CN118234493A - 包含wee1抑制剂和dna损伤反应(ddr)抑制剂的组合疗法 - Google Patents
包含wee1抑制剂和dna损伤反应(ddr)抑制剂的组合疗法 Download PDFInfo
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Abstract
本文公开了用于治疗诸如癌症的疾病或病症的化合物的组合。该组合包含WEE1抑制剂和DDR抑制剂，诸如ATR、ATM或CHK1抑制剂。
Description
通过引用任何优先申请并入
例如在与本申请一起提交的申请数据表或请求中确定了外国或本国优先权要求的任何和所有申请均根据37 CFR 1.57以及规则4.18和20.6特此通过引用并入本文，包括于2021年10月28日提交的美国临时申请第63/263,224号，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及化学、生物化学和医学的领域。更具体地，本文公开了组合疗法和使用本文中所述的组合疗法来治疗疾病和/或病症的方法。
背景技术
癌症是一种涉及异常细胞生长的疾病家族，该异常细胞生长有可能侵犯或扩散至身体其它部位。现今的癌症治疗包括手术、激素疗法、辐射疗法、化学疗法、免疫疗法、标靶疗法和它们的组合。存活率随癌症类型和诊断出的癌症阶段而有不同。在2021年，大约有190万人将会诊断出癌症，并且估计在美国将会有600,000人死于癌症。因此，对于有效的癌症治疗仍存在需求。
发明内容
本文中所述的一些实施方案涉及化合物的组合，其可包含有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的化合物(B)或前述中的任一者的药学上可接受的盐。本文中所述的其它实施方案涉及化合物的组合，其可包含有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐、有效量的化合物(B)或其药学上可接受的盐和有效量的化合物(C)或其药学上可接受的盐。
本文中所述的一些实施方案涉及化合物的组合用于治疗疾病或病症的用途，其中该组合包含有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的化合物(B)或其药学上可接受的盐。本文中所述的其它实施方案涉及化合物的组合用于制造用于治疗疾病或病症的药剂的用途，其中该组合包含有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的化合物(B)或其药学上可接受的盐。本文中所述的又其它实施方案涉及化合物的组合用于治疗疾病或病症的方法的用途，其中该组合包含有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的化合物(B)或其药学上可接受的盐。
本文中所述的一些实施方案涉及化合物的组合用于治疗疾病或病症的用途，其中该组合包含有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐、有效量的化合物(B)或其药学上可接受的盐和有效量的化合物(C)或其药学上可接受的盐。本文中所述的其它实施方案涉及化合物的组合用于制造用于治疗疾病或病症的药剂的用途，其中该组合包含有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐、有效量的化合物(B)或其药学上可接受的盐和有效量的化合物(C)或其药学上可接受的盐。本文中所述的又其它实施方案涉及化合物的组合用于治疗疾病或病症的方法的用途，其中该组合包含有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐、有效量的化合物(B)或其药学上可接受的盐和有效量的化合物(C)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该疾病或病症可以是本文中所述的癌症。
附图说明
图1例示在MDA-MB-231(TNBC)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)和CHK1抑制剂(普瑞色替(Prexasertib))的代表性分析数据。结果显示，ZN-c3和普瑞色替两者均观察到单剂活性，并且令人惊讶的是，该组合导致协同活性。
图2例示在MDA-MB-231(TNBC)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)和ATR抑制剂(柏唑色替(Berzosertib))的代表性分析数据。结果显示，ZN-c3和柏唑色替两者均观察到单剂活性，并且令人惊讶的是，该组合导致协同活性。
图3例示在H23(NSCLC)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)和CHK1抑制剂(普瑞色替)的代表性分析数据。结果显示，ZN-c3观察到单剂活性，而普瑞色替几乎没有活性，并且令人惊讶的是，该组合导致协同活性。
图4例示在H23(NSCLC)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)和ATR抑制剂(柏唑色替)的代表性分析数据。结果显示，ZN-c3和柏唑色替两者均观察到单剂活性，并且令人惊讶的是，该组合导致协同活性。
图5例示在MV4-11(AML)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)和CHK1抑制剂(普瑞色替)的代表性分析数据。结果显示，ZN-c3观察到单剂活性，而普瑞色替没有活性，并且令人惊讶的是，该组合导致协同活性。
图6例示在MV4-11(AML)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)和ATM抑制剂(AZD0156)的代表性分析数据。结果显示，ZN-c3和AZD0156两者均观察到单剂活性，并且令人惊讶的是，该组合导致协同活性。
图7例示在THP-1(AML)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)和CHK1抑制剂(普瑞色替)的代表性分析数据。结果显示，ZN-c3和AZD0156两者均观察到单剂活性，并且令人惊讶的是，该组合导致协同活性。
图8例示在THP-1(AML)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)和ATR抑制剂(柏唑色替)的代表性分析数据。结果显示，ZN-c3和AZD0156两者均观察到单剂活性，并且令人惊讶的是，该组合导致协同活性。
图9例示在HL-60(AML)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)和CHK1抑制剂(普瑞色替)的代表性分析数据。结果显示，ZN-c3观察到单剂活性，而普瑞色替没有活性，并且令人惊讶的是，该组合导致协同活性。
图10例示在HL-60(AML)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)和ATM抑制剂(AZD0156)的代表性分析数据。结果显示，ZN-c3观察到单剂活性，而AZD0156几乎没有活性，并且令人惊讶的是，该组合导致协同活性。
图11例示在HL-60(AML)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)和ATR抑制剂(柏唑色替)的代表性分析数据。结果显示，ZN-c3和柏唑色替两者均观察到单剂活性，并且令人惊讶的是，该组合导致协同活性。
图12例示在LNCaP(前列腺)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)和CHK1抑制剂(普瑞色替)的代表性分析数据。结果显示，ZN-c3和普瑞色替两者均观察到单剂活性，并且令人惊讶的是，该组合导致协同活性。
图13例示在LNCaP(前列腺)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)和ATM抑制剂(AZD0156)的代表性分析数据。结果显示，ZN-c3和AZD0156两者均观察到单剂活性，并且令人惊讶的是，该组合导致协同活性。
图14例示在MV4-11(AML)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)、Bcl-2抑制剂(Zn-d5)和CHK1抑制剂(普瑞色替)的代表性分析数据。
图15例示在MV4-11(AML)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)、Bcl-2抑制剂(Zn-d5)和ATM抑制剂(AZD0156)的代表性分析数据。
图16例示在MV4-11(AML)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)、Bcl-2抑制剂(Zn-d5)和ATR抑制剂(柏唑色替)的代表性分析数据。
图17例示在THP-1(AML)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)、Bcl-2抑制剂(Zn-d5)和CHK1抑制剂(普瑞色替)的代表性分析数据。
图18例示在THP-1(AML)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)、Bcl-2抑制剂(Zn-d5)和ATM抑制剂(AZD0156)的代表性分析数据。
图19例示在THP-1(AML)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)、Bcl-2抑制剂(Zn-d5)和ATR抑制剂(柏唑色替)的代表性分析数据。
图20例示在HL-60(AML)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)、Bcl-2抑制剂(Zn-d5)和CHK1抑制剂(普瑞色替)的代表性分析数据。
图21例示在HL-60(AML)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)、Bcl-2抑制剂(Zn-d5)和ATM抑制剂(AZD0156)的代表性分析数据。
图22例示在HL-60(AML)细胞系中获得的WEE1抑制剂(ZN-c3)、Bcl-2抑制剂(Zn-d5)和ATR抑制剂(柏唑色替)的代表性分析数据。
图23例示WEE1抑制剂的实例的化学结构。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与所属技术领域的普通技术人员所共同理解的相同含义。除非另有说明，本文所引用的所有专利、申请案、公开申请案和其它出版物的全文均以引用的方式并入本文中。如果在本文中的术语具有多个定义，除非另有说明，否则以此节的定义为主。
术语“药学上可接受的盐”是指不会对其所施用至的生物体造成显著刺激并且不会使化合物的生物活性和性质无效化的化合物的盐。在一些实施方案中，盐是化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸反应而获得，无机酸例如氢卤酸(例如，氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸(诸如2,3-二羟丙基磷酸二氢盐)。药物盐还可通过使化合物与有机酸反应而获得，有机酸例如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、2-侧氧戊二酸或萘磺酸。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐而获得，盐例如铵盐、碱金属盐(诸如钠盐、钾盐或锂盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱(诸如二环己基胺、N-甲基-D-还原葡糖胺、三(羟甲基)甲基胺、C1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如精氨酸和赖氨酸)的盐。所属技术领域的技术人员理解，当盐是通过基于氮的基团(例如，NH2)的质子化形成时，基于氮的基团可与正电荷缔合(例如，NH2可变成NH3 +)，并且该正电荷可由带负电荷的抗衡离子(诸如Cl-)平衡。
应理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确指示绝对立体化学，那么每个中心可独立地具有R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文中所提供的化合物可以是对映异构地纯的、对映异构地富集的外消旋混合物、非对映异构地纯的、非对映异构地富集的或立体异构的混合物。此外，应当理解，在具有一个或多个双键产生几何异构体(可定义为E或Z)的任何本文中所述化合物中，每个双键可独立地为E或Z或其混合。同样地，应理解，在任何所述化合物中，还打算将所有互变异构形式包括在内。
应理解，在本文中公开的化合物具有未填满价数时，那么价数应以氢或其同位素填满，例如氢-1(氕)和氢-2(氘)。
应理解，本文所述的化合物可经同位素标示。以例如氘的同位素取代可得到由较高代谢稳定性带来的某些治疗优点，例如体内半衰期增长或剂量需求降低。在化合物结构中表示的每种化学元素可包括该元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可明确公开或理解成存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，在本文中参照的化合物涵盖所有潜在同位素形式，除非上下文清楚另行表明。
应理解，本文所述的方法和组合包括结晶形式(也称为多晶型物，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、非晶相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物以与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。在其它实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)在结晶程序期间形成。当溶剂是水时即形成水合物，当溶剂是醇时即形成醇化物。此外，本文中所提供的化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。一般来说，针对本文中所提供的化合物和方法的目的，将溶剂化形式视为等同于非溶剂化形式。
当提供数值的范围时，应理解范围的上限和下限以及在上限和下限之间的每个介入数值均涵盖于实施方案之中。
除非另外明确说明，否则本申请案中所使用的术语和短语以及它们的变化(尤其在随附权利要求书中)应理解为开放式的而非限制性的。作为前述者的实例，术语“包括”应解读为意指“包括但不限于”等；如本文中所使用的术语“包含”与“包括、含有或“其特征在于”是同义词，并且是包含式或开放式并且不排除额外、未列举的元件或方法步骤；术语“具有”应解读为“具有至少”；术语“包括”应解读为“包括但不限于”；术语“实例”用于提供讨论项目的示范性例子而非它们的详尽或限制性列表；并且术语如“优选地”、“优选的”、“所需”和类似意义文字的使用，不应理解为暗示某些特征对于结构或功能来说是关键、必要或甚至重要的，反而只是意图强调可在一个具体实施方案中利用或不利用的替代或额外特征。此外，术语“包含”应与短语“至少具有”或“至少包括”同义地解释。当用于化合物、组合物或装置的上下文中时，术语“包含”意指化合物、组合物或装置至少包括所列举特征或组分，但也可包括额外特征或组分。
关于在本文中使用大体上任何复数和/或单数术语，所属技术领域的技术人员可视适合上下文和/或应用的情况，从复数转换成单数和/或从单数转换成复数。各种单数/复数排列组合可在本文中明确阐述以求清晰。不定冠词“一”并不排除复数。在互不相同的附属权利要求中列举某些措施的单纯事实，并不表示这些措施的组合无法有益地使用。权利要求书中的任何元件符号不应解读为范围限制。
化合物
本文中所公开的一些实施方案涉及化合物的组合用于治疗疾病或病症的用途，其中该组合可包含有效量的化合物(A)或其药学上可接受的盐和有效量的化合物(B)或前述的任一者的药学上可接受的盐，其中该化合物(A)是WEE1抑制剂；并且化合物(B)是DNA损伤反应(DDR)抑制剂，其选自共济失调毛细血管扩张(ataxia telangiectasia)和Rad3相关蛋白激酶抑制剂(“ATR抑制剂”或“ATRi”)、共济失调毛细血管扩张突变激酶抑制剂(“ATM抑制剂”或“ATMi”)和检查点激酶1抑制剂(“CHK1抑制剂”或“CHKi”)。
化合物(A)的合适WEE1抑制剂的实例包括以下申请中描述的那些：WO 2019/074979、WO 2020/210383、WO 2020/210375、WO 2020/210377、WO 2020/210380、WO 2020/210381、WO 2022/082174、U.S.2022/0162229、U.S.2022/0168313、U.S.2022/0169646、U.S.2022/0220115、U.S.11,332,473、WO 2019/173082、WO 2019/011228、WO 2019/138227、WO 2018/162932、WO 2018/011570、WO 2018/011569、US2022/0194947、WO 2018/090939、WO2015/092431、WO 2015/019037、WO 2014/167347、WO 2007/126122、WO 2011/034743、U.S.2007/0254892、WO 2008/133866、U.S.2016/0060258、U.S.2019/0308984、U.S.2020/0131192、WO 2021/073491、US11,345,710、US11,345,711WO 2019/085933、WO 2020/221358、EP 3712150、WO 2018/133829、WO 2021/047627、US2021/0403451、WO 2020/083404、WO 2019/037678、WO 2018/171633、CN 113387962、WO 2019/165204、WO 2012/161812、WO 2013/012681、WO 2013/013031、WO 2013/059485、WO 2013/126656、U.S.2012/0220572、U.S.2013/0018045、KR 2016035878、KR 2020016567、WO 2018/056621、WO 2017/075629、WO 2019/169065、WO 2019/134539、WO 2020/028814、US2021/0309630、WO 2020/069105、WO 2020/192581、U.S.2022/0194960、CN 114831993、CN 111718348、WO 2022/188802、WO 96/34867、WO 2008/153207、WO 2010/067888、WO 2009/054332、WO 2021/073491、WO 2021/074251、CN 112142763、WO 2020/259724、U.S.2022/0259210、WO 2019/096322、CN 112142747、CN 112142747、WO 2021/043152、WO2021/254389、WO 2022/171088、WO 2022/171126、WO 2022/171128、WO 2022/174765、WO 2022/174796、CN 112442049、CN114072411、CN 113402520、CN113387962、KR 2022081171、WO 2022/124748、WO 2022/155202、CN 114591334和WO 2021/074251。
在一些实施方案中，WEE1抑制剂可选自AZD1775、SC0191、PD0166285、NUV-569、SDR-7995、SDR-7778、IMP7068、Debio 0123、SY-4835、SPH-6162和ATRN-W1051或它们的任何组合。关于WEE1抑制剂的进一步细节提供于图23中。在其它实施方案中，WEE1抑制剂可以是(ZN-c3)或其药学上可接受的盐。在又其它实施方案中，WEE1抑制剂可以是或其药学上可接受的盐或N-氧化物。在又其它实施方案中，WEE1抑制剂可选自
或前述中的任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，WEE1抑制剂可选自
或前述中的任一者的药学上可接受的盐。在其它实施方案中，WEE1抑制剂可以是或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，WEE1抑制剂可选自 或前述中的任一者的药学上可接受的盐。
ATR抑制剂的实例包括Gartisertib、柏唑色替、席拉色替(Ceralasertib)、五味子素B(SchisandrinB)、Elimusertib、NU6027、达托利昔布(Dactolisib)、ETP-46464、Torin2、VE-821、AZ20、Camonsertib、CGK733、ART-0380、ATRN-119和ATRN-212。
ATM抑制剂的实例包括AZD7648、AZD0156、AZ31、AZ32、AZD1390、KU55933、KU59403、KU60019、CP-466722、CGK733、NVP-BEZ235、SJ573017、AZ31、AZ32、AZD1390、SKLB-197、CGK733、M4076、M3541和M4076。
CHK1抑制剂的实例包括普瑞色替、AZD7762、雷布色替(Rabusertib)、MK-8776、CCT245737、CCT244747、CHIR-124、PD 407824、PD-321852、PF-00477736、GDC-0425、GDC-0575、SB-218078、V158411、SAR-020106、XL-844、UCN-01、SOL-578、IMP 10和CBP501。
本文中所述的组合可进一步包含化合物(C)，包括其药学上可接受的盐，其中化合物(C)可以是Bcl-2抑制剂，例如2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺。2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，可如WO 2019/139899中所提供来制备并且具有结构
本文中所述的组合中化合物的施用顺序可有所变化。在一些实施方案中，化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)可在化合物(B)(或其药学上可接受的盐)之前施用。在其它实施方案中，化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)可与化合物(B)(或其药学上可接受的盐)一起施用。在又其它实施方案中，化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)可在化合物(B)(或其药学上可接受的盐)施用之后施用。在一些实施方案中，当化合物(C)(包括其药学上可接受的盐)可在化合物(A)和化合物(B)(包括前述中的任一者的药学上可接受的盐)之前施用。在其它实施方案中，当化合物(C)(包括其药学上可接受的盐)可在化合物(A)和化合物(B)(包括前述中的任一者的药学上可接受的盐)之后施用。在又其它实施方案中，当化合物(C)(包括其药学上可接受的盐)可在化合物(A)中的一者(包括其药学上可接受的盐)之前，并且在化合物(B)(包括其药学上可接受的盐)之后施用。在又其它实施方案中，当化合物(C)(包括其药学上可接受的盐)可在化合物(B)中的一者(包括其药学上可接受的盐)之前，并且在化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)之后施用。
使用本文中所述的化合物的组合可能有数种益处。例如，相较于当将组合的化合物作为单一疗法使用时，组合同时攻击数个路径的化合物在治疗癌症(诸如本文中所描述的)上可能是更有效的。
在一些实施方案中，如本文中所述的组合(诸如化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)和化合物(B)或其药学上可接受的盐、化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)、化合物(B)或其药学上可接受的盐和化合物(C)或其药学上可接受的盐)可减少可归因于本文中所述的化合物(诸如化合物(B)或其药学上可接受的盐)的副作用的数目和/或严重性。
使用本文中所述的化合物的组合可导致累加、协同或强烈协同效应。如本文中所述的化合物的组合可导致非拮抗性的效应。
在一些实施方案中，如本文中所述的组合(诸如化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)和化合物(B)或其药学上可接受的盐以及化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)、化合物(B)或其药学上可接受的盐和化合物(C)或其药学上可接受的盐)可导致累加效应。在一些实施方案中，如本文中所述的组合(诸如化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)和化合物(B)或其药学上可接受的盐以及化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)、化合物(B)或其药学上可接受的盐和化合物(C)或其药学上可接受的盐)可导致协同效应。在一些实施方案中，如本文中所述的组合(诸如化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)和化合物(B)或其药学上可接受的盐以及化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)、化合物(B)或其药学上可接受的盐和化合物(C)或其药学上可接受的盐)可导致强烈协同效应。在一些实施方案中，如本文中所述的组合(诸如化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)和化合物(B)或其药学上可接受的盐以及化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)、化合物(B)或其药学上可接受的盐和化合物(C)或其药学上可接受的盐)是非拮抗性。
如本文中所使用，术语“拮抗性”意指化合物的组合的活性低于组合中化合物的活性(当每种化合物的活性个别确定时，即作为单一化合物)的总和。如本文中所使用，术语“协同效应”意指化合物的组合的活性高于组合中化合物的个别活性(当每种化合物的活性个别确定时)的总和。如本文中所使用，术语“累加效应”意指化合物的组合的活性约等于组合中化合物的个别活性的总和(当每种化合物的活性个别确定时，即作为单一化合物)。
使用如本文中所述的组合的一个可能益处可在于，相较于当每种化合物作为单一疗法施用时，对于治疗本文中所公开的病症有效的化合物的所需量有所降低。例如，本文中所述的组合中所使用的化合物(B)(或其药学上可接受的盐)的量可低于达到当化合物(B)(或其药学上可接受的盐)作为单一疗法施用时的相同疾病标记(例如，肿瘤大小)降低所需的化合物(B)(或其药学上可接受的盐)的量。采用本文中所述的组合的另一个可能益处在于，使用两种或更多种具有不同作用机制的化合物，相较于当将化合物作为单一疗法施用时，可对于抗性出现创造出更高的屏障。利用如本文所描述的组合的额外优点可包括本文所描述的组合的化合物之间几乎没有交叉抗性；用于消除本文所述的组合的化合物的不同途径；和/或本文所述的组合的化合物之间几乎没有重叠毒性。
药物组合物
化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)可在药物组合物中提供。同样地，化合物(B)和化合物(C)(包括前述中任一者的药学上可接受的盐)可在药物组合物中提供。
术语“药物组合物”是指本文中所公开的一种或多种化合物和/或盐与其它化学组分(例如稀释剂、载体和/或赋形剂)的混合物。药物组合物促进化合物向生物体的施用。药物组合物也可通过使化合物与无机或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸)反应来获得。药物组合物通常将针对特定意图施用途径设计。
如本文中所使用，“载体”是指促进化合物并入细胞或组织中的化合物。例如(但不限于)，二甲基亚砜(DMSO)是经常利用的载体，其促进许多有机化合物被摄入受试者的细胞或组织中。
如本文中所使用，“稀释剂”是指药物组合物中缺乏明显药理学活性但可能为药学上必需或所需的成分。例如，稀释剂可用于增加质量过小而无法用于制造和/或施用的有效药物的体积。其也可以是用于溶解将通过注射、摄取或吸入施用的药物的液体。所属技术领域中常见形式的稀释剂为缓冲水溶液，例如但不限于模拟人类血液的pH和等渗性的磷酸盐缓冲盐水。
如本文中所使用，“赋形剂”是指基本上惰性的物质，其经添加至药物组合物中以向该组合物提供(但不限于)体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等。举例来说，例如抗氧化剂和金属螯合剂的稳定剂是赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物包含抗氧化剂和/或金属螯合剂。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
在一些实施方案中，化合物(B)(连同其药学上可接受的盐)可在包含化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)的药物组合物中提供。在其它实施方案中，化合物(B)(连同其药学上可接受的盐)可在与包含化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)的药物组合物分开的药物组合物中施用。当包含化合物(C)(包括其药学上可接受的盐)，化合物(C)(包括其药学上可接受的盐)可在包含化合物(A)(连同其药学上可接受的盐)和/或化合物(B)(连同其药学上可接受的盐)的药物组合物中提供。在其它情况下，化合物(C)(包括其药学上可接受的盐)可在与化合物(A)(连同其药学上可接受的盐)和化合物(B)(连同其药学上可接受的盐)分开的药物组合物中提供。
在本文中描述的药物组合物本身可向人类患者施用，或可以其中那些与其它活性成分(如在组合疗法中)或载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合混合的药物组合物向人类患者施用。适当配方取决于选择的施用途径。用于本文所述的化合物的配方和施用的技术是所属技术领域的技术人员已知的。
在本文中公开的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、糖衣锭制造、研调、乳化、囊封、包封或制锭程序。此外，所含有的活性成分的量可有效实现其意图目的。在本文中公开的药物组合中使用的许多化合物可提供为含有药学上相容的抗衡离子的盐。
所属技术领域存在多种施用化合物、盐和/或组合物的技术，包括但不限于口服、直肠、肺、外用、气溶胶、注射、输注和肠胃外递送，包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内和眼内注射。在一些实施方案中，化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)可经口服施用。在一些实施方案中，化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)可通过与化合物(B)(连同其药学上可接受的盐)和/或化合物(C)(连同其药学上可接受的盐)相同的施用途径提供至受试者。在其它实施方案中，化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)可通过与化合物(B)(连同其药学上可接受的盐)和/或化合物(C)(连同其药学上可接受的盐)不同的施用途径提供至受试者。
也可以局部而非全身方式施用化合物、盐和/或组合物，例如通过将通常呈贮剂或持续释放配方的化合物直接注射或植入至感染区域中。另外，可以标靶药物递送系统(例如涂布组织特异性抗体的脂质体)施用化合物。脂质体将靶向器官并且由器官选择性吸收。例如，可能需要鼻内或肺递送以靶向呼吸疾病或病症。
需要时，组合物可呈现于可含有一个或多个(含有活性成分的)单位剂型的包装或分配装置中。包装可例如包含金属或塑料箔，例如泡壳包装。包装或分配器装置可随附施用说明。包装或分配器也可随附与该容器相关联的通知来规范药品的制造、使用或销售，通知的形式由政府机构规定，该通知反映该机构核准该药物形式用于人类或兽医施用。举例来说，该通知可以是美国食品与药品管理局批准用于处方药的标签或产品说明书。也可制备可包含在相容药物载体中配制的本文描述的化合物和/或盐的组合物、置于适当容器中并且标示用来治疗所指示的病症。
治疗用途和方法
如本文中所提供，在一些实施方案中，包含有效量的化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)和有效量的化合物(B)(或前述的任一者的药学上可接受的盐)的化合物的组合可用于治疗疾病或病症。在一些实施方案中，包含有效量的化合物(A)(包括其药学上可接受的盐)、有效量的化合物(B)(包括其药学上可接受的盐)和有效量的化合物(C)(包括其药学上可接受的盐)的化合物的组合可用以治疗疾病或病症。
在一些实施方案中，疾病或病症可选自胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、颅咽管瘤、髓母细胞瘤、其它脑癌、头颈癌、白血病、AML(急性骨髓性白血病)、CLL(慢性淋巴细胞性白血病)、ALL(急性淋巴细胞性白血病)、骨髓增生异常综合征(MDS)、皮肤癌、肾上腺癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、宫颈癌、结直肠癌(例如结肠腺癌)、前列腺癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血液肿瘤、卡波西氏肉瘤、肾癌、喉头和下咽癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞、肺癌、淋巴瘤、间皮瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、骨肉瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胰腺癌、垂体癌、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、胃癌、小肠癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫肉瘤、子宫浆液性癌、阴道癌、外阴癌、华氏巨球蛋白血症、威尔姆氏肿瘤(Wilms tumor)、实体肿瘤和液体肿瘤。在一些实施方案中，疾病或病症可以是白血病、AML(急性骨髓性白血病)、CLL(慢性淋巴细胞性白血病)和/或ALL(急性淋巴细胞性白血病)。在一些实施方案中，疾病或病症可以是乳腺癌，例如三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，疾病或病症可以是前列腺癌。在一些实施方案中，疾病或病症可以是非小细胞肺癌。
在一些情况下，在癌症治疗后，受试者可能复发或有癌症再发。如本文中所使用，术语“复发”和“再发”如所属技术领域的技术人员所理解以它们的正常意义使用。因此，癌症可以是再发性癌症。
如本文中所使用，“受试者”是指作为治疗、观察或实验的目标的动物。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，例如鱼、甲壳类动物、爬行类和特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、犬、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类动物，例如猴、黑猩猩和猿，并且特别是人类。在一些实施方案中，受试者可以是人。在一些实施方案中，受试者可以是儿童和/或婴儿。在其它实施方案中，受试者可以是成人。
如本文中所使用，术语“治疗”和“疗法”不必然意指完全治愈或消除疾病或病症。可将疾病或病症的任何非所需的体征或症状有任何程度的任何减轻视为治疗和/或疗法。另外，治疗可包括可使受试者对福祉或外观的整体感觉恶化的行动。
术语“有效量”是用于指示引发指示生物或药物反应的活性化合物或药物制剂的量。例如，化合物、盐或组合物的有效量可以是预防、减轻或改善疾病或病症的症状或延长所治疗受试者的存活所需的量。此反应可以在组织、系统、动物或人类中发生，并且包括减轻所治疗疾病或病症的体征或症状。鉴于在本文中提供的公开，有效量的确定完全在所属技术领域的技术人员的能力范围以内。作为剂量所需的本文中所公开的化合物的有效量将取决于施用途径、所治疗的动物(包括人类)类型和所考虑的特定动物的身体特征。可调整剂量以达到所需的效果，但是取决于例如体重、饮食、并用药物和所属医学领域中的技术人员将认识到的其它因素的因素。
例如，有效量的化合物或辐射是导致以下的量：(a)由癌症引起的一种或多种症状减少、减轻或消失，(b)肿瘤大小减小，(c)肿瘤消除，和/或(d)肿瘤的长期疾病稳定(生长停滞)。
用于治疗所需的化合物、盐和/或组合物的量将不仅随着所选特定化合物或盐而变化，并且也随着施用途径、所治疗的疾病或病症的性质和/或症状以及患者的年龄和病症而变化，而最终将由主治医师或临床医师来决定。在施用药学上可接受的盐的情况下，剂量可以游离碱计算。所属技术领域的技术人员将理解，在某些情况下，可能需要以超过或甚至远超过本文所述剂量范围的量施用本文中所公开的化合物，以有效并且积极地治疗特别是侵袭性疾病或病症。
如所属技术领域的技术人员将显而易知的，欲施用的有用体内剂量和特定施用模式将视年龄、体重、病痛严重性和所治疗哺乳动物物种、所采用的特定化合物和所采用的这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平(即，达到所需效果所需的剂量水平)的确定可由所属技术领域的技术人员使用常规方法来实现，例如，人体临床试验、体内研究和体外研究。例如，化合物(A)和/或(B)或前述者的药学上可接受的盐的有用剂量可通过比较它们的体外活性和在动物模型中的体内活性来确定。这种比较可通过与已建立的药物(诸如顺铂和/或吉西他滨)比较来进行。
剂量和时间间隔可经个别地调节，以提供足以维持调节效应的活性部分的血浆水平或最小有效浓度(MEC)。每种化合物的MEC将有所不同，但可从体内和/或体外数据估计。实现MEC所需的剂量将取决于个体特征和施用途径。然而，可使用HPLC测定或生物测定来确定血浆浓度。剂量时间间隔也可使用MEC值来确定。组合物应使用维持血浆水平高于MEC达10％至90％的时间、优选地介于30％至90％之间的时间并且最优选的是介于50％至90％之间的时间的方案施用。在局部施用或选择性吸收的情况下，药物的局部有效浓度可能与血浆浓度无关。
应注意，主治医师会了解如何和何时因毒性或器官功能异常而终止、中断或调整施用。相反地，主治医师也会知道如果临床反应不充足(排除毒性)，那么将治疗调整至较高水平。管理所关注病症时施用剂量的量值将随所治疗疾病或病症的严重性和施用途径而异。疾病或病症的严重程度可例如部分地依据标准预后评估方法来评估。另外，剂量和可能的给药频率也将根据个别患者的年龄、体重和反应而异。与以上讨论的程序类似的程序可用于兽医学。
可使用已知方法评估本文中所公开的化合物、盐和组合物的疗效和毒性。例如，特定化合物或共享某些化学部分的化合物亚组的毒物学可通过确定对细胞系(诸如哺乳动物并且优选人类细胞系)的体外毒性来建立。此类研究的结果通常可预测在动物(诸如哺乳动物)或更具体来说在人类中的毒性。替代地，可使用已知方法确定动物模型(诸如小鼠、大鼠、兔、狗或猴)中特定化合物的毒性。特定化合物的疗效可使用数种公认方法(诸如体外方法、动物模型或人体临床试验)来建立。当选择模型来确定疗效时，所属领域的技术人员可由目前最佳技术的引导以选择适当模型、剂量、施用途径和/或方案。
实施例
额外实施方案在下列实施例中进一步详细公开，其并非以任何方式意图限制权利要求书的范围。
将20,000个MDA-MB-231细胞与500nM的ZN-c3和10nM的CHK抑制剂或700nM的ATR抑制剂作为单剂或两者的组合，以三重复在96孔板中培育72小时。将20,000个H23细胞与150nM ZN-c3和5nM的CHK抑制剂或500nM的ATR抑制剂作为单剂或两者的组合，以三重复在96孔板中培育72小时。将10,000个MV4-11细胞与400nM ZN-c3和2nM的CHK抑制剂或2000nM的ATM抑制剂作为单剂或两者的组合，以三重复在96孔板中培育72小时。将20,000个THP-1细胞与600nM的ZN-c3和4nM的CHK抑制剂或1000nM的ATR抑制剂作为单剂或两者的组合，以三重复在96孔板中培育72小时。将10,000个HL-60细胞与750nM ZN-c3和15nM的CHK抑制剂或2000nM的ATM抑制剂作为单剂或两者的组合，以三重复在96孔板中培育72小时。将10,000个LNCaP细胞与500nM的ZN-c3和10nM的CHK抑制剂或1000nM的ATM抑制剂作为单剂或两者的组合，以三重复在96孔板中培育72小时。对于每种细胞系，使用(CTG)分析评估细胞活力。
表1、表2和表3提供代表性数据，并且显示ZN-c3(WEE1抑制剂)和DNA损伤反应(DDR)抑制剂的测试组合在所有测试的细胞系中展现协同效应。数据还概述于图1至图13中。
表1
表2
| 细胞系 | MDA-MB-231 | H23 | THP | HL60 |
| 抑制％ | 抑制％ | 抑制％ | 抑制％ | |
| ZN-c3 | 35 | 22 | 18 | 25 |
| ATRi | 33 | 35 | 37 | 15 |
| ZN-c3+ATRi | 80 | 82 | 94 | 81 |
表3
| 细胞系 | MV4；11 | HL60 | LNCaP |
| 抑制％ | 抑制％ | 抑制％ | |
| ZN-c3 | 49 | 25 | 24 |
| ATMi | 18 | 3 | 14 |
| ZN-c3+ATMi | 76 | 45 | 50 |
将10,000个MV4-11细胞与2nM的ZN-d5、400nM的ZN-c3和2nM的CHK抑制剂或2000nM的ATM抑制剂或150nM的ATR抑制剂作为单剂、两者或三者的组合，以三重复在96孔板中培育72小时。将20,000个THP-1细胞与100nM的ZN-d5、600nM的ZN-c3和4nM的CHK抑制剂或1000nM的ATM抑制剂或1000nM的ATR抑制剂作为单剂、两者或三者的组合，以三重复在96孔板中培育72小时。将10,000个HL-60细胞与75nM的ZN-d5、750nM的ZN-c3和15nM的CHK抑制剂或2000nM的ATM抑制剂或1000nM的ATR抑制剂作为单剂、两者或三者的组合，以三重复在96孔板中培育72小时。对于每种细胞系，使用(CTG)分析评估细胞活力。
表4提供代表性数据，并且显示ZN-c3(WEE1抑制剂)、ZN-d5(Bcl-2抑制剂)和DNA损伤反应(DDR)抑制剂的测试组合在所有测试的细胞系中均有效。数据还概述于图14至图22中。
表4
| 细胞系 | MV4；11 | THP | HL60 |
| 抑制％ | 抑制％ | 抑制％ | |
| ZN-c3 | 49.18 | 18.08 | 25.46 |
| ZN-d5 | 8.44 | 2.60 | 37.56 |
| CHEKi | 0 | 32.29 | 0 |
| ZN-c3+ZN-d5 | 79.84 | 33.32 | 79.17 |
| ZN-c3+CHEKi | 98.73 | 96.88 | 93.97 |
| ZN-d5+CHEKi | 17.79 | 71.28 | 38.55 |
| ZN-c3+ZN-d5+CHEKi | 99.84 | 98.40 | 96.16 |
| ATMi | 18.48 | 19.52 | 2.95 |
| ZN-c3+ATMi | 75.50 | 40.82 | 48.83 |
| ZN-d5+ATMi | 70.71 | 35.78 | 77.29 |
| ZN-c3+ZN-d5+ATMi | 98.46 | 60.09 | 87.56 |
| ATRi | 13.99 | 36.93 | 15.91 |
| ZN-c3+ATRi | 87.94 | 93.72 | 81.05 |
| ZN-d5+ATRi | 61 | 94.63 | 74.91 |
| ZN-c3+ZN-d5+ATRi | 98.91 | 98.76 | 91.14 |
在实施例和表1至表4中：
CHK：检查点激酶
ATM：共济失调毛细血管扩张突变
ATR：共济失调毛细血管扩张和Rad3相关蛋白
ZN-c3(WEE1抑制剂)
普瑞色替(CHKi抑制剂)
AZD0156(ATMi抑制剂)
柏唑色替(ATRi抑制剂)
此外，虽然前述已通过说明和示例的方式稍微详细地描述以达清晰和理解的目的，所属技术领域的技术人员将理解可进行各种修改而不背离本公开的精神。因此，应清楚理解在本文中公开的形式仅用以说明，并且并非打算限制本公开的范围，而是还涵盖符合本公开的真实范围和精神的所有修改和替代方案。
Claims (19)
1.化合物的组合用于治疗疾病或病症的用途，其中所述组合包含有效量的化合物(A)和有效量的化合物(B)或前述的任一者的药学上可接受的盐，其中化合物(A)是WEE1抑制剂；并且化合物(B)是选自ATR抑制剂、ATM抑制剂或CHK1抑制剂的DNA损伤反应(DDR)抑制剂。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述WEE1抑制剂提供于以下申请中的任一者或多者：WO 2019/074979、WO 2020/210383、WO 2020/210375、WO 2020/210377、WO 2020/210380、WO 2020/210381、WO 2022/082174、U.S.2022/0162229、U.S.2022/0168313、U.S.
2022/0169646、U.S.2022/0220115、U.S.11,332,473、WO 2019/173082、WO 2019/011228、WO 2019/138227、WO 2018/162932、WO 2018/011570、WO 2018/011569、US2022/0194947、WO 2018/090939、WO 2015/092431、WO 2015/019037、WO 2014/167347、WO 2007/126122、WO 2011/034743、U.S.2007/0254892、WO 2008/133866、U.S.2016/0060258、U.S.2019/0308984、U.S.2020/0131192、WO 2021/073491、US11,345,710、US11,345,711WO2019/085933、WO 2020/221358、EP 3712150、WO 2018/133829、WO 2021/047627、US 2021/0403451、WO 2020/083404、WO 2019/037678、WO 2018/171633、CN 113387962、WO 2019/165204、WO 2012/161812、WO 2013/012681、WO 2013/013031、WO 2013/059485、WO 2013/126656、U.S.
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3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述WEE1抑制剂选自由以下组成的组：AZD1775、SC0191、PD0166285、NUV-569、SDR-7995、SDR-7778、IMP7068、Debio 0123、SY-4835、SPH-6162和ATRN-W1051或它们的任何组合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述WEE1抑制剂是(ZN-c3)或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述WEE1抑制剂是或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述WEE1抑制剂选自由以下组成的组：
前述的任一者的药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述WEE1抑制剂选自由以下组成的组：
和或前述的任一者的药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述WEE1抑制剂是或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述WEE1抑制剂选自由以下组成的组：
或前述的任一者的药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途，其中所述ATR抑制剂选自由以下组成的组：Gartisertib、柏唑色替、席拉色替、五味子素B、Elimusertib、NU6027、达托利昔布、ETP-46464、Torin 2、VE-821、AZ20、Camonsertib、CGK733、ART-0380、ATRN-119和ATRN-212。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的用途，其中所述ATM抑制剂选自由以下组成的组：AZD7648、AZD0156、AZ31、AZ32、AZD1390、KU55933、KU59403、KU60019、CP-466722、CGK733、NVP-BEZ235、SJ573017、AZ31、AZ32、AZD1390、SKLB-197、CGK733、M4076、M3541和M4076。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的用途，其中所述CHK1抑制剂选自由以下组成的组：普瑞色替、AZD7762、雷布色替(Rabusertib)、MK-8776、CCT245737、CCT244747、CHIR-124、PD 407824、PD-321852、PF-00477736、GDC-0425、GDC-0575、SB-218078、V158411、SAR-020106、XL-844、UCN-01、SOL-578、IMP 10和CBP501。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的用途，其中所述用途还包括2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((2-(3-(二氟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺的用途。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、颅咽管瘤、髓母细胞瘤、其它脑癌、头颈癌、白血病、AML(急性骨髓性白血病)、CLL(慢性淋巴细胞性白血病)、ALL(急性淋巴细胞性白血病)、骨髓增生异常综合征(MDS)、皮肤癌、肾上腺癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血液肿瘤、卡波西氏肉瘤、肾癌、喉头和下咽癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞、肺癌、淋巴瘤、间皮瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、骨肉瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胰腺癌、垂体癌、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、胃癌、小肠癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫肉瘤、子宫浆液性癌、阴道癌、外阴癌、华氏巨球蛋白血症、威尔姆氏肿瘤(Wilms tumor)、实体肿瘤和液体肿瘤。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：白血病、AML(急性骨髓性白血病)、CLL(慢性淋巴细胞性白血病)和ALL(急性淋巴细胞性白血病)。
16.根据权利要求14所述的用途，其中所述疾病或病症是乳腺癌。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
18.根据权利要求14所述的用途，其中所述疾病或病症是前列腺癌。
19.根据权利要求14所述的用途，其中所述疾病或病症是非小细胞肺癌。
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