以缀合至抗体或抗原结合片段，从而产生抗体-药物缀合物(ADC)。
在一个实施方案中，根据本文公开的方法和组合疗法施用的ADC具有如US2017/0298139、WO2017/100305、WO2018/200812或WO2018/140831中描述的结构，其各自的内容通过引用并入本文。
在具体的实施方案中，根据本公开内容的方法和组合疗法中使用的ADC具有式IA的结构：
(IA)Ab-[-L-D]n
其中：
“D”代表具有式IIa的结构的CDN：
其中
W、X、Y和Z独立地为CH或N；
R1是被硫醇、氨基或C1-6烷基氨基取代的C2-4烷基；
Rp每次出现时独立地为羟基、硫醇、C1-6烷基、硼烷基(-BH3 -)或-NR'R”，其中R'和R”每次出现时独立地为氢或C1-6烷基，其任选地被选自卤素、硫醇、羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、-OC(O)C1-6烷基、-N(H)C(O)C1-6烷基、-N(C1-3烷基)C(O)C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代、叠氮基和氰基的一种或多种基团取代；或者同一氮原子上的R'和R”一起形成C3-5杂环；
或其药学上可接受的盐；
“Ab”代表结合靶抗原的抗体或其结合片段；
“L”每次出现时独立地代表将一次或多次出现的D连接至Ab的接头；
“n”代表通过接头(L)与Ab连接的D的出现次数；
其中CDN(D)在CDN的R1位置处的硫醇、氨基或C1-6烷基氨基处与接头(L)共价结合。
在一些实施方案中，其中STING激动剂是式IA的ADC的一部分，ADC的CDN具有式IIb的结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，其中STING激动剂是式IA的ADC的一部分，ADC的CDN具有式IIc的结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，其中STING激动剂是式IA的ADC的一部分，该ADC具有式III的结构：
在一些实施方案中，其中STING激动剂是式IA的ADC的一部分，该ADC具有式IV的结构：
在一些实施方案中，其中STING激动剂是式IA的ADC的一部分，ADC(“化合物F”)具有以下结构：
在其中STING激动剂是式IA的ADC的一部分的一些实施方案中，ADC(“化合物G”)具有以下结构：
可用于本文公开的方法、用途、组合疗法和混合物中的细胞因子的实例包括各种白细胞介素，例如人白细胞介素IL-2、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15或其组合。在某些实施方案中，白细胞介素是IL-2、IL-7、IL-10、IL-12或其组合。在一些实施方案中，白细胞介素是IL-2、IL-12、IL-15或其组合。在一种实施方式中，白细胞介素是IL-2。在另一个实施方案中，白细胞介素是IL-7。在另一个实施方案中，白细胞介素是IL-10。在另一个实施方案中，白细胞介素是IL-15。在一个具体的实施方案中，白细胞介素是IL-12。
在某些实施方案中，白细胞介素与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中所述蛋白质是抗体或抗体片段。在某些实施方案中，白细胞介素与抗体融合以形成融合蛋白。在某些实施方案中，白细胞介素与抗体片段融合以形成融合蛋白。在某些实施方案中，白细胞介素与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质不是抗体或抗体片段。
PCT公开WO2020/068261(其各自的内容通过引用并入本文)中公开了可用于本发明的方法、用途和组合疗法中的与基膜聚糖的白细胞介素融合蛋白的实例。
在某些实施方案中，白细胞介素与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质不是抗体或抗体片段。在具体的实施方案中，白细胞介素与胶原结合蛋白融合。在具体的实施方案中，胶原结合蛋白是基膜聚糖。在具体的实施方案中，融合蛋白中的白细胞介素是IL-12。在具体的实施方案中，融合蛋白中的白细胞介素是IL-2。
在某些实施方案中，白细胞介素与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质不是抗体或抗体片段。在具体的实施方案中，白细胞介素与IL-2受体α链、前列腺特异性抗原切割序列、基质金属蛋白酶切割序列或明矾结合肽融合。在具体的实施方案中，融合蛋白中的白细胞介素是IL-12。在具体的实施方案中，融合蛋白中的白细胞介素是IL-2。
在某些实施方案中，白细胞介素是IL-12并且与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中所述蛋白质是抗体或抗体片段。在某些实施方案中，白细胞介素与抗体融合以形成融合蛋白。在某些实施方案中，白细胞介素与抗体片段融合以形成融合蛋白。在某些实施方案中，白细胞介素与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质不是抗体或抗体片段。在某些实施方案中，白细胞介素与识别DNA/组蛋白复合物的抗体融合。在某些实施方案中，白细胞介素与人单克隆IgG1抗体NHS76融合。Greiner等人,2021,Immunotargets Ther.May 27；10:155-169中公开了与IgG1抗体NHS76融合的IL-12的实例。在某些实施方案中，白细胞介素可以与IL-2受体α链、前列腺特异性抗原切割序列、基质金属蛋白酶切割序列或抗体片段scFv融合。此类白细胞介素融合蛋白的实例公开于Puskas等人,2011,Immunology,Jun；133(2):206-20中。在某些实施方案中，白细胞介素可以与铝结合肽(ABP)融合。Agarwal等人,2022,Nat Biomed Eng 6,129-143；和Puskas等人,2011,Immunology,Jun；133(2):206-20中公开了与ABP结合的白细胞介素的例子。
在某些实施方案中，白细胞介素是IL-2并且与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中所述蛋白质是抗体或抗体片段。在某些实施方案中，白细胞介素与抗体融合以形成融合蛋白。在某些实施方案中，白细胞介素与抗体片段融合以形成融合蛋白。在某些实施方案中，白细胞介素与蛋白质融合以形成融合蛋白，其中该蛋白质不是抗体或抗体片段。在某些实施方案中，白细胞介素是融合蛋白，
在某些实施方案中，白细胞介素是融合蛋白，例如Fc融合的白细胞介素，例如Fc融合的IL-2、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15或其组合。在某些实施方案中，白细胞介素是Fc融合的IL-2、IL-7、IL-10、IL-12或其组合。在一些实施方案中，白细胞介素是Fc融合的IL-2、IL-12、IL-15或其组合。在一种实施方式中，白细胞介素是Fc融合的IL-2。在另一个实施方案中，白细胞介素是Fc融合的IL-7。在另一个实施方案中，白细胞介素是Fc融合的IL-10。在另一个实施方案中，白细胞介素是Fc融合的IL-15。在一个具体实施方案中，白细胞介素是Fc融合的IL-12。在其他实施方案中，白细胞介素不是融合蛋白。
如上所述，当用于本文公开的方法和组合疗法中时，免疫检查点抑制剂可以是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂，包括抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体。
可根据本公开内容使用的CTLA-4抑制剂的实例包括但不限于伊匹木单抗和曲美木单抗(替西木单抗)、CBT-509、CS1002、BMS-986249、AGEN1181、AGEN1194、AGN2041、BA3071、ATOR-1015、ATOR-1144、ADV-1604和BCD-145。在具体的实施方案中，CTLA-4抑制剂是选自伊匹单抗和曲美木单抗(替西木单抗)的抗CTLA-4抗体。CTLA-4抑制剂通常可以全身或瘤内施用，并且在具体的实施方案中，CTLA-4抑制剂是瘤内施用的抗CTLA-4抗体。
在一些实施方案中，当免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂，例如抗CTLA-4抗体时，CTLA-4抑制剂抑制T细胞上的CTLA-4与肿瘤微环境中的抗原呈递细胞例如树突细胞或巨噬细胞上的CD80(B7.1)或CD86(B7.2)之间的相互作用。
可根据本公开内容使用的PD-1抑制剂的实例包括但不限于派姆单抗纳武单抗西米普利单抗AMP-224、AMP-514或PDR001。PD-1抑制剂通常可以全身或瘤内施用。
可根据本公开内容使用的PD-L1抑制剂的实例包括但不限于阿特珠单抗阿维鲁单抗德瓦鲁单抗BMS-936559或CK-301。PD-L1抑制剂通常可以全身或瘤内施用。
6.4.进一步的治疗方法
在一些实施方案中，STING激动剂和细胞因子均瘤内施用至患者的原发性肿瘤中。已经发现，当将特定的STING激动剂(例如，化合物A)瘤内施用到原发性肿瘤中时，不仅在原发性肿瘤部位处，而且在远端肿瘤部位处，肿瘤生长被抑制。因此，此类STING激动剂表现出远端效应。此外，STING激动剂可以增强注射部位和远端病变处肿瘤微环境中的T细胞启动和炎症。细胞因子，例如白细胞介素，可以扩增T细胞。因此，本公开内容考虑了STING激动剂和细胞因子的组合导致T细胞的增加的甚至是协同的增殖和/或功能，这比在不存在细胞因子的情况下施用STING激动剂产生甚至更大的远端效应。然而，本公开内容提供了涉及STING激动剂和细胞因子的此类组合疗法，同时减少或限制来自细胞因子的全身毒性。
因此，本公开内容提供了通过施用本文公开的组合疗法来治疗原发性肿瘤和远端肿瘤(包括可接近的和不可接近的癌症)的方法。在某些实施方案中，本文描述的方法治疗远离STING激动剂和/或细胞因子的瘤内施用部位的肿瘤。
本公开内容还提供了治疗患者的方法，患者正在同时用本文所述的STING激动剂进行全身(例如，静脉内、肌内、皮下、口服)或肿瘤内治疗，包括向患者施用本文所述的细胞因子。在某些实施方案中，瘤内施用细胞因子。在其他实施方案中，全身(例如，静脉内、肌内或皮下)施用细胞因子。在一些实施方案中，该方法进一步包括向患者施用如本文所述的PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体)、PD-L1抑制剂(例如，抗PD-L1抗体)或CTLA-4抑制剂(例如，抗CTLA-4抗体)。在某些这些实施方案中，患者患有癌症，例如本文所述的那些。在一些实施方案中，治疗患者的方法治疗患者的癌症。
在具体的实施方案中，本公开内容的组合疗法可用于治疗肺、骨、胰腺、皮肤、头、颈、子宫、卵巢、胃、结肠、乳腺、食管、小肠、肠道、内分泌系统、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、尿道、前列腺、阴茎、睾丸、输尿管、膀胱、肾脏或肝脏的癌症。可通过本公开内容的组合疗法治疗的其他癌症包括直肠癌；肛门区域的癌症；输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肾盂癌和肾细胞癌；软组织肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤；畸胎瘤；胆管癌；肝母细胞瘤；血管肉瘤；血管瘤；肝癌；纤维肉瘤；软骨肉瘤；骨髓瘤；慢性或急性白血病；淋巴细胞淋巴瘤；原发性CNS淋巴瘤；CNS肿瘤；脊柱肿瘤；鳞状细胞癌；滑膜肉瘤；恶性胸膜间皮瘤；脑干神经胶质瘤；垂体腺瘤；支气管腺瘤；软骨瘤性错构瘤(chondromatoushanlartoma)、间皮瘤(inesothelioma)；霍奇金病；或一种或多种前述癌症的组合。
在具体的实施方案中，本公开内容的组合疗法可用于治疗对免疫检查点抑制疗法难治或无反应的癌症。在一些情况下，此类癌症表现出低免疫原性的肿瘤。此类癌症可包括但不限于前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、头颈癌、肾癌、黑素瘤、结肠癌、乳腺癌和肺癌。在某些实施方案中，癌症选自前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、头颈癌和肾癌。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、结肠癌、乳腺癌和肺癌。
在某些实施方案中，本公开内容的组合疗法和方法可用于治疗实体瘤，例如与黑素瘤相关的肿瘤或肾、肺、肝、结肠、胰腺、脑、头颈、膀胱、前列腺、乳房、卵巢、子宫颈和甲状腺的癌症。在一些情况下，本发明的组合疗法和方法可用于治疗当其是原发性肿瘤时的这些肿瘤。
在其他实施方案中，本公开内容的组合疗法和方法可用于治疗能够或已经扩散至多个器官的转移性癌症。
在具体的实施方案中，本公开内容的组合疗法可用于减少初始治疗后肿瘤的复发。
本领域技术人员应当理解，本文公开的方法也公开为其相应的“瑞士型”或“EPC2000”等同物。因此，治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法(其包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子)也应理解为公开了STING激动剂在制造用于治疗有需要的癌症患者中的癌症的药物中的用途，其中所述治疗包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，或细胞因子在制备用于治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的药物中的用途，其中所述治疗包括向患者联合施用有效量的细胞因子和STING激动剂。同样，上述方法的公开内容应理解为公开了STING激动剂和细胞因子的组合，其用于治疗有需要的癌症患者中的肿瘤。
6.5.药物组合物和试剂盒
本公开内容进一步提供了包含STING激动剂、细胞因子和药学上可接受的载体的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物是可注射药物组合物，例如用于瘤内注射。在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。本公开内容提供的具体优点是STING激动剂和细胞因子可以在单一组合物中瘤内施用。单一组合物的施用减少了所需的注射次数并减少了与施用多剂量的个体治疗剂相关的副作用的发生率。此外，由于当细胞因子与STING激动剂一起施用时观察到的协同作用，任一药剂实现功效的剂量小于当任一药剂作为单一疗法施用时实现功效的剂量。因此，通过这种协同作用进一步减少了诸如刺激的副作用的发生率。
在其他实施方案中，本公开内容提供了用于治疗疾病或病症(包括癌症)的试剂盒，该试剂盒包含STING激动剂和细胞因子。在某些实施方案中，试剂盒提供被配制用于瘤内施用的细胞因子和被配制用于瘤内或全身(例如，静脉内、肌内、皮下或口服)施用的STING激动剂。在其他实施方案中，试剂盒提供被配制用于瘤内施用的STING激动剂和被配制用于瘤内或全身(例如，静脉内、肌内或皮下)施用的细胞因子。在一些实施方案中，STING激动剂和细胞因子均被配制用于瘤内施用。
在某些实施方案中，试剂盒还包含PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体)、PD-L1抑制剂(例如，抗PD-L1抗体)或CTLA-4抑制剂(例如抗CTLA-4抗体)。在一些这样的实施方案中，PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂被配制用于瘤内或全身(例如，静脉内、肌内或皮下)施用。在某些实施方案中，细胞因子和STING激动剂均被配制用于瘤内施用，并且PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂被配制用于全身(例如，静脉内、肌内或皮下)施用。在其他实施方案中，细胞因子被配制用于瘤内施用，并且STING激动剂和PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂均被配制用于全身(例如，静脉内、肌内、皮下或口服)施用。在某些实施方案中，细胞因子和PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂均被配制用于瘤内施用，并且STING激动剂被配制用于全身(例如，静脉内、肌内、皮下或口服)施用。在一些实施方案中，STING激动剂和PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂均被配制用于瘤内施用，并且细胞因子被配制用于全身(例如，静脉内、肌内或皮下)施用。在其他实施方案中，STING激动剂、细胞因子和PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂均被配制用于瘤内施用。
6.6.给药方案
STING激动剂的剂量将取决于具体的STING激动剂和施用途径而变化。一般来说，对于全身或瘤内施用，STING激动剂可以以1-1000μg/kg范围内的剂量施用。对于口服施用，STING激动剂可以以5-5000μg/kg的剂量范围施用。
在具体的实施方案中，当STING激动剂是2’3’-cGAMP类似物(例如化合物A)时，STING激动剂可以以1-100μg/kg的范围瘤内或全身施用。例如，可以以1-10μg/kg、5-10μg/kg、5-20μg/kg、5-30μg/kg、5-40μg/kg、5-50μg/kg、10-20μg/kg、10-30μg/kg、10-40μg/kg、10-50μg/kg、15-20μg/kg、15-40μg/kg、20-30μg/kg、20-40μg/kg、20-50μg/kg、30-40μg/kg、30-50μg/kg、5-75μg/kg、10-75μg/kg、15-75μg/kg、20-75μg/kg、25-75μg/kg、35-75μg/kg、5-100μg/kg、10-100μg/kg、15-100μg/kg、20-100μg/kg、25-100μg/kg、35-100μg/kg或50-100μg/kg的范围向癌症患者施用2'3'-cGAMP类似物，例如化合物A。
在一些实施方案中，2’3’-cGAMP类似物，例如化合物A，可以以10-6,500μg例如50-6,500μg范围内的剂量(例如单次剂量或分次剂量)施用至癌症患者。在具体的实施方案中，2’3’-cGAMP类似物，例如化合物A，可以以100-3,000μg范围内的剂量(例如单次剂量或分次剂量)施用至癌症患者。在其他实施方案中，2’3’-cGAMP类似物，例如化合物A，可以以100-1,200μg范围内的剂量(例如单次剂量或分次剂量)施用至癌症患者。例如，2'3'-cGAMP类似物，例如化合物A，可以以10-50μg、10-100μg、10-200μg、50-200μg、100-200μg、100-400μg、100-500μg、100-800μg、200-400μg、400-600μg、400-800μg、100-1,000μg、250-1,000μg、500-1,000μg、500-3,000μg、1,000-3,000μg、500-4,500μg、1,000-4,500μg、500-6,500μg、1,000-6,500μg、2,000-6,500μg、3,000-6,500μg或4,500-6,500μg的范围施用至癌症患者。
在涉及施用至2'3'-cGAMP类似物(例如化合物A)的引发剂量和维持剂量的实施方案中，引发剂量可以以10-1,000μg范围内的剂量施用至癌症患者。例如，2'3'-cGAMP类似物(例如化合物A)的引发剂量可以以10-20μg,10-40μg,10-50μg,10-80μg,20-40μg,40-60μg,40-80μg,50-100μg,100-200μg,100-300μg,100-500μg,200-500μg,200-800μg,200-1,000μg,500-800μg或500-1,000μg的范围施用至癌症患者。在某些实施方案中，2'3'-cGAMP类似物例如化合物A的引发剂量可以以0.15-20μg/kg，例如0.15-1μg/kg、0.25-1μg/kg、0.5-1μg/kg、0.5-2μg/kg、1-3μg/kg、1-5μg/kg、2-5μg/kg、2-7μg/kg、1-10μg/kg、2-10μg/kg、3-10μg/kg、5-10μg/kg、5-15μg/kg、10-20μg/kg或15-20μg/kg范围内的剂量施用至癌症患者。
在涉及施用2’3’-cGAMP类似物(例如化合物A)的引发剂量和维持剂量的实施方案中，可以以100-3,000μg范围内的剂量向癌症患者施用维持剂量。在其他实施方案中，2'3'-cGAMP类似物(例如化合物A)的维持剂量可以以100-1,200μg范围内的剂量施用至癌症患者。例如，2'3'-cGAMP类似物(例如化合物A)的维持剂量可以以50-200μg、100-200μg、100-400μg、100-500μg、100-800μg、100-1,000μg、200-400μg、200-800μg、200-1,200μg、250-1,000μg、400-600μg、400-800μg、400-1,200μg、500-1,000μg、500-1,200μg、500-1,500μg、500-2,000μg、500-4,500μg、800-1,200μg、800-1,500μg、800-2,000μg 1,000-2,000μg、1,000-3,000μg、1,000-4,500μg、2,000-4,500μg、500-6,500μg、1,000-6,500μg、1,500-6,500μg、2,000-6,500μg或3,000-6,500μg的范围施用至癌症患者。在某些实施方案中，2'3'-cGAMP类似物(例如化合物A)的维持剂量可以以1-100μg/kg例如1-50μg/kg范围内的剂量施用至癌症患者。例如，2'3'-cGAMP类似物(例如化合物A)的维持剂量可以以1-10μg/kg、5-10μg/kg、5-20μg/kg、5-30μg/kg、5-40μg/kg、5-50μg/kg、10-20μg/kg、10-30μg/kg、10-40μg/kg、10-50μg/kg、15-20μg/kg、15-40μg/kg、20-30μg/kg、20-40μg/kg、20-50μg/kg、30-40μg/kg、30-50μg/kg、5-75μg/kg、10-75μg/kg、15-75μg/kg、20-75μg/kg、25-75μg/kg、35-75μg/kg、5-100μg/kg、10-100μg/kg、15-100μg/kg、20-100μg/kg、25-100μg/kg、35-100μg/kg或50-100μg/kg的范围施用至癌症患者。
在另一个实施方案中，给药周期包括在治疗周期的第一天施用2'3'-cGAMP类似物(例如化合物A)的引发剂量，随后在两种维持给药方案下施用2'3'-cGAMP类似物(例如化合物A)。第一维持给药方案包括在治疗周期的第8、15和22天(即，第2、3和4周的第一天)施用维持剂量的2'3'-cGAMP类似物，例如化合物A，接下来是一周的时间(即第5周)，其中不向患者施用2'3'-cGAMP类似物。第二维持给药方案包括根据每两周给药方案施用2'3'-cGAMP类似物，例如化合物A。例如，2'3'-cGAMP类似物，例如化合物A，可以在给药周期的第6周和第8周开始时施用。在一些实施方案中，可以向患者施用2'3'-cGAMP类似物例如化合物A的额外的每两周一次的剂量。例如，2'3'-cGAMP类似物，例如化合物A，可以在给药周期的第10周、给药周期的第10和12周、给药周期的第10、12和14周、给药周期的第10、12、14和16周和依此类推地施用。
一般而言，对于全身或瘤内施用，向癌症患者施用的细胞因子例如白细胞介素的量可以在0.001μg/kg至2mg/kg，特别是0.01μg/kg至1mg/kg的范围内，具体取决于所使用的细胞因子或白细胞介素。
例如，对于IL-12，肿瘤内施用至癌症患者的细胞因子的量可以在0.01-100μg/kg的范围内，例如在0.01-0.1μg/kg，0.01-1μg/kg、0.05-0.5μg/kg、0.05-1μg/kg、0.1-0.5μg/kg、0.1-1μg/kg、0.5-5μg/kg、1-10μg/kg、5-50μg/kg或10-100μg/kg的范围内。在某些实施方案中，瘤内施用至癌症患者的IL-12的量可以在0.01、0.05、0.1、0.5或1μg/kg至1.5、5、10、25、50或100μg/kg的范围内。在一些实施方案中，向癌症患者瘤内施用的IL-12的量可以在0.01、0.05或0.1μg/kg至0.5、1、1.5或2μg/kg的范围内。
在另一个实施方案中，对于IL-2、IL-7、IL-10或IL-15，肿瘤内施用至癌症患者的细胞因子的量可以在0.1μg/kg至1mg/kg的范围内，例如在0.1-1μg/kg、0.1-10μg/kg、0.5-5μg/kg、0.5-50μg/kg、1-10μg/kg、1-50μg/kg、1-100μg/kg、5-50μg/kg、5-100μg/kg、10-100μg/kg、50-500μg/kg或100μg/kg至1mg/kg的范围内。在某些实施方案中，肿瘤内施用至癌症患者的IL-12的量可以在0.1、0.5、1、1.5μg/kg至5、10、25、50、100、500或1,000μg/kg的范围内。
在涉及STING激动剂和细胞因子与免疫检查点抑制剂的组合疗法和施用(例如联合施用)的本文所述的方法中，其中全身施用免疫检查点抑制剂，可以将免疫检查点抑制剂以已获得相关监管机构(例如美国食品和药物管理局)批准的量施用至癌症患者。例如，在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂，例如派姆单抗或纳武单抗并且以100-400mg的剂量(例如对于派姆单抗为200mg或对于纳武单抗为240mg)静脉内施用。在另一个实例中，免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂，例如阿特珠单抗阿维鲁单抗或德瓦鲁单抗并且以400-2,000mg的剂量静脉内施用，例如对于阿特珠单抗为840-1680mg，对于阿维鲁单抗为800mg，或对于德瓦鲁单抗为1500mg或10mg/kg。在另一个实例中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂，例如伊匹单抗并且以2-5mg/kg例如3mg/kg的剂量静脉内施用。
6.7.具有改善的安全性的STING激动剂给药方案
在一些实施方案中，STING激动剂在包括引发剂量和随后的多次维持剂量的给药方案下施用。引发剂量是指以低于维持剂量的剂量施用以增加身体对特定活性剂(例如，STING激动剂)的耐受性的剂量。已经发现，引发剂量的STING激动剂的施用改善了STING激动剂的安全性并允许以比原本会耐受的维持剂量水平更高的维持剂量水平递送化合物。一般而言，在给定的给药周期过程中，引发剂量将小于维持剂量。
因此，本公开内容提供了基于需要施用引发剂量随后施用维持剂量的具体给药方案的STING激动剂的新型给药方案。在具体的实施方案中，本文所述的新型STING激动剂给药方案还涉及与细胞因子和任选地一种或多种免疫检查点抑制剂(特别是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂)的联合施用，如本文所公开的。使用STING激动剂启动/维持给药方案与细胞因子联合的组合预计提供改善的治疗指数。
可以使用公开的引发/维持给药方案施用的具体STING激动剂如上文所述。在一些实施方案中，以公开的引发/维持给药方案施用的STING激动剂是化合物A。在一些实施方案中，以公开的引发/维持给药方案施用的STING激动剂不是化合物A。在一些实施方案中，与所公开的引发/维持给药方案一起施用的STING激动剂是化合物B。在一些实施方案中，与所公开的引发/维持给药方案一起施用的STING激动剂是化合物C。在一些实施方案中，与所公开的引发/维持给药方案一起施用的STING激动剂是化合物D。在一些实施方案中，与所公开的引发/维持给药方案一起施用的STING激动剂是化合物E。在一些实施方案中，与所公开的引发/维持剂量一起施用的STING激动剂是化合物F。在一些实施方案中，与所公开的引发/维持给药方案一起施用的STING激动剂是化合物G。在某些实施方案中，与所公开的引发/维持给药方案一起施用的STING激动剂作为ADC(例如本文描述的那些)的一部分施用。
在一些实施方案中，STING激动剂的引发剂量可以以比给定给药周期中的个体维持剂量少的2至100倍的量(按重量计)施用。例如，引发剂量可以以比给定周期中的维持剂量少的2至70倍、2至50倍、2至30倍、2至20倍、2至10倍、10至50倍、10至30倍、10至20倍或20至30倍的量施用。在一些实施方案中，引发剂量可以以比给定周期中的维持剂量少的2至4倍的量施用。在一些实施方案中，引发剂量可以以比给定周期中的维持剂量少的2至5倍的量施用。在一些实施方案中，引发剂量可以以比给定周期中的维持剂量少的2至8倍的量施用。在一些实施方案中，引发剂量可以以比给定周期中的维持剂量少的3至5倍的量施用。在一些实施方案中，在给定周期中，引发剂量可以以比给定周期中的维持剂量少的3至8倍的量施用。在一些实施方案中，引发剂量可以以比给定周期中的维持剂量少的4至8倍的量施用。
在一些实施方案中，可以以比给药周期过程中的维持剂量少的约2倍的剂量递送引发剂量。在一些实施方案中，可以以比给药周期过程中的维持剂量少的约3倍的剂量递送引发剂量。在一些实施方案中，可以以比给药周期过程中的维持剂量少的约4倍的剂量递送引发剂量。在一些实施方案中，可以以比给药周期过程中的维持剂量少的约5倍的剂量递送引发剂量。在一些实施方案中，可以以比给药周期过程中的维持剂量少的约10倍的剂量递送引发剂量。在一些实施方案中，可以以比给药周期过程中的维持剂量少的约15倍的剂量递送引发剂量。在一些实施方案中，可以以比给药周期过程中的维持剂量少的约20倍的剂量递送引发剂量。在一些实施方案中，可以以比给药周期过程中的维持剂量少的约50倍的剂量递送引发剂量。在一些实施方案中，可以以比给药周期过程中的维持剂量少的约100倍的剂量递送引发剂量。
应当理解，引发剂量与个体维持剂量的上述相对量可以表示为比率。例如，在以比维持剂量少约2倍的剂量施用引发剂量的实施方案中，描述了涉及引发剂量与个体维持剂量的1:2比例的给药方案。因此，在某些实施方案中，本公开内容提供了治疗癌症的方法，包括向有需要的患者施用STING激动剂和细胞因子的组合，其中根据包括引发剂量与个体维持剂量的1:2至1:100比例(例如1:2、2:5、3:8、1:3、2:7、1:4、1:5、1:6、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:15、1:20、1:30、1:50、1:75或1:100的比例，包括由这些比例创建的范围，例如1:2至1:3、1:2至1:4、1:2至1:5、1:2至1:8、1:2至1:10、1:4至1:8、1:4至1:10、1:4至1:15、1:4至1:20、1:8至1:10、1:8至1:15、1:8至1:20、1:8至1:30、1:10至1:15、1:10至1:20、1:10至1:30、1:10至1:50、1:20至1:30、1:20至1:50、1:20至1:75、1:20至1:100、1:30至1:50、1:30至1:75、1:30至1:100、1:50至1:75、1:50至1:100或1:75至1:100)的给药方案来施用STING激动剂。
在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗癌症的方法，包括向有需要的患者施用STING激动剂和细胞因子的组合，其中根据包括引发剂量与个体维持剂量的1:4或1:5比例或者在1:3至1:6范围内的比例，例如1:3至1:5、1:4至1:6或1:4至1:5的给药方案来施用STING激动剂。在其他实施方案中，该比例为1:8或1:10，或者1:5至1:15范围内的比例，例如1:6至1:12、1:8至1:12、1:8至1:10，或1:9至1:10。
在一些实施方案中，引发剂量可以在治疗周期的第一天施用，并且维持剂量可以在其后按照如上所述的给药方案施用。第一维持剂量可以在施用至引发剂量后至少2天，即第3天施用。例如，第一维持剂量可以在施用至初始剂量后2、3、4、5、6、7、8、9或10天施用。
在一个实施方案中，给药周期包括在治疗周期的第一天施用STING激动剂的引发剂量，随后在治疗周期的第8、15和22天(即，第2、3和4周的第一天)施用STING激动剂的维持剂量，然后是一周的时间(即第5周)，其中不向患者施用STING激动剂。可以重复维持给药周期，或者可以采用修改的维持给药方案。
在另一个实施方案中，给药周期包括在治疗周期的第1天施用引发剂量的引发剂量，随后在给药方案的第8天和第22天施用维持剂量的STING激动剂(即，每两周给药)。可以重复维持给药周期或者可以采用修改的维持给药方案。
7.实施例
实施例1.涉及STING激动剂、免疫检查点抑制剂和细胞因子的组合研究
检查了STING激动剂(化合物A)、免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)和细胞因子IL-2、IL-12或IL-15的三重组合的抗肿瘤作用。
在第0天将106个B16F10(ATCC CRL-6475)黑素瘤细胞皮下植入7-8周龄的雌性C57BL6小鼠(Jackson Laboratory)的右胁腹(原发肿瘤)和在第2天植入左胁腹(远端肿瘤)。第7天测量肿瘤，并将小鼠重新分组，以便每组具有相似的平均肿瘤体积。每组包含5只小鼠。随后，在相同的第7天和在第11天和第15天，用PBS模拟治疗小鼠，或用200μg抗PD-L1抗体腹膜内治疗小鼠，并在其右侧部位(原发部位)用单独的或与IL-2(5μg)、IL-12(2μg)或IL-15(5μg)组合的1μg化合物A瘤内治疗小鼠。细胞因子和化合物A在含有0.2mg/mL牛血清白蛋白的50μL PBS的媒介物中施用。每2-3天测量一次肿瘤体积并每天监测存活。抗PD-L1抗体(BE0101)购自BioXcell(Lebanon,NH)，IL-2(212-12)、IL-12(210-12)和IL-15(210-15)购自PeproTech(Rocky Hill,NJ)。
当与使用化合物A和抗PD-L1抗体的双重组合的治疗相比时，对于化合物A、抗PD-L1抗体和细胞因子IL-2、IL-12或IL-15的三重组合观察到对原发性肿瘤的抗肿瘤作用的增加(图1的图A)。
当与使用化合物A和抗PD-L1抗体的双重组合的治疗相比时，对于化合物A、抗PD-L1抗体和细胞因子IL-2、IL-12或IL-15的三重组合观察到对远端未治疗的肿瘤的抗肿瘤作用的更显著增加(图1的图A)。这种显著增加的抗肿瘤作用也反映在三重组合的增加的小鼠存活率上(图1的图B)。
实施例2.涉及STING激动剂、免疫检查点抑制剂和细胞因子的更多组合研究
检查了STING激动剂(化合物A)、免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)和细胞因子IL-7或IL-10的三重组合的抗肿瘤作用。
在第0天将106个B16F10(ATCC CRL-6475)黑素瘤细胞皮下植入7-8周龄的雌性C57BL6小鼠(Jackson Laboratory)的右胁腹(原发肿瘤)和在第2天植入左胁腹(远端肿瘤)。第7天测量肿瘤，并将小鼠重新分组，以便每组具有相似的平均肿瘤体积。每组包含5只小鼠。随后，在相同的第7天和在第11天和第15天，用PBS模拟治疗小鼠，或用200μg抗PD-L1抗体腹膜内治疗小鼠，并在其右侧部位(原发部位)用单独的或与IL-7(5μg)或IL-10(5μg)组合的1μg化合物A瘤内治疗小鼠。细胞因子和化合物A在含有0.2mg/mL牛血清白蛋白的50μL PBS的媒介物中施用。每2-3天测量一次肿瘤体积并每天监测存活。抗PD-L1抗体(BE0101)购自BioXcell(Lebanon,NH)，IL-7(217-17)和IL-10(210-10)购自PeproTech(Rocky Hill,NJ)。
当与使用化合物A和抗PD-L1抗体的双重组合的治疗相比时，对于化合物A、抗PD-L1抗体和细胞因子IL-7或IL-10的三重组合观察到对原发性肿瘤的抗肿瘤作用的显著增加(图2的图A)。
当与使用化合物A和抗PD-L1抗体的双重组合的治疗相比时，对于化合物A、抗PD-L1抗体和细胞因子IL-7或IL-10的三重组合观察到对远端未治疗的肿瘤的适度增加的抗肿瘤作用(图2的图A)。这种增加的抗肿瘤作用也反映在三重组合的增加的小鼠存活率上(图2的图B)。
实施例3.涉及STING激动剂、免疫检查点抑制剂和IL-12的进一步组合研究
将STING激动剂(化合物A)、免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)和不同剂量的IL-12(50ng、200ng和1μg)与化合物A和抗PD-L1抗体或IL-12和抗PD-L1抗体的双重组合进行比较检查。
在第0天将106个B16F10(ATCC CRL-6475)黑素瘤细胞皮下植入7-8周龄的雌性C57BL6小鼠(Jackson Laboratory)的右胁腹(原发肿瘤)和在第2天植入左胁腹(远端肿瘤)。在第6天测量肿瘤，并对小鼠进行重新分组，以便每组具有相似的平均肿瘤体积。每组包含5只小鼠。随后，在相同的第6天和在第9、12和15天，用PBS模拟治疗小鼠，或用200μg抗PD-L1抗体腹膜内治疗小鼠，并在其右侧部位(原发部位)用单独的1μg化合物A；单独的50ng、200ng或1μg IL-12；或1μg化合物A和50ng、200ng或1μg IL-12的组合瘤内治疗小鼠。细胞因子和化合物A在含有0.2mg/mL牛血清白蛋白的50μL PBS媒介物中施用。每2-3天测量一次肿瘤体积并每天监测存活。从第一次治疗前第6天随时间测量体重变化(％)。抗PD-L1抗体(BE0101)购自BioXcell(Lebanon,NH)，IL-12(210-12)购自PeproTech(Rocky Hill,NJ)。
当与使用化合物A和抗PD-L1抗体或IL-12和抗PD-L1抗体的双重组合的治疗相比时，对于化合物A、抗PD-L1抗体和IL-12的三重组合观察到对原发性肿瘤的抗肿瘤作用的增加(图3A、3B和3C各自的图A)。
当与使用化合物A和抗PD-L1抗体或IL-12和抗PD-L1抗体的双重组合的治疗相比时，对于化合物A、抗PD-L1抗体和IL-12(50ng或200ng)的三重组合观察到对远端未治疗的肿瘤的抗肿瘤作用(即远端效应)的显著增加(图3A和3B各自的图A)。这些增加的抗肿瘤作用也反映在三重组合的增加的小鼠存活率上(图3A和3B各自的图B)。当与使用化合物A和抗PD-L1抗体的双重组合的治疗相比时，对于化合物A、抗-PD-L1抗体和IL-12(1μg)的三重组合也观察到显著的远端效应(图3C的图A)。然而，与IL-12(1μg)和抗PD-L1抗体的双重组合相比，在这种三重组合中没有观察到进一步的远端效应，这可能是由于IL-12在较高剂量下的饱和效应。化合物A、抗PD-L1抗体和IL-12(1μg)的三重组合导致某些小鼠的存活率增加，但也导致其他小鼠的过早死亡，可能是由于与三重组合中较高剂量的IL-12的毒性相关(图3C的图B)。
除了接受使用1μg IL-12的组合的那些外，所有治疗组都表现出最初短暂的和最小的(<5％)体重减轻，随后快速恢复，说明了各种组合的低毒性(图3A和3B各自的图C)。但是使用1μg IL-12的组合治疗引起显著的体重减轻(高达15％)，表明该剂量的增加的小鼠毒性(图3C的图C)。
实施例4.涉及STING激动剂、免疫检查点抑制剂和IL-12的滴定研究
检查了STING激动剂(化合物A)、免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)和不同剂量的IL-12(3ng、10ng和30ng)的三重组合的抗肿瘤作用ng)。
在第0天将106个B16F10(ATCC CRL-6475)黑素瘤细胞皮下植入7-8周龄的雌性C57BL6小鼠(Jackson Laboratory)的右胁腹(原发肿瘤)和在第2天植入左胁腹(远端肿瘤)。第9天测量肿瘤，并将小鼠重新分组，以便每组具有相似的平均肿瘤体积。每组包含5只小鼠。随后，在相同的第9天以及在第12、15和18天，用PBS模拟治疗小鼠，或用200μg抗PD-L1抗体腹膜内治疗小鼠，并在其右侧部位(原发部位)用单独的或与3ng、10ng或30ng IL-12组合的1μg化合物A瘤内治疗小鼠。细胞因子和化合物A在含有0.2mg/mL牛血清白蛋白的50μLPBS的媒介物中施用。每2-3天测量一次肿瘤体积并每天监测存活。从第一次治疗前第9天随时间测量体重变化(％)。抗PD-L1抗体(BE0101)购自BioXcell(Lebanon,NH)，IL-12(210-12)购自PeproTech(Rocky Hill,NJ)。
当与化合物A和抗PD-L1抗体的双重组合相比，对于化合物A、抗PD-L1抗体和3ng、10ng或30ng的IL-12的三重组合观察到对原发肿瘤的增加的抗肿瘤作用(图4的图A)。
当使用化合物A、抗PD-L1抗体、3ng、10ng或30ng IL-12的三重组合时，观察到对远端未治疗的肿瘤的剂量响应性抗肿瘤作用(即远端效应)(图4的图A)。这种剂量反应性抗肿瘤作用也反映在各种三重组合的增加的小鼠存活率上(图4的图B)。
最初的短暂且最小(<5％)的体重减少和随后快速恢复说明了各种组合的低毒性(图4的图C)。
实施例5.涉及STING激动剂、免疫检查点抑制剂和IL-12-Fc的组合研究
检查了STING激动剂(化合物A)、免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)和IL-12-Fc的组合的抗肿瘤效果。
在第0天将106个B16F10(ATCC CRL-6475)黑素瘤细胞皮下植入7-8周龄的雌性C57BL6小鼠(Jackson Laboratory)的右胁腹(原发肿瘤)和在第2天左胁腹(远端肿瘤)。第9天测量肿瘤，并将小鼠重新分组，以便每组具有相似的平均肿瘤体积。每组包含5只小鼠。随后，在相同的第9天和在第12天和第15天，对小鼠进行模拟治疗，或在其右胁腹(原发部位)用1μg化合物A和50ng IL-12-Fc进行瘤内治疗，或用200μg抗PD-L1抗体进行腹膜内治疗，并在其右侧部位(原发)用单独的1μg化合物A、单独的50ng IL-12-Fc或1μg化合物A和50ngIL-12-Fc的组合进行瘤内治疗。细胞因子和化合物A在含有0.2mg/mL牛血清白蛋白的50μLPBS的媒介物中施用。每2-3天测量一次肿瘤体积并每天监测存活。从第一次治疗前第9天随时间测量体重变化(％)。抗PD-L1抗体(BE0101)购自BioXcell(Lebanon,NH)。
IL-12-Fc蛋白包含小鼠白细胞介素-12(p35和p40)的两个亚基，每个亚基与人IgG1的Fc结构域融合，具有以下氨基酸序列：
(SEQ ID NO:1)Mu IL-12p35-接头-huIgG1 Fc(孔):
(SEQ ID NO:2)Mu IL-12 p40-接头-huIgG1 Fc(旋钮):
信号肽加下划线，接头序列为粗体+斜体。
将编码每个亚基的cDNA克隆到pcDNA3.4-TOPO载体(Invitrogen，A14697)中。为了表达IL-12-Fc，按照制造商的方案，使用ExpiFectamineTMCHO转染试剂盒(Gibco，A29129)将两种质粒转染至CHO(ATCC(CCL-61)细胞。转染后7天，收集培养基并将IL-12-Fc蛋白加载到Bio-Rad NGC色谱系统(Bio-Rad,NGC Quest 10,7880001)上的5ml HiTrap蛋白A柱(GE,17-0403-01)上。用50ml PBS洗涤柱子并用25ml 0.1M甘氨酸，pH2.5洗脱。将洗脱液浓缩并在用PBS平衡的凝胶过滤柱(Bio-Rad，Enrich 650,7801650)上进一步纯化。
与化合物A和IL-12-Fc、抗PD-L1抗体和IL-12-Fc或化合物A和抗PD-L1抗体的双重组合相比，在原发性肿瘤中观察到化合物A、抗PD-L1抗体和IL-12-Fc的三重组合的改善的抗肿瘤效果。在三重组合以及抗PDL1抗体和IL-12-Fc的双重组合中，对远端未治疗肿瘤的抗肿瘤作用(即，远端效应)的增加也得到改善(图5的图A)。然而，三重组合的改善的抗肿瘤作用反映在增加的小鼠存活率上(图5的图B)。
最初的短暂且最小(<5％)的体重减少和随后快速恢复说明了各种组合的低毒性(图5的图C)。
实施例6.涉及STING激动剂、免疫检查点抑制剂和IL-12-Fc的滴定研究
检查了不同剂量的STING激动剂(化合物A)、免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)和IL-12-Fc的三重组合的抗肿瘤作用。
在第0天将106个B16F10(ATCC CRL-6475)黑素瘤细胞皮下植入7-8周龄的雌性C57BL6小鼠(Jackson Laboratory)的右胁腹(原发肿瘤)和在第2天植入左胁腹(远端肿瘤)。第9天测量肿瘤，并将小鼠重新分组，以便每组具有相似的平均肿瘤体积。每组包含5只小鼠。随后，在相同的第9天以及在第12、15和18天，用PBS模拟治疗小鼠，或用200μg抗PD-L1抗体腹膜内治疗小鼠，并在其右侧部位(原发部位)用单独的或与5ng、17ng或50ng IL-12-Fc组合的1μg化合物A瘤内治疗小鼠。细胞因子和化合物A在含有0.2mg/mL牛血清白蛋白的50μL PBS的媒介物中施用。每2-3天测量一次肿瘤体积并每天监测存活。抗PD-L1抗体(BE0101)购自BioXcell(Lebanon,NH)。如上所述获得IL-12-Fc蛋白。
与化合物A和抗PD-L1抗体的双重组合相比，对于化合物A、抗PD-L1抗体和IL-12-Fc的各种三重组合观察到对原发性肿瘤和远端未治疗的肿瘤的相当增加的抗肿瘤作用(图6的图A)。此外，与化合物A和抗PD-L1抗体的双重组合相比，三重组合的改善的抗肿瘤效果反映在增加的小鼠存活率上(图6的图B)。
最初的短暂且最小(<5％)的体重减少和随后快速恢复说明了各种组合的低毒性(图6的图C)。
实施例7.涉及STING激动剂、免疫检查点抑制剂和白细胞介素IL-12-Fc或mIL-12-MSA-基膜聚糖的组合研究
检查了STING激动剂(化合物A)、免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)和IL-12-Fc或mIL-12-MSA-基膜聚糖的组合的抗肿瘤效果。
在第0天将106个B16F10(ATCC CRL-6475)黑素瘤细胞皮下植入7-8周龄的雌性C57BL6小鼠(Jackson Laboratory)的右胁腹(原发肿瘤)和在第2天植入左胁腹(远端肿瘤)。第9天测量肿瘤，并将小鼠重新分组，以便每组具有相似的平均肿瘤体积。每组包含5只小鼠。随后，在相同的第9天和在第12天和第15天，用PBS模拟治疗小鼠，或用200μg抗PD-L1抗体腹膜内治疗小鼠，并在其右胁腹(原发)用单独的或与IL-12-Fc(30ng)或mIL-12-MSA-基膜聚糖(20ng、60ng或200ng)组合的1μg化合物A瘤内治疗小鼠。细胞因子和化合物A在含有0.5％小鼠血清的50μL PBS的媒介物中施用。每2-3天测量一次肿瘤体积并每天监测存活。抗PD-L1抗体(BE0101)购自BioXcell(Lebanon,NH)。
命名为mIL-12-MSA-基膜聚糖的融合蛋白含有(从N端到C端)鼠白细胞介素-12、鼠血清白蛋白和基膜聚糖(其是将该分子锚定在肿瘤中的胶原蛋白结合部分)。为了表达该蛋白质，将编码cDNA克隆到pcDNA3.4-TOPO载体(Invitrogen，A14697)中，并使用ExpiFectamineTMCHO转染试剂盒(Gibco，A29129)按照制造商的方案转染到CHO细胞中。转染后7天，收集培养基并加载到Bio-Rad NGC色谱系统(Bio-Rad，NGC Quest10，7880001)上的5ml HisTrap Excel柱(Cytiva，17371206)上。该柱用50ml PBS洗涤并用50mM Tris-HCl溶液(pH8.0)中的25ml 0.5M咪唑洗脱。将洗脱液浓缩并在用PBS平衡的凝胶过滤柱(Bio-Rad,ENrich 650,7801650)上进一步纯化。
(SEQ ID NO:3)mIL12-MSA-基膜聚糖的氨基酸序列：
MWELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRSGGSGGGSGGGSGGGSRVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAGSGGGSEAHKSEIAHRYNDLGEQHFKGLVLIAFSQYLQKCSYDEHAKLVQEVTDFAKTCVADESAANCDKSLHTLFGDKLCAIPNLRENYGELADCCTKQEPERNECFLQHKDDNPSLPPFERPEAEAMCTSFKENPTTFMGHYLHEVARRHPYFYAPELLYYAEQYNEILTQCCAEADKESCLTPKLDGVKEKALVSSVRQRMKCSSMQKFGERAFKAWAVARLSQTFPNADFAEITKLATDLTKVNKECCHGDLLECADDRAELAKYMCENQATISSKLQTCCDKPLLKKAHCLSEVEHDTMPADLPAIAADFVEDQEVCKNYAEAKDVFLGTFLYEYSRRHPDYSVSLLLRLAKKYEATLEKCCAEANPPACYGTVLAEFQPLVEEPKNLVKTNCDLYEKLGEYGFQNAILVRYTQKAPQVSTPTLVEAARNLGRVGTKCCTLPEDQRLPCVEDYLSAILNRVCLLHEKTPVSEHVTKCCSGSLVERRPCFSALTVDETYVPKEFKAETFTFHSDICTLPEKEKQIKKQTALAELVKHKPKATAEQLKTVMDDFAQFLDTCCKAADKDTCFSTEGPNLVTRCKDALAGGGSGGGSQYYDYDIPLFMYGQISPNCAPECNCPHSYPTAMYCDDLKLKSVPMVPPGIKYLYLRNNQIDHIDEKAFENVTDLQWLILDHNLLENSKIKGKVFSKLKQLKKLHINYNNLTESVGPLPKSLQDLQLTNNKISKLGSFDGLVNLTFIYLQHNQLKEDAVSASLKGLKSLEYLDLSFNQMSKLPAGLPTSLLTLYLDNNKISNIPDEYFKRFTGLQYLRLSHNELADSGVPGNSFNISSLLELDLSYNKLKSIPTVNENLENYYLEVNELEKFDVKSFCKILGPLSYSKIKHLRLDGNPLTQSSLPPDMYECLRVANEITVNGGGSHHHHHH
化合物A和抗PD-L1抗体的双重组合在原发性肿瘤中显示出抗肿瘤作用，但在远端肿瘤中显示出有限的抗肿瘤作用。相反，化合物A、抗PD-L1抗体和IL-12-Fc或mIL-12-MSA-基膜聚糖的三重组合在原发性和远端肿瘤中显示出抗肿瘤作用(图7的图A)。在用mIL-12-MSA-基膜聚糖治疗的组中，小鼠存活率显示出剂量依赖性(图7的图B)。
所有三重组合治疗组表现出相当的体重变化并且与在模拟治疗组或化合物A和抗PD-L1抗体的双重组合中观察到的模式相似，说明了各种组合的低毒性(图7的图C)。
实施例8.涉及STING激动剂、免疫检查点抑制剂和白细胞介素mIL-12-MSA-基膜聚糖的进一步组合研究
检查了STING激动剂(化合物A)、免疫检查点抑制剂(抗PD-L1抗体)和白细胞介素IL-12-MSA-基膜聚糖的各种组合的抗肿瘤效果。
在第0天将106个B16F10(ATCC CRL-6475)黑素瘤细胞皮下植入7-8周龄的雌性C57BL6小鼠(Jackson Laboratory)的右胁腹(原发肿瘤)和在第2天植入左胁腹(远端肿瘤)。在第9天测量肿瘤，并将小鼠重新分组，以便每组具有相似的平均肿瘤体积。每组包含5只小鼠。随后，在相同的第9天和在第12天和第15天，用PBS模拟治疗小鼠，或：1)用60ngmIL-12-MSA-基膜聚糖在其右胁腹(原发)瘤内治疗，并用200μg抗PD-L1抗体腹膜内治疗；2)用1μg化合物A在其右胁腹(原发)瘤内治疗，并用200μg抗PD-L1抗体腹膜内治疗；3)用1μg化合物A在其右胁腹(原发)瘤内治疗，并用60ng mIL-12-MSA-基膜聚糖在其右胁腹(原发)瘤内治疗，或4)用1μg化合物A和60ng mIL-12-MSA-基膜聚糖在其右胁腹(原发)瘤内治疗，并用200μg抗PD-L1抗体腹膜内治疗。细胞因子和化合物A在含有0.5％小鼠血清的50μL PBS的媒介物中施用。每2-3天测量一次肿瘤体积并每天监测存活。抗PD-L1抗体(BE0101)购自BioXcell(Lebanon,NH)。
mIL-12-MSA-基膜聚糖和抗PD-L1抗体的双重组合在原发性肿瘤中表现出部分抗肿瘤作用，但在远端肿瘤中没有抗肿瘤作用。化合物A与抗PD-L1抗体的双重组合在原发性肿瘤中显示出抗肿瘤作用，但在远端肿瘤中的抗肿瘤作用有限。化合物A和mIL-12-MSA-基膜聚糖的双重组合在原发性肿瘤中显示出抗肿瘤作用，但在远端肿瘤中显示降低的抗肿瘤作用。化合物A、抗PD-L1抗体和mIL-12-MSA-基膜聚糖的三重组合在原发性和远端肿瘤中显示出抗肿瘤作用(图8的图A)。同样，与三种双重组合中的任何一种相比，用三重组合治疗的小鼠的小鼠存活率最高(图8的图B)。
实施例9.幼稚小鼠和预处理小鼠中的肿瘤生长。
幼稚雌性C57BL6小鼠(Jackson Laboratory)(n＝3)或在如实施例7中所述的使用化合物A、抗PD-L1抗体和mIL-12-MSA-基膜聚糖(20ng、60ng、200ng)的三重组合的完整治疗周期后无肿瘤35天的小鼠用106个B16F10(ATCC CRL-6475)黑素瘤细胞皮下接种并评估随时间推移的肿瘤生长。幼稚小鼠随着时间的推移表现出肿瘤进展。相比之下，之前用化合物A、抗PD-L1抗体和mIL-12-MSA-基膜聚糖(20ng)的三重组合治疗的一只小鼠显示出比幼稚小鼠更慢的肿瘤生长。先前用化合物A、抗PD-L1抗体和mIL-12-MSA-基膜聚糖(60ng)以及化合物A、抗PD-L1抗体和mIL-12-MSA-基膜聚糖(200ng)的三重组合治疗的小鼠显示出完全的肿瘤抑制(图9)。
Claims (192)
1.一种治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者。
2.权利要求1的方法，其中患者在治疗后表现出减少的肿瘤复发。
3.一种增强癌症患者的抗肿瘤应答的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者。
4.一种增加癌症患者中免疫细胞(例如T细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞或其组合)的群体或功能的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述方法在STING激动剂或细胞因子的瘤内施用部位远端的肿瘤中产生远端效应。
6.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述方法治疗STING激动剂或细胞因子的瘤内施用部位远端的肿瘤。
7.一种减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，其中将STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中将所述STING激动剂瘤内施用至患者。
9.权利要求1-7中任一项的方法，其中将所述STING激动剂全身施用至患者。
10.权利要求9的方法，其中将所述STING激动剂静脉内施用至患者。
11.权利要求9的方法，其中将所述STING激动剂肌内施用至患者。
12.权利要求9的方法，其中将所述STING激动剂皮下施用至患者。
13.权利要求9的方法，其中将所述STING激动剂口服施用至患者。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中将所述细胞因子瘤内施用至患者。
15.权利要求1-7中任一项的方法，其中将所述细胞因子全身施用至患者。
16.权利要求15的方法，其中将所述细胞因子静脉内施用至患者。
17.权利要求15的方法，其中将所述细胞因子肌内施用至患者。
18.权利要求15的方法，其中将所述细胞因子皮下施用至患者。
19.权利要求1-7中任一项的方法，其中将所述STING激动剂和所述细胞因子均瘤内施用至患者。
20.权利要求1-19中任一项的方法，进一步包括向患者联合施用STING激动剂和细胞因子、有效量的免疫检查点抑制剂。
21.权利要求20的方法，其中将所述免疫检查点抑制剂瘤内施用至患者。
22.权利要求20的方法，其中将所述免疫检查点抑制剂全身施用至患者。
23.权利要求22的方法，其中将所述免疫检查点抑制剂静脉内施用至患者。
24.权利要求22的方法，其中将所述免疫检查点抑制剂肌内施用至患者。
25.权利要求22的方法，其中将所述免疫检查点抑制剂皮下施用至患者。
26.权利要求1-19中任一项的方法，其中患者正在接受免疫检查点抑制剂作为抗肿瘤疗法的一部分。
27.权利要求20-26中任一项的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂。
28.权利要求27的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体。
29.权利要求27的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。
30.权利要求27的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。
31.权利要求1、3、4或7中任一项的方法，包括向患者联合施用有效量的STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂，其中
将STING激动剂和细胞因子瘤内施用至患者，并且将免疫检查点抑制剂全身施用至患者；和
所述免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
32.一种治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的方法，包括使STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂同时存在于患者体内。
33.一种预防癌症患者中的肿瘤复发的方法，包括使STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂同时存在于患者体内。
34.权利要求32或权利要求33的方法，包括向患者施用有效量的STING激动剂，其中患者已经施用了细胞因子和免疫检查点抑制剂。
35.权利要求32或权利要求33的方法，包括向患者施用有效量的细胞因子，其中患者已经施用了STING激动剂和免疫检查点抑制剂。
36.权利要求32或权利要求33的方法，包括向患者施用有效量的免疫检查点抑制剂，其中患者已经施用了STING激动剂和细胞因子。
37.权利要求32-36中任一项的方法，其中将所述STING激动剂瘤内施用至患者。
38.权利要求32-36中任一项的方法，其中将所述STING激动剂全身施用至患者。
39.权利要求38的方法，其中将所述STING激动剂静脉内施用至患者。
40.权利要求38的方法，其中将所述STING激动剂肌内施用至患者。
41.权利要求38的方法，其中将所述STING激动剂皮下施用至患者。
42.权利要求38的方法，其中将所述STING激动剂口服施用至患者。
43.权利要求32-42中任一项的方法，其中将所述细胞因子瘤内施用至患者。
44.权利要求32-36中任一项的方法，其中将所述细胞因子全身施用至患者。
45.权利要求44的方法，其中将所述细胞因子静脉内施用至患者。
46.权利要求44的方法，其中将所述细胞因子肌内施用至患者。
47.权利要求44的方法，其中将所述细胞因子皮下施用至患者。
48.权利要求32-36中任一项的方法，其中将所述STING激动剂和所述细胞因子均瘤内施用至患者。
49.权利要求32-47中任一项的方法，其中将所述免疫检查点抑制剂瘤内施用至患者。
50.权利要求32-36的方法，其中将所述免疫检查点抑制剂全身施用至患者。
51.权利要求50的方法，其中将所述免疫检查点抑制剂静脉内施用至患者。
52.权利要求50的方法，其中将所述免疫检查点抑制剂肌内施用至患者。
53.权利要求50的方法，其中将所述免疫检查点抑制剂皮下施用至患者。
54.权利要求32-53中任一项的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂。
55.权利要求54的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体。
56.权利要求54的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。
57.权利要求54的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。
58.一种组合疗法，优选用于治疗有需要的癌症患者中的肿瘤，其包含STING激动剂和细胞因子，其中所述STING激动剂或细胞因子被配制用于瘤内施用至患者。
59.权利要求58的组合疗法，其中所述STING激动剂被配制用于瘤内施用至患者。
60.权利要求58的组合疗法，其中所述STING激动剂被配制用于全身施用至患者。
61.权利要求60的组合疗法，其中所述STING激动剂被配制用于静脉内施用至患者。
62.权利要求60的组合疗法，其中所述STING激动剂被配制用于肌内施用至患者。
63.权利要求60的组合疗法，其中所述STING激动剂被配制用于皮下施用至患者。
64.权利要求60的组合疗法，其中所述STING激动剂被配制用于口服施用至患者。
65.权利要求58-64中任一项的组合疗法，其中所述细胞因子被配制用于瘤内施用至患者。
66.权利要求58的组合疗法，其中所述细胞因子被配制用于全身施用至患者。
67.权利要求66的组合疗法，其中所述细胞因子被配制用于静脉内施用至患者。
68.权利要求66的组合疗法，其中所述细胞因子被配制用于肌内施用至患者。
69.权利要求66的组合疗法，其中所述细胞因子被配制用于皮下施用至患者。
70.权利要求58的组合疗法，其中所述STING激动剂和细胞因子均被配制用于瘤内施用至患者。
71.权利要求58-70中任一项的组合疗法，进一步包含免疫检查点抑制剂。
72.权利要求71的组合疗法，其中所述免疫检查点抑制剂被配制用于瘤内施用至患者。
73.权利要求71的组合疗法，其中所述免疫检查点抑制剂被配制用于全身施用至患者。
74.权利要求73的组合疗法，其中所述免疫检查点抑制剂被配制用于静脉内施用至患者。
75.权利要求73的组合疗法，其中所述免疫检查点抑制剂被配制用于肌内施用至患者。
76.权利要求73的组合疗法，其中所述免疫检查点抑制剂被配制用于皮下施用至患者。
77.权利要求71-76中任一项的组合疗法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂。
78.权利要求77的组合疗法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体。
79.权利要求77的组合疗法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。
80.权利要求77的组合疗法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。
81.权利要求58的组合疗法，优选用于治疗有需要的癌症患者中的肿瘤，包含STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂，其中
STING激动剂和细胞因子被配制用于瘤内施用至患者，并且免疫检查点抑制剂被配制用于全身施用至患者；和
所述免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
82.权利要求1-81中任一项的方法或组合疗法，其中所述细胞因子是白细胞介素。
83.权利要求81的方法或组合疗法，其中所述白细胞介素是IL-2、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15或其组合。
84.权利要求82的方法或组合疗法，其中所述白细胞介素是IL-2、IL-7、IL-10、IL-12或其组合。
85.权利要求82的方法或组合疗法，其中所述白细胞介素是IL-2、IL-12、IL-15或其组合。
86.权利要求82的方法或组合疗法，其中所述白细胞介素是IL-12。
87.权利要求82的方法或组合疗法，其中所述白细胞介素是IL-2。
88.权利要求82的方法或组合疗法，其中所述白细胞介素与蛋白质融合以形成融合蛋白。
89.权利要求88的方法或组合疗法，其中所述蛋白质是抗体。
90.权利要求89的方法或组合疗法，其中所述抗体是识别DNA/组蛋白复合物的抗体。
91.权利要求88的方法或组合疗法，其中所述蛋白质是抗体片段。
92.权利要求91的方法或组合疗法，其中所述抗体片段是免疫球蛋白scFv结构域。
93.权利要求91的方法或组合疗法，其中所述抗体片段是免疫球蛋白Fc结构域。
94.权利要求88的方法或组合疗法，其中所述白细胞介素与不是抗体或抗体片段的蛋白质融合。
95.权利要求94的方法或组合疗法，其中所述白细胞介素与IL-2受体α链、前列腺特异性抗原切割序列、基质金属蛋白酶切割序列或明矾结合肽融合。
96.权利要求94的方法或组合疗法，其中所述白细胞介素与胶原结合蛋白融合。
97.权利要求96的方法或组合疗法，其中所述胶原结合蛋白是基膜聚糖。
98.权利要求88-97中任一项的方法或组合疗法，其中所述白细胞介素是IL-2。
99.权利要求88-97中任一项的方法或组合疗法，其中所述白细胞介素是IL-12。
100.权利要求82的方法或组合疗法，其中所述白细胞介素是融合蛋白，例如Fc融合的白细胞介素。
101.权利要求100的方法或组合疗法，其中所述白细胞介素是Fc融合的IL-12。
102.权利要求82的方法或组合疗法，其中所述白细胞介素不是融合蛋白。
103.权利要求1-102中任一项的方法或组合疗法，其中所述STING激动剂是环状二核苷酸(CDN)，例如2'3'-CDN。
104.权利要求103的方法或组合疗法，其中所述STING激动剂是2'3'-cGAMP。
105.权利要求103的方法或组合疗法，其中所述STING激动剂是2'3'-CDN，其是化合物A、化合物B或化合物C或其药学上可接受的盐，优选化合物A或其药学上可接受的盐：
化合物A
化合物B
化合物C
106.权利要求1-105中任一项的方法或组合疗法，其中所述STING激动剂是化合物A
化合物A
或其药学上可接受的盐。
107.权利要求1-102中任一项的方法或组合疗法，其中所述STING激动剂是BMS-986301、CRD5500、CMA(10-羧甲基-9-吖啶酮)、diABZISTING激动剂-1(例如，CAS号：2138299-34-8)、DMXAA(ASA404/vadimezan)、E7766、GSK-532、GSK-3745417、MK-2118、SB-11285、SRCB-0074、TAK-676、TTI-10001、SR-717或MSA-2。
108.权利要求1-107中任一项的方法或组合疗法，其中所述STING激动剂与抗体缀合，因此形成抗体-药物缀合物(ADC)。
109.权利要求108的方法或组合疗法，其中所述ADC具有式IA的结构：
(IA)Ab-[-L-D]n
其中：
“D”代表具有式IIa的结构的CDN：
其中
W、X、Y和Z独立地为CH或N；
R1是被硫醇、氨基或C1-6烷基氨基取代的C2-4烷基；
Rp每次出现时独立地为羟基、硫醇、C1-6烷基、-BH3 -或-NR'R”，其中R'和R”每次出现时独立地为氢或C1-6烷基，其任选地被选自卤素、硫醇、羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、-OC(O)C1-6烷基、-N(H)C(O)C1-6烷基、-N(C1-3烷基)C(O)C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代、叠氮基和氰基的一种或多种基团取代；或者同一氮原子上的R'和R”一起形成C3-5杂环；
或其药学上可接受的盐；
“Ab”代表结合靶抗原的抗体或其结合片段；
“L”每次出现时独立地代表将一次或多次出现的D连接至Ab的接头；
“n”代表通过接头(L)与Ab连接的D的出现次数；
其中CDN(D)在CDN的R1位置处的硫醇、氨基或C1-6烷基氨基处与接头(L)共价结合。
110.一种混合物，其包含STING激动剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂。
111.权利要求110的混合物，进一步包含人血浆。
112.权利要求110或权利要求111的混合物，其中所述STING激动剂是环状二核苷酸(CDN)，例如2'3'-CDN。
113.权利要求112的混合物，其中所述STING激动剂是2'3'-cGAMP。
114.权利要求112的混合物，其中所述STING激动剂是2’3’-CDN，其是化合物A、化合物B或化合物C或其药学上可接受的盐，优选化合物A或其药学上可接受的盐：
化合物A
化合物B
化合物C
115.权利要求110-112中任一项的混合物，其中所述STING激动剂是化合物A
化合物A
或其药学上可接受的盐。
116.权利要求110或权利要求111的混合物，其中所述STING激动剂是BMS-986301、CRD5500、CMA(10-羧甲基-9-吖啶酮)、diABZISTING激动剂-1(例如CAS号：2138299-34-8)、DMXAA(ASA404/vadimezan)、E7766、GSK-532、GSK-3745417、MK-2118、SB-11285、SRCB-0074、TAK-676、TTI-10001、SR-717或MSA-2。
117.权利要求110-116中任一项的混合物，其中所述STING激动剂与抗体缀合，因此形成抗体-药物缀合物(ADC)。
118.权利要求117的混合物，其中所述ADC具有式IA的结构：
(IA)Ab-[-L-D]n
其中：
“D”代表具有式IIa的结构的CDN：
其中
W、X、Y和Z独立地为CH或N；
R1是被硫醇、氨基或C1-6烷基氨基取代的C2-4烷基；
Rp每次出现时独立地为羟基、硫醇、C1-6烷基、-BH3 -或-NR'R”，其中R'和R”每次出现时独立地为氢或C1-6烷基，其任选地被选自卤素、硫醇、羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、-OC(O)C1-6烷基、-N(H)C(O)C1-6烷基、-N(C1-3烷基)C(O)C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代、叠氮基和氰基的一种或多种基团取代；或者同一氮原子上的R'和R”一起形成C3-5杂环；
或其药学上可接受的盐；
“Ab”代表结合靶抗原的抗体或其结合片段；
“L”每次出现时独立地代表将一次或多次出现的D连接至Ab的接头；
“n”代表通过接头(L)与Ab连接的D的出现次数；
其中CDN(D)在CDN的R1位置处的硫醇、氨基或C1-6烷基氨基处与接头(L)共价结合。
119.权利要求110-118中任一项的混合物，其中所述细胞因子是白细胞介素。
120.权利要求119的混合物，其中所述白细胞介素是IL-2、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15或其组合。
121.权利要求119的混合物，其中所述白细胞介素是IL-2、IL-7、IL-10、IL-12或其组合。
122.权利要求119的混合物，其中所述白细胞介素是IL-2、IL-12、IL-15或其组合。
123.权利要求119的混合物，其中所述白细胞介素是IL-12。
124.权利要求119的混合物，其中所述白细胞介素是IL-2。
125.权利要求119的混合物，其中所述白细胞介素与蛋白质融合以形成融合蛋白。
126.权利要求125的混合物，其中所述蛋白质是抗体。
127.权利要求126的混合物，其中所述抗体是识别DNA/组蛋白复合物的抗体。
128.权利要求126的混合物，其中所述蛋白质是抗体片段。
129.权利要求128的混合物，其中所述抗体片段是免疫球蛋白scFv结构域。
130.权利要求128的混合物，其中所述抗体片段是免疫球蛋白Fc结构域。
131.权利要求125的混合物，其中所述白细胞介素与不是抗体或抗体片段的蛋白质融合。
132.权利要求131的混合物，其中所述白细胞介素与IL-2受体α链、前列腺特异性抗原切割序列、基质金属蛋白酶切割序列或明矾结合肽融合。
133.权利要求131的混合物，其中所述白细胞介素与胶原结合蛋白融合。
134.权利要求133的混合物，其中所述胶原结合蛋白是基膜聚糖。
135.权利要求153-134中任一项的混合物，其中所述白细胞介素是IL-2。
136.权利要求125-134中任一项的混合物，其中所述白细胞介素是IL-12。
137.权利要求110-136中任一项的混合物，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂。
138.权利要求137的混合物，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体。
139.权利要求137的混合物，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。
140.权利要求137的混合物，其中所述免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。
141.STING激动剂在制备用于治疗有需要的癌症患者中的肿瘤的药物中的用途，其中所述治疗包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，并且将STING激动剂或细胞因子瘤内施用至患者。
142.STING激动剂在制造用于增强癌症患者的抗肿瘤应答的药物中的用途，其中所述增强包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，并且将STING激动剂或将细胞因子瘤内施用至患者。
143.STING激动剂在制造用于增加癌症患者中免疫细胞(例如T细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞或其组合)的群体或功能的药物中的用途，其中所述增加包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，并且将STING激动剂或将细胞因子瘤内施用至患者。
144.STING激动剂在制备用于减少有需要的癌症患者中的肿瘤复发的药物中的用途，其中所述减少包括向患者联合施用有效量的STING激动剂和细胞因子，并且将STING激动剂或将细胞因子瘤内施用至患者。
145.权利要求141-144中任一项的用途，其中将所述STING激动剂瘤内施用至患者。
146.权利要求141-144中任一项的用途，其中将所述STING激动剂全身施用至患者。
147.权利要求146的用途，其中将所述STING激动剂静脉内施用至患者。
148.权利要求146的用途，其中将所述STING激动剂肌内施用至患者。
149.权利要求146的用途，其中所述STING激动剂皮下施用至患者。
150.权利要求146的用途，其中将所述STING激动剂口服施用至患者。
151.权利要求139-148中任一项的用途，其中将所述细胞因子瘤内施用至患者。
152.权利要求141-144中任一项的用途，其中将所述细胞因子全身施用至患者。
153.权利要求152的用途，其中将所述细胞因子静脉内施用至患者。
154.权利要求152的用途，其中将所述细胞因子肌内施用至患者。
155.权利要求152的用途，其中将所述细胞因子皮下施用至患者。
156.权利要求141-144中任一项的用途，其中将所述STING激动剂和所述细胞因子均瘤内施用至患者。
157.权利要求141-156中任一项的用途，进一步包括向患者联合施用STING激动剂和细胞因子以及有效量的免疫检查点抑制剂。
158.权利要求157的用途，其中将所述免疫检查点抑制剂瘤内施用至患者。
159.权利要求157的用途，其中将所述免疫检查点抑制剂全身施用至患者。
160.权利要求159的用途，其中将所述免疫检查点抑制剂静脉内施用至患者。
161.权利要求159的用途，其中将所述免疫检查点抑制剂肌内施用至患者。
162.权利要求159的用途，其中将所述免疫检查点抑制剂皮下施用至患者。
163.权利要求157-162中任一项的用途，其中患者正在接受免疫检查点抑制剂作为抗肿瘤疗法的一部分。
164.权利要求157-163中任一项的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂。
165.权利要求164的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体。
166.权利要求164的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD-L1抗体。
167.权利要求164的用途，其中所述免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。
168.权利要求141-167中任一项的用途，其中所述细胞因子是白细胞介素。
169.权利要求168的用途，其中所述白细胞介素是IL-2、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15或其组合。
170.权利要求168的用途，其中所述白细胞介素是IL-2、IL-7、IL-10、IL-12或其组合。
171.权利要求168的用途，其中所述白细胞介素是IL-2、IL-12、IL-15或其组合。
172.权利要求168的用途，其中所述白细胞介素是IL-12。
173.权利要求168的用途，其中所述白细胞介素是IL-2。
174.权利要求168的用途，其中所述白细胞介素与蛋白质融合以形成融合蛋白。
175.权利要求174的用途，其中所述蛋白质是抗体。
176.权利要求175的用途，其中所述抗体是识别DNA/组蛋白复合物的抗体。
177.权利要求174的用途，其中所述蛋白质是抗体片段。
178.权利要求177的用途，其中所述抗体片段是免疫球蛋白scFv结构域。
179.权利要求177的用途，其中所述抗体片段是免疫球蛋白Fc结构域。
180.权利要求174的用途，其中所述白细胞介素与不是抗体或抗体片段的蛋白质融合。
181.权利要求180的用途，其中所述白细胞介素与IL-2受体α链、前列腺特异性抗原切割序列、基质金属蛋白酶切割序列或明矾结合肽融合。
182.权利要求180的用途，其中所述白细胞介素与胶原结合蛋白融合。
183.权利要求182的用途，其中所述胶原结合蛋白是基膜聚糖。
184.权利要求174-183中任一项的用途，其中所述白细胞介素是IL-2。
185.权利要求174-183中任一项的用途，其中所述白细胞介素是IL-12。
186.权利要求141-185中任一项的用途，其中所述STING激动剂是环状二核苷酸(CDN)，例如2’3’-CDN。
187.权利要求186的用途，其中所述STING激动剂是2’3’-cGAMP。
188.权利要求186的用途，其中所述STING激动剂是2’3’-CDN，其是化合物A、化合物B或化合物C或其药学上可接受的盐，优选化合物A或其药学上可接受的盐：
化合物A
化合物B
化合物C
189.权利要求141-186中任一项的用途，其中所述STING激动剂是化合物A
化合物A
或其药学上可接受的盐。
190.权利要求141-185中任一项的用途，其中所述STING激动剂是BMS-986301、CRD5500、CMA(10-羧甲基-9-吖啶酮)、diABZISTING激动剂-1(例如CAS号：2138299-34-8)、DMXAA(ASA404/vadimezan)、E7766、GSK-532、GSK-3745417、MK-2118、SB-11285、SRCB-0074、TAK-676、TTI-10001、SR-717或MSA-2。
191.权利要求141-190中任一项的用途，其中所述STING激动剂与抗体缀合，因此形成抗体-药物缀合物(ADC)。
192.权利要求191的用途，其中所述ADC具有式IA的结构：
(IA)Ab-[-L-D]n
其中：
“D”代表具有式IIa结构的CDN：
式IIa
其中
W、X、Y和Z独立地为CH或N；
R1是被硫醇、氨基或C1-6烷基氨基取代的C2-4烷基；
Rp每次出现时独立地为羟基、硫醇、C1-6烷基、-BH3-或-NR'R”，其中R'和R”每次出现时独立地为氢或C1-6烷基，其任选地被选自卤素、硫醇、羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、-OC(O)C1-6烷基、-N(H)C(O)C1-6烷基、-N(C1-3烷基)C(O)C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代、叠氮基和氰基的一种或多种基团取代；或者同一氮原子上的R'和R”一起形成C3-5杂环；
或其药学上可接受的盐；
“Ab”代表结合靶抗原的抗体或其结合片段；
“L”每次出现时独立地代表将一次或多次出现的D连接至Ab的接头；
“n”代表通过接头(L)与Ab连接的D的出现次数；
其中CDN(D)在CDN的R1位置处的硫醇、氨基或C1-6烷基氨基处与接头(L)共价结合。
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