CN118267527A - 一种可注射水凝胶在制备组织损伤修复产品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可注射水凝胶在制备组织损伤修复产品中的应用，所述可注射水凝胶通过如下方法制得：将动物源组织脱细胞基质和海藻酸钠溶于水中，得到溶液A；将金属钙盐添加至水中并混匀，得到溶液B；将溶液A和溶液B进行混合，即得所述可注射水凝胶；本发明利用特定金属钙盐在水中溶解度较低特点，其溶液B中的颗粒可以缓慢释放钙离子，避免海藻酸钙快速反应而造成不均匀凝胶块，所得到的水凝胶更加均一、易于通过长导管注射，并且水凝胶负载了动物组织源脱细胞基质，促进了细胞的负载，在可注射水凝胶治疗心力衰竭中具有潜在应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域，具体涉及一种可注射水凝胶在制备组织损伤修复产品中的应用。
背景技术
缺血性心脏病是威胁人类生命健康的主要疾病之一。动脉阻塞时会减少或完全限制血液流向心脏，导致心肌细胞缺血缺氧而坏死。由于心肌细胞再生能力有限，当心肌细胞坏死后，坏死的细胞最终由成纤维细胞代替，最后形成瘢痕组织，而受损心肌组织也会失去正常功能，最终导致终末期心力衰竭。目前治疗缺血性心脏病最理想的治疗方法是心脏移植，但这种方法仍存在心脏供体的不足和免疫排斥反应等问题，因此缺血性心脏病的治疗成为了临床医学上的难题。近几十年来，由于组织工程学科的快速发展，使用组织工程方法治疗心力衰竭成为了科研人员的研究热点。其中水凝胶支架独特的组成和结构使其能够对梗死的心肌提供一定的机械支持，并且为细胞的增殖和存活提供了一个类似于天然细胞外基质的环境，受到了广泛的关注。
采用水凝胶对心肌梗死治疗过程中，水凝胶仅仅发挥载体作用，其负载的生长因子、干细胞、外泌体等有效成分用以心肌梗死的修复；比如，专利申请号为CN201810642490.3公开一种利用温度响应型水凝胶包裹递送外泌体并增强其治疗效果的技术手段，其水凝胶的作用仅仅作为递送载体，目前，尚未见单独采用水凝胶对心肌梗死进行治疗的报道。
水凝胶是由亲水性聚合物组成的三维网络，其通过共价键交联或通过分子间的非共价作用力结合在一起。水凝胶可以吸收大量的水或生物体内组织液等液体，最高可达其自身质量的百倍，并且很容易溶胀而不溶解。水凝胶的高亲水性主要是由于亲水性基团的存在，如羧基、酰胺基、氨基和羟基等。在肿胀状态下，水凝胶表现出柔软和富有弹力的性质，可用于支持细胞增殖、迁移和分化，允许氧气和营养输送，在很大程度上类似于动物组织。因此，在生物医学领域中，水凝胶已成为最突出和最通用的材料之一。其中，天然高分子材料如海藻酸盐、壳聚糖等，由具有更好的生物相容性以及更丰富易得的来源而成为组织工程水凝胶支架的理想材料。
海藻酸盐是一种天然存在的阴离子聚合物，通常从褐藻中获得；其结构为一种线性共聚物，含有(1,4)-连接的β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古洛糖醛酸(G)两种单体。α-L-古洛糖醛酸中的带负电基团可以与二价阳离子结合形成离子键，当一个二价阳离子与来自两个不同海藻酸盐聚合物链的负电基团结合时，两条海藻酸盐聚合物链发生交联，大量聚合物链两两之间发生这种交联，从而形成聚合物交联网络；由于海藻酸盐中存在大量羟基，这些羟基与水结合，形成具有良好力学性能的水凝胶。
可注射组织工程生物支架材料除了要求具有一般生物材料的特性：无毒、无不良反应，来源充足，性质稳定，易贮存易消毒、良好的生物相容性及组织相容性等特性以外；还需要有良好的细胞相容性以及可注射性。单纯海藻酸盐水凝胶由于孔径较小、表面修饰分子不足，导致细胞难以浸润，细胞相容性不足。常用的二价金属盐溶解度高，与海藻酸盐接触时会快速形成高强度不均匀水凝胶，混合后难以使用0.7mm及以下孔径的针头注射，这使得海藻酸盐水凝胶在生物医学领域的应用受到很大限制。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可注射水凝胶在制备组织损伤修复产品中的应用，本发明水凝胶利用动物源组织脱细胞基质对海藻酸盐水凝胶进行改性，使其在保持力学性能的前提下，拥有更好的细胞相容性，并能够促进细胞的迁移与粘附，进而能够实现对组织损伤的修复。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明第一方面提供了一种可注射水凝胶在制备组织损伤修复产品中的应用，所述可注射水凝胶通过如下方法制得：
(a)将动物源组织脱细胞基质和海藻酸钠溶于水中，得到溶液A；
(b)将金属钙盐添加至水中并混匀，得到溶液B；
(c)将溶液A和溶液B进行混合，即得所述可注射水凝胶。
动物源组织脱细胞基质是指由动物的组织经一定方式去除全部细胞成分及抗原而保留其三维结构的一种天然生物材料，在组织工程领域有着广泛应用。动物源组织脱细胞基质与天然细胞外基质结构和功能上十分相似，具有调节细胞行为(如细胞粘附、分化、增殖、迁移和蛋白质表达)的功能，但动物源组织脱细胞基质存在力学性能较差的问题。
优选地，所述动物源组织脱细胞基质来源于牛心、猪心、猪膀胱或鱼鳔。
优选地，所述溶液A中动物源组织脱细胞基质的质量百分含量为0.1％～1％，海藻酸钠的质量百分含量为0.5％～3％。
优选地，所述海藻酸钠中古洛糖醛酸含量为40％～80％；所述海藻酸钠的平均相对分子质量为40000～120000。
优选地，所述金属钙盐选自苹果酸钙、乙二胺四乙酸钙钠、草酸钙和葡萄糖酸钙中的至少一种。
优选地，所述溶液B中金属钙盐的质量百分含量为0.5％～2％。
优选地，所述溶液A和溶液B的体积比为(1～2)∶(1～2)。
优选地，所述溶液A和溶液B的混合温度为0～25℃，混合时间不高于10min。
优选地，所述组织损伤包括心肌梗死和心衰。
与现有技术相比，本发明的有益效果至少包括：
本发明可注射水凝胶利用特定金属钙盐在水中溶解度较低特点，其溶液中的颗粒可以缓慢释放钙离子，避免海藻酸钙快速反应而造成不均匀凝胶块，降低了金属钙盐溶液与海藻酸钠交联过程中参与交联反应的钙离子浓度，避免海藻酸钙快速反应而造成不均匀凝胶块，所得到的水凝胶更加均一、易于注射，并且水凝胶的制备过程方便迅速，更好地满足了临床手术的需求。
本发明制备方法中利用动物源组织脱细胞基质对海藻酸盐水凝胶进行改性，使其在保持力学性能的前提下，拥有更好的细胞相容性，并能够促进细胞的迁移与粘附，加强了水凝胶的细胞活性，使其在组织修复中实现了更好的细胞浸润，进而能够实现对组织损伤的修复。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。在所有附图中，类似的元件或部分一般由类似的附图标记标识。附图中，各元件或部分并不一定按照实际的比例绘制。
图1为本发明实施例中双联混药器示意图；
图2为本发明实验例1中平均分子量为40000海藻酸钠制备水凝胶的力学性能随时间的变化图；
图3为本发明实验例1中平均分子量为70000海藻酸钠制备水凝胶的力学性能随时间的变化图；
图4为本发明实验例1中平均分子量为90000海藻酸钠制备水凝胶的力学性能随时间的变化图；
图5为本发明实验例1中平均分子量为120000海藻酸钠制备水凝胶的力学性能随时间的变化图；
图6为本发明实验例1中对比例2制备得到的水凝胶力学性能随时间的变化图；
图7为本发明实验例1中对比例3制备得到的水凝胶力学性能随时间的变化图；
图8为本发明实验例2中溶液A中脱细胞基质含量为0.1％进行制备水凝胶的力学性能随时间的变化图；
图9为本发明实验例2中溶液A中脱细胞基质含量为0.2％进行制备水凝胶的力学性能随时间的变化图；
图10为本发明实验例2中溶液A中脱细胞基质含量为0.4％进行制备水凝胶的力学性能随时间的变化图；
图11为本发明实验例3中ALG@dECM的储能模量随时间变化图；
图12为本发明实验例4中ALG@dECM和ALG体外大鼠心肌细胞培养图；
图13为本发明实验例5中ALG@dECM和ALG细胞迁移Transwell实验结果；
图14为本发明实验例6中注射生理盐水的大鼠心肌切片染色结果；
图15为本发明实验例6中ALG@dECM的大鼠心肌切片染色结果；
图16为本发明实验例6中注射ALG的大鼠心肌切片染色结果。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明技术方案的实施例进行详细的描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
需要注意的是，除非另有说明，本申请使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域技术人员所理解的通常意义。
对本发明提出的相关技术术语，现作具体解释：
储能模量(storage modulus)：黏弹性材料复数模量中的实部，与材料在每一应力或应变周期内储存的最大弹性能成正比。
可注射性指的是，溶液能够通过较长导管且不会堵塞外径0.45mm及以下针头的能力。
细胞相容性评价：生物材料生物相容性评价的一项重要内容，是指应用体外细胞培养的方法，通过检测材料细胞生长迁移情况来评价材料对细胞的影响。
本发明实施例提供了一种可注射水凝胶在制备组织损伤修复产品中的应用，所述可注射水凝胶通过如下方法制得：
(a)将动物源组织脱细胞基质和海藻酸钠溶于水中，得到溶液A；
(b)将金属钙盐添加至水中并混匀，得到溶液B；
(c)将溶液A和溶液B进行混合，即得所述可注射水凝胶。
本发明利用特定金属钙盐在水中溶解度较低特点，降低了金属钙盐溶液与海藻酸钠交联过程中参与交联反应的钙离子浓度，避免海藻酸钙快速反应而造成不均匀凝胶块，所得到的水凝胶更加均一、易于注射，并且水凝胶的制备过程方便迅速，更好地满足了临床手术的需求。
此外，本发明制备方法中利用动物源组织脱细胞基质对海藻酸盐水凝胶进行改性，使其在保持力学性能的前提下，拥有更好的细胞相容性，并能够促进细胞的迁移与粘附，加强了水凝胶的细胞活性，使其在组织修复中实现了更好的细胞浸润并能够实现对组织损伤的修复。
在一些实施方式中，所述动物源组织脱细胞基质来源于牛心、猪心、猪膀胱或鱼鳔。
在本发明中对动物源组织脱细胞基质的制备方法不作严格限制，本领域技术人员可以采用本领域的常规制备方法，优选地，在一实施方式中，动物源组织脱细胞基质通过如下方法制得：
将动物组织置于十二烷基硫酸钠(SDS)溶液中常温震荡处理一段时间，经清洗后，再置于聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)中常温处理一段时间，经清洗后置于去离子水中并进行搅拌处理且间隔更换去离子水，搅拌处理至水中没有泡沫，随后，将处理后组织置于DNA酶和RNA酶溶液中进行震荡处理、清洗，冷冻粉碎，即得所述动物源组织脱细胞基质。
在一实施方式中，所述溶液A中动物源组织脱细胞基质的质量百分含量可以为0.1％～1％中任一数值，海藻酸钠的质量百分含量可以为0.5％～3％中任一数值。
在一实施方式中，所述海藻酸钠中古洛糖醛酸含量可以为40％～80％中任一数值；所述海藻酸钠的平均相对分子质量可以为40000～120000中任一数值。研究表明，海藻酸钠的分子量影响制备水凝胶的力学性能，分子量太小，力学性能较差，太高则直接影响注射效果。
在本发明中对金属钙盐的种类不作严格限定，优选地在一实施方式中，所述金属钙盐选自苹果酸钙、氯化钙、乙二胺四乙酸钙钠、硫酸钙、草酸钙和葡萄糖酸钙中的至少一种。
在一实施方式中，所述溶液B中金属钙盐的质量百分含量可以为0.5％～2％中任一数值，具体可以为0.5％、1％或2％。
在一实施方式中，所述溶液A和B溶液B的体积比可以为(1～2)∶(1～2)中任一数值，具体可以为1∶2、1∶1或2∶1。
在一实施方式中，所述溶液A和溶液B的混合温度可以为0～25℃中任一温度，混合时间不高于10min，具体可以为3min、2min或4min。
在一实施方式中，所述组织损伤包括心肌梗死和心衰。
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
实施例1
本实施例为一种可注射水凝胶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(a)选取新鲜猪膀胱剪碎，放入1％(v/v)十二烷基硫酸钠(SDS)溶液常温震荡处理6h(比例为1g猪膀胱加入2mL SDS溶液)，无菌PBS清洗后捞出，加入1％(v/v)聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)中常温处理0.5h(比例为1g猪膀胱加入2mL Triton X-100溶液)，无菌PBS清洗3遍后，将猪膀胱放入去离子水中进行搅拌处理直至水中没有泡沫，搅拌处理期间每8h更换去离子水，最后将猪膀胱浸入2U/mL DNA酶与0.1mg/mL RNA酶缓冲液中37℃恒温震荡处理12h，PBS清洗两遍，放入-20℃冰箱冷冻，将冷冻后的猪膀胱冻干48h并用球磨机打成粉末，得到动物源组织脱细胞基质；
将2g海藻酸钠(分子量为40000)和200mg动物源组织脱细胞基质溶于100mL去离子水中，搅拌12h至全部溶解，得到溶液A；
(b)将1g草酸钙放入100mL去离子水中并搅拌混匀，得到溶液B；
(c)取两支最大刻度为2.5mL的注射器，分别吸入1mL溶液A和1mL溶液B，将两个注射器放入双联混药器模具中(如图1所示)，推动注射器，两种组分混合，即得可注射水凝胶。
实施例2
本实施例为一种可注射水凝胶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(a)选取新鲜牛心并剪碎，放入1％(v/v)十二烷基硫酸钠(SDS)溶液常温震荡处理6h(比例为1g牛心加入2mL SDS溶液)，无菌PBS清洗后捞出，加入1％(v/v)聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)中常温处理0.5h(比例为1g牛心加入2mL Triton X-100溶液)，无菌PBS清洗3遍后，将牛心放入去离子水中进行搅拌处理直至水中没有泡沫，搅拌处理期间每8h更换去离子水，最后将牛心浸入2U/mL DNA酶与0.1mg/mL RNA酶缓冲液中37℃恒温震荡处理12h，PBS清洗两遍，放入-20℃冰箱冷冻，将冷冻后的牛心冻干48h并用球磨机打成粉末，得到动物源组织脱细胞基质；
将2g海藻酸钠(分子量为70000)和200mg动物源组织脱细胞基质溶于100mL去离子水中，搅拌12h至全部溶解，得到溶液A；
(b)将1g葡萄糖酸钙放入100mL去离子水中并搅拌混匀，得到溶液B；
(c)取两支最大刻度为2.5mL的注射器，分别吸入1mL溶液A和1mL溶液B，将两个注射器放入双联混药器模具中(如图1所示)，推动注射器，两种组分混合，即得可注射水凝胶。
实施例3
本实施例为一种可注射水凝胶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(a)选取新鲜鱼鳔，将鱼鳔内膜较薄区域剪出，放入1％(v/v)十二烷基硫酸钠(SDS)溶液常温震荡处理6h(比例为1g鱼鳔加入2mL SDS溶液)，无菌PBS清洗后捞出，加入1％(v/v)聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)中常温处理0.5h(比例为1g鱼鳔加入2mLTriton X-100溶液)，无菌PBS清洗3遍后，将鱼鳔放入去离子水中进行搅拌处理直至水中没有泡沫，搅拌处理期间每8h更换去离子水，最后将鱼鳔浸入2U/mL DNA酶与0.1mg/mL RNA酶缓冲液中37℃恒温震荡处理12h，PBS清洗两遍，放入-20℃冰箱冷冻，将冷冻后的鱼鳔冻干48h并用球磨机打成粉末，得到动物源组织脱细胞基质；
将2g海藻酸钠(分子量为120000)和200mg动物源组织脱细胞基质溶于100mL去离子水中，搅拌12h至全部溶解，得到溶液A；
(b)将1g苹果酸钙放入100mL去离子水中并搅拌混匀，得到溶液B；
(c)取两支最大刻度为2.5mL的注射器，分别吸入1mL溶液A和1mL溶液B，将两个注射器放入双联混药器模具中(如图1所示)，推动注射器，两种组分混合，即得可注射水凝胶(记为ALG@dECM)。
对比例1
本对比例为一种海藻酸钠水凝胶的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(a)将2g海藻酸钠(分子量为120000)溶于100mL去离子水中，搅拌12h至全部溶解，得到溶液A；
(b)将1g苹果酸钙放入100mL去离子水中并搅拌混匀，得到溶液B；
(c)取两支最大刻度为2.5mL的注射器，分别吸入1mL溶液A和1mL溶液B，将两个注射器放入双联混药器模具中，推动注射器，两种组分混合，即得海藻酸钠水凝胶(记为ALG)。
对比例2
本对比例为一种可注射水凝胶的制备方法，所述制备方法与对比例1的制备方法基本相同，区别仅在于将对比例1中的苹果酸钙替换成氯化钙。
上述方法制备得到的可注射水凝胶由于氯化钙溶解度较大，导致在混合过程中表面快速固化，而内部仍未液体，使得制备得到的水凝胶均一化较差，且由于表面快速固化，易堵塞注射针管。
对比例3
本对比例为一种可注射水凝胶的制备方法，所述制备方法与对比例1的制备方法基本相同，区别仅在于将对比例1中的苹果酸钙替换成乙二胺四乙酸钙钠。
实验例1
本实验例为不同平均分子量的海藻酸钠对制备可注射水凝胶性能影响的研究；
按照对比例1中的方法，分别以平均分子量为40000、70000、90000和120000的海藻酸钠制备水凝胶，并对其力学性能进行检测，检测结果如图2～5所示；
图2为平均分子量为40000海藻酸钠制备水凝胶的力学性能随时间的变化图；
图3为平均分子量为70000海藻酸钠制备水凝胶的力学性能随时间的变化图；
图4为平均分子量为90000海藻酸钠制备水凝胶的力学性能随时间的变化图；
图5为平均分子量为120000海藻酸钠制备水凝胶的力学性能随时间的变化图；
由图2～5可知，本申请制备得到的水凝胶随着海藻酸钠分子量的增加力学性能越好。
对对比例2～3的制备海藻酸钠水凝胶的力学性能进行检测，检测结果如图6～7所示；
由图6～7可知，金属钙盐为氯化钙时制备得到的水凝胶力学性能较差，且随着时间的延长逐渐降低，而钙盐为乙二胺四乙酸钙钠时制备得到的水凝胶相比苹果酸钙制备得到的水凝胶力学性能偏低。
实验例2
本实验例为溶液A中不同脱细胞基质含量对制备可注射水凝胶性能影响的研究；
按照实施例3中的方法，分别溶液A中脱细胞基质含量为0.1％、0.2％、0.4％进行制备水凝胶，并对其力学性能进行检测，检测结果如图8～10所示；
图8为溶液A中脱细胞基质含量为0.1％进行制备水凝胶的力学性能随时间的变化图；
图9为溶液A中脱细胞基质含量为0.2％进行制备水凝胶的力学性能随时间的变化图；
图10为溶液A中脱细胞基质含量为0.4％进行制备水凝胶的力学性能随时间的变化图；
由图8～10可知，本申请通过脱细胞基质含量的选择，能够改善制备得到的水凝胶的力学性能。
实验例3
本实验例为考察实施例3中溶液A和溶液B不同混合时间下可注射水凝胶ALG@dECM的储能模量随变化情况；
实验结果如图11所示；
由图11可知，本发明ALG@dECM在混合5min时的储能模量为混合交联30min后储能模量的65％。
实验例4
本实验例为考察实施例3的可注射水凝胶ALG@dECM的细胞相容性：
将实施例3和对比例1所制备的水凝胶进行细胞培养实验。
将200μL ALG@dECM和ALG均匀铺在共聚焦皿的玻璃底上，然后用完全培养基重悬大鼠H9C2心肌细胞，并加入300μL细胞悬液(含50000个细胞)，将共聚焦皿放入培养箱中，在37℃、5％ CO2环境下孵育2h，随后取出共聚焦皿，加入2mL完全培养基，再放入培养箱中孵育。
培养箱中孵育24h后，吸出共聚焦皿中的培养基，PBS洗去悬浮细胞及杂质，加入1mL 4％组织固定液固定细胞30min，对细胞进行F-肌动蛋白(F-actin)以及细胞核(DAPI)荧光染色，并在共聚焦显微镜下观察。
观察结果如图12所示，由图12可知，细胞在ALG@dECM上排布更加密集，并且细胞粘附性更好，细胞形态呈充分延展的梭形；而细胞在ALG上排布稀疏，粘附性差，细胞形态为多为圆形；表明ALG@dECM有着很好的细胞相容性。
实验例5
本实验例为考察实施例3的可注射水凝胶ALG@dECM的细胞迁移能力，将实施例3和对比例1所制备的水凝胶进行细胞迁移实验。
将基底膜材料用无血清培养基按体积比1:8稀释，并均匀铺在Transwell小室中，37℃培养箱中孵育3h，使基质胶聚合成薄膜。用无血清培养基重悬人脐静脉内皮细胞(HUVECs)，在24孔板上室中加入200μL细胞悬液(含20000个细胞)，并在24孔板下室中加入400μL含10％胎牛血清的培养基和100μL ALG@dECM以及ALG。将铺好水凝胶的24孔板放入培养箱中孵育。
培养箱中孵育24h后，用镊子取出上室，吸出下室培养基，PBS洗去悬浮细胞及杂质，加入500μL 4％组织固定液固定细胞30min，并用结晶紫染色，光学显微镜下观察。
观察结果如图13所示，由图13可知，ALG@dECM组迁移到下室的细胞较多，ALG组迁移到下室的细胞较少；证明ALG@dECM有更好的促进细胞迁移能力。
实验例6
本实验例考察ALG@dECM、ALG以及生理盐水对心肌梗死的治疗效果的动物实验：
取体重300-350g之间的Sprague Dawley(SD)大鼠制备急性心肌梗死模型；在大鼠左第四肋间隙处开胸，用7-0聚丙烯缝线在左心房尖端以下约2mm处永久结扎左冠状动脉前降支，形成包括左心室前壁中部至顶点部分在内的大面积梗死区。观察到心肌组织变白，左冠状动脉前降支供血心室壁区运动减弱，证实心肌梗死。用4-0丝缝合线缝合胸部和皮肤后，给予动物氧气，直到完全清醒，并置于加热灯下帮助体温恢复。
急性心梗7天后相同位置再次开胸，通过75cm长导管向大鼠心肌梗死区域分别注射ALG@dECM、ALG和生理盐水，共注射两个点，每个点注射50μL水凝胶。胸部缝合以及复苏方法同上。
一个月后取材，对大鼠心肌切片进行马松三色染色，注射生理盐水的大鼠心肌切片染色结果如图14所示，注射ALG@dECM的大鼠心肌切片染色结果如图15所示，注射ALG的大鼠心肌切片染色结果如图16所示，
由图14～16所示，与其他组别相比，ALG@dECM能有效减少心梗面积，并且梗死部位壁厚更厚，有效抑制了左室的不良重构。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。
Claims (9)
1.一种可注射水凝胶在制备组织损伤修复产品中的应用，其特征在于，所述可注射水凝胶通过如下方法制得：
(a)将动物源组织脱细胞基质和海藻酸钠溶于水中，得到溶液A；
(b)将金属钙盐添加至水中并混匀，得到溶液溶液B；
(c)将溶液A和溶液B进行混合，即得所述可注射水凝胶。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述动物源组织脱细胞基质来源于牛心、猪心、猪膀胱或鱼鳔。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述溶液A中动物源组织脱细胞基质的质量百分含量为0.1％～1％，海藻酸钠的质量百分含量为0.5％～3％。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述海藻酸钠中古洛糖醛酸含量为40％～80％；所述海藻酸钠的平均相对分子质量为40000～120000。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述金属钙盐选自苹果酸钙、乙二胺四乙酸钙钠、草酸钙和葡萄糖酸钙中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述溶液B中金属钙盐的质量百分含量为0.5％～2％。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述溶液A和溶液B的体积比为(1～2)∶(1～2)。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述溶液A和溶液B的混合温度为0～25℃，混合时间不高于10min。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组织损伤包括心肌梗死和心衰。
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| CN202410253848.9A CN118267527A (zh) | 2024-03-06 | 2024-03-06 | 一种可注射水凝胶在制备组织损伤修复产品中的应用 |
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2024
- 2024-03-06 CN CN202410253848.9A patent/CN118267527A/zh active Pending
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