CN118178349A - 使用电磁纳米颗粒和外部磁场杀灭癌细胞和细胞成像的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种使用电磁纳米颗粒实现高特异性杀灭靶细胞的方法。实施方案包括将加工好的电磁纳米颗粒(MENP)给予至患者的机体，其中所述电磁纳米颗粒更倾向于通过一个或多个物理力和/或生物学机理在靶细胞附近聚集或附着至靶细胞；将磁场施加至所述电磁纳米颗粒以产生足以引起靶细胞死亡的作用。
Description
本申请是2015年8月13日提交的题为“使用电磁纳米颗粒和外部磁场杀灭癌细胞和细胞成像的方法”的发明专利申请201580043594.7的分案申请。
技术领域
本发明总体上涉及使用电磁材料杀灭癌症或患病细胞和用于细胞成像，更具体地，涉及控制穿透入或结合至癌细胞的电磁纳米颗粒(MENP)的行为或性质从而杀灭癌症或患病细胞；并且使用电磁纳米颗粒的电磁耦合用于细胞成像。
背景技术
如同常规磁性纳米颗粒(MNP)，例如基于钆或磁石的磁性纳米颗粒，电磁纳米颗粒具有非零磁矩，因此其空间位置可通过施加磁场梯度而被远程控制。然而，不同于磁性纳米颗粒，电磁纳米颗粒具有另一特性，通过外部磁场对电磁纳米颗粒的内在电场进行能量上有效的控制。这一独特的能力归因于这一新类型纳米结构即使在体温也具有的内在电磁(ME)耦合(由于相关磁致伸缩和压电效应而引起)。因此，当引入生物学微环境时，电磁纳米颗粒起到局部磁场至电场纳米转换器的作用。所以，电磁纳米颗粒能够通过局部地探测细胞膜的电性质、利用癌细胞和健康细胞的(电穿孔)电势的不同，将癌细胞和健康细胞区分开来。已知癌细胞的膜孔度可通过施加相对高的电场(量级为1000V/cm)而显著增加(以允许颗粒和/或药物透过细胞膜进入胞质)，但这需要显著更高的场(3倍或更多倍的倍数)以达到相同药物进入健康细胞的穿透效应(Binggeli等人，1980)。这一效应众所周知为电穿孔(Cahill等人，2010)。常规宏观电穿孔效应在治疗癌症时的问题是，需要在相对较大区域的机体上施加相对高的电场(>1000V/cm)；因此，该治疗需要相对高的能量，且因为显著的能耗而伴有副作用，这继而显著限制了这种治疗的应用。现有技术(Guduru等人，2013)仅在所述电磁纳米颗粒附近高效地形成了一种远程磁场控制的电穿孔效应，因此当施加一定范围强度的外部磁场时，不需要破坏性的能耗，仅以很少的几分之一的能量就能够使癌细胞的高度选择性电穿孔成为可能。
现有技术(Guduru等人，2013)使用涂覆药物的电磁纳米颗粒来将药物携带至癌细胞内，从而杀灭癌细胞。这些代表了显著的进展，然而，仍然使用了可能具有副作用的药物。现有技术没有提供使用本申请所述的方法或装置进行癌细胞靶向的机理和杀灭的机理。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种实现高特异性杀灭靶细胞的方法，其包括将加工好的电磁纳米颗粒给予至患者的机体，其中所述电磁纳米颗粒更倾向于通过一个或多个物理力和/或生物学机理在靶细胞附近聚集或附着至靶细胞；当一定量的电磁纳米颗粒已充分接近、附着至或穿过所述靶细胞的膜之后，将磁场施加至所述电磁纳米颗粒以通过所述电磁纳米颗粒产生一或多个电场，产生机械运动，升高所述电磁纳米颗粒的温度，其足以导致靶细胞的死亡。
在一些实施例中，施加的磁场是交变场，其引起交变电场和/或机械运动从而干扰所述靶细胞的功能。
在一些实施例中，所述电场和/或机械运动对未由所述电磁纳米颗粒靶向的细胞不造成伤害或造成最小伤害。
在一些实施例中，进一步包括在所述电磁纳米颗粒上加载一个或多个药物，以增强所述靶细胞的杀灭。
在一些实施例中，进一步包括使用具有非零磁矩的电磁纳米颗粒，且在将所述电磁纳米颗粒给予至患者的机体之后，施加足够高的磁场梯度以将所述电磁纳米颗粒通过血液循环和/或淋巴系统远程导航朝向靶位点和/或远离一个或多个需要避免的组织或区域。
在一些实施例中，所述电磁纳米颗粒通过皮下、瘤内、瘤周、腹膜内或静脉注射，或口服，或通过其他方式给予。
在一些实施例中，当所述电磁纳米颗粒局部注射至靶位点或其附近时，其进一步包括施加外部磁场同时注射所述电磁纳米颗粒以吸引所述靶位点处的电磁纳米颗粒并引起所述电磁纳米颗粒穿透癌细胞的膜。
在一些实施例中，进一步包括在注射后将外部磁场保持一段时间。
在一些实施例中，进一步包括向靶位点施加具有所需形状、磁场强度和在中心有孔的永久磁性盘，和使用穿透该孔的针状物注射入靶位点。
在一些实施例中，进一步包括向靶位点施加具有所需形状、磁场强度和在中心有孔的电磁铁，和使用穿透该孔的针状物注射入靶位点。
在一些实施例中，所述电磁纳米颗粒具有纳米杆形状。
在一些实施例中，进一步包括施加外部磁性梯度场以朝向所述靶位点引导所述电磁纳米颗粒，其中所述外部磁性梯度场是静电场和/或动态场。
在一些实施例中，所述磁场局部地施加在靶位点周围和/或全局地施加至全身。
在一些实施例中，磁场的施加进一步包括局部施加第一磁场至靶位点，并且全局施加第二磁场至全身，其中同时或依次施加所述两个磁场。
在一些实施例中，进一步包括用结合至某些受体或其他生物标记的抗体或配体涂覆或轭合所述电磁纳米颗粒，所述某些受体或其他生物标记对于靶细胞是特有的或者是在靶细胞中过表达的。
在一些实施例中，磁场的施加进一步包括施加旋转或律动磁场，以对所述电磁纳米颗粒产生旋转或律动极化，以促进靶向的纳米电穿孔，其中选择旋转或律动极化的强度和/或频率以诱导靶细胞的选择性纳米电穿孔。
在一些实施例中，磁场的施加进一步包括施加交变磁场，以刺激所述电磁纳米颗粒的一个或多个铁磁性共振频率，以干扰、杀灭所述靶细胞机体或引起所述靶细胞机体的损伤。
在一些实施例中，进一步包括通过改变所述电磁纳米颗粒的内在和/或外在性质给定其特定的铁磁性共振频率。
在一些实施例中，进一步包括施加另一磁场以控制所述电磁纳米颗粒的铁磁性共振频率。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于实现高特异性杀灭靶细胞的系统，其包括纳米颗粒，所述纳米颗粒在受磁场作用时因电磁耦合产生电场，且在给予至患者机体后更倾向于通过一个或多个物理力和/或生物学机理在靶细胞附近聚集或附着至靶细胞；且包括能够将磁场施加至所述纳米颗粒的装置，所述纳米颗粒已充分接近、附着至或穿过所述靶细胞的膜，以诱导纳米颗粒产生一个或多个干扰性作用，包括梯度电场、交变电场、所述电磁纳米颗粒的一个或多个铁磁性共振频率处的交变电场、热和机械运动，所述干扰性作用足以引起靶细胞的死亡。
在一些实施例中，进一步包括通过如下方式制备的纳米颗粒：首先通过溅射沉积、蒸镀或另一沉积技术来沉积具有所需性质的薄膜，然后使用离子束接近式光刻或刻印或其他光刻方法切割所述薄膜为所需形状和大小的纳米颗粒。
在一些实施例中，用于将磁场施加至纳米颗粒的装置使用一或多个磁性针状物，所述针状物用于注射电磁纳米颗粒和产生磁场以将所述电磁纳米颗粒保持在注射区域，包括纳米电穿孔和/或干扰性作用。
在一些实施例中，用于将磁场施加至纳米颗粒的装置使用一个或多个高度传导磁场的针状物，以使外部磁场传导至深入患者机体内的位置。
在一些实施例中，用于将磁场施加至纳米颗粒的装置通过注射针状物的空腔将一个或多个薄磁线注射入靶位点以产生磁场，以将所述电磁纳米颗粒保持在注射区域，包括纳米电穿孔和/或干扰性作用。
在一些实施例中，薄磁线的一端保持所述注射装置在体外的这端或连接至把手，且治疗完成时可通过将该线穿过注射针状物拉出从而移除该线。
在一些实施例中，所述薄磁线是自盘绕的，使得当其被推到针状物外面并进入机体时，其将会盘绕使得该线的线团将保持在注射位点附近。
在一些实施例中，薄磁线具有钝性和平滑或球形尖端，使得当其被注射时，其不引起或引起最小的血管穿孔。
本发明的另一方面提供了一种用于使用电磁纳米颗粒靶向杀灭靶细胞的系统，其包括：待注射入患者机体的电磁纳米颗粒；用于以A<H<B的级别施加第二磁场的装置，其中A和B为阈值，使得所述电磁纳米颗粒实现纳米电穿孔以穿透靶细胞，但非靶细胞不出现或几乎不出现纳米电穿孔；用于施加第三磁场的装置，所述第三磁场诱导所述电磁纳米颗粒，以产生干扰所述靶细胞功能的一个或多个干扰性作用，包括梯度电场、交变电场、所述电磁纳米颗粒的一个或多个铁磁性共振频率上的交变电场、热和机械运动。
在一些实施例中，在施加第三磁场之前施加所述第二磁场。
在一些实施例中，在施加第二磁场和第三磁场之间插入足够长的等待期，以提供机体充分的时间将没有穿透或结合至靶细胞的大多数或全部游离电磁纳米颗粒移出体外。
在一些实施例中，同时施加所述第二磁场和第三磁场。
在一些实施例中，一装置产生第二磁场和第三磁场两者。
在一些实施例中，用于产生第二磁场和第三磁场的装置对定位的靶位点产生局部磁场。
在一些实施例中，用于产生第二磁场和第三磁场的装置产生宽区域磁场，其覆盖大的身体区域，或覆盖靶细胞所扩散到的机体的全部或大部分。
在一些实施例中，第三磁场的强度和/或频率选取为引起已穿透进入靶细胞的电磁纳米颗粒杀灭所述靶细胞，但不引起仍然保持在体内的其他电磁纳米颗粒穿透或伤害非靶细胞。
在一些实施例中，进一步包括用于在外部施加第一磁场的装置，以在施加第二磁场之前、在定位的靶位点处及其周围、或在组织或机体部分产生更高浓度的电磁纳米颗粒。
在一些实施例中，单个装置产生第一磁场，第二磁场和第三磁场。
在一些实施例中，用于产生磁场的装置进一步包括传感器或成像器件，其测量以下中的一个或多个：磁场在一或多个位置的强度和/或梯度、电磁纳米颗粒在体内的位置和/或运动、或根据电磁纳米颗粒的磁性成像计算出的有效局部电场；反馈控制回路，其使用所述测量来控制磁场的产生和施加，以达到所需强度、频率和/或磁场的分布。
在一些实施例中，用于产生磁场的装置进一步包括多个永久磁铁或电磁铁，其封闭排列以通过从处于靶向位置的多个磁体结构性地重叠磁场矢量从而产生深入人体内组织或器官中的具有充分强度的三维磁场。
在一些实施例中，进一步包括：磁性成像器件，其产生三维磁场分布的测量结果或影像；且使用所述测量结果或影像控制三维磁场的生成，以引导电磁纳米颗粒至人体内的所需位置，和/或以在所需位置生成磁场从而产生靶细胞的纳米电穿孔和/或产生一个或多个干扰性作用。
在一些实施例中，进一步包括校准磁性成像器件，以建立三维磁场分布的测量结果或影像与患者机体内实际位置的足够精确匹配。
本发明的另一方面提供了一种功能性或诊断性成像的方法，该方法检测细胞级别的变化，其包括体外注射电磁纳米颗粒至生物样品中，或体内注射至生物系统中；在一段时间后或在所述电磁纳米颗粒达到待成像位点后，使用磁性共振成像装置以成像或检测所述电磁纳米颗粒特定的磁性共振频率或所述电磁纳米颗粒磁性共振频率的变化；将所检测或成像的电磁纳米颗粒的特定磁性共振频率或所述电磁纳米颗粒磁性共振频率的变化匹配到细胞或体液的相应类型或性质、或匹配到类型或性质的变化，所述细胞或体液处在引起电磁纳米颗粒的特定磁性共振频率或磁性共振频率变化的电磁纳米颗粒的即时纳米环境中。
在一些实施例中，进一步包括探测步骤，其通过首先施加外部磁场以在所述电磁纳米颗粒周围产生电场，以与电磁纳米颗粒的即时纳米环境中的细胞相互作用，以检测或扩增不同细胞的离子或电性质的效应、或细胞性质的变化；且使用磁性共振成像装置成像或检测由于所述电磁纳米颗粒与不同细胞发生另外不同的相互作用所引起的探测的影响。
附图说明
图1显示用以产生控制电磁纳米颗粒的外部磁场的磁盘和电磁铁装置。
图2是功能性或诊断性成像方法或装置的一个实施方式的流程图，该实施方式使用纳米环境下电磁纳米颗粒的电磁耦合检测细胞水平的变化。
图3是靶向杀灭癌症或患病细胞的一个实施方式的流程图，该实施方式使用纳米电穿孔的电磁纳米颗粒，其提供新的无毒或低毒的癌症治疗。
图4显示来自患者体内靶向位置多重磁场的磁场矢量的构造性叠加放置，其足以沿着叠加放置的磁场梯度移动电磁纳米颗粒，或仅在焦点处(而不在别处)引起纳米电穿孔或杀灭。
图5显示用于深入组织内部、以高精确度施加磁场的(a)磁性针状物，(b)磁场引导针状物和(c)磁线的技术方案。
具体实施方式
现在可参考附图，其中相同的数字贯穿全文指代相同的部位。现在可描述本发明的示例性实施方案。示例性实施方案用于描述本发明的各方面，不应理解为限制发明的范围。当参照框图或流程图描述示例性实施方案时，每个框可代表一种方法步骤或执行该方法步骤的装置元件。
本发明提供这样的方法、处理或装置构造：其使用电磁纳米颗粒独特的物理性质，在一个或多个电磁纳米颗粒穿透癌细胞的膜之后，通过施加外部磁场产生电场和/或机械运动，来达到高特异性杀灭癌细胞的目的，而不需要在所述电磁纳米颗粒上装载或涂覆任何药物，并且对正常细胞不引起伤害或仅引起最低限度的伤害。
在装载药物的电磁纳米颗粒或单独的电磁纳米颗粒这两种情况下，所述电磁纳米颗粒具有非零磁矩，因此若给予至患者的机体，则能够通过施加足够高的远程磁场梯度(例如>1000Oe/cm)经血液循环和/或淋巴系统被远程导航。所述电磁纳米颗粒可通过皮下(SC)瘤内(IT)、瘤周(PT)、腹膜内(IP)、或静脉(IV)注射、或口服(OI)、或通过其他方式给予。
在IT、IP或PT注射的情况下，被动靶向是在外部启动的(通过直接注射进入肿瘤或注射至其附近)。一个实施方案施加外部磁场，以吸引肿瘤位点处的所述电磁纳米颗粒和/或引起所述电磁纳米颗粒穿透癌细胞膜。该磁场可通过永久磁铁或电磁铁施加，取决于肿瘤的大小和形状。在IT、IP或PT注射之前或同时施加所述外部磁场，然后将其保持一段时间。外部磁场的强度选取为使得：(1)强到足以克服细胞微环境的粘度，使得防止纳米颗粒通过体液循环移动至其他部位，以及防止进一步扩增已知的EPR(Enhanced Permeabilityand Retention effect)，从而使纳米颗粒相比于在正常组织中而言显著更多地倾向于聚集在肿瘤组织，(2)强到足以引起所述电磁纳米颗粒穿透癌细胞膜，但(3)不至于太强而引起所述电磁纳米颗粒穿透正常细胞的膜。在第二阶段，在所述电磁纳米颗粒位于癌细胞内部之后，一个实施方案施加外部磁场，以通过所述电磁纳米颗粒的电磁(ME)耦合特性对所述电磁纳米颗粒产生局部电场。当所述电场足够强时，其通过电震荡干扰癌细胞的机理或杀灭癌症细胞。在另一实施方案中，所述电磁纳米颗粒被药物涂覆，且电场和药物组合杀灭癌细胞。
一个伴随IT、IP或PT注射而靶向操作的实施方案使用永久磁性盘10，其在中心具有孔11以供针状物穿过，如图1a所示。首先在注射之前或注射的同时将该盘施加至靶位点。该盘的形状和磁场强度可按靶位点来定制，其中所需磁场强度通过选择盘的材料和厚度来实现。伴随IT、IP或PT注射而靶向操作另一实施方案使用在中心具有孔16的电磁铁15，其大小和形状与靶位点相匹配，且所需磁场强度通过选择线圈的缠绕数和/或由CurrentDriver和Controller施加电流的量或频率来达到，参见图1b。
在静脉给予的情况下，(包括静脉注射和使用导管进行静脉滴注)，也可通过施加磁场梯度进一步地将装载药物的电磁纳米颗粒和单独的电磁纳米颗粒导航至肿瘤细胞。在一个实施方案中，静脉注射使用足够小(例如<100nm)的并且具有较长形状(例如椭圆或纳米杆)的电磁纳米颗粒。我们注意到，纳米杆相比于同样大小的球体而言更易于在循环系统中传播。此类静脉注射的电磁纳米颗粒可有效地通过机体的循环系统到达体内每个细胞，甚至不需要施加外部磁场。然而，在一个实施方案中，施加外部磁性梯度场以将所述电磁纳米颗粒引导至癌症位点，从而进一步提高靶向能力。所述外部磁性梯度场可为静电场或动态场。一个实施方案施加一定强度水平的磁场，该强度足够高，从而可触发纳米电穿孔效应以在癌细胞内"驱动"电磁纳米颗粒(该颗粒可装载或不装载药物)，并且不影响正常细胞。所述磁场可在肿瘤附近局部地施加，或可整体施加至全身。施加所述场的持续时间可为数小时至数日不等，可以在静脉滴注的时长内维持，或在静脉注射或静脉滴注之后维持一段时间，取决于癌症的阶段和类型。此外，为了进一步改善活性靶向的能力，所述装载或不装载药物的电磁纳米颗粒可进一步与特异于某表面受体或在癌细胞周围过表达的其他生物标记的配体或抗体轭合。这使得循环系统中的电磁纳米颗粒连接至癌细胞，并且通过在外部施加的磁场促进纳米电穿孔。换言之，配体/抗体和电磁纳米颗粒的作用是彼此互补的：配体/抗体能够递送电磁纳米颗粒至癌细胞表面，同时电磁纳米颗粒诱导纳米电穿孔移动至通过配体或抗体靶向的癌细胞内。两种作用特异于癌细胞，因此可显著提高组合效应的特异性。
在另一实施方案中，施加旋转或律动磁场，其对于电磁纳米颗粒产生旋转或律动极化，以促进靶向的纳米电穿孔。选择旋转或律动极化的强度和/或频率，以诱导所靶向患病细胞的选择性纳米电穿孔，即，选择外部磁场旋转或律动的强度和/或频率，使得所述电磁纳米颗粒仅穿透或主要穿透一个或多个类型靶细胞的膜，而不穿透(或大多不穿透)其他细胞的膜。使用所述电磁纳米颗粒的旋转或律动极化，更好地实现这些特定类型患病细胞的膜的靶向穿透。
在一个实施方案中，在电磁纳米颗粒已通过纳米电穿孔透过癌症或其他患病细胞膜后，施加一个或多个以下的机理来杀灭癌症或患病细胞，
(A)施加外部磁场以对癌症或患病细胞内的电磁纳米颗粒产生足够强的电场，从而杀灭所述癌症或患病细胞，所述电场例如量级为1000V/cm的局部电场，该电场可通过在距离电磁纳米颗粒若干纳米处施加100Oe量级的外部磁场而获得；
(B)对癌症或患病细胞内的电磁纳米颗粒施加交变的外部磁场以交变电场，其中选择所述场的强度和频率，使其干扰这些细胞的功能，由此致其死亡；
(C)对癌症或患病细胞内部的电磁纳米颗粒施加交变的外部磁场以产生热量从而杀灭这些细胞，其中选择所述场的强度和频率以产生充分热量来杀灭所述癌症或患病细胞，而不伤害周围的细胞或组织；
(D)施加交变的外部磁场以诱导所述癌症或患病细胞内部的电磁纳米颗粒产生机械运动，从而干扰细胞功能或在物理上从内部损伤所述细胞，使其死亡；其中所述机械运动可包括线性运动、切割、撞击或振动，或其组合。
在另一实施方案中，在电磁纳米颗粒已在癌细胞内时使用铁磁性共振，所述铁磁性共振强烈地依赖于电磁纳米颗粒与其纳米环境(在纳米颗粒的周围，与之相距若干纳米的环境)的相互作用，从而选择性地干扰或阻断特定细胞组织例如细胞核、微管等的运作。所述电磁纳米颗粒的铁磁性共振依赖于饱和磁化；所述饱和磁化反过来是由电磁效应引起的，强烈地依赖于与电磁纳米颗粒-纳米环境相互作用相关的电场。随着纳米环境的变化，饱和磁化也发生变化，所以铁磁性共振频率也发生变化。通过改变内在性质(例如磁-晶体各向异性能和交换耦合常数)或外在性质(例如形状导致的各向异性能)，该共振频率或共振频率的集合可在较宽范围内变化。此外，共振频率可通过施加外部DC磁场来控制。通过特定地选择共振频率，癌细胞的某些功能可以以所需要的相对较高的特异性被阻断。例如，通过所述电磁纳米颗粒铁磁性共振可远程控制负责癌症细胞增殖的微管。即，电磁纳米颗粒在微管附近(2nm)的共振频率由于饱和磁化的变化而发生变化。饱和磁化的变化是由于电磁纳米颗粒和微管相互作用引起的电磁效应所致。然后可以以新修改的共振频率来外部AC磁场，以干扰或损伤微管。
另一实施方案是在细胞水平检测变化的功能性或诊断性成像方法或装置，如图2。图2中的第一步骤21是在体外将电磁纳米颗粒注射入生物学样品中，或体内注射入生物学系统中，例如动物体或人体。在图2的22中，在电磁纳米颗粒已达到待成像的位点时，由于所述电磁纳米颗粒紧密的电磁耦合，在电磁纳米颗粒的即时纳米环境中、或在电磁纳米颗粒所结合的细胞中，不同细胞或体液离子或电性质会引起所述电磁纳米颗粒磁性性质的改变，因此改变其铁磁性共振频率。在图2的24中，使用磁性共振成像装置来成像或检测所述电磁纳米颗粒的特定磁性共振频率或所述电磁纳米颗粒的磁性共振频率的变化。在图2的25中，将电磁纳米颗粒所检测或成像的特定磁性共振频率或所述电磁纳米颗粒磁性共振频率的变化匹配为细胞或体液的相应类型或性质、或匹配为类型或性质的变化，所述细胞或体液处在引起电磁纳米颗粒特定磁性共振频率或磁性共振频率变化的电磁纳米颗粒的即时纳米环境中。在图2的23中，所述实施方案可进一步包括探测步骤，该步骤通过首先施加外部磁场，以在所述电磁纳米颗粒周围产生电场，以与电磁纳米颗粒的即时纳米环境中的细胞相互作用，以检测或扩增不同细胞的离子或电性质的效果、或细胞性质的变化，例如向癌细胞内引发纳米电穿孔。所述电磁纳米颗粒与一些细胞的相互作用将进一步与其他细胞区分开来。此后，使用磁性共振成像装置来成像或检测探测的效果，这是因为所述电磁纳米颗粒与不同细胞(例如癌细胞和正常细胞)发生另外不同的相互作用。
上述靶向杀灭癌症或患病细胞的机理使用纳米电穿孔的电磁纳米颗粒，提供一种新的无毒或低毒的癌症治疗。如图3所示，优选的实施方案包括如下步骤：
步骤1(图3的31)：通过IT，PT，IP，IV(IV注射或使用导管滴注)或通过其他方式注射电磁纳米颗粒。
步骤2(图3的32，任选)：在外部施加第一磁场以在患病位点及其周围或器官或机体部分产生更高浓度的电磁纳米颗粒。该步骤是任选的，且适用于已定位的疾病位点，例如肿瘤的位点；且当癌症或患病细胞广泛分布时，例如分布于循环系统或转移至许多位点时，该步骤可跳过并且不适用(或较不适用)。
步骤3(图3的33)：在A<H<B的水平施加第二磁场，其中A和B为阈值，使得所述电磁纳米颗粒实现纳米电穿孔以穿透靶向的癌细胞或患病细胞，但健康细胞或非靶细胞不出现或几乎不出现纳米电穿孔。
步骤4(图3的34)：施加第三磁场来诱导所述电磁纳米颗粒以产生上述(A)至(D)的一个或多个效应，从而干扰患病细胞的功能。
步骤3和4可合并为一步。对于已经定位的疾病，施加针对疾病来限制定位的第二和/或第三磁场。对于靶细胞分布广泛的疾病，施加宽区域的第二和/或第三磁场，其覆盖较大的身体区域，或覆盖机体的全部或大部分，使得可以透过并杀灭循环的或者已经转移至机体其他部分的癌症或其他患病细胞。
在一个实施方案中，选择步骤4中第三磁场的强度和/或频率以引起所述已穿透进入靶细胞的电磁纳米颗粒杀灭所述靶细胞，但不引起仍然保持在体内的其他电磁纳米颗粒穿透或伤害非靶细胞。在另一实施方案中，在步骤3和4之间插入足够长的等待期，以给予机体充分的时间将大多数或全部的没有穿透或结合至癌症或患病细胞的游离电磁纳米颗粒移出体外。这减小了电磁纳米颗粒杀灭健康或非靶细胞的风险，并且在选择步骤4中第三磁场的强度和/或频率以杀灭患病细胞或癌细胞的过程中给予更多的自由度。
由于物理(而非化学)性质和远程场控制的纳米电穿孔的靶向特异性，上述实施方案可应用在多药物抗性(MDR)癌症细胞系，所述细胞系已知会对常规化学药物产生免疫。基于相同原因，上述实施方案可应用于根除游离的癌症干细胞(即未被聚集入肿瘤中的癌症干细胞)，这些干细胞使用现有的化学方法是难以根除的。
形状、大小、电磁耦合和其他性质对于本发明的实施方案而言是重要的。一个制备具有宽范围性质的电磁纳米颗粒的实施方案包括：首先通过溅射沉积、蒸镀或另一沉积技术来沉积具有所需性质薄膜，然后使用离子束接近式光刻(IBL)或刻印或另一先进的光刻方法“切割”所述薄膜，成为具有所需形状和大小的电磁纳米颗粒。
一个实施方案是能够产生上述第一、第二和第三磁场中一或多个磁场的装置。这一实施方案还可包括传感器或成像器件，其测量以下一或多项：在一或多个位置的磁场强度和/或梯度下的体内电磁纳米颗粒的位置和/或运动，或自电磁纳米颗粒的磁性成像计算的有效局部电场；和提供对反馈控制回路的测量，所述反馈控制回路控制磁场的产生的施加，从而达到所需强度，频率和/或磁场分布。另一实施方案的装置包括封闭排列的多重磁41，以在深入人体的组织和器官中产生具有充分强度的三维磁场。该装置通过患者体内靶向位置的结构性重叠磁场矢量42运行，如图4所示。这允许了磁场强度足够强，以吸引电磁纳米颗粒或磁性纳米颗粒43，使其沿着所有磁场的磁场矢量和44产生的磁场梯度移动，以引起癌细胞的选择性纳米电穿孔，和/或以在靶向的位置产生(A)至(D)中的一个或多个癌细胞杀灭机理，但在其他位置不至于太强而引起不期望的后果，即所述电磁纳米颗粒仍存在于机体的其他部分中。所述磁铁可为永磁铁和/或电磁铁。在永磁铁的情况下，其可发生物理移动以改变磁场梯度，从而将电磁纳米颗粒引导至人体内的位置。在电磁铁的情况下，其可选择性地受到电的控制，即打开或关闭、调大或调小驱动电磁铁的电流，或改变该电流的频率来控制。该装置可进一步包括磁性共振成像(MRI)或磁性纳米颗粒成像(MNI)装置，其实时或接近实时地产生三维磁场分布的测量或成像；且使用所述测量或成像来控制三维磁场的产生，以引导电磁纳米颗粒至人体内的所需位置，和/或以在所需位置产生磁场从而产生患病细胞或癌细胞的纳米电穿孔，和/或产生(A)至(D)中的一个或多个机理来杀灭患病细胞或癌细胞。在一个实施方案中，所述电磁纳米颗粒制成具有足够高的磁化值(高于10emu/cc)以促进MNI。
当施加至患者的固定位置以达到足够精确的测量或成像定位，将三维磁场定位至患者机体内的实际位置时，首先进行校准操作。在一个实施方案中，校准操作建立通用的协调系统，并将所有的测量点与人体内的点匹配于该通用协调系统的点中。借助精确的MRI或MNI和校准，该装置在杀灭患者体内所需位置的患病细胞或癌细胞时可达到"针尖"般的精确度。
"针尖"精确度的另一实施方案使用一或多个磁性针状物52，所述针状物用于注射电磁纳米颗粒51和产生磁场以将所述电磁纳米颗粒保持在癌症组织的注射区域53，且用于纳米电穿孔和癌症细胞杀灭机理，如图5a所示。另一实施方案使用一个或多个高能磁场，所述高能磁场使针状物56移动至深入患者体内的位置53，如图5b所示。在两种情况下，可使用多重针状物以产生磁场，来覆盖靶向肿瘤53的体积。此外，另一实施方案注射或推动一或多个非常薄的磁线58通过注射装置57的注射针状物的空腔进入靶位点53，以在靶位点产生充分磁场，用于纳米电穿孔和癌症细胞杀灭机理。所述磁线的一端保持在体外注射装置57的末端或连接至把手，且治疗完成时可通过将该线穿过注射针状物拉出从而移除该线，如图5c所示。磁线还可自动盘绕，使得当其被推到针状物外面进入机体时，其将会盘绕，使得该线的线团将保持在注射位点附近，如图5c所示。此外，该线可具有钝性和平滑或球形的尖端，使得当其被注射时，其不引起或引起最小的血管穿孔。在图5所示的全部三个实施方案中，多重针状物或磁线可在靶向的体积中被插入不同的深度和位置。
另一实施方案使用上述各"针尖"实施方案中的一个或多个，包括在体内的位点投射磁场，使用针状物或线，从而触发混合的电磁纳米颗粒通过"针尖"靶向至位点。"针尖"方法吸引附近的电磁纳米颗粒至该位点和/或引起电磁纳米颗粒在该位点向癌细胞内发生纳米电穿孔。这些电磁纳米颗粒不再移动，且进一步吸引其他颗粒通过电磁纳米颗粒到达此位点，形成阳性反馈的自动混合进程(self amalgamation process)。使用"针尖"方法种下自动混合进程的"种子"，将越来越多的电磁纳米颗粒吸引至靶位点。在癌细胞的纳米电穿孔发生于宽磁场之下的位点处，所述自动混合进程也可不施加"针尖"方法而启动。一旦癌细胞发生纳米电穿孔，进入癌细胞的电磁纳米颗粒不会再移走，且其存在于该位点会自动吸引附近或正在经过的其他电磁纳米颗粒，从而开始自动混合进程。
尽管本发明的前述优选实施方案已经显示、描述或阐明了本发明基本的新颖特征或原则，但应理解，本领域技术人员在不偏离本发明精神的情况下会对前述方法、要素或装置的细节形式作出各种省略、替换和变化。因此，本发明的范围不应局限于前述描述。相反，本发明的原则可被广泛地应用于各种方法、系统和装置中，以实现本文描述的优势，并且也达到其他的优势或者满足其他目的。
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Claims (24)
1.一种用于实现高特异性杀灭靶细胞的系统，其包括纳米颗粒，所述纳米颗粒在受磁场作用时因电磁耦合产生电场，且在给予至患者机体后更倾向于通过一个或多个物理力和/或生物学机理在靶细胞附近聚集或附着至靶细胞；且包括能够将磁场施加至所述纳米颗粒的装置，所述纳米颗粒已充分接近、附着至或穿过所述靶细胞的膜，以诱导纳米颗粒产生一个或多个干扰性作用，包括梯度电场、交变电场、所述电磁纳米颗粒的一个或多个铁磁性共振频率处的交变电场、热和机械运动，所述干扰性作用足以引起靶细胞的死亡。
2.如权利要求1所述的系统，进一步包括通过如下方式制备的纳米颗粒：首先通过溅射沉积、蒸镀或另一沉积技术来沉积具有所需性质的薄膜，然后使用离子束接近式光刻或刻印或其他光刻方法切割所述薄膜为所需形状和大小的纳米颗粒。
3.如权利要求1所述的系统，其中，用于将磁场施加至纳米颗粒的装置使用一或多个磁性针状物，所述针状物用于注射电磁纳米颗粒和产生磁场以将所述电磁纳米颗粒保持在注射区域，包括纳米电穿孔和/或干扰性作用。
4.如权利要求1所述的系统，其中，用于将磁场施加至纳米颗粒的装置使用一个或多个高度传导磁场的针状物，以使外部磁场传导至深入患者机体内的位置。
5.如权利要求1所述的系统，其中，用于将磁场施加至纳米颗粒的装置通过注射针状物的空腔将一个或多个薄磁线注射入靶位点以产生磁场，以将所述电磁纳米颗粒保持在注射区域，包括纳米电穿孔和/或干扰性作用。
6.如权利要求5所述的系统，其中，薄磁线的一端保持所述注射装置在体外的这端或连接至把手，且治疗完成时可通过将该线穿过注射针状物拉出从而移除该线。
7.如权利要求5所述的系统，其中，所述薄磁线是自盘绕的，使得当其被推到针状物外面并进入机体时，其将会盘绕使得该线的线团将保持在注射位点附近。
8.如权利要求5所述的系统，其中，薄磁线具有钝性和平滑或球形尖端，使得当其被注射时，其不引起或引起最小的血管穿孔。
9.一种用于使用电磁纳米颗粒靶向杀灭靶细胞的系统，其包括：待注射入患者机体的电磁纳米颗粒；用于以A<H<B的级别施加第二磁场的装置，其中A和B为阈值，使得所述电磁纳米颗粒实现纳米电穿孔以穿透靶细胞，但非靶细胞不出现或几乎不出现纳米电穿孔；用于施加第三磁场的装置，所述第三磁场诱导所述电磁纳米颗粒，以产生干扰所述靶细胞功能的一个或多个干扰性作用，包括梯度电场、交变电场、所述电磁纳米颗粒的一个或多个铁磁性共振频率上的交变电场、热和机械运动。
10.如权利要求9所述的系统，其中，在施加第三磁场之前施加所述第二磁场。
11.如权利要求10所述的系统，其中，在施加第二磁场和第三磁场之间插入足够长的等待期，以提供机体充分的时间将没有穿透或结合至靶细胞的大多数或全部游离电磁纳米颗粒移出体外。
12.如权利要求9所述的系统，其中，同时施加所述第二磁场和第三磁场。
13.如权利要求9所述的系统，其中，一装置产生第二磁场和第三磁场两者。
14.如权利要求9所述的系统，其中，用于产生第二磁场和第三磁场的装置对定位的靶位点产生局部磁场。
15.如权利要求9所述的系统，其中，用于产生第二磁场和第三磁场的装置产生宽区域磁场，其覆盖大的身体区域，或覆盖靶细胞所扩散到的机体的全部或大部分。
16.如权利要求9所述的系统，其中，第三磁场的强度和/或频率选取为引起已穿透进入靶细胞的电磁纳米颗粒杀灭所述靶细胞，但不引起仍然保持在体内的其他电磁纳米颗粒穿透或伤害非靶细胞。
17.如权利要求9所述的系统，进一步包括用于在外部施加第一磁场的装置，以在施加第二磁场之前、在定位的靶位点处及其周围、或在组织或机体部分产生更高浓度的电磁纳米颗粒。
18.如权利要求17所述的系统，其中，单个装置产生第一磁场，第二磁场和第三磁场。
19.如权利要求17所述的系统，其中，用于产生磁场的装置进一步包括传感器或成像器件，其测量以下中的一个或多个：磁场在一或多个位置的强度和/或梯度、电磁纳米颗粒在体内的位置和/或运动、或根据电磁纳米颗粒的磁性成像计算出的有效局部电场；反馈控制回路，其使用所述测量来控制磁场的产生和施加，以达到所需强度、频率和/或磁场的分布。
20.如权利要求17所述的系统，其中，用于产生磁场的装置进一步包括多个永久磁铁或电磁铁，其封闭排列以通过从处于靶向位置的多个磁体结构性地重叠磁场矢量从而产生深入人体内组织或器官中的具有充分强度的三维磁场。
21.如权利要求17所述的系统，进一步包括：磁性成像器件，其产生三维磁场分布的测量结果或影像；且使用所述测量结果或影像控制三维磁场的生成，以引导电磁纳米颗粒至人体内的所需位置，和/或以在所需位置生成磁场从而产生靶细胞的纳米电穿孔和/或产生一个或多个干扰性作用。
22.如权利要求17所述的系统，进一步包括校准磁性成像器件，以建立三维磁场分布的测量结果或影像与患者机体内实际位置的足够精确匹配。
23.一种功能性或诊断性成像的方法，该方法检测细胞级别的变化，其包括体外注射电磁纳米颗粒至生物样品中，或体内注射至生物系统中；在一段时间后或在所述电磁纳米颗粒达到待成像位点后，使用磁性共振成像装置以成像或检测所述电磁纳米颗粒特定的磁性共振频率或所述电磁纳米颗粒磁性共振频率的变化；将所检测或成像的电磁纳米颗粒的特定磁性共振频率或所述电磁纳米颗粒磁性共振频率的变化匹配到细胞或体液的相应类型或性质、或匹配到类型或性质的变化，所述细胞或体液处在引起电磁纳米颗粒的特定磁性共振频率或磁性共振频率变化的电磁纳米颗粒的即时纳米环境中。
24.如权利要求23所述的方法，进一步包括探测步骤，其通过首先施加外部磁场以在所述电磁纳米颗粒周围产生电场，以与电磁纳米颗粒的即时纳米环境中的细胞相互作用，以检测或扩增不同细胞的离子或电性质的效应、或细胞性质的变化；且使用磁性共振成像装置成像或检测由于所述电磁纳米颗粒与不同细胞发生另外不同的相互作用所引起的探测的影响。
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