CN118159296A - 聚合型双药的自动合成 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有或不具有荧光或着色染料的生物活性化合物。在一些实施方案中，化合物具有以下结构(I)：(I)或其立体异构体、互变异构体或盐，其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、L¹、L²、L³、L⁴、L⁵、L⁶、L⁷、L⁸、L⁹、L¹⁰、L¹¹、M¹、M²、M³、l、m、n、p和q如本文中所定义。还提供了涉及结构(I)的化合物的另外的化合物、制备方法、药物组合物和治疗方法。

Description

聚合型双药的自动合成

技术领域

本公开内容总体上涉及具有或不具有生色团结构部分(例如，荧光染料)的具有间隔基团的二聚和聚合的生物活性化合物、化合物和与其相关的治疗方法。

背景技术

与例如化疗不同，靶向药物缀合物将药物递送至靶细胞，具有很少或没有脱靶活性。典型地，靶向药物缀合物包括与生物活性有效载荷或药物连接的靶向分子。通过将独特的靶向能力与生物活性药物的治疗有效性结合，缀合物可以将药物仅递送至预期靶点，并使潜在副作用最小化。

抗体药物缀合物(ADC，抗体药物偶联物)是一类特别令人感兴趣的靶向药物缀合物，例如用于癌症治疗。用于癌症治疗的ADC结合了单克隆抗体的靶向特征与细胞毒性剂的杀癌能力，提供了一种具有优于其他化疗药物的若干优点的治疗剂。然而，与ADC构建体的复杂性相关的挑战，特别是抗体与药物之间的化学连接基，已经为开发新的和有效的治疗剂带来了巨大的困难。尽管第一个ADC在2001年获得批准，但下一个ADC过了将近十年才获得批准。截至目前，全球仅有 和/>是全球商业可得的(/>仅在中国获得批准)。

因此，本领域存在对开发具有高治疗指数的有效靶向药物缀合物及其制备方法的需求。本公开内容满足了该需求并提供了另外的相关有利之处。

发明内容

一个实施方案提供了具有以下结构(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、L¹、L²、L³、L⁴、L⁵、L⁶、L⁷、L⁸、L⁹、L¹⁰、L¹¹、M¹、M²、M³、l、m、n、p和q如本文中所定义。

另一个实施方案提供了具有以下结构(Ia)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、L²、L³、L⁴、L⁶、L⁷、L⁹、L¹⁰、L¹¹、M¹、M²、M³、l、m、n、p和q如本文中所定义。

另一个实施方案提供了具有以下结构(Ib)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R²、R³、R⁶、R⁷、L³、L¹⁰、M¹、M²、M³、l、m、n、p和q如本文中所定义。

又一个实施方案提供了具有以下结构(Ic)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、L³、L¹⁰、M¹、M³、l、m、n、p和q如本文中所定义。

另外，又一个实施方案提供了具有以下结构(Id)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、L¹⁰、M³、n、p和q如本文中所定义。

另外，又一个实施方案提供了具有以下结构(Ie)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和n如本文中所定义。

一个实施方案提供了具有以下结构(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、L¹、L²、L³、L⁴、L⁵、L⁶、L⁷、L⁸、L⁹、L¹⁰、L¹¹、M¹、M²、M³、l、m、n、p和q如本文中所定义。

另一个实施方案提供了具有以下结构(IIIa)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、L²、L³、L⁴、L⁶、L⁷、L⁹、L¹⁰、L¹¹、M¹、M²、M³、l、m、n、p和q如本文中所定义。

另一个实施方案提供了具有以下结构(IIIb)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R²、R³、R⁶、R⁷、L³、L¹⁰、M¹、M²、M³、l、m、n、p和q如本文中所定义。

又一个实施方案提供了具有以下结构(IIIc)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、L³、L¹⁰、M¹、M³、l、m、n、p和q如本文中所定义。

另外，又一个实施方案提供了具有以下结构(IIId)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、L¹⁰、M³、n、p和q如本文中所定义。

参考以下详细描述，本公开内容的这些和其他方面将是显而易见的。

附图说明

在附图中，相同的附图标记表示相似的元素。附图中的元素的尺寸和相对位置不一定按比例绘制，并且这些元素中的一些被任意放大和定位以改善附图易读性。另外，所绘制的元素的特定形状并不旨在传达关于特定元素的实际形状的任何信息，并且仅仅是为了在附图中易于识别而选择的。

图1-2阐释了在PC3中Her2阴性的细胞增殖分析结果。

具体实施方式

在下文的描述中，为了提供对本公开内容的各个实施方案的透彻理解，阐述了某些具体细节。然而，本领域技术人员将会理解，本公开内容的实施方案可以在没有这些细节的情况下实施。

除非上下文另有要求，否则遍及本说明书和权利要求书，词语“包括”及其变体，如“包括”和“包含”应被解读为开放式、包容的意义，即“包括、但不限于”。

遍及本说明书提及“一个实施方案”或“一种实施方案”意指结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本公开内容的至少一个/种实施方案中。因此，短语“在一个实施方案中”或“在一种实施方案中”在遍及本说明书各处的出现并不必然全部是指同一实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，特定特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合。

“氨基”是指-NH₂基团。

“羧基”是指-CO₂H基团。

“氰基”是指-CN基团。

“甲酰基”是指-C(＝O)H基团。

“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指-OH基团。

“亚氨基”是指＝NH基团。

“硝基”是指-NO₂基团。

“氧亚基/氧代”是指＝O基团。

“氢硫基”、“巯基”或“硫(醇)”是指-SH基团。

“硫亚基/硫代”是指＝S基团。

“烷基”是指直链或支链烃链基团，其仅由碳和氢原子组成，不含有不饱和度，具有一至十二个碳原子(C₁-C₁₂烷基)、一至八个碳原子(C₁-C₈烷基)或一至六个碳原子(C₁-C₆烷基)，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非在说明书中另外特别说明，否则烷基基团任选地被取代。

“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接到自由基基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含有不饱和度，并且具有一至十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烷基链通过单键连接到分子的其余部分并且通过单键连接至自由基基团。亚烷基链到分子其余部分和到自由基基团的连接点可以是通过链内的一个碳或任何两个碳。除非说明书中另外特别说明，否则亚烷基任选地被取代。

“亚烯基”或“亚烯基链”是指将分子的其余部分连接到自由基基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳碳双键，并且具有二至十二个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。亚烯基链通过单键连接至分子的其余部分并且通过双键或单键连接至自由基基团。亚烯基链到分子其余部分和到自由基基团的连接点可以是通过链内的一个碳或任何两个碳。除非说明书中另外特别说明，否则亚烯基任选地被取代。

“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分连接到自由基基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳碳叁键，并且具有二至十二个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。亚炔基链通过单键连接至分子的其余部分并且通过双键或单键连接至自由基基团。亚炔基链到分子其余部分和到自由基基团的连接点可以是通过链内的一个碳或任何两个碳。除非说明书中另外特别说明，否则亚炔基任选地被取代。

“烷基醚”是指如上文定义的任何烷基基团，其中至少一个碳碳键被碳氧键替换。碳氧键可以在末端上(如在烷氧基基团中)或碳氧键可以为内部的(即，C-O-C)。烷基醚包括至少一个碳氧键，但可以包括多于一个。例如，聚乙二醇(PEG)包括在烷基醚的含义内。除非在说明书中另外特别说明，否则烷基醚基团任选地被取代。例如，在一些实施方案中，烷基醚被醇或-OP(＝R_a)(R_b)R_c取代，其中R_a、R_b和R_c中的每一个如对于结构(I)的化合物所定义。

“烷氧基”是指式-OR_a的基团，其中R_a为含有一至十二个碳原子的如上文定义的烷基基团。除非在说明书中另外特别说明，否则烷氧基基团任选地被取代。

“杂亚烷基”是指如上文定义的亚烷基基团，其在亚烷基链内或在亚烷基链的末端处包含至少一个杂原子(例如，Si、N、O、P或S)。在一些实施方案中，杂原子在亚烷基链内(即，杂亚烷基包含至少一个碳-[杂原子]_x-碳键，其中x为1、2或3)。在其他实施方案中，杂原子在亚烷基的末端处并且因此用于将亚烷基连接到分子的剩余部分(例如，例如，M1-H-A-M2，其中M1和M2为分子的部分，H为杂原子和A为亚烷基)。除非在说明书中另外特别说明，否则杂亚烷基基团任选地被取代。示例性杂亚烷基基团包括氧化乙烯(例如，聚氧化乙烯)和如下所示的“C”连接基团和“HEG”连接基团：

上述C连接基和HEG连接基的多聚体被包括在杂亚烷基连接基的各个实施方案中。

“杂亚烯基”为包含至少一个碳碳双键的如上文定义的杂亚烷基。除非在说明书中另外特别说明，否则杂亚烯基基团任选地被取代。

“杂亚炔基”为包含至少一个碳碳叁键的如上文定义的杂亚烷基。除非在说明书中另外特别说明，否则杂亚炔基基团任选地被取代。

“杂原子连接基”中的“杂原子”是指由一个或多个杂原子组成的连接基基团。示例性的杂原子连接基包括选自由O、N、P和S组成的组的单个原子以及多个杂原子，例如具有式-P(O^-)(＝O)O-或-OP(O^-)(＝O)O-的连接基及其多聚体和组合。

“磷酸酯/盐/根”是指-OP(＝O)(R_a)R_b基团，其中R_a为OH、O^-或OR_c；和R_b为OH、O^-、OR_c、硫代磷酸酯/盐/根基团或另外的磷酸酯/盐/根基团，其中R_c为反离子(例如，Na⁺等)。

“磷酸基烷基”是指-OP(＝O)(R_a)R_b基团，其中R_a为OH、O^-或OR_c；和R_b为-O烷基，其中R_c为反离子(例如，Na⁺等)。除非在说明书中另外特别说明，否则磷酸基烷基基团任选地被取代。例如，在某些实施方案中，磷酸基烷基基团中的-O烷基结构部分任选地被一个或多个羟基、氨基、氢硫基、磷酸酯/盐/根、硫代磷酸酯/盐/根、磷酸基烷基、硫代磷酸基烷基、磷酸基烷基醚、硫代磷酸基烷基醚取代。

“磷酸基烷基醚”是指-OP(＝O)(R_a)R_b基团，其中R_a为OH、O^-或OR_c；和R_b为-O烷基醚，其中R_c为反离子(例如，Na⁺等)。除非在说明书中另外特别说明，否则磷酸基烷基醚基团任选地被取代。例如，在某些实施方案中，磷酸基烷基醚基团中的-O烷基醚结构部分任选地被一个或多个羟基、氨基、氢硫基、磷酸酯/盐/根、硫代磷酸酯/盐/根、磷酸基烷基、硫代磷酸基烷基、磷酸基烷基醚、硫代磷酸基烷基醚取代。

“硫代磷酸酯/盐/根”是指-OP(＝R_a)(R_b)R_c基团，其中R_a为O或S，R_b为OH、O^-、S^-、OR_d或SR_d；和R_c为OH、SH、O^-、S^-、OR_d、SR_d、磷酸酯/盐/根基团或另外的硫代磷酸酯/盐/根基团，其中R_d为反离子(例如，Na⁺等)并且条件是：i)R_a为S；ii)R_b为S^-或SR_d；iii)R_c为SH、S^-或SR_d；或iv)i)、ii)和/或iii)的组合。

“硫代磷酸基烷基”是指-OP(＝R_a)(R_b)R_c基团，其中R_a为O或S，R_b为OH、O^-、S^-、OR_d或SR_d；和R_c为-O烷基，其中R_d为反离子(例如，Na⁺等)并且条件是：i)R_a为S；ii)R_b为S^-或SR_d；或iii)R_a为S和R_b为S^-或SR_d。除非在说明书中另外特别说明，否则硫代磷酸基烷基基团任选地被取代。例如，在某些实施方案中，硫代磷酸基烷基基团中的-O烷基结构部分任选地被一个或多个羟基、氨基、氢硫基、磷酸酯/盐/根、硫代磷酸酯/盐/根、磷酸基烷基、硫代磷酸基烷基、磷酸基烷基醚、硫代磷酸基烷基醚取代。

“硫代磷酸基烷基醚”是指-OP(＝R_a)(R_b)R_c基团，其中R_a为O或S，R_b为OH、O^-、S^-、OR_d或SR_d；和R_c为-O烷基醚，其中R_d为反离子(例如，Na⁺等)并且条件是：i)R_a为S；ii)R_b为S^-或SR_d；或iii)R_a为S和R_b为S^-或SR_d。除非在说明书中另外特别说明，否则硫代磷酸基烷基醚基团任选地被取代。例如，在某些实施方案中，硫代磷酸基烷基基团中的-O烷基醚结构部分任选地被一个或多个羟基、氨基、氢硫基、磷酸酯/盐/根、硫代磷酸酯/盐/根、磷酸基烷基、硫代磷酸基烷基、磷酸基烷基醚、硫代磷酸基烷基醚取代。

“碳环”是指包含3至18个碳原子的稳定的3至18元芳族或非芳族环。除非在说明书中另外特别说明，否则碳环可以为单环、双环、三环或四环的环体系，其可以包括稠合或桥联环体系，并且可以是部分或完全饱和的。非芳族碳环自由基包括环烷基，而芳族碳环自由基包括芳基。除非在说明书中另外特别说明，否则碳环基团任选地被取代。

“环烷基”是指稳定的非芳族单环或多环碳环，其可以包括稠合或桥联环体系，具有三至十五个碳原子，优选具有三至十个碳原子，并且其是饱和或不饱和的，并且通过单键与分子的其余部分连接。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环-[2.2.1]庚基等。除非在说明书中另外特别说明，否则环烷基基团任选地被取代。

“芳基”是指包含至少一个碳环芳族环的环体系。在一些实施方案中，芳基包含6至18个碳原子。芳基环可以为单环、双环、三环或四环的环体系，其可以包括稠合或桥联环体系。芳基包括、但不限于衍生自醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、acephenanthrylene、蒽、薁(azulene)、苯、(chrysene)、荧蒽(fluoranthene)、芴、as-引达省(indacene)、s-引达省、茚满、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲(phenanthrene)、七萜烯(pleiadene)、芘和苯并菲(triphenylene)的芳基。除非在说明书中另外特别说明，否则芳基基团任选地被取代。

“杂环”是指包含一至十二个碳原子和一至六个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3至18元芳族或非芳族环。除非在说明书中另外特别说明，否则杂环可以为单环、双环、三环或四环的环体系，其可以包括稠合或桥联环体系；和杂环中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；和杂环可以为部分或完全饱和的。芳族杂环的实例在以下杂芳基的定义中列出(即杂芳基为杂环的子集)。非芳族杂环的实例包括、但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑并嘧啶基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢糠基、三噁烷基、三噻烷基、三嗪烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代硫代吗啉基和1,1-二氧代硫代吗啉基。除非在说明书中另外特别说明，否则杂环基团任选地被取代。

“杂芳基”是指包含一至十三个碳原子、一至六个选自氮、氧和硫的杂原子和至少一个芳族环的5至14元环体系。出于本公开内容的某些实施方案的目的，杂芳基自由基可以为单环、双环、三环或四环的环体系，其可以包括稠合或桥联环体系；和杂芳基自由基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实例包括、但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二噁基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并硫代苯基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噁唑啉酮基、苯并咪唑亚砜基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并硫代苯基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂/>基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、蝶啶酮基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶酮基、哒嗪基、吡咯基、吡啶并[2,3-d]嘧啶酮基、喹唑啉基、喹唑酮基、喹喔啉基、喹喔啉酮基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基-4-酮基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基-4-酮基、三唑基、四唑基、三嗪基以及硫苯基(即噻吩基)。除非在说明书中另外特别说明，否则杂芳基基团任选地被取代。

前缀“亚-”是指通过单键连接到分子的其余部分并通过单键连接到该自由基的特定结构特征(例如，烷基、芳基、杂烷基)。换言之，前缀“亚-”是指作为在分子与自由基基团之间的连接基在本文中给出的描述的特定结构特征。“亚-”链到分子的其余部分和到自由基基团的连接点可以经过该链内的一个原子或任何两个原子。例如，亚烷基杂亚烷基是指包含亚烷基部分和杂亚烷基部分的连接基。

“稠合(的)”是指包含至少两个环的环体系，其中两个环共享至少一个共同的环原子，例如两个共同的环原子。当稠合环为杂环基环或杂芳基环时，(一个或多个)共同的环原子可以为碳或氮。稠合环包括双环、三环、四环等。

“共轭”是指一个p轨道与另一个p轨道在插入的σ键上的交叠。共轭可以发生在环状或非环化合物中。“共轭度”是指至少一个p-轨道与另一个p轨道在插入的σ键上的交叠。例如，1,3-丁二烯具有一个共轭度，而苯及其它芳族化合物典型地具有多个共轭度。荧光和着色化合物典型地包含至少一个共轭度。

“荧光”是指能够吸收特定频率的光并且发射不同频率的光的分子。荧光是本领域普通技术人员公知的。

“着色”是指吸收有色光谱(即，红色、黄色、蓝色等)内的光的分子。

“连接基”是指至少一个原子的连续链，如碳、氧、氮、硫、磷及其组合，其将分子的一部分连接至同一分子的另一部分或连接至不同的分子、结构部分或固体载体(例如，微粒)。连接基可以通过共价键或其他方式，如离子键或氢键相互作用来连接分子。在一些实施方案中，连接基为杂原子连接基(例如，包含1-10个Si、N、O、P或S原子)、杂亚烷基(例如，包含1-10个Si、N、O、P或S原子和亚烷基链)或亚烷基连接基(例如，包含1-12个碳原子)。在一些实施方案中，杂亚烷基连接基包括以下结构：

其中：

x⁹和x¹⁰各自独立地为大于0的整数。在一些实施方案中，杂原子连接基为-O-、-S-或-OP(＝O)O^--O-。在一些实施方案中，杂亚烷基连接基包括-OP(＝O)O^--O-。在一些实施方案中，杂亚烷基连接基包括至少一个S-S键。

“生理上可断裂的连接基”是指在生物体或细胞系统的体内或体外环境存在下时，可以以规定的方式分裂或分离，产生两个或多个单独的分子的分子连接体。通常，诱导这样的断裂或切割事件的生理条件可以包括约20至40℃范围内的温度、约1atm(101kPa或14.7psi)的大气压力、约6至8的pH、约1至20mM的葡萄糖浓度、大气氧浓度和地球重力。在一些实施方案中，生理条件包括酶促条件(即，酶促切割)。键的断裂或切割可以是均裂的或异裂的。

“固体载体”或“固体树脂”是指本领域已知的用于分子的固相载体的任何固体基底，例如“微粒”是指用于连接到本公开内容的化合物的许多小颗粒中的任何一种，包括、但不限于玻璃珠、磁珠、聚合物珠、非聚合物珠等。在某些实施方案中，微粒包括聚苯乙烯珠。在一些实施方案中，固体载体或固体树脂为可控孔度玻璃或大孔聚苯乙烯。

“固体载体残基”是指当分子从固体支持物上切割时，仍然连接到分子的官能团。固体载体残基是本领域已知的，并且可以基于固体载体的结构和将分子与其连接的基团容易地得出。

本文中公开的实施方案还意在包括通过将一个或多个原子替换为具有不同原子质量或质量数的原子的同位素标记的所有结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物。可以引入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。

同位素标记的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于下文描述和在以下实施例中的方法，使用合适的同位素标记的试剂代替先前使用的非标记试剂来制备。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指代这样一种化合物，它足够稳固以承受从反应混合物中分离到有用程度的纯度，并配制成有效的治疗剂。

“盐”包括酸和碱加成盐二者。

“酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些盐，所述无机酸如为但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸如为但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、甘油磷酸、羟基乙酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。

“碱加成盐”是指由无机碱或有机碱加成至游离酸所制备的那些盐。衍生自无机碱的盐包括、但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括、但不限于伯胺、仲胺和叔胺，被取代的胺包括天然存在的被取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂，如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇氨、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、N,N-二苄基乙二胺、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤类、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等的盐。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱、咖啡因等。

结晶可以产生本文中描述的化合物的溶剂合物(例如，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物)。本公开内容的实施方案包括所描述的化合物的所有溶剂合物。如本文中所使用，术语“溶剂合物”是指包含一个或多个本公开内容的化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集物。溶剂可以为水，在这种情况下，溶剂合物可以为水合物。或者，溶剂可以为有机溶剂。因此，本公开内容的化合物可以作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本公开内容的化合物可以是真正的溶剂合物，而在其他情况下，本公开的化合物可以仅仅保留外来水或另一种溶剂，或者是水加上一些外来溶剂的混合物。

本公开内容的化合物(例如，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、((III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物)或它们的盐、互变异构体或溶剂合物的实施方案可以含有一个或多个立体中心并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构体形式，根据绝对立体化学，这些形式可以被定义为(R)-或(S)-或定义为氨基酸的(D)-或(L)-。本公开内容的实施方案意在包括所有这样的可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术，例如色谱法和分级结晶来拆分。用于制备/分离单个对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成，或者使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文中描述的化合物含有烯属双键或产生几何不对称性的其他特征时，除非另有说明，否则该化合物旨在包括E和Z几何异构体二者。同样，所有互变异构形式也旨在包括在内。

“立体异构体”是指由通过相同的键键合的相同的原子构成，但具有不可互换的不同的三维结构的化合物。本公开内容考虑了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，这是指分子是彼此不可叠加的镜像的两种立体异构体。

“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子迁移。本公开内容包括任何所述化合物的互变异构体。本领域普通技术人员可容易地获得化合物的各种互变异构体形式。

术语“生物分子”是指多种生物材料中的任一种，包括核酸、碳水化合物、氨基酸、多肽、糖蛋白、激素、适配子及其混合物。更具体地，该术语旨在包括、但不限于RNA、DNA、寡核苷酸、修饰或衍生的核苷酸、酶、受体、朊病毒、受体配体(包括激素)、抗体、抗原和毒素，以及细菌、病毒、血细胞和组织细胞。如本文中进一步描述那样，通过使生物分子与具有反应性基团的化合物接触来制备本公开内容的可视觉检测的生物分子(例如，具有与其连接的生物分子的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物)，所述反应性基团能够经由生物分子上的任何可用原子或官能团如氨基、羟基、羧基或氢硫基基团将生物分子连接到所述化合物。

“反应性基团”是能够与第二反应性基团(例如，“互补的反应性基团”)反应以形成一个或多个共价键的结构部分，例如通过置换、氧化、还原、加成或环加成反应。示例性反应性基团提供于表1中，并且包括例如，亲核试剂、亲电试剂、二烯、亲二烯体、醛、肟、腙、炔烃、胺、叠氮化物、酰基叠氮化物、酰卤、腈、硝酮、氢硫基、二硫化物、磺酰卤、异硫氰酸酯、酰亚氨基酯(imidoester)、活化的酯、酮、α,β-不饱和羰基、烯烃、马来酰亚胺、α-卤代酰亚胺、环氧化物、氮丙啶、四嗪、四唑、膦、生物素、硫杂环丙烷等。

“生物共轭/缀合/偶联”及相关变体是指在两个分子之间形成稳定共价键的化学反应策略。术语“生物共轭/缀合/偶联”通常用于其中一个分子为生物分子(例如抗体)，但也可用于描述与非生物分子(例如聚合物树脂)形成共价键。由这样的反应策略产生的产物或化合物是“共轭物/缀合物/偶联物”、“生物共轭物/生物缀合物/生物偶联物”或语法上的等价物。

术语“可见”和“可视觉检测”在本文中用于指在没有预先照射或化学或酶促活化的情况下通过视觉检查可观察到的物质。这样的可视觉检测的物质在约300至约900nm范围内的光谱区域内吸收和发射光。优选地，这样的物质是强烈着色的，优选地具有至少约40,000，更优选至少约50,000，还更优选至少约60,000，又还更优选至少约70,000，并且最优选至少约80,000M^-1cm^-1的摩尔消光系数。本公开内容的化合物可以通过用肉眼观察或借助于光学基检测装置(包括、但不限于吸收分光光度计、透射光显微镜、数码相机和扫描仪)进行检测。可视觉检测的物质不限于发射和/或吸收可见光谱中的光的那些物质。在紫外(UV)区域(约10nm至约400nm)、红外(IR)区域(约700nm至约1mm)中发射和/或吸收光的物质，以及在电磁波谱的其它区域中发射和/或吸收的物质也包括在“可视觉检测的”物质的范围内。

出于本公开内容的实施方案的目的，术语“光稳定的可见染料”是指如上文所定义的可视觉检测的化学结构部分，并且在暴露至光时不会显著改变或分解。优选地，光稳定的可见染料在暴露至光至少一小时后不表现出显著的漂白或分解。更优选地，可见染料在暴露至光至少12小时，还更优选至少24小时，还又更优选至少一周，且最优选至少一个月后是稳定的。适用于本公开内容的化合物和方法的光稳定的可见染料的非限制性实例包括偶氮染料、硫靛染料、喹吖啶酮颜料、二噁嗪、酞菁、苝酮、二酮吡咯并吡咯、喹酞酮和truarycarbonium。

本公开内容的各个实施方案的聚合物化合物可用于多种分析应用，如生物化学和生物医学应用，其中需要确定特定分析物(例如，生物分子)的存在、位置、空间相互作用或数量。因此，在另一个方面中，本公开内容提供了视觉检测生物分子的方法，该方法包括：(a)向生物体系提供可视觉检测的生物分子，该生物分子包含连接至生物分子的本文中公开的实施方案的化合物(例如，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物)；和(b)通过其可见性质检测生物分子。出于本公开内容的目的，短语“通过其可见性质检测生物分子”意指在没有照射或化学或酶促活化的情况下，用肉眼或借助于光学基检测装置(包括、但不限于吸收分光光度计、透射光显微镜、数码相机和扫描仪)观察生物分子。可以将光密度计用于定量所存在的可视觉检测的生物分子的量。例如，可以通过测量相对光学密度来确定两个样品中生物分子的相对量。如果每生物分子的染料分子的化学计量是已知的，并且染料分子的消光系数是已知的，则生物分子的绝对浓度也可以由光密度的测量来测定。如本文中所使用，术语“生物体系”用于指除了可视觉检测的生物分子之外还包含一种或多种生物分子的任何溶液或混合物。这样的生物体系的非限制性实例包括细胞、细胞提取物、组织样品、电泳凝胶、分析混合物和杂交反应混合物。

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，这样的描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中不发生的情况。例如，“任选地被取代的烷基”意指烷基基团可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括被取代的烷基基团和不具有取代的烷基基团。

本文使用的化学命名方案和结构图是使用ACD/Name版本9.07软件程序和/或ChemDraw Ultra版本11.0软件命名程序(CambridgeSoft)的I.U.P.A.C.命名系统的修改形式。也使用本领域普通技术人员熟悉的通用名称。

为了便于说明，以阴离子状态(例如，-OPO(OH)O^-、-OPO₃ ^2-)描绘包含磷结构部分(例如，磷酸盐等)的各个结构(I)或(III)的化合物。本领域技术人员将容易理解，电荷取决于pH，并且不带电(例如，质子化或盐，如钠或其他阳离子)的形式也包括在本公开内容的实施方案的范围内。

化合物

如上文所述及，在本公开内容的一个实施方案中，提供了可用作生物活性结构部分与靶向结构部分之间的共价连接基的化合物。在另一实施方案中，提供了在化合物的骨架中包含一个或多个生物活性结构部分(例如，吉西他滨)。在其他实施方案中，提供了将一种或多种荧光染料包含到可用作在生物活性部分与靶向部分之间的共价连接基的化合物中。另外，将一种或多种荧光染料包含到化合物中允许使化合物连接的区域可视化。在其他实施方案中，提供了可用作合成中间体的化合物，其用于制备包含一个或多个生物活性结构部分的化合物。

本文中公开的实施方案提供了许多有利之处，包括控制连接到聚合物和任何后续靶向结构部分的生物活性结构部分的数量的能力，控制连接到聚合物和任何后续靶向结构部分的生物活性结构部分的类型的能力，控制连接到聚合物和任何后续靶向结构部分的荧光染料结构部分的数量的能力，和控制连接到聚合物和任何后续靶向结构部分的荧光染料结构部分和生物活性结构部分的顺序的能力。也可以选择聚合物骨架的组成，以提供期望的溶解性性质，例如，通过控制带电结构部分的引入(例如，数量、频率、间距等)。除了由主链的组成提供的性质之外，可以选择侧链来提供用于调节本文中公开的化合物的溶解度的来源。可以选择聚合物的单体单元，以在聚合物合成期间引入不同的抗癌治疗剂，并作为聚合物合成后的合成后修饰(例如，用具有活化的酯的结构部分的治疗剂偶联到聚合物骨架的胺侧链)。也可以选择聚合物骨架的组成，以提供期望的荧光性质，例如，通过控制荧光染料结构部分的引入(例如，数量、频率、间距等)。

即，本文中公开的实施方案还提供了可以有利地包括多种治疗剂的化合物，例如用于互补或协同治疗策略。此外，本公开内容的实施方案提供了可以用于同时靶向、治疗和检测的治疗剂、靶向结构部分和染料结构部分(例如，生色团或荧光团)的组合。将聚合物-药物构建体偶联到靶向试剂如抗体、抗体片段、蛋白质或其他临床上感兴趣的试剂的容易性为各种各样感兴趣的应用(例如，表面化学、分析开发等)提供了效用。因此，在一些实施方案中，M¹为生色团或荧光团(例如，FITC、5-FAM、6-FAM等)，并且M²和/或M³为治疗剂(例如，药物结构部分如澳瑞他汀F或SN 38)，并且本文中公开的化合物具有嵌入聚合物骨架中的吉西他滨结构部分。

某些实施方案的化合物还提供其它期望的性质，包括增强的渗透性和保留效果。除了提供必要的溶解性特性之外，可以调节本化合物实施方案的化学特征，以调节化合物渗透患病细胞/组织并保留在其中的能力。这些特征允许通过增加渗透性来有效递送生物活性剂，和通过增强保留来增加功效。

因此，在一些实施方案中，化合物具有以下结构(I)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：

R¹在每次出现时独立地为H、烷基或烷氧基；

R²和R³各自独立地为H、OH、SH、烷基、烷氧基、烷基醚、杂烷基、-OP(＝R_a)(R_b)R_c、Q、或其经保护的形式、L'；

R_a为O或S；

R_b为OH、SH、O^-、S^-、OR_d或SR_d；

R_c为OH、SH、O^-、S^-、OR_d、OL'、SR_d、烷基、烷氧基、杂烷基、杂烷氧基、烷基醚、烷氧基烷基醚、磷酸酯、硫代磷酸酯、磷酸基烷基、硫代磷酸基烷基、磷酸基烷基醚或硫代磷酸基烷基醚；

R_d为反离子；

R⁴在每次出现时独立地为OH、SH、O^-、S^-、OR_d或SR_d；

R⁵在每次出现时独立地为氧亚基或硫亚基；

R⁶和R⁷在每次出现时独立地为H、OH、或卤代，条件是R⁶或R⁷中的至少一个为OH或卤代；

L³和L¹⁰在每次出现时独立地为连接基；

L¹、L²、L⁴、L⁵、L⁶、L⁷、L⁸、L⁹和L¹¹在每次出现时独立地为直接键或任选地被取代的连接基；

M¹在每次出现时独立地为不存在或包含荧光染料的结构部分；

M²在每次出现时独立地为生色团；

M³在每次出现时独立地为包含抗癌治疗剂的结构部分；

Q在每次出现时独立地为包含反应性基团的结构部分或其经保护的形式，其能够与靶向结构部分上的互补的反应性基团Q′形成共价键；

L'在每次出现时独立地为包含到Q的共价键的连接基、靶向结构部分、包含到靶向结构部分的共价键的连接基、包含到固体载体的共价键的连接基、包含到固体载体残基的共价键的连接基、固体载体残基、包含到核苷的共价键的连接基或包含到另外的结构(I)的化合物的共价键的连接基；和

l在每次出现时独立地为1以上的整数；

m在每次出现时独立地为0以上的整数；

n为1以上的整数；

p的至少一次出现为1以上的整数，和每个其余的p为0或1以上的整数；和

q在每次出现时独立地为0以上的整数。

在更具体的实施方案中，L¹、L⁵或L⁸的至少一次出现为亚烷基。在某些实施方案中，L¹、L⁵或L⁸的至少一次出现为亚甲基。

在更具体的实施方案中，L¹、L⁵或L⁸的至少一次出现为杂亚烷基。在某些实施方案中，L¹、L⁵或L⁸的至少一次出现包括氧亚烷基。另外，在一些实施方案中，氧亚烷基为氧化乙烯。例如，氧化乙烯为聚氧化乙烯。

在一些实施方案中，R²为L'。在一些其他实施方案中，L'为到靶向结构部分的连接基。

在一些更具体的实施方案中，L'为到靶向结构部分的连接基，该连接基包含氧亚烷基或磷酸二酯结构部分或其组合。在某些实施方案中，L'具有以下结构之一：

其中：

x¹、x²、x³、x⁴、x⁵、x⁶、x⁷和x⁸独立地为1至10的整数；

R^b为H、电子对或反离子；

L”为靶向结构部分或到靶向结构部分的连接体。

在一些实施方案中，靶向结构部分为抗体或细胞表面受体拮抗剂。在一些更具体的实施方案中，抗体或细胞表面受体拮抗剂为表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，肝细胞生长因子受体(HGFR)抑制剂，胰岛素样生长因子受体(IGFR)抑制剂，叶酸盐/酯，或MET抑制剂。

在一些实施方案中，靶向结构部分为单克隆抗体，其包括阿昔单抗(Abciximab)、阿达木单抗(Adalimumab)、阿仑珠单抗(Alemtuzumab)、阿利西尤单抗(Alirocumab)、阿维巴坦(Avibactam)、巴利昔单抗(Basiliximab)、贝那利珠单抗(Benralizumab)、贝洛托舒单抗(Bezlotoxumab)、贝林妥欧单抗(Blinatumomab)、布罗利尤单抗(Brodalumab)、布罗索尤单抗(Burosumab)、卡那单抗(Canakinumab)、卡拉西单抗(Caplacizumab)、培塞利珠单抗(Certolizumab pegol)、达利珠单抗(Daclizumab)、地诺单抗(Denosumab)、度普利尤单抗(Dupilumab)、依库珠单抗(Eculizumab)、艾美赛珠单抗(Emicizumab)、依瑞奈尤单抗(Erenumab)、依洛尤单抗(Evolocumab)、瑞玛奈珠单抗(Fremanezumab)、加卡奈珠单抗(Galcanezumab)、戈利木单抗(Golimumab)、古塞奇尤单抗(Guselkumab)、伊巴珠单抗(Ibalizumab)、依达赛珠单抗(Idarucizumab)、英夫利西单抗(Infliximab)、伊立珠单抗(Itolizumab)、依奇珠单抗(Ixekizumab)、拉那利尤单抗(Lanadelumab)、洛吉维单抗(Lokivetmab)、美泊利珠单抗(Mepolizumab)、那他珠单抗(Natalizumab)、奥托萨昔单抗(Obiltoxaximab)、奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)、奥马珠单抗(Omalizumab)、帕利珠单抗(Palivizumab)、雷珠单抗(Ranibizumab)、瑞西巴库单抗(Raxibacumab)、瑞利珠单抗(Reslizumab)、Rmab、罗维珠单抗(Rovelizumab)、卢利珠单抗(Ruplizumab)、沙利鲁单抗(Sarilumab)、司库奇尤单抗(Secukinumab)、替拉珠单抗(Tildrakizumab)、Thiomab、托珠单抗(Tocilizumab)、乌司奴单抗(Ustekinumab)、维得利珠单抗(Vedolizumab)、阿利鲁单抗(Abrilumab)、阿克托舒单抗(Actoxumab)、阿杜那单抗(Aducanumab)、阿法库单抗(Afasevikumab)、阿非莫单抗(Afelimomab)、阿尼鲁单抗(Anifrolumab)、安芦组单抗(Anrukinzumab，IMA-638)、阿替利珠单抗(Aselizumab)、阿托木单抗(Atorolimumab)、巴匹珠单抗(Bapineuzumab)、BCD-100、柏替莫单抗(Bertilimumab)、贝索单抗(Besilesomab)、比西单抗(Biciromab)、比玛卢单抗(Bimagrumab)、比吉利珠单抗(Bimekizumab)、泊特埃单抗(Birtamimab)、布来鲁单抗(Bleselumab)、布索珠单抗(Blosozumab)、伯考赛珠单抗(Bococizumab)、巴西库单抗(Brazikumab)、布雷奴单抗(Briakinumab)、布西珠单抗(Brolucizumab)、卡芦单抗(Carlumab)、卡罗妥昔单抗(Carotuximab)、西利珠单抗(Cedelizumab)、克拉扎珠单抗(Clazakizumab)、克立昔单抗(Clenoliximab)、康赛珠单抗(Concizumab)、考韦昔单抗(Cosfroviximab)、CR6261、克雷内治单抗(Crenezumab)、立赞利珠单抗(Crizanlizumab)、克罗特度单抗(Crotedumab)、迪妥昔珠单抗(Depatuxizumab)、玛汀(mafodotin)、地洛妥昔单抗生物素(Derlotuximab biotin)、迪扎米珠单抗(Dezamizumab)、地利伏单抗(Diridavumab)、多玛洛珠单抗(Domagrozumab)、度司妥单抗(Dusigitumab)、依美昔单抗(Ecromeximab)、埃巴单抗(Edobacomab)、依法利珠单抗(Efalizumab)、依芬古单抗(Efungumab)、埃迪鲁单抗(Eldelumab)、依来努单抗(Elezanumab)、依诺凯组单抗(Enokizumab)、艾普奈珠单抗(Eptinezumab)、厄利珠单抗(Erlizumab)、依曲利单抗(Etrolizumab)、依维苏单抗(Evinacumab)、艾韦单抗(Exbivirumab)、法索单抗(Fanolesomab)、法拉莫单抗(Faralimomab)、法瑞西单抗(Faricimab)、法司努单抗(Fasinumab)、泛维珠单抗(Felvizumab)、非扎奴单抗(Fezakinumab)、法兰妥单抗(Flanvotumab)、夫来库单抗(Fletikumab)、伏妥珠单抗(Flotetuzumab)、芳妥珠单抗(Fontolizumab)、福拉韦单抗(Foravirumab)、弗洛西单抗(Frovocimab)、福拉奴单抗(Fulranumab)、更汀芦单抗(Gantenerumab)、加维莫单抗(Gavilimomab)、吉伏组单抗(Gevokizumab)、瑾司鲁单抗(Gimsilumab)、戈利木单抗(Gomiliximab)、戈奈单抗(Gosuranemab)、伊利尤单抗(Ianalumab)、英拉苏单抗(Inclacumab)、伊诺莫单抗(Inolimomab)、Iomab-B、凯利昔单抗(Keliximab)、兰帕单抗(Lampalizumab)、兰洛珠单抗(Landogrozumab)、拉韦昔单抗(Larcaviximab)、来瑞组单抗(Lebrikizumab)、伦韦单抗(Lenvervimab)、乐德木单抗(Lerdelimumab)、来利珠单抗(Letolizumab)、利韦单抗(Libivirumab)、利戈组单抗(Ligelizumab)、洛迪赛珠单抗(Lodelcizumab)、培鲁利珠单抗(Lulizumab pegol)、马塔西单抗(Marstacimab)、玛弗立木单抗(Mavrilimumab)、美替木单抗(Metelimumab)、米吉珠单抗(Mirikizumab)、莫维珠单抗(Motavizumab)、莫罗单抗(Muromonab)CD3、奈巴库单抗(Nebacumab)、奈莫利珠单抗(Nemolizumab)、NEOD001、尼塞韦单抗(Nirsevimab)、奥度莫单抗(Odulimomab)、奥仑达利珠单抗(Olendalizumab)、奥洛珠单抗(Olokizumab)、OMS721、奥匹努单抗(Opicinumab)、奥替苏单抗(Orticumab)、奥昔组单抗(Otelixizumab)、奥替利单抗(Otilimab)、奥塞芦单抗(Oxelumab)、奥扎奈珠单抗(Ozanezumab)、奥利组单抗(Ozoralizumab)、帕吉昔单抗(Pagibaximab)、帕巴库单抗(Panobacumab)、帕考珠单抗(Pascolizumab)、帕替组单抗(Pateclizumab)、PDR001、培拉凯珠单抗(Perakizumab)、培克珠单抗(Pexelizumab)、普拉鲁单抗(Placulumab)、洛扎利珠单抗(Plozalizumab)、泊奈组单抗(Ponezumab)、珀韦昔单抗(Porgaviximab)、普尼珠单抗(Prasinezumab)、普立昔单抗(Priliximab)、PRO 140、奎利珠单抗(Quilizumab)、雷韦单抗(Rafivirumab)、雷泮赛珠单抗(Ralpancizumab)、雷奈维单抗(Ranevetmab)、拉瓦加利单抗(Ravagalimab)、雷夫利珠单抗(Ravulizumab)、瑞法奈珠单抗(Refanezumab)、瑞加韦单抗(Regavirumab)、瑞拉利单抗(Relatlimab)、利努苏单抗(Rinucumab)、瑞莎珠单抗(Risankizumab)、罗来度单抗(Roledumab)、罗莫佐单抗(Romosozumab)、隆利组单抗(Rontalizumab)、SA237、萨特利珠单抗(Satralizumab)、司韦单抗(Sevirumab)、SHP647、西法木单抗(Sifalimumab)、辛妥珠单抗(Simtuzumab)、西利珠单抗(Siplizumab)、西鲁库单抗(Sirukumab)、苏兰组单抗(Solanezumab)、索奈赛珠单抗(Sonepcizumab)、斯巴达珠单抗(Spartalizumab)、司他芦单抗(Stamulumab)、硫索单抗(Sulesomab)、舒他伏单抗(Suptavumab)、舒替利单抗(Sutimlimab)、舒维组单抗(Suvizumab)、苏托舒单抗(Suvratoxumab)、他度组单抗(Tadocizumab)、他利珠单抗(Talizumab)、坦妥维单抗(Tamtuvetmab)、他尼组单抗(Tanezumab)、替非组单抗(Tefibazumab)、阿替莫单抗(Telimomab aritox)、替奈昔单抗(Teneliximab)、泰普利单抗(Teplizumab)、替妥木单抗(Teprotumumab)、特泽鲁单抗(Tezepelumab)、替布利珠单抗(Tibulizumab)、托拉珠单抗(Toralizumab)、曲罗芦单抗(Tralokinumab)、曲戈卢单抗(Trevogrumab)、妥韦单抗(Tuvirumab)、乌洛鲁单抗(Ulocuplumab)、乌珠单抗(Urtoxazumab)、伐利苏单抗(Varisacumab)、维帕莫单抗(Vepalimomab)、维森库单抗(Vesencumab)、维西珠单抗(Visilizumab)、沃巴利珠单抗(Vobarilizumab)、阿佐莫单抗(Zolimomab aritox)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、布伦妥昔单抗(brentuximab)、沃瑟妥珠单抗(vorsetuzumab)、洛沃妥珠单抗(lorvotuzumab)、坎妥珠单抗(cantuzumab)、比伐珠单抗(bivatuzumab)或伊妥珠单抗(inotuzumab)或伐达妥昔单抗(vadastuximab)。

在一些实施方案中，R²或R³具有以下结构之一：

/>

其中

R^a为H或固体载体。

在一些更具体的实施方案中，R²具有以下结构之一：

另外在一些更具体的实施方案中，R³具有以下结构：

在一些实施方案中，化合物具有以下结构(Ia)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中

z在每次出现时独立地为1至10的整数。

在一些实施方案中，R⁵在每次出现时独立地为OH、O^-或OR_d。在一些其他实施方案中，R⁴在每次出现时为氧亚基。

在一些实施方案中，化合物具有以下结构(Ib)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中x^a、x^b、x^c、x^d、x^e和x^f在每次出现时独立地为0至6的整数。在一些更具体的实施方案中，化合物具有以下结构(Ic)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R⁸在每次出现时独立地为O、NH或NR^e；

R⁹在每次出现时独立地为H、烷基、或任选地被取代的烷基；R¹⁰在每次出现时独立地为H或F；和

R^e在每次出现时独立地为烷基或任选地被取代的烷基。

在某些实施方案中，m为0的整数。

在一些更具体的实施方案中，化合物具有以下结构(Id)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

在一些更具体的实施方案中，化合物具有以下结构(Ie)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

在一些实施方案中，化合物具有以下结构(III)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中

R¹在每次出现时独立地为H、烷基或烷氧基；

R²和R³各自独立地为H、OH、SH、烷基、烷氧基、烷基醚、杂烷基、-OP(＝R_a)(R_b)R_c、Q、或其经保护的形式、L'；

R_a为O或S；

R_b为OH、SH、O^-、S^-、OR_d或SR_d；

R_c为OH、SH、O^-、S^-、OR_d、OL'、SR_d、烷基、烷氧基、杂烷基、杂烷氧基、烷基醚、烷氧基烷基醚、磷酸酯、硫代磷酸酯、磷酸基烷基、硫代磷酸基烷基、磷酸基烷基醚或硫代磷酸基烷基醚；

R_d为反离子；

R⁴在每次出现时独立地为OH、SH、O^-、S^-、OR_d或SR_d；

R⁵在每次出现时独立地为氧亚基或硫亚基；

R⁶和R⁷在每次出现时独立地为H、OH、或卤代，条件是R⁶或R⁷中的至少一个为OH或卤代；

L³和L¹⁰在每次出现时独立地为连接基；

L¹、L²、L⁴、L⁵、L⁶、L⁷、L⁸、L⁹和L¹¹在每次出现时独立地为直接键或任选地被取代的连接基；

M¹在每次出现时独立地为不存在、包含荧光染料的结构部分；

M²在每次出现时独立地为生色团；

M³在每次出现时独立地为包含抗癌治疗剂的结构部分；

Q在每次出现时独立地为包含反应性基团的结构部分或其经保护的形式，其能够与靶向结构部分上的互补的反应性基团Q′形成共价键；

L'在每次出现时独立地为包含到Q的共价键的连接基、靶向结构部分、包含到靶向结构部分的共价键的连接基、包含到固体载体的共价键的连接基、包含到固体载体残基的共价键的连接基、固体载体残基、包含到核苷的共价键的连接基或包含到另外的结构(I)的化合物的共价键的连接基；和

l在每次出现时独立地为1以上的整数；

m在每次出现时独立地为0以上的整数；

n为1以上的整数；

p的至少一次出现为1以上的整数，和每个其余的p为0或1以上的整数；和

q在每次出现时独立地为0以上的整数。

在一些更多的实施方案中，化合物具有以下结构(IIIa)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

在一些更具体的实施方案中，化合物具有以下结构(IIIb)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中

x^a、x^b、x^c、x^d、x^e和x^f在每次出现时独立地为0至6的整数。

在一些更具体的实施方案中，化合物具有以下结构(IIIc)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中

R⁸在每次出现时独立地为O、NH或NR^e；

R⁹在每次出现时独立地为H、烷基、或任选地被取代的烷基；

R¹⁰在每次出现时独立地为H或F；和

R^e在每次出现时独立地为烷基或任选地被取代的烷基。

在一些更具体的实施方案中，化合物具有以下结构(IIId)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物中的各个连接基和取代基(例如，M¹、M²、M³、Q、R¹、R²、R³、L¹、L²、L³、L⁴、L⁵、L⁶、L⁷、L⁸、L⁹、L¹⁰或L¹¹)任选地被一个或多个取代基取代。例如，在一些实施方案中，选择任选的取代基以优化结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、((III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的水溶性或其他性质。在某些实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物中的每个烷基、烷氧基、烷基醚、烷氧基烷基醚、磷酸基烷基、硫代磷酸基烷基、磷酸基烷基醚和硫代磷酸基烷基醚任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、烷氧基、烷基醚、烷氧基烷基醚、氢硫基、氨基、烷基氨基、羧基、磷酸酯、硫代磷酸酯、磷酸基烷基、硫代磷酸基烷基、磷酸基烷基醚和硫代磷酸基烷基醚。

在一些实施方案中，L³或L¹⁰在每次出现时独立地为直接键或任选地被取代的连接基。在一些实施方案中，L³或L¹⁰在每次出现时独立地为任选的亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基、杂亚烯基、杂亚炔基或杂原子连接基。在一些实施方案中，L³或L¹⁰为包含能够通过两个互补的反应性基团(例如，叠氮化物与炔烃)反应形成的官能团的连接基。在一些实施方案中，L³或L¹⁰在每次出现时独立地为任选的亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基、杂亚烯基、杂亚炔基、亚烷基杂亚芳基亚烷基、亚烷基亚杂环基亚烷基、亚烷基亚碳环基亚烷基、杂亚烷基杂亚芳基亚烷基、杂亚烷基亚杂环基亚烷基、杂亚烷基亚碳环基亚烷基、杂亚烷基杂亚芳基杂亚烷基、杂亚烷基亚杂环基杂亚烷基、杂亚烷基亚碳环基杂亚烷基、亚烷基杂亚芳基杂亚烷基、亚烷基亚杂环基杂亚烷基、亚烷基亚碳环基杂亚烷基、杂亚芳基、亚杂环基、亚碳环基、亚烷基杂亚芳基、亚烷基亚杂环基、杂亚芳基亚烷基、亚烷基亚碳环基、亚碳环基亚烷基、杂亚烷基杂亚芳基、杂亚烷基亚杂环基、杂亚芳基杂亚烷基、杂亚烷基亚碳环基、亚碳环基杂亚烷基或杂原子连接基。在一些实施方案中，L³或L¹⁰任选地被取代。

在一些实施方案中，连接基L³或L¹⁰可以被用作M¹和M³结构部分到化合物的剩余部分的连接点。在某些实施方案中，L³或L¹⁰或这二者不存在。在一些实施方案中，L³或L¹⁰或这二者存在。在一些更具体的实施方案中，L³或L¹⁰在存在时各自独立地为亚烷基或杂亚烷基。在某些实施方案中，L³或L¹⁰的至少一次出现为杂亚烷基。在一些更具体的实施方案中，L³或L¹⁰的至少一次出现包含氧。在一些实施方案中，L³或L¹⁰的至少一次出现具有以下结构：

其中：

x⁹和x¹⁰各自独立地为大于0的整数。

在一些实施方案中，x⁹为1、2、3或4。在某些实施方案中，x¹⁰为2、3、4或5。在一些具体的实施方案中，x⁹为1或2，和x¹⁰为2、3或4。在某些具体的实施方案中，L³或L¹⁰的每次出现为杂亚烷基。在一些更具体的实施方案中，L³或L¹⁰的每次出现包含氧。在某些更具体的实施方案中，L³或L¹⁰的每次出现具有以下结构：

其中：

x⁹和x¹⁰各自独立地为大于0的整数。

在一些实施方案中，x⁹为1、2、3或4。在某些实施方案中，x¹⁰为2、3、4或5。在更具体的实施方案中，x⁹为1或2，和x¹⁰为2、3或4。在某些其他实施方案中，L³或L¹⁰的至少一次出现包括以下结构：

其中：

x⁹和x¹⁰各自独立地为大于0的整数。

在某些实施方案中，L³或L¹⁰另外包括生理上可断裂的连接基。在更具体的实施方案中，L³或L¹⁰的至少一次出现包括酰胺键、酯键、磷酸二酯键、二硫化物键、双键、叁键、醚键、腙、包含一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列、酮、二醇、氰基、硝基或其组合。在更具体的实施方案中，L³或L¹⁰的至少一次出现包括以下结构之一：

在某些实施方案中，L³或L¹⁰的每次出现包括酰胺键、酯键、磷酸二酯键、二硫化物键、双键、叁键、醚键、腙、氨基酸序列、酮、二醇、氰基、硝基或其组合。在一些更具体的实施方案中，L³或L¹⁰的每次出现包括以下结构之一：

在更具体的实施方案中，L³或L¹⁰的至少一次出现具有以下结构之一：

在一些具体的实施方案中，L³或L¹⁰的每次出现具有以下结构之一：

在一些实施方案中，L¹、L⁵或L⁹的每次出现独立地包括磷酸二酯。在某些实施方案中，L¹、L⁵或L⁹的至少一次出现包括氧化乙烯。在更具体的实施方案中，L¹、L⁵或L⁹的至少一次出现包括以下结构之一：

其中：

g为1-10范围内的整数；和

z'为1-30范围内的整数。

在一些前述实施方案中，z'为3、6或11-28。在一些实施方案中，g在2-5的范围内。在其它更具体的实施方案中，L¹、L⁵或L⁹的至少一次出现包括以下结构：

在某些实施方案中，L¹、L⁵或L⁹的每次出现包括以下结构：

在其他各种实施方案中，R²和R³各自独立地为OH或-OP(＝R_a)(R_b)R_c。在一些不同的实施方案中，R²或R³为OH或-OP(＝R_a)(R_b)R_c，并且R²或R³的另一个为Q或包含到Q的共价键的连接基。在一些实施方案中，R²和R³各自独立地为-OP(＝R_a)(R_b)R_c。在一些具体的实施方案中，R_c为OL′。在一些那样的实施方案中，L′为到以下的杂亚烷基连接基：Q、靶向结构部分、分析物分子、固体载体、固体载体残基、核苷或另外的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、((III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物。在一些实施方案中，L′包括氧亚烷基或磷酸二酯结构部分或其组合。在某些实施方案中，L′具有以下结构：

其中：

m″和n″独立地为1至10的整数；

R^e为H、电子对或反离子；

L″为R^e或直接键或到以下的连接体：Q、靶向结构部分、分析物分子、固体载体、固体载体残基、核苷或另外的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物。

在还有的其它实施方案中，Q在每次出现时独立地为包含能够与分析物分子或固体载体(例如，可控孔度玻璃或聚苯乙烯珠)形成共价键的反应性基团的结构部分。在其他实施方案中，Q在每次出现时独立地为包含能够与互补的反应性基团Q′形成共价键的反应性基团的结构部分。例如，在一些实施方案中，Q′存在于另外的(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物上(例如，在R²或R³位置)，并且Q和Q′包含互补的反应性基团，使得结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物与另外的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的反应产生共价键合的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的二聚体。结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的多聚体化合物及其组合也可以以类似的方式制备，并且包括在本公开内容的实施方案的范围内。

Q基团的类型和Q基团到结构结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的剩余部分的连接性不受限制，条件是Q包含具有形成期望的键的适当反应性的结构部分。

在某些实施方案中，Q为在水性条件下对水解不敏感的结构部分，但具有足够的反应性以与分析物分子(例如，生物分子)或固体载体上的相应基团(例如，胺、叠氮化物或炔烃)形成键。

结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和/或(IIId)的化合物的某些实施方案包含生物共轭/缀合/偶联领域中常用的Q基团。例如，在一些实施方案中，Q包括亲核反应性基团、亲电反应性基团或环加成反应性基团。在一些更具体的实施方案中，Q包括氢硫基、二硫化物、活化的酯、异硫氰酸酯、叠氮化物、炔烃、烯烃、二烯、亲二烯体、酰卤、磺酰卤、膦、α-卤代酰胺、生物素、氨基或马来酰亚胺官能团。在一些实施方案中，活化的酯为N-琥珀酰亚胺酯、酰亚氨基酯或多氟苯基酯。在其他实施方案中，炔烃为烷基叠氮化物或酰基叠氮化物。在一些实施方案中，Q包括马来酰亚胺官能团。

下表I中提供了示例性Q结构部分。

表1.示例性Q结构部分

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应当注意的是，在一些实施方案中，其中Q为SH，该SH结构部分将会倾向于与在另一结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物上的另一氢硫基基团形成二硫键。因此，一些实施方案包括二硫化物二聚体形式的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物，该二硫键衍生自SH Q基团。

在一些其他实施方案中，R²或R³中的一个为OH或-OP(＝R_a)(R_b)R_c，并且R²或R³中的另一个为包含到分析物分子的共价键的连接基或包含到固体载体的共价键的连接基。例如，在一些实施方案中，分析物分子为核酸或其聚合物或氨基酸或其聚合物。在其他实施方案中，分析物分子为酶、受体、受体配体、抗体、糖蛋白、适配子或朊病毒。在还有的不同的实施方案中，固体载体为聚合物珠或非聚合物珠。在一些实施方案中，靶向结构部分为抗体或细胞表面受体拮抗剂。

在某些具体的实施方案中，R²或R³具有以下结构之一：

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在一些实施方案中，R²或R³中的一个为OH或-OP(＝R_a)(R_b)R_c，并且R²或R³中的另一个包括以下结构：

在一些实施方案中，M³的至少一次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或细胞毒性抗生素。在一些更具体的实施方案中，M³的每次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或细胞毒性抗生素。

在某些实施方案中，M³的至少一次出现为氮芥类、亚硝基脲类、四嗪类、氮丙啶类、顺铂或顺铂衍生物、或非经典的烷基化剂。在更具体的实施方案中，M³的至少一次出现为氮芥、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、白消安、亚硝基甲脲(MNU)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(MeCCNU)、福莫司汀、链脲佐霉素、达卡巴嗪、米托唑胺、替莫唑胺、塞替派、丝裂霉素、亚丝醌(AZQ)、顺铂、卡铂、奥沙利铂、甲基苄肼或六甲蜜胺。在一些实施方案中，M³的至少一次出现为叶酸拮抗剂(anti-folate)、氟嘧啶类、脱氧核苷类似物或巯基嘌呤类。在某些实施方案中，M³的至少一次出现为甲氨蝶呤、培美曲塞、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨、阿扎胞苷、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、克罗拉滨、喷司他丁、硫鸟嘌呤和巯基嘌呤。在一些具体的实施方案中，M³的至少一次出现为澳瑞他汀类、长春花生物碱类或紫杉烷类。在某些具体的实施方案中，M³的至少一次出现为澳瑞他汀F、澳瑞他汀E、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷或替尼泊苷。在一些更具体的实施方案中，M³的至少一次出现为伊立替康、SN 38、拓扑替康、喜树碱、阿霉素、米托蒽醌、替尼泊苷、新生霉素、merbarone或阿克拉霉素。在某些更具体的实施方案中，M³的至少一次出现为蒽环类或博莱霉素类。在一些实施方案中，M³的至少一次出现为阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星、吡柔比星、阿克拉霉素或米托蒽醌。在一些实施方案中，M³的至少一次出现为澳瑞他汀F、单甲基澳瑞他汀F、单甲基澳瑞他汀E、紫杉醇(paciltaxol)、SN-38、卡利奇霉素、安曲霉素、阿贝霉素(abbeymycin)、芝加霉素(chicamycin)、DC-81、甲基胺茴霉素、新茴霉素(neothramycin)A、新茴霉素B、porothramycin、prothracarcin、西班米星、西布罗霉素(sibiromycin)、托马霉素(tomamycin)、美登素、恩美、伊立替康、喜树碱、拓扑替康、silatecan、可司替康(cositecan)、依喜替康(Exatecan)、勒托替康(Lurtotecan)、吉马替康(gimatecan)、贝洛替康(Belotecan)和鲁比替康(Rubitecan)。在一些实施方案中，M³的每次出现为澳瑞他汀F、单甲基澳瑞他汀F、单甲基澳瑞他汀E、紫杉醇、SN-38、卡利奇霉素、安曲霉素、阿贝霉素、芝加霉素、DC-81、甲基胺茴霉素、新茴霉素A、新茴霉素B、porothramycin、prothracarcin、西班米星、西布罗霉素、托马霉素、美登素、恩美、伊立替康、喜树碱、拓扑替康、silatecan、可司替康、依喜替康、勒托替康、吉马替康、贝洛替康和鲁比替康。

在某些实施方案中，M³的至少一次出现具有以下结构：

在一些具体的实施方案中，M³的每次出现具有以下结构：

在某些实施方案中，-L¹⁰-M³的至少一次出现具有以下结构：

在某些实施方案中，-L¹⁰-M³的每次出现具有以下结构：

在某些实施方案中，M³的至少一次出现具有以下结构：

在一些具体的实施方案中，M³的每次出现具有以下结构：

在某些实施方案中，-L¹⁰-M³的至少一次出现具有以下结构：

在某些实施方案中，-L¹⁰-M³的每次出现具有以下结构：

在任何前述的还有的其他实施方案中，M¹在每次出现时独立地包括两个以上的芳基或杂芳基环或其组合，例如三个以上或四个以上的芳基或杂芳基环或其组合，或甚至五个以上的芳基或杂芳基环或其组合。在一些实施方案中，M¹在每次出现时独立地包括六个以上芳基或杂芳基环或其组合。在另外的实施方案中，所述环是稠合的。例如，在一些实施方案中，M¹在每次出现时独立地包括两个以上的稠合环、三个以上的稠合环、四个以上的稠合环、五个以上的稠合环、或甚至六个以上的稠合环。在一些更具体的实施方案中，M¹在每次出现时独立地包括包含至少两个稠合环的稠合的多环芳基结构部分。

在某些具体的实施方案中，M¹在每次出现时独立地选自由以下组成的组：二甲氨基二苯乙烯、喹吖啶酮、氟苯基-二甲基-BODIPY、双-氟苯基-BODIPY、吖啶、三联萘(terylene)、联六苯(sexiphenyl)、卟啉、苯并芘(benzopyrene)、(氟苯基-二甲基-二氟硼杂-二氮杂-引达省)苯基、(双-氟苯基-二氟硼杂-二氮杂-引达省)苯基、四联苯、双-苯并噻唑、三联苯并噻唑、联萘(bi-naphthyl)、联蒽(bi-anthracyl)、方酸、方酸鎓(squarylium)、9,10-乙炔基蒽(ethynylanthracene)或三联萘基结构部分。

在一些实施方案中，M¹在每次出现时独立地选自由以下组成的组：对三联苯、苝、偶氮苯、吩嗪、菲咯啉、吖啶、噻吨(thioxanthrene)、红荧烯、蒄、花青、苝酰亚胺或苝酰胺或其衍生物。在一些实施方案中，M¹在每次出现时独立地选自由以下组成的组：香豆素染料、试卤灵染料(resorufin dye)、二吡咯亚甲基二氟化硼染料(dipyrrometheneborondifluoride dye)、钌联吡啶染料、噻唑橙染料(thiazole orange dye)、聚甲炔(polymethine)或N-芳基-1,8-萘二甲酰亚胺染料。在某些实施方案中，M¹、M²或M³在每次出现时独立地选自由以下组成的组：香豆素染料、硼二吡咯甲川、罗丹明、花青、芘、苝、苝单酰亚胺、6-FAM、5-FAM、6-FITC、5-FITC及其衍生物。在某些实施方案中，M¹在每次出现时独立地具有以下结构之一：

在一些更具体的实施方案中，M¹的至少一次出现具有以下结构：

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在一些更具体的实施方案中，M¹的每次出现具有以下结构：

在一些更具体的实施方案中，-L³-M¹的至少一次出现具有以下结构：

在一些更具体的实施方案中，-L³-M¹的每次出现具有以下结构：

本公开内容的化合物(例如，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物)是有用的，部分是因为它们可以连接至靶向分子(例如，抗体或其片段)上。这样的连接可以通过用适当的试剂(例如TCEP)还原结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的二硫键并且将所得分子偶联至适当的连接基试剂(例如1,1'-(乙烷-1,2-二基)双(1H-吡咯-2,5-二酮)，通常称为双马来酰亚胺乙烷或“BMOE”)来实现。然后可以将所得产物偶联至具有游离硫醇(-SH)基团(例如通过还原靶向分子的二硫键而存在)的靶向分子(例如，抗体或其片段)。

因此，在一些实施方案中，R²包括以下结构：

其中：

L^a为直接键或C₁-C₆亚烷基。在一些实施方案中，L^a为直接键。

在一些实施方案中，R²另外包括到抗体(例如单克隆抗体如本妥昔单抗、吉妥珠单抗、曲妥珠单抗、伊妥珠单抗、泊洛妥珠单抗(polatuzumab)、恩诺单抗(enfortumab)、曲妥珠单抗、赛妥珠单抗(sacituzumab)、贝蓝妥单抗(belantamab)、莫赛妥莫单抗(moxetumomab)等)或其片段的共价键。例如，在一些实施方案中，R²包括以下结构：

其中：

A为抗体(例如单克隆抗体如本妥昔单抗、吉妥珠单抗、曲妥珠单抗、伊妥珠单抗、泊洛妥珠单抗、恩诺单抗、曲妥珠单抗、赛妥珠单抗、贝蓝妥单抗或莫赛妥莫单抗)。在一些相关的实施方案中，L^a为直接键。在一些实施方案中，R²具有以下结构：

其中：

x¹³为0或大于0的整数(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)。

在一些实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物具有0至10的m。在某些实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的m为0、1、2、3、4或5。

在一些实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的n为1、2、3或4。在某些实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的n为1或2。

在一些实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的p为1、2、3或4。在某些实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的p为1或2。

在一些更具体的实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的m为0，n为1和p为2。在一些更具体的实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的m为1，n为1和p为2。在一些更具体的实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的m为5，n为1和p为2。

在一些更具体的实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物中，R⁶或R⁷的至少一次出现为F。在某些实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物中R⁶和R⁷的每次出现为F。

在一些更具体的实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物中，R⁶和R⁷的至少每次出现为F，R⁸为O，R⁹为H和R¹⁰为H。在一些更具体的实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物中，R⁶和R⁷的至少每次出现为H，R⁸为O，R⁹为C(＝O)OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃和R¹⁰为F。

在一些更具体的实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物中，x^a、x^b、x^c、x^d、x^e和x^f在每次出现时独立地为0或1的整数。在一些更具体的实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物中，q为0或1。

在一些实施方案中，公开了治疗疾病或病症的方法，包括将治疗有效量的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物或者结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的药物组合物使用至对其有需要的受试者。在一些更具体的实施方案中，疾病或病症为癌症，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤和膀胱癌。

在一些实施方案中，相比于结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)，结构(III)的化合物具有澳瑞他汀F结构部分(标记为“AF”)和吉西他滨结构部分转换。例如，具有AF结构部分和吉西他滨结构部分转换的结构(III)的化合物如表2中的化合物I-13所示，并且可以根据本公开内容中描述的程序制备。

在一些具体的实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物选自表2。根据实施例中阐明的程序制备表2和3中的化合物。

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药物组合物

一个实施方案提供了组合物，其包含根据本文中公开的实施方案中的任一者的化合物(例如，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物)和药学上可接受的载体。

其他实施方案涉及药物组合物。药物组合物包含结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的任一种(或多种)和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，配制所述药物组合物用于口服施用。在其他实施方案中，配制所述药物组合物用于注射。在更多的实施方案中，所述药物组合物包含结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物和另外的治疗剂(例如，抗癌剂)。下文描述了这样的治疗剂的非限制性实例。

合适的施用途径包括、但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、眼、肺、透粘膜、透皮、阴道、耳、鼻和局部施用。此外，仅作为示例，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射、以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴内和鼻内注射。

在某些实施方案中，以局部而非全身方式施用结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物，例如经由将化合物直接注射到器官中，通常在贮库制剂或持续释放制剂中。在具体实施方案中，通过植入(例如皮下地或肌肉内地)或通过肌肉内注射施用长效制剂。此外，在其他实施方案中，在靶向药物递送系统中，例如在用器官特异性抗体包被的脂质体中递送药物。在这样的实施方案中，脂质体靶向器官并被器官选择性地吸收。在还有的其他实施方案中，以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中间释放制剂的形式提供结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物。在还有的其他实施方案中，局部地施用结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物。

结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物在宽剂量范围内是有效的。例如，在成人的治疗中，0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg/天和5至40mg/天的剂量为在一些实施方案中使用的剂量的实例。一个示例性的剂量为10至30mg/天。确切的剂量将取决于施用途径、所施用的化合物的形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重以及主治医师的偏好和经验。

在一些实施方案中，以单剂量施用结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物。典型地，这样的施用将为通过注射，例如静脉内注射，以便快速引入药剂。然而，也酌情使用其它途径。单剂量的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物也可用于治疗急性病症。

在一些实施方案中，以多剂量施用结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物。在一些实施方案中，给药是每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。在其他实施方案中，给药是约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一实施方案中，将结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物和另一种药剂一起施用约每天一次至约每天6次。在另一实施方案中，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物和药剂的施用持续小于约7天。在又一实施方案中，施用持续超过约6、10、14、28天，两个月，六个月或一年。在一些情况下，只要需要就可以实现并维持连续给药。

只要需要，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的施用就可以持续。在一些实施方案中，将结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物施用超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，将结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物施用小于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，将结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物在持续的基础上长期施用，例如用于治疗慢性效应。

在一些实施方案中，以剂量施用结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物。本领域中已知，由于化合物药代动力学的受试者间可变性，给药方案的个体化对于最佳治疗是必要的。考虑到本公开内容，可以通过常规的实验发现用于本公开内容的化合物的给药。

在一些实施方案中，将结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物配制成药物组合物。在具体的实施方案中，使用一种或多种生理上可接受的载体，包括促进活性化合物加工成可在药学上使用的配制剂的赋形剂和助剂，以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于所选择的施用途径。任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂都适用于配制本文中描述的药物组合物：Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy，第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.编辑，PharmaceuticalDosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。

本文中提供了药物组合物，其包含结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物和药学上可接受的(一种或多种)稀释剂、(一种或多种)赋形剂或(一种或多种)载体。在某些实施方案中，所描述的化合物作为药物组合物施用，其中将结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物与其它活性成分混合，如在组合疗法中。本文涵盖在以下组合疗法部分和本公开内容全文中阐述的活性物质的所有组合。在具体的实施方案中，药物组合物包括一种或多种结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物。

本文中使用的药物组合物是指结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物与其它化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。在某些实施方案中，药物组合物促进化合物施用至生物体。在实施本文提供的治疗方法或用途的一些实施方案中，将治疗有效量的本文中提供的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物在药物组合物中施用至患有待治疗的疾病、障碍或医学病症的哺乳动物。在具体的实施方案中，所述哺乳动物是人。在某些实施方案中，治疗有效量根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素而变化。结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物单独使用，或与一种或多种作为混合物的组分的治疗剂组合使用。

在一个实施方案中，将一种或多种结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物配制在水性溶液中。在具体的实施方案中，所述水性溶液选自，仅作为示例，生理上相容的缓冲液如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。在其他实施方案中，配制一种或多种结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物用于透粘膜施用。在具体的实施方案中，透粘膜制剂包括适合待渗透的屏障的穿透剂(penetrant)。在其中本文中描述的化合物配制来用于其它胃肠外注射的其它实施方案中，适当的制剂包括水性或非水性溶液。在具体的实施方案中，这样的溶液包括生理上相容的缓冲剂和/或赋形剂。

在另一实施方案中，配制本文中描述的化合物用于口服施用。通过将活性化合物与例如药学上可接受的载体或赋形剂组合来配制本文中描述的化合物。在不同的实施方案中，将本文中描述的化合物配制成口服剂型，其包括，仅作为示例，片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、浆剂、混悬剂等。

在某些实施方案中，如下获得用于口服使用的药物制品：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文中描述的化合物混合，任选地研磨所得混合物，并且(如果需要的话)在添加合适的助剂后，加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂尤其是，填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，如：例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它，如：聚乙烯基吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在具体的实施方案中，任选地添加崩解剂。崩解剂包括、仅作为示例，交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。

在一个实施方案中，为剂型如糖衣丸芯和片剂提供一个或多个合适的包衣。在具体的实施方案中，将浓缩的糖溶液用于包衣剂型。糖溶液任选地含有另外组分，如仅作为示例，阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。也将染料和/或颜料任选地添加至包衣以用于识别目的。另外，染料和/或颜料任选地用于表征活性化合物剂量的不同组合。

在某些实施方案中，将治疗有效量的至少一种本文中描述的化合物配制成其它口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推入-配合式胶囊剂以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊剂。在具体的实施方案中，推入-配合式胶囊剂含有与一种或多种填充剂混合的活性成分。填充剂包括，仅作为示例，乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁和任选的稳定剂。在其他实施方案中，软胶囊剂含有溶解或悬浮在合适的液体中的一种或多种活性化合物。合适的液体包括，仅作为示例，一种或多种脂肪油、液状石蜡或液体聚乙二醇。另外，任选地添加稳定剂。

在其他实施方案中，配制治疗有效量的至少一种本文中描述的化合物用于经颊或舌下施用。适合用于经颊或舌下施用的制剂包括，仅作为示例，片剂、锭剂或凝胶剂。在还有的其他实施方案中，配制本文中描述的化合物用于肠胃外注射，包括适合用于快速推注或连续输注的制剂。在具体的实施方案中，注射用制剂存在于单位剂型(例如，在安瓿中)或多次剂量容器中。任选地将防腐剂添加至注射制剂中。在还有的其他实施方案中，将药物组合物配制成适合用于肠胃外注射的形式，如在油性或水性媒介物中的无菌混悬剂、溶液或乳液。肠胃外注射制剂任选地含有配制试剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在具体的实施方案中，用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水性溶液。在另外的实施方案中，将活性化合物(例如，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物)的混悬剂制备为适当的油性注射混悬剂。用于本文中描述的药物组合物的合适的亲脂溶剂或媒介物包括，仅作为示例，脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。在某些具体的实施方案中，水性注射混悬剂含有增加混悬剂粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，混悬剂含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的试剂。或者，在其他实施方案中，活性成分为粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物，例如无菌的无热原水配制。

在还有的其他实施方案中，局部地施用结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物。将本文中描述的化合物配制成多种局部可施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶剂、糊剂、药棒、香膏、乳膏剂或软膏剂。这样的药物组合物任选地含有稳定剂、增溶剂、张度增强剂、缓冲剂和防腐剂。

在另有的其他实施方案中，配制结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物用于透皮施用。在具体实施方案中，透皮制剂采用透皮递送装置和透皮递送贴剂，并且可以是亲脂性乳液或缓冲的水性溶液，溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中。在不同的实施方案中，这样的贴剂被构造来用于药学试剂的连续、脉动(pulsatile)或按需递送。在另外的实施方案中，借助于离子电渗疗法贴剂等完成结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的透皮递送。在某些实施方案中，透皮贴剂提供结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的受控递送。在具体实施方案中，通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶内来减慢吸收速率。在替代性实施方案中，将吸收增强剂用于增加吸收。吸收增强剂或载体包括协助穿过皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂。例如，在一个实施方案中，透皮装置呈绷带形式，其包括背衬构件、含有任选地具有载体的化合物的储库、任选的速率控制屏障(以在延长的时间段将化合物以受控和预定的速率递送至主体的皮肤)和将装置固定至皮肤的工具。

在其他实施方案中，配制结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物用于通过吸入施用。适合通过吸入施用的各种形式包括、但不限于气雾剂、雾剂(mist)或粉剂。使用合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)，从加压包或喷雾器以气雾剂喷雾呈现形式方便地递送任何结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的药物组合物。在具体实施方案中，通过提供阀门以递送计量的量来确定加压气雾剂的剂量单元。在某些实施方案中，将如，仅作为示例，用于吸入器或吹入器中的明胶的胶囊剂和药筒配制为含有化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。

在还有的其他实施方案中，将结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物配制成直肠组合物如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、冻胶状栓剂或滞留型灌肠剂，其含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯、以及合成的聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡如，但不限于脂肪酸甘油酯的混合物任选地与熔化的可可脂组合。

在某些实施方案中，使用一种或多种生理上可接受的载体以任何常规方式配制药物组合物，所述载体包含促进活性化合物加工成药学上可使用的制剂的赋形剂和助剂。适当的制剂取决于所选择的施用途径。任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂视情况任选地使用。以常规方式制造包含结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的药物组合物，如，仅作为示例，借助于常规混合、溶解、造粒、糖衣丸制造、粉碎、乳化、包囊、包埋或压缩过程。

药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和至少一种结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物(本文描述为活性成分)。活性成分呈游离酸或游离碱形式，或呈药学上可接受的盐形式。另外，本文中描述的方法和药物组合物包括使用具有相同类型的活性的这些化合物的N-氧化物、晶型(也被称作多晶型物)以及活性代谢物。本文中描述的化合物的所有互变异构体均被包括在本文中呈现的化合物的范围内。另外，本文中描述的化合物涵盖未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式。本文中呈现的化合物的溶剂化形式也被认为公开于本文中。此外，药物组合物任选地包括其它药物或药学试剂、载体、辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂和/或其它治疗上有价值的物质。

用于制备包含本文中描述的化合物的组合物的方法包括用一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体配制化合物以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括、但不限于粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括其中溶解有化合物的溶液、包含化合物的乳液或含有包含本文中公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括、但不限于凝胶剂、混悬剂和乳膏剂。本文中描述的药物组合物的形式包括液体溶液或混悬液、适合于在使用前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或作为乳液。这些组合物还任选地含有少量无毒的助剂物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。

在一些实施方案中，包含至少一种结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的药物组合物示例性地采取液体形式，其中所述药剂存在于溶液、悬浮液或两者中。典型地，当组合物作为溶液或悬浮液施用时，第一部分药剂存在于溶液中，且第二部分药剂以颗粒形式存在于液体基质中的悬浮液中。在一些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在其他实施方案中，所述液体组合物是水性的。

在某些实施方案中，有用的水性悬浮液含有一种或多种聚合物作为悬浮剂。有用的聚合物包括水溶性聚合物如纤维素聚合物，例如，羟丙基甲基纤维素，和水不溶性聚合物如交联的含羧基的聚合物。本文中描述的某些药物组合物包含粘膜粘附性聚合物，例如选自羧甲纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。

有用的药物组合物还任选地包括有助于结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的溶解性的增溶剂。术语“增溶剂”通常包括导致试剂的胶束溶液或真溶液的形成的试剂。某些可接受的非离子型表面活性剂，例如聚山梨酯80，可以用作增溶剂，眼科可接受的二醇、聚二醇例如聚乙二醇400和二醇醚也可以用作增溶剂。

此外，有用的药物组合物任选地包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟基甲基氨基甲烷；和缓冲剂如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。以将组合物的pH保持在可接受范围内所需的量包括这样的酸、碱和缓冲剂。

此外，有用的组合物还任选地包括使组合物的同渗浓度(osmolality)达到可接受范围所需的量的一种或多种盐。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。

其它有用的药物组合物任选地包括一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞物质如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞；稳定的二氧化氯；和季铵化合物如苯扎氯铵、鲸蜡基三甲基溴化铵和西吡氯铵。

还有的其他有用的组合物包括一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。合适的非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。

还有的其他有用的组合物包括一种或多种抗氧化剂以在需要时增强化学稳定性。合适的抗氧化剂包括，仅作为示例，抗坏血酸和焦亚硫酸钠。

在某些实施方案中，将水性悬浮液组合物包装在单剂量的不可重新封闭的容器中。或者，使用多剂量可重新封闭的容器，在这种情况下，典型地在组合物中包括防腐剂。

在替代性实施方案中，使用用于疏水性药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳剂是在本文中有用的递送媒介物或载体的实例。在某些实施方案中，还使用有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮。在另外的实施方案中，使用持续释放系统，如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质来递送本文中描述的化合物。各种持续释放材料在本文中是有用的。在一些实施方案中，持续释放胶囊剂释放化合物数周直至超过100天。根据治疗试剂的化学特性和生物稳定性，采用另外的用于蛋白质稳定的策略。

在某些实施方案中，本文中描述的制剂包含一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇的化合物和/或其它通用稳定剂。这样的稳定剂的实例包括、但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v.聚山梨酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其它类肝素，(m)二价阳离子如镁和锌；或(n)其组合。

在一些实施方案中，在药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的浓度在大约0.0001％至大约50％、大约0.001％至大约40％、大约0.01％至大约30％、大约0.02％至大约29％、大约0.03％至大约28％、大约0.04％至大约27％、大约0.05％至大约26％、大约0.06％至大约25％、大约0.07％至大约24％、大约0.08％至大约23％、大约0.09％至大约22％、大约0.1％至大约21％、大约0.2％至大约20％、大约0.3％至大约19％、大约0.4％至大约18％、大约0.5％至大约17％、大约0.6％至大约16％、大约0.7％至大约15％、大约0.8％至大约14％、大约0.9％至大约12％、大约1％至大约10％w/w、w/v或v/v范围内。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的浓度在大约0.001％至大约10％、大约0.01％至大约5％、大约0.02％至大约4.5％、大约0.03％至大约4％、大约0.04％至大约3.5％、大约0.05％至大约3％、大约0.06％至大约2.5％、大约0.07％至大约2％、大约0.08％至大约1.5％、大约0.09％至大约1％、大约0.1％至大约0.9％w/w、w/v或v/v范围内。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的量在0.0001至10g、0.0005至9g、0.001至8g、0.005至7g、0.01至6g、0.05至5g、0.1至4g、0.5至4g或1至3g范围内。

治疗方法

本公开内容的某些化合物可用于治疗疾病(即，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物)。本文中公开的那些化合物为药物递送策略提供了靶向方案。因此，一个实施方案提供了用于治疗疾病(或其症状)的方法，包括向对其有需要的哺乳动物(例如，人类)施用治疗有效量的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物。

例如，在某些实施方案中，本公开内容提供了治疗实体瘤、多发性骨髓瘤、神经胶质瘤、透明细胞肾细胞癌、前列腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、GI恶性肿瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、肾细胞癌症、结肠直肠癌症、上皮癌、胰腺和胃癌、肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性肾细胞癌、恶性间皮瘤、胰腺、卵巢和/或肺腺癌、B-细胞恶性肿瘤、乳腺癌、黑素瘤、复发性多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、CD22-阳性的B细胞恶性肿瘤、霍奇金淋巴瘤/间变性大细胞淋巴瘤或HER2-阳性的乳腺癌的方法。

在前述实施方案的一些中，疾病为癌症。例如，在某些实施方案中，癌症为乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、胃癌、肾细胞癌、实体瘤、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、小细胞肺癌、弥漫性大B细胞性淋巴瘤、赘生物、泌尿道上皮癌、ALL、CLL、胶质母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、复发性头颈癌或其组合。

某些实施方案还涉及治疗哺乳动物(例如，人类)中的过度增殖障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗癌症如急性髓性白血病、青少年中的癌症、儿童期肾上腺皮质癌、AIDS有关的癌症(例如，淋巴瘤和卡波西氏肉瘤)、肛门癌、阑尾癌(appendix cancer)、星形细胞瘤、非典型畸胎样、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、非典型畸胎样、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性髓性增殖性(myleoproliferative)障碍、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、肝外原位导管癌(DCIS)、胚胎肿瘤、CNS癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、成感觉神经细胞瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、唇与口腔癌、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、不明原发灶的转移性鳞状颈癌、中线道癌(midlinetract carcinoma)、口腔癌、多发性内分泌赘生物综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性赘生物、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔与鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口癌、唇与口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃(胃的)癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童期罕见癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱导的癌。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗非癌性过度增殖障碍如皮肤良性增生(例如，银屑病)、再狭窄良性增生或前列腺良性增生(例如，良性前列腺肥大(BPH))。

某些特定实施方案提供了用于治疗肺癌的方法，所述方法包括向对此有需要的受试者施用有效量的任一种上述结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物(或包含它们的药物组合物)。在某些实施方案中，所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，例如腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在其他实施方案中，所述肺癌是小细胞肺癌。用公开的化合物可治疗的其他肺癌包括、但不限于腺肿瘤、类癌肿瘤和未分化的癌。

因此，在结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的一些实施方案中，A为抗体或细胞表面受体拮抗剂。例如，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，肝细胞生长因子受体(HGFR)抑制剂，胰岛素样生长因子受体(IGFR)抑制剂，叶酸盐/酯，或MET抑制剂或特异性抗体如曲妥珠单抗。

在甚至更多的实施方案中，所述方法另外包括诱导细胞凋亡。

在一些实施方案中，治疗方法包括治疗具有肿瘤细胞的肿瘤，所述肿瘤细胞具有肿瘤细胞受体。在一些实施方案中，肿瘤细胞具有在每个细胞1,000至100,000、1,000至50,000、1,000至25,000个受体，1,000至10,000个受体范围内的受体。例如，在一些实施方案中，肿瘤细胞具有每个细胞约1,000个、约10,000或小于100,000个受体。

可以与本公开内容的化合物组合的另外的治疗剂可见于Goodman and Gilman’s"The Pharmacological Basis of Therapeutics"，第10版，由Hardman,Limbird和Gilman编辑，或the Physician’s Desk Reference，它们二者通过引用以其整体并入本文。

取决于所治疗的病症，本文中描述的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物可以与本文中公开的药剂或其它合适的药剂组合使用。因此，在一些实施方案中，本公开内容的一种或多种化合物将与如上文描述的其它药剂共同施用。当用于组合疗法中时，本文中描述的化合物与第二药剂同时或分开施用。这种组合施用可以包括在相同剂型中同时施用两种药剂，在分开的剂型中同时施用，和分开施用。亦即，本文中描述的化合物和上述任何药剂可以一起配制在相同剂型中并同时施用。或者，本公开内容的化合物和上述任何药剂可以同时施用，其中两种药剂存在于分开的制剂中。在另一个替代方案中，本公开内容的化合物可以紧随上述任何药剂施用，或反之亦然。在分开施用方案的一些实施方案中，本公开内容的化合物和上述任何药剂相隔几分钟、或相隔几小时、或相隔几天施用。

在一些实施方案中，所述方法另外包括施用选自由以下组成的组的另外的治疗剂：抗赘生物剂、烯二炔抗肿瘤抗生素、美坦生类化合物(maytansinoid)、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、蒽环类抗生素和EGFR抑制剂、烷基化剂及其组合。

在一些更具体的实施方案中，所述方法另外包括施用选自由以下组成的组的另外的治疗剂：抗赘生物剂、烯二炔抗肿瘤抗生素、美坦生类化合物、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、蒽环类抗生素和EGFR抑制剂、烷基化剂及其组合。

在某些实施方案中，另外的治疗剂包括澳瑞他汀F、单甲基澳瑞他汀F、单甲基澳瑞他汀E、紫杉醇、SN-38、卡利奇霉素、安曲霉素、阿贝霉素、芝加霉素、DC-81、甲基胺茴霉素、新茴霉素A、新茴霉素B、porothramycin、prothracarcin、西班米星、西布罗霉素、托马霉素、美登素、恩美、伊立替康、喜树碱、拓扑替康、silatecan、可司替康、依喜替康、勒托替康、吉马替康、贝洛替康和鲁比替康。

下文提供的实施例和制备进一步阐述和示例了本公开内容的化合物和制备这样的化合物的方法。应当理解，本公开内容的范围不以任何方式受到以下实施例和制备的范围的限制。在以下实施例中，以及在整个说明书和权利要求中，除非另有说明，否则具有单个立体中心的分子和结构部分以外消旋混合物形式存在。除非另有说明，否则具有两个以上立体中心的那些分子和结构部分，以非对映异构体的外消旋混合物形式存在。单一对映异构体/非对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法获得。

为了便于说明，包含磷结构部分(例如，磷酸盐/根等)的各种化合物以阴离子状态(例如-OPO(OH)O^-、-OPO₃ ^2-)示出。本领域技术人员将容易理解，电荷取决于pH，并且不带电荷(例如，质子化或盐，如钠或其他阳离子)形式也包括在本公开内容的实施方案的范围内。

在各种其它实施方案中提供了包含任何前述化合物和一种或多种分析物分子(例如，生物分子)的组合物。在一些实施方案中，还提供了这样的组合物在用于检测一种或多种分析物分子的分析方法中的用途。

在前述方法的一些实施方案中，R²为包含到分析物分子如生物分子的共价连接体的连接基。例如，核酸或其聚合物，或氨基酸或其聚合物(例如，多核苷酸或多肽)。在还有的更多实施方案中，生物分子为酶、受体、受体配体、抗体、糖蛋白、适配子或朊病毒。

在前述方法的另有的其它实施方案中，R²为包含到固体载体如微颗粒(例如，可控孔度玻璃或聚苯乙烯珠)的共价连接体的连接基。例如，在一些实施方案中，微颗粒为聚合物珠或非聚合物珠。

除了上述方法以外，结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)的化合物的实施方案在各种学科和方法中发现效用，包括但不限于：用于识别癌组织和其他组织的内窥镜手术中的成像；单细胞和/或单分子分析方法，例如检测很少或没有扩增的多核苷酸；癌症成像，例如通过将结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)的化合物共轭/缀合/偶联至优先结合癌细胞的抗体或糖或其他结构部分；外科手术中的成像；用于鉴定各种疾病的组蛋白结合；牙科工作和其他手术中的药物递送。

要理解的是，如上文阐述的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)的化合物的任何实施方案，和在如上文所阐述的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物中的在本文中对R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、L¹、L²、L³、L⁴、L⁵、L⁶、L⁷、L⁸、L⁹、L¹⁰、L¹¹、M¹、M²、M³、l、m、n、p和/或q变量阐述的任何具体选择可以独立地与结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)的化合物的其他实施方案和/或变量组合，以形成上文未具体阐述的本公开内容的实施方案。此外，在对于特定实施方案和/或权利要求中的任何特定R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、L¹、L²、L³、L⁴、L⁵、L⁶、L⁷、L⁸、L⁹、L¹⁰、L¹¹、M¹、M²、M³、l、m、n、p和/或q变量列出选择列表的情况下，要理解的是，可以将每个单独的选择从特定实施方案和/或权利要求中删除，并且剩余的选择列表将被认为在本公开内容的范围之内。

应当理解的是，在本说明书中，仅当所示式的取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，才允许这样的组合。

本领域技术人员还将理解，在本文中描述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过合适的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的合适保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的合适保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。巯基的合适保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的合适保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术，可以添加或除去保护基。保护基的使用详细描述于Green,T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(1999)，第3版，Wiley中。本领域技术人员会理解，保护基也可以是聚合物树脂如Wang树脂、Rink树脂或2-氯三苯基氯甲烷树脂。

此外，以游离碱或酸形式存在的本公开内容的所有化合物可以通过本领域技术人员已知的方法用适当的无机或有机碱或酸处理而转化为它们的盐。本公开内容的化合物的盐可以通过标准技术转化为它们的游离碱或酸形式。

以下反应方案说明了制备本公开内容的化合物的示例性方法。应当理解，本领域技术人员能够通过类似方法或通过结合本领域技术人员已知的其它方法来制备这些化合物。还要理解的是，本领域技术人员将能够以如下文描述的类似方式，通过使用适当的起始组分并根据需要修改合成参数来制备以下未具体说明的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)的其它化合物。通常，起始组分可以从如以下来源获得：Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等，或根据本领域技术人员已知的来源合成(参见例如，AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure，第5版(Wiley，2000年12月))，或如本公开中所描述那样制备。

可以应用DNA合成方法学来构建结构(I)和(III)的化合物。单体(例如，亚磷酰胺单体)可以商业购买(例如，从ChemGenes Corporation，Wilmington Mass.)或使用本文中描述的方法合成(参见例如实施例1-3)。期望的结构部分的引入可以如下完成：在DNA合成步骤期间，通过包括期望的结构部分作为单体的一部分(参见例如通用反应方案I的G¹)。下文显示了一个示例性的DNA合成方案。

代表性DNA合成循环

典型地通过除去保护基(例如，二甲氧基三苯甲基基团，DMTr)以暴露游离的-OH(羟基)基团来开始寡聚化(步骤1，脱三苯甲基化)。在随后的偶联步骤中，引入亚磷酰胺单体，其与游离的OH基团反应，形成与磷的新共价键，伴随失去二异丙基胺基团(步骤2，偶联)。将得到的亚磷酸三酯氧化(例如，用I₂和吡啶)成更稳定的磷酸酯(步骤3，氧化)，且加帽(capping)步骤使任何剩余的游离OH基团不具有反应性(步骤4，加帽)。新产物磷酸酯寡聚体含有经DMTr保护的OH基团，其可以被脱保护以重新启动合成循环，使得另一个亚磷酰胺单体可以附加至寡聚体。

通过选择亚磷酰胺单体，在步骤2发生定制化。选择上述方案中的L(即，连接基基团)和M(即，化疗剂)的性质，使得合成期望的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)的化合物。M可以任选地不存在以在M结构部分之间引入期望的间隔。本领域普通技术人员可以选择多种单体类型以得到含有多个治疗剂和/或其它结构部分(例如，荧光团或生色团)且在连接基基团中同时存在差异的本公开内容的化合物。

通用反应方案1(亚磷酰胺)

反应方案I阐释了用于制备可用于制备结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的化合物的亚磷酰胺中间体的方法。参见反应方案I，G¹表示含有羧酸官能团的期望的结构部分(例如，药物结构部分如澳瑞他汀F、吉西他滨、卡培他滨或SN 38)，L表示二价连接基结构部分(例如，亚烷基或亚烷基醚)，X表示离去基团(例如，卤代，如Cl)和PG表示保护基(例如，4,4'-二甲氧基三苯基甲基)。反应方案I的步骤1从在碱性条件下(例如，HATU和DIPEA于DMF中)使用已知试剂活化所示的第一化合物的羧酸官能团开始。然后将经活化的酸与胺反应，以提供步骤1的反应产物。然后在标准条件(例如，4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷和吡啶)下保护所得二醇。二醇如吉西他滨从步骤2开始。然后使经保护的产物与3-((氯(二异丙氨基)磷烷基)氧基)丙腈(或其他适当的试剂)反应，以生成如上所示的期望的结构(II)的化合物。

然后可以通过在公知的(自动化)DNA合成条件下反应而将所得的结构(II)的化合物用于合成期望的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)的化合物。结构(II)的化合物以外，可以引入另外的重复单元，以实现最终的结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)的化合物。通常，可以使用具有以下结构的化合物：

其中：

L为期望的连接基结构部分(例如，包括PEG或含染料的结构部分)。

在一些具体的实施方案中，可以将以下化合物用于合成结构(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)的化合物：

实施例

通用方法

在Waters/Micromass Quattro micro MS/MS系统(以仅MS模式)上使用MassLynx4.1采集软件进行质谱分析。在染料上为LC/MS使用的流动相是100mM 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFIP)、8.6mM三乙胺(TEA)、pH 8。还使用Waters Acquity UHPLC系统分析亚磷酰胺和前体分子，其具有保持在45℃的2.1mm×50mm Acquity BEH-C₁₈柱，采用乙腈/水流动相梯度。在Waters/Micromass Quattro micro MS/MS系统(以仅MS模式)上使用环庚三烯阳离子输注增强的电离(tropylium cation infusion enhanced ionization)获得单体中间体的分子量。在Cary Eclipse波谱光度计上记录激发和发射特性实验。

除非另有说明，否则所有反应均在氮气气氛下在烘箱干燥的玻璃器皿中进行。商购可得的DNA合成试剂购自Glen Research(Sterling，VA)。无水吡啶、甲苯、二氯甲烷、二异丙基乙基胺、三乙胺、乙酸、吡啶和THF购自Aldrich。所有其它化学品均购自Aldrich或TCI，并不经另外纯化按原样使用。

实施例1

合成经DMT保护的吉西他滨化合物

在惰性气体覆盖下，将吉西他滨(0.5057mmole理论值)与磁力搅拌子添加至干燥的圆底烧瓶，然后添加无水吡啶(5.06mL)。然后将反应瓶转移至冰水浴(0℃)，并通过在混合下冷却直至热平衡(大约10分钟)。然后将4,4′-二甲氧三苯基氯甲烷(0.257g，0.759mmole)添加至在惰性气体下连续混合的冷却混合物。使反应混合物温热至室温，然后取样进行TLC分析。当证实反应完成时，通过将甲醇添加至反应混合物(0.160g,5.06mmole)来猝灭剩余的未反应的4,4′-二甲氧三苯基氯甲烷。在真空(10mbar)和加热(55℃)下，通过旋转蒸发脱去溶剂。然后将浓缩的残留物悬浮在甲苯(5.06mL)中，并在真空(10mbar)和加热(55℃)下通过旋转蒸发脱去甲苯；重复两次。将粗产物溶于二氯甲烷(5.06mL)，用碳酸氢钠(5.06mL，饱和水溶液)洗涤并分离。此过程重复一次。将分离的有机相用氯化钠(5.06mL，饱和水溶液)洗涤并分离。分离的有机相经无水硫酸钠干燥，并过滤掉硫酸钠。对含有产物的有机相进行取样，用于TLC和LC-UV/MS分析。通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗制的经DMT保护的吉西他滨。

然后将该粗制原料与来自小规模试验反应的原料合并。通过硅胶快速色谱法，二氯甲烷/甲醇流动相纯化组合的粗制原料，汇集含有级分的产物，并通过旋转蒸发除去溶剂，然后放置在真空线上至少24小时，以产生经DMT保护的吉西他滨。

实施例2

合成经DMT保护的吉西他滨亚磷酰胺

在惰性气体覆盖下，用磁力搅拌子将在真空下干燥至少24小时的经纯化的经DMT保护的吉西他滨(0.226mmole)溶于二氯甲烷(2.26mL)，随后添加DIPEA(0.117g)，然后添加Cl-Phos.(0.107g)。让反应物混合大约15分钟，然后取样进行TLC分析(TLC显示反应完成)。当证实反应完成时，通过直接添加到碳酸氢钠(2.26mL，饱和水溶液)洗涤反应混合物，并分离有机相，重复一次。将有机相合并，经无水硫酸钠干燥，然后过滤掉硫酸钠。对含有产物的有机相进行取样，用于TLC和LC-UV/MS分析。然后，通过旋转蒸发脱除二氯甲烷，并且进行纯化至没有粗重量。然后将该粗制原料与来自小规模试验反应的粗制原料合并。通过硅胶固相萃取，二氯甲烷/甲醇/三乙胺流动相纯化合并的粗制原料，汇集含有级分的产物。通过旋转蒸发脱除流动相，然后放置在真空线上至少24小时，以产生经DMT保护的吉西他滨亚磷酰胺。或者，经DMT保护的亚磷酰胺可以购自Glen Research，按原样使用而不另外纯化。

实施例3

合成化合物I-1

储备溶液制备

以250mM，pH 10制备硼酸盐缓冲剂

以350mM(300mg于1.35mL DMSO:乙腈(25:75)中)制备荧光素-NHS溶液

固相合成

使用标准DNA合成技术(即经DMT保护的2-氰乙基亚磷酰胺)通过固体载体在DNA合成仪上制备化合物I-1。用氢氧化铵将聚合物从固体载体上除去并冻干成糊状物。将250mg等分试样在水中复溶。取出一小份等分试样，在pH 9的100mM NaCO₃中制备系列稀释液以测定浓度(A 263ε＝10,000)。发现最终储备浓度为14.5mM。

染料偶联反应

在配备有磁力搅拌子的50mL离心管中放置水(1.110μL)、硼酸盐缓冲剂(1.800μL)、化合物I-1聚合物溶液(466μL)、乙腈(137.5μL)、三乙胺(313μL)和荧光素-NHS溶液(675μL)。将管包裹在铝箔中，并将混合物在室温搅拌过夜。

尺寸排除过滤

向Amicon Ultra-15离心过滤器(Millipore UFC900324，MW截止值＝3000)添加1mL水。将来自染料偶联反应的粗反应(4.5mL)添加至过滤装置。将反应容器用4mL 100mMNaOH冲洗2次，并将冲洗液转移至过滤装置。过滤装置以最大速度离心(3220g，吊篮式，30分钟)。除去滤液，用另外10mL的100mM NaOH处理滞留物。过滤装置如之前那样离心。再次除去滤液，将第三份10mL 100mM NaOH等分试样添加至滞留物。如之前那样将装置离心并除去滤液。将第四份10mL 100mM NaOH等分试样添加至滞留物，并如之前那样离心。除去滤液，并将10mL水添加至过滤装置。如之前那样将混合物离心。除去滞留物，用水洗涤过滤容器，并将冲洗液添加至最终体积(3.5mL)。通过LC-MS确认期望的产物，并将吸光度用于确定浓度。

分析LC-UV_495nm色谱显示，MS鉴定的总峰面积或相关峰面积为62％的目标产物I-2(预期的分子量为10755.1，发现观察的分子量为70760.7)。

分析LC-UV_495nm色谱显示，MS鉴定的总峰面积或相关峰面积为65％的目标产物I-6(预期的分子量为5730.7，发现观察的分子量为5734.1)。

分析LC-UV_266nm色谱显示，MS鉴定的总峰面积或相关峰面积为22％的目标产物I-10(预期的分子量为8722.8，发现观察的分子量为8730.1)。

分析LC-UV_266nm色谱显示，MS鉴定的总峰面积或相关峰面积为59％的目标产物I-4(预期的分子量为4818.9，发现观察的分子量为4822.1)。

实施例4

化合物I-1的活化和抗体缀合

根据实施例1中描述的方法制备马来酰亚胺官能化的化合物I-1。平行地，用双马来酰亚氨基乙烷(“BMOE”)处理曲妥珠单抗以还原二硫键。使还原的抗体与化合物I-1以聚合物与抗体5:1的摩尔比反应。如通过尺寸排阻色谱法所检测，该反应产生聚合物与抗体比例为1:1的最终产物。在一些实施方案中，抗CD33、抗CD70或抗CD123可以与双马来酰亚氨基乙烷(“BMOE”)一起使用以还原二硫键。I-2、I-6和I-9ADC根据实施例4程序来制备并如下所示：

/>

本文中公开的其他化合物(I-1、I-3至I-5、I-7至I-8和I-10至I-22)可以通过上述相同方法与抗体缀合以产生其他ADC。尽管在实施例4中使用了抗体曲妥珠单抗来证明本文中公开的化合物与抗体之间的缀合，但它仅用于说明，并且可以包括其他抗体，如布伦妥昔单抗、吉妥珠单抗、曲妥珠单抗、伊妥珠单抗、泊洛妥珠单抗、恩诺单抗、曲妥珠单抗、赛妥珠单抗、贝蓝妥单抗或莫赛妥莫单抗。

实施例5

细胞增殖分析

化合物I-2、I-6和I-9在如本公开内容中所公开的DNA合成仪上制备。将化合物I-2、I-6和I-9活化并缀合至商业抗体曲妥珠单抗。如图1-2中所示，化合物I-2ADC(标记为“ADC:073-128-R3a”)比其他ADC(标记为“ADC:073-128-R1”的I-9ADC和标记为“ADC:073-128-R2”的I-6ADC)及其组成部分包括单独的奥瑞他汀F(标记为“AF”)或曲妥珠单抗(标记为“赫赛汀”)更有效和更具细胞毒性。发现化合物I-2ADC相对于表达Her2抗原的细胞系是有效的和选择性的。化合物I-2ADC(标记为“ADC:073-128-R3a”)和化合物I-2ADC(标记为“ADC:073-128-R3b”)的不同之处在于每个抗体附着的聚合物的平均数量(标记度，DOL)。ADC:073-128-R3a的DOL为1.7并且ADC:073-128-R3b的DOL为0.9。

本说明书中引用的和/或申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开，包括2021年9月30日提交的美国临时专利申请第63/250,913号；和2021年10月6日提交的美国临时专利申请第63/253,071号通过引用以其整体以与本说明书一致的程度并入本文。如果需要，可以修改实施方案的方面，以利用各项专利、申请和公开的概念来提供还有的另外的实施方案。

由上述内容，应当理解的是，尽管出于说明的目的在本文中已描述了本公开内容的具体实施方案，但是在不偏离本公开内容的精神和范围的情况下，可以进行各种修改。因此，除了所附权利要求之外，本公开内容不受限制。

Claims (100)

1.具有以下结构(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中

R¹在每次出现时独立地为H、烷基或烷氧基；

R²和R³各自独立地为H、OH、SH、烷基、烷氧基、烷基醚、杂烷基、-OP(＝R_a)(R_b)R_c、Q、或其经保护的形式、L'；

R_a为O或S；

R_b为OH、SH、O^-、S^-、OR_d或SR_d；

R_c为OH、SH、O^-、S^-、OR_d、OL'、SR_d、烷基、烷氧基、杂烷基、杂烷氧基、烷基醚、烷氧基烷基醚、磷酸酯、硫代磷酸酯、磷酸基烷基、硫代磷酸基烷基、磷酸基烷基醚或硫代磷酸基烷基醚；

R_d为反离子；

R⁴在每次出现时独立地为OH、SH、O^-、S^-、OR_d或SR_d；

R⁵在每次出现时独立地为氧亚基或硫亚基；

R⁶和R⁷在每次出现时独立地为H、OH、或卤代，条件是R⁶或R⁷中的至少一个为OH或卤代；

L³和L¹⁰在每次出现时独立地为连接基；

L¹、L²、L⁴、L⁵、L⁶、L⁷、L⁸、L⁹和L¹¹在每次出现时独立地为直接键或任选地被取代的连接基；

M¹在每次出现时独立地为不存在、包含荧光染料的结构部分；

M²在每次出现时独立地为生色团；

M³在每次出现时独立地为包含抗癌治疗剂的结构部分；

Q在每次出现时独立地为包含反应性基团的结构部分或其经保护的形式，其能够与靶向结构部分上的互补的反应性基团Q′形成共价键；

L'在每次出现时独立地为包含到Q的共价键的连接基、靶向结构部分、包含到靶向结构部分的共价键的连接基、包含到固体载体的共价键的连接基、包含到固体载体残基的共价键的连接基、固体载体残基、包含到核苷的共价键的连接基或包含到另外的结构(I)的化合物的共价键的连接基；

l在每次出现时独立地为1以上的整数；

m在每次出现时独立地为0以上的整数；

n为1以上的整数；

p的至少一次出现为1以上的整数，和每个其余的p为0或1以上的整数；和

q在每次出现时独立地为0以上的整数。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中L¹、L⁵或L⁸的至少一次出现为亚烷基。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中L¹、L⁵或L⁸的至少一次出现为亚甲基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中L¹、L⁵或L⁸的至少一次出现为杂亚烷基。

5.根据权利要求1和4中任一项所述的化合物，其中L¹、L⁵或L⁸的至少一次出现包括氧亚烷基。

6.根据权利要求1和4-5中任一项所述的化合物，其中所述氧亚烷基为氧化乙烯。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述氧化乙烯为聚氧化乙烯。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R²为L'。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中L'为到靶向结构部分的连接基。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中L'为到靶向结构部分的连接基、包含氧亚烷基或磷酸二酯结构部分的连接基、或其组合。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中L'具有以下结构之一：

其中：

x¹、x²、x³、x⁴、x⁵、x⁶、x⁷和x⁸独立地为1至10的整数；

R^b为H、电子对或反离子；和

L”为靶向结构部分或到靶向结构部分的连接体。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中所述靶向结构部分为抗体或细胞表面受体拮抗剂。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述抗体或细胞表面受体拮抗剂为表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，肝细胞生长因子受体(HGFR)抑制剂，胰岛素样生长因子受体(IGFR)抑制剂，叶酸盐/酯，或MET抑制剂。

14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中所述靶向结构部分为单克隆抗体。

15.根据权利要求1-14所述的化合物，其中所述单克隆抗体为阿昔单抗、阿达木单抗、阿仑珠单抗、阿利西尤单抗、阿维巴坦、巴利昔单抗、贝那利珠单抗、贝洛托舒单抗、贝林妥欧单抗、布罗利尤单抗、布罗索尤单抗、卡那单抗、卡拉西单抗、培塞利珠单抗、达利珠单抗、地诺单抗、度普利尤单抗、依库珠单抗、艾美赛珠单抗、依瑞奈尤单抗、依洛尤单抗、瑞玛奈珠单抗、加卡奈珠单抗、戈利木单抗、古塞奇尤单抗、伊巴珠单抗、依达赛珠单抗、英夫利西单抗、伊立珠单抗、依奇珠单抗、拉那利尤单抗、洛吉维单抗、美泊利珠单抗、那他珠单抗、奥托萨昔单抗、奥瑞珠单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、雷珠单抗、瑞西巴库单抗、瑞利珠单抗、Rmab、罗维珠单抗、卢利珠单抗、沙利鲁单抗、司库奇尤单抗、替拉珠单抗、Thiomab、托珠单抗、乌司奴单抗、维得利珠单抗、阿利鲁单抗、阿克托舒单抗、阿杜那单抗、阿法库单抗、阿非莫单抗、阿尼鲁单抗、安芦组单抗(IMA-638)、阿替利珠单抗、阿托木单抗、巴匹珠单抗、BCD-100、柏替莫单抗、贝索单抗、比西单抗、比玛卢单抗、比吉利珠单抗、泊特埃单抗、布来鲁单抗、布索珠单抗、伯考赛珠单抗、巴西库单抗、布雷奴单抗、布西珠单抗、卡芦单抗、卡罗妥昔单抗、西利珠单抗、克拉扎珠单抗、克立昔单抗、康赛珠单抗、考韦昔单抗、CR6261、克雷内治单抗、立赞利珠单抗、克罗特度单抗、迪妥昔珠单抗、玛汀、地洛妥昔单抗生物素、迪扎米珠单抗、地利伏单抗、多玛洛珠单抗、度司妥单抗、依美昔单抗、埃巴单抗、依法利珠单抗、依芬古单抗、埃迪鲁单抗、依来努单抗、依诺凯组单抗、艾普奈珠单抗、厄利珠单抗、依曲利单抗、依维苏单抗、艾韦单抗、法索单抗、法拉莫单抗、法瑞西单抗、法司努单抗、泛维珠单抗、非扎奴单抗、法兰妥单抗、夫来库单抗、伏妥珠单抗、芳妥珠单抗、福拉韦单抗、弗洛西单抗、福拉奴单抗、更汀芦单抗、加维莫单抗、吉伏组单抗、瑾司鲁单抗、戈利木单抗、戈奈单抗、伊利尤单抗、英拉苏单抗、伊诺莫单抗、Iomab-B、凯利昔单抗、兰帕单抗、兰洛珠单抗、拉韦昔单抗、来瑞组单抗、伦韦单抗、乐德木单抗、来利珠单抗、利韦单抗、利戈组单抗、洛迪赛珠单抗、培鲁利珠单抗、马塔西单抗、玛弗立木单抗、美替木单抗、米吉珠单抗、莫维珠单抗、莫罗单抗CD3、奈巴库单抗、奈莫利珠单抗、NEOD001、尼塞韦单抗、奥度莫单抗、奥仑达利珠单抗、奥洛珠单抗、OMS721、奥匹努单抗、奥替苏单抗、奥昔组单抗、奥替利单抗、奥塞芦单抗、奥扎奈珠单抗、奥利组单抗、帕吉昔单抗、帕巴库单抗、帕考珠单抗、帕替组单抗、PDR001、培拉凯珠单抗、培克珠单抗、普拉鲁单抗、洛扎利珠单抗、泊奈组单抗、珀韦昔单抗、普尼珠单抗、普立昔单抗、PRO 140、奎利珠单抗、雷韦单抗、雷泮赛珠单抗、雷奈维单抗、拉瓦加利单抗、雷夫利珠单抗、瑞法奈珠单抗、瑞加韦单抗、瑞拉利单抗、利努苏单抗、瑞莎珠单抗、罗来度单抗、罗莫佐单抗、隆利组单抗、SA237、萨特利珠单抗、司韦单抗、SHP647、西法木单抗、辛妥珠单抗、西利珠单抗、西鲁库单抗、苏兰组单抗、索奈赛珠单抗、斯巴达珠单抗、司他芦单抗、硫索单抗、舒他伏单抗、舒替利单抗、舒维组单抗、苏托舒单抗、他度组单抗、他利珠单抗、坦妥维单抗、他尼组单抗、替非组单抗、阿替莫单抗、替奈昔单抗、泰普利单抗、替妥木单抗、特泽鲁单抗、替布利珠单抗、托拉珠单抗、曲罗芦单抗、曲戈卢单抗、妥韦单抗、乌洛鲁单抗、乌珠单抗、伐利苏单抗、维帕莫单抗、维森库单抗、维西珠单抗、沃巴利珠单抗、阿佐莫单抗、曲妥珠单抗、吉妥珠单抗、布伦妥昔单抗、沃瑟妥珠单抗、洛沃妥珠单抗、坎妥珠单抗、比伐珠单抗或伊妥珠单抗或伐达妥昔单抗。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R²或R³具有以下结构之一：

其中

R^a为H或固体载体。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R²具有以下结构之一：

18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R³具有以下结构：

19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(Ia)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中

z在每次出现时独立地为1至10的整数。

20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R⁵在每次出现时独立地为OH、O^-或OR_d。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R⁴在每次出现时为氧亚基。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(Ib)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中

x^a、x^b、x^c、x^d、x^e和x^f在每次出现时独立地为0至6的整数。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(Ic)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中

R⁸在每次出现时独立地为O、NH或NR^e；

R⁹在每次出现时独立地为H、烷基或任选地被取代的烷基；

R¹⁰在每次出现时独立地为H或F；和

R^e在每次出现时独立地为烷基或任选地被取代的烷基。

24.根据权利要求23所述的化合物，其中m为0的整数。

25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(Id)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中L³或L¹⁰的至少一次出现为杂亚烷基。

27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中L³或L¹⁰的至少一次出现包括氧。

28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中L³或L¹⁰的至少一次出现具有以下结构：

其中：

x⁹和x¹⁰各自独立地为大于0的整数。

29.根据权利要求28所述的化合物，其中x⁹为1、2、3或4。

30.根据权利要求28或29所述的化合物，其中x¹⁰为2、3、4或5。

31.根据权利要求28-30中任一项所述的化合物，其中x⁹为1或2，和x¹⁰为2、3或4。

32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中L³或L¹⁰的每次出现为杂亚烷基。

33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中L³或L¹⁰的每次出现包括氧。

34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中L³或L¹⁰的每次出现具有以下结构：

其中：

x⁹和x¹⁰各自独立地为大于0的整数。

35.根据权利要求34所述的化合物，其中x⁹为1、2、3或4。

36.根据权利要求34或35所述的化合物，其中x¹⁰为2、3、4或5。

37.根据权利要求34-36中任一项所述的化合物，其中x⁹为1或2，和x¹⁰为2、3或4。

38.根据权利要求34所述的化合物，其中L³或L¹⁰另外包括生理上可断裂的连接基。

39.根据权利要求38所述的化合物，其中L³或L¹⁰的至少一次出现包括酰胺键、酯键、磷酸二酯键、二硫化物键、双键、叁键、醚键、腙、包含一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列、酮、二醇、氰基、硝基或其组合。

40.根据权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中L³或L¹⁰的至少一次出现包括以下结构之一：

41.根据权利要求38-40中任一项所述的化合物，其中L³或L¹⁰的每次出现包括酰胺键、酯键、磷酸二酯键、二硫化物键、双键、叁键、醚键、腙、氨基酸序列、酮、二醇、氰基、硝基或其组合。

42.根据权利要求38-41中任一项所述的化合物，其中L³或L¹⁰的每次出现包括以下结构之一：

43.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中R²和R³各自独立地为OH或-OP(＝R_a)(R_b)R_c。

44.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中R²或R³中的一个为OH或-OP(＝R_a)(R_b)R_c，和R²或R³中的另一个为为Q或包含到Q的共价键的连接基。

45.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R²和R³各自独立地为-OP(＝R_a)(R_b)R_c。

46.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中Q具有以下结构：

47.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中R²或R³中的一个为OH或-OP(＝R_a)(R_b)R_c，并且R²或R³中的另一个为包含到分析物分子的共价键的连接基、包含到靶向结构部分的共价键的连接基或包含到固体载体的共价键的连接基。

48.根据权利要求47所述的化合物，其中所述分析物分子为核酸、氨基酸或其聚合物。

49.根据权利要求47所述的化合物，其中所述分析物分子为酶、受体、受体配体、抗体、糖蛋白、适配子或朊病毒。

50.根据权利要求1-49中任一项所述的化合物，其中M³的至少一次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、或细胞毒性抗生素。

51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中M³的每次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、或细胞毒性抗生素。

52.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中M³的至少一次出现为氮芥类、亚硝脲类、四嗪类、氮丙啶类、顺铂或顺铂衍生物、或非经典的烷基化剂。

53.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中M³的至少一次出现为氮芥、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、白消安、亚硝基甲脲(MNU)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(MeCCNU)、福莫司汀、链脲佐霉素、达卡巴嗪、米托唑胺、替莫唑胺、塞替派、丝裂霉素、亚丝醌(AZQ)、顺铂、卡铂、奥沙利铂、甲基苄肼或六甲蜜胺。

54.根据权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中M³的至少一次出现为叶酸拮抗剂(anti-folate)、氟嘧啶类、脱氧核苷类似物、或巯基嘌呤类。

55.根据权利要求1-54中任一项所述的化合物，其中M³的至少一次出现为甲氨蝶呤、培美曲塞、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨、阿扎胞苷、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、克罗拉滨、喷司他丁、硫鸟嘌呤和巯基嘌呤。

56.根据权利要求1-55中任一项所述的化合物，其中M³的至少一次出现为澳瑞他汀类、长春花生物碱类、或紫杉烷类。

57.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中M³的至少一次出现为澳瑞他汀F、澳瑞他汀E、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷或替尼泊苷。

58.根据权利要求1-57中任一项所述的化合物，其中M³的至少一次出现为伊立替康、SN38、拓扑替康、喜树碱、阿霉素、米托蒽醌、替尼泊苷、新生霉素、merbarone、或阿克拉霉素。

59.根据权利要求1-58中任一项所述的化合物，其中M³的至少一次出现为蒽环类或博莱霉素类。

60.根据权利要求1-59中任一项所述的化合物，其中M³的至少一次出现为阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星、吡柔比星、阿克拉霉素或米托蒽醌。

61.根据权利要求1-60中任一项所述的化合物，其中M³的至少一次出现具有以下结构：

62.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物，其中M³的每次出现具有以下结构：

63.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物，其中-L¹⁰-M³的至少一次出现具有以下结构之一：

64.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物，其中-L¹⁰-M³的每次出现具有以下结构之一：

65.根据权利要求1-64中任一项所述的化合物，其中M¹在每次出现时独立地为包含两个以上芳基或杂芳基环的荧光结构部分或其组合。

66.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中M¹在每次出现时独立地选自由以下组成的组：二甲氨基二苯乙烯、喹吖啶酮、氟苯基-二甲基-BODIPY、双-氟苯基-BODIPY、吖啶、三联萘、联六苯、卟啉、苯并芘、(氟苯基-二甲基-二氟硼杂-二氮杂-引达省)苯基、(双-氟苯基-二氟硼杂-二氮杂-引达省)苯基、四联苯、双-苯并噻唑、三联苯并噻唑、联萘、联蒽、方酸、方酸鎓、9,10-乙炔基蒽或三联萘基结构部分。

67.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中M¹在每次出现时独立地选自由以下组成的组：对三联苯、苝、偶氮苯、吩嗪、菲咯啉、吖啶、噻吨、红荧烯、蒄、花青、苝酰亚胺或苝酰胺或其衍生物。

68.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中M¹在每次出现时独立地选自由以下组成的组：香豆素染料、试卤灵染料、二吡咯亚甲基二氟化硼染料、钌联吡啶染料、噻唑橙染料、聚甲炔或N-芳基-1,8-萘二甲酰亚胺染料。

69.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中M¹在每次出现时独立地选自由以下组成的组：香豆素染料、硼二吡咯甲川、罗丹明、花青、芘、苝、苝单酰亚胺、6-FAM、5-FAM、6-FITC、5-FITC及其衍生物。

70.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中M¹在每次出现时独立地具有以下结构之一：

71.根据权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中M¹的至少一次出现具有以下结构：

72.根据权利要求1-71中任一项所述的化合物，其中M¹的每次出现具有以下结构：

73.根据权利要求1-71中任一项所述的化合物，其中-L³-M¹的至少一次出现具有以下结构之一：

74.根据权利要求1-71中任一项所述的化合物，其中-L³-M¹的每次出现具有以下结构之一：

75.根据权利要求1-74中任一项所述的化合物，其中m为0至10。

76.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物，其中m为0、1、2、3、4或5。

77.根据权利要求1-76中任一项所述的化合物，其中n为1、2、3或4。

78.根据权利要求1-77中任一项所述的化合物，其中n为1或2。

79.根据权利要求1-78中任一项所述的化合物，其中p为1、2、3或4。

80.根据权利要求1-79中任一项所述的化合物，其中p为1或2。

81.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中m为0；n为1；和p为2。

82.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中m为1；n为1；和p为2。

83.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中m为5；n为1；和p为2。

84.根据权利要求1-83中任一项所述的化合物，其中R⁶或R⁷的至少一次出现为F。

85.根据权利要求1-84中任一项所述的化合物，其中R⁶和R⁷的至少每次出现为F。

86.根据权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中R⁶和R⁷的至少每次出现为F，R⁸为O，R⁹为H，和R¹⁰为H。

87.根据权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中R⁶和R⁷的至少每次出现为H，R⁸为O，R⁹为C(＝O)OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃，和R¹⁰为F。

88.根据权利要求1-87中任一项所述的化合物，其中x^a、x^b、x^c、x^d、x^e和x^f在每次出现时独立地为0或1的整数。

89.根据权利要求1-88中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有表2的结构之一或其盐或互变异构体。

90.根据权利要求1-89中任一项所述的化合物，其中q为0或1。

91.根据权利要求1-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(Ie)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

92.药物组合物，其包含根据权利要求1-91中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

93.治疗疾病或病症的方法，包括将治疗有效量的根据权利要求1-91中任一项所述的化合物或根据权利要求92所述的药物组合物施用至对此有需要的受试者。

94.根据权利要求93所述的方法，其中所述疾病或病症为癌症。

95.根据权利要求93或权利要求94所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤和膀胱癌。

96.具有以下结构(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中

R¹在每次出现时独立地为H、烷基或烷氧基；

R²和R³各自独立地为H、OH、SH、烷基、烷氧基、烷基醚、杂烷基、-OP(＝R_a)(R_b)R_c、Q、或其经保护的形式、L'；

R_a为O or S；

R_b为OH、SH、O^-、S^-、OR_d或SR_d；

R_c为OH、SH、O^-、S^-、OR_d、OL'、SR_d、烷基、烷氧基、杂烷基、杂烷氧基、烷基醚、烷氧基烷基醚、磷酸酯、硫代磷酸酯、磷酸基烷基、硫代磷酸基烷基、磷酸基烷基醚或硫代磷酸基烷基醚；

R_d为反离子；

R⁴在每次出现时独立地为OH、SH、O^-、S^-、OR_d或SR_d；

R⁵在每次出现时独立地为氧亚基或硫亚基；

R⁶和R⁷在每次出现时独立地为H、OH、或卤代，条件是R⁶或R⁷中的至少一个为OH或卤代；

L³和L¹⁰在每次出现时独立地为连接基；

L¹、L²、L⁴、L⁵、L⁶、L⁷、L⁸、L⁹和L¹¹在每次出现时独立地为直接键或任选地被取代的连接基；

M¹在每次出现时独立地为不存在、包含荧光染料的结构部分；

M²在每次出现时独立地为生色团；

M³在每次出现时独立地为包含抗癌治疗剂的结构部分；

Q在每次出现时独立地为包含反应性基团的结构部分或其经保护的形式，其能够与靶向结构部分上的互补的反应性基团Q′形成共价键；

L'在每次出现时独立地为包含到Q的共价键的连接基、靶向结构部分、包含到靶向结构部分的共价键的连接基、包含到固体载体的共价键的连接基、包含到固体载体残基的共价键的连接基、固体载体残基、包含到核苷的共价键的连接基或包含到另外的结构(I)的化合物的共价键的连接基；

l在每次出现时独立地为1以上的整数；

m在每次出现时独立地为0以上的整数；

n为1以上的整数；

p的至少一次出现为1以上的整数，和每个其余的p为0或1以上的整数；和

q在每次出现时独立地为0以上的整数。

97.根据权利要求96所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IIIa)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

98.根据权利要求97所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IIIb)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中

x^a、x^b、x^c、x^d、x^e和x^f在每次出现时独立地为0至6的整数。

99.根据权利要求98所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IIIc)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中

R⁸在每次出现时独立地为O、NH或NR^e；

R⁹在每次出现时独立地为H、烷基、或任选地被取代的烷基；

R¹⁰在每次出现时独立地为H或F；和

R^e在每次出现时独立地为烷基或任选地被取代的烷基。

100.根据权利要求99所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IIId)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。