CN117750977A - 聚合型药物的自动合成 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可用作生物活性化合物的化合物。该化合物具有以下结构(I)，或其立体异构体、互变异构体或盐，其中L¹、L²、L³、R¹、R²、M、p、q、m和n如本文中所定义。还提供了涉及结构(I)的化合物的另外的化合物、制备方法、药物组合物和治疗方法。

Description

聚合型药物的自动合成

技术领域

本公开的实施方案涉及制备具有间隔基团的二聚体和聚合型生物活性化合物的方法、化合物和与其相关的治疗方法。

背景技术

与例如化疗不同，靶向药物缀合物将药物递送至靶细胞，具有很少或没有脱靶活性。典型地，靶向药物缀合物包括与生物活性有效载荷或药物连接的靶向分子。通过将独特的靶向能力与生物活性药物的治疗有效性结合，缀合物可以将药物仅递送至预期靶点，并使潜在副作用最小化。

抗体药物缀合物(ADC，抗体药物偶联物)是一类特别令人感兴趣的靶向药物缀合物，例如用于癌症治疗。用于癌症治疗的ADC结合了单克隆抗体的靶向特征与细胞毒性剂的杀癌能力，提供了一种具有优于其他化疗药物的若干优点的治疗剂。然而，与ADC构建体的复杂性相关的挑战，特别是抗体和药物之间的化学连接基，已经给开发新的和有效的治疗剂带来了巨大的困难。尽管第一个ADC在2001年获得批准，但下一个ADC过了将近十年才获得批准。截至目前，全球仅有 和/>是全球商业可得的(/>仅在中国获得批准)。

因此，本领域存在对开发具有高治疗指数的有效靶向药物缀合物及其制备方法的需求。本公开满足了该需求，并提供了另外的相关优点。

发明内容

一个实施方案提供了具有以下结构(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中L¹、L²、L³、R¹、R²、M、p、m和n如本文中所定义。

另一实施方案提供了具有以下结构(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中L¹、L²、L³、R¹、R²、M、p、q、m和n如本文中所定义。

另一实施方案提供了用于制备结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的方法，其中L¹、L²、L³、R¹、R²、M、p、m和n如本文中所定义。

再一个实施方案提供了具有以下结构(II)的化合物或其盐、互变异构体或立体异构体：

其中L¹、L²、L³、R³、R⁴、R⁵、R⁶和M如本文中所定义。

还有其他实施方案提供了治疗疾病或病症(例如癌症)的方法，该方法包括将治疗有效量的结构(I)的化合物施用至对此有需要的受试者。参考下文的具体实施方式，本公开的这些和其他方面将是显而易见的。

具体实施方式

在下文的描述中，为了提供对本公开的各种实施方案的透彻理解，阐述了某些具体细节。然而，本领域技术人员将会理解，本公开的实施方案可以在没有这些细节的情况下实施。

除非上下文另有要求，否则在本说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变体，例如“包括”和“包含”应被解读为开放、包容的意义，即“包括但不限于”。

在本说明书各处中提及“一个实施方案”或“一种实施方案”意味着结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本公开的至少一个/种实施方案中。因此，短语“在一个实施方案中”或“在一种实施方案中”在本说明书各处的出现并不必然是指同一实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，特定特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合。

“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接到自由基基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含有不饱和度，并具有一至十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烷基链通过单键连接至分子的其余部分并通过单键连接至自由基基团。亚烷基链到分子其余部分和到自由基基团的连接点可以是通过链内的一个碳或任意两个碳。除非说明书中另外特别说明，否则亚烷基是任选被取代的。

“杂亚烷基”是指如上文定义的亚烷基基团，其包含在亚烷基链内或在亚烷基链末端处的至少一个杂原子(例如Si、N、O、P或S)。在一些实施方案中，杂原子在亚烷基链内(即，杂亚烷基包含至少一个碳-[杂原子]_x-碳键，其中x为1、2或3)。在其他实施方案中，杂原子在亚烷基的末端处，因此用于将亚烷基连接至分子的剩余部分(例如，M1-H-A-M2，其中M1和M2为分子的一部分，H为杂原子，A为亚烷基)。除非说明书中另外特别说明，否则杂亚烷基是任选取代的。示例性的杂亚烷基基团包括氧化乙烯(例如聚氧化乙烯)和如下所示的“C”连接基团：

“连接基”是指至少一个原子的连续链，如碳、氧、氮、硫、磷及其组合，其将分子的一部分连接至同一分子的另一部分或连接至不同的分子、结构部分或固体载体(例如微粒)。连接基可以通过共价键或其他方式，如离子键或氢键相互作用来连接分子。在一些实施方案中，连接基是杂原子连接基(例如包含1-10个Si、N、O、P或S原子)、杂亚烷基(例如包含1-10个Si、N、O、P或S原子和亚烷基链)或亚烷基连接基(例如包含1-12个碳原子)。在一些实施方案中，杂亚烷基连接基包括以下结构：

其中：

x⁹和¹⁰各自独立地为大于0的整数。在一些实施方案中，杂原子连接基为-O-、-S-或-OP(＝O)O^--O-。在一些实施方案中，杂亚烷基连接基包括-OP(＝O)O^--O-。在一些实施方案中，杂亚烷基连接基包括至少一个S-S键。

“生理上可断裂的连接基”是指在生物体或细胞系统的体内或体外环境存在下时，可以以规定的方式分裂或分离，产生两个或多个单独的分子的分子连接体。通常，诱导这样的切割或断裂事件的生理条件可以包括约20至40℃范围内的温度、约1atm(101kPa或14.7psi)的大气压力、约6至8的pH、约1至20mM的葡萄糖浓度、大气氧浓度和地球重力。在一些实施方案中，生理条件包括酶促条件(即，酶促切割)。键的切割或断裂可以是均裂的或异裂的。

“固体载体”或“固体树脂”是指本领域已知的用于分子的固相载体的任何固体基底，例如“微粒”是指用于连接至本公开的化合物的许多小颗粒中的任何一种，包括但不限于玻璃珠、磁珠、聚合物珠、非聚合物珠等。在某些实施方案中，微粒包括聚苯乙烯珠。在一些实施方案中，固体载体或固体树脂为可控孔度玻璃或大孔聚苯乙烯。

“固体载体残基”是指当分子从固体支持物上切割时，仍然连接至分子的官能团。固体载体残基是本领域已知的，并且可以基于固体载体的结构和将分子与其连接的基团容易地得出。

本文中公开的实施方案还意在包括通过将一个或多个原子替换为具有不同原子质量或质量数的原子的同位素标记的结构(I)或(II)的所有化合物。可以引入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。

同位素标记的结构(I)或(II)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或类似于下文描述和在以下实施例中的方法，使用合适的同位素标记的试剂替代先前使用的非标记试剂来制备。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指代这样一种化合物，它足够稳固以承受从反应混合物中分离到有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。

“盐”包括酸和碱加成盐二者。

“酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些盐，所述无机酸如为但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸如为但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙酸-1,2-二磺酸、乙基磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、甘油磷酸、羟基乙酸、马尿酸、异丁酸、半乳糖二酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。

“碱加成盐”是指由无机碱或有机碱加成至游离酸所制备的那些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺，被取代的胺包括天然存在的被取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂，如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇氨、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、N,N’-二苄基乙二胺、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤类、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱、咖啡因等。

结晶可以产生本文中描述的化合物的溶剂合物(例如结构(I)或(II)的化合物)。本公开的实施方案包括所描述的化合物的所有溶剂合物。如本文中所使用，术语“溶剂合物”是指包含一个或多个本公开的化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集物。溶剂可以为水，在这种情况下，溶剂合物可以为水合物。或者，溶剂可以为有机溶剂。因此，本公开的化合物可以作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本公开的化合物可以是真正的溶剂合物，而在其他情况下，本公开的化合物可以仅仅保留外来水或另一种溶剂，或者是水加上一些外来溶剂的混合物。

本公开的化合物(例如，结构(I)或(II)的化合物)或它们的盐、互变异构体或溶剂合物的实施方案可以包含一个或多个立体中心并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构体形式，根据绝对立体化学，这些形式可以定义为(R)-或(S)-或定义为氨基酸的(D)-或(L)-。本公开的实施方案意在包括所有这样的可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术，例如色谱和分级结晶来拆分。用于制备/分离单个对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成，或者使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文中描述的化合物含有烯属双键或产生几何不对称的其他特征时，除非另有说明，否则该化合物旨在包括E和Z几何异构体二者。同样，所有互变异构形式也旨在包括在内。

“立体异构体”是指由相同的原子通过相同的键键合而成，但具有不可互换的不同的三维结构的化合物。本公开考虑了各种立体异构体及其混合物，并包括“对映异构体”，这是指分子是彼此不可叠加的镜像的两种立体异构体。

“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子迁移。本公开包括任何所述化合物的互变异构体。本领域普通技术人员可容易地获得化合物的各种互变异构体形式。

本文使用的化学命名方案和结构图是使用ACD/Name版本9.07软件程序和/或ChemDraw Ultra版本11.0软件命名程序(CambridgeSoft)的I.U.P.A.C.命名系统的修改形式。也使用本领域普通技术人员熟悉的通用名称。

为了便于说明，包含磷结构部分(例如，磷酸盐/根等)的结构(I)或(II)的各种化合物以阴离子状态(例如-OPO(OH)O^-、-OPO₃ ^2-)示出。本领域技术人员将容易理解，电荷取决于pH，并且不带电荷(例如质子化或盐，如钠或其他阳离子)形式也包括在本公开的实施方案的范围内。

化合物

如上文所述及，在本公开的一个实施方案中，提供了可用作生物活性结构部分和靶向结构部分之间的共价连接基的化合物。在其他实施方案中，提供了可用作合成中间体的化合物，用于制备包含一个或多个生物活性结构部分的化合物。

通过本文中公开的实施方案提供了许多有利之处，包括控制连接至聚合物和任何后续靶向结构部分的生物活性结构部分的数量的能力。聚合物骨架的组成也可以进行选择以提供期望的溶解性性质，例如，通过控制带电荷结构部分的引入(例如，数量、频率、间距等)。除了由骨架的组成所提供的性质之外，可以选择侧链来提供用于调节本文中公开的化合物的溶解性的来源。可以选择聚合物的单体单元，以在聚合物合成过程期间引入不同的抗癌治疗剂，并作为聚合物合成之后的合成后修饰(例如，用具有活化的酯结构部分的治疗剂偶联至悬垂在聚合物骨架上的胺)。

亦即，本文中公开的实施方案还提供了可以有利地包括多种治疗剂的化合物，例如用于互补或协同治疗策略。此外，本公开的实施方案提供了可用于同时靶向、治疗和检测的治疗剂、靶向结构部分和染料结构部分(例如，生色团或荧光团)的组合。将聚合物-药物构建体偶联至靶向试剂如抗体、抗体片段、蛋白质或其他临床上感兴趣的试剂的容易性为各种各样感兴趣的应用(例如，表面化学、分析开发等)提供了效用。因此，在一些实施方案中，M是生色团或荧光团(例如，FITC、5-FAM、6-FAM等)。

某些实施方案的化合物还提供其它期望的性质，包括增强的渗透性和保留效果。除了提供必要的溶解性特性之外，可以调节本化合物的实施方案的化学特征以调节化合物渗透患病细胞/组织并保留在其中的能力。这些特征允许通过增加渗透来有效递送生物活性剂，并且通过增强保留来提高功效。

因此，应当理解的是，如上文阐述的结构(I)或(II)的化合物的任何实施方案可以独立地与其他实施方案组合，以形成上文未具体阐述的本公开的实施方案。应当理解的是，在本说明书中，仅当所示式的取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，才允许这样的组合。

因此，一个实施方案提供了具有以下结构(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中

R¹和R²独立地为氢，烷基，杂烷基，Q或其经保护的形式，L'，或具有以下结构：

R^a为氢或L'；

L¹和L³在每次出现时独立地为直接键或任选取代的连接基；

L²在每次出现时独立地为连接基；

M在每次出现时独立地为抗癌治疗剂；

Q在每次出现时独立地为包含反应性基团的结构部分或其经保护的形式，所述反应性基团能够与靶向结构部分上的互补的反应性基团Q′形成共价键；

L'在每次出现时独立地为包含到Q的共价键的连接基，靶向结构部分，包含到靶向结构部分的共价键的连接基，包含到固体载体的共价键的连接基，包含到固体载体残基的共价键的连接基，固体载体残基，包含到核苷的共价键的连接基，或包含到另外的结构(I)的化合物的共价键的连接基；和

n为大于0的整数；

m为大于0的整数；

p为大于0的整数；和

q为大于0的整数。

在另一实施方案中，提供了具有以下结构(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中

R¹和R²独立地为氢，烷基，杂烷基，Q或其经保护的形式，L'，或具有以下结构：

R^a为氢或L'；

L¹和L³在每次出现时独立地为直接键或任选取代的连接基；

L²在每次出现时独立地为连接基；

M在每次出现时独立地为抗癌治疗剂；

Q在每次出现时独立地为包含反应性基团的结构部分或其经保护的形式，所述反应性基团能够与靶向结构部分上的互补的反应性基团Q′形成共价键；

L'在每次出现时独立地为包含到Q的共价键的连接基，靶向结构部分，包含到靶向结构部分的共价键的连接基，包含到固体载体的共价键的连接基，包含到固体载体残基的共价键的连接基，固体载体残基，包含到核苷的共价键的连接基，或包含到另外的结构(I)的化合物的共价键的连接基；和

n为大于0的整数；

m为大于0的整数；和

p为大于0的整数。

在一些实施方案中，R¹为L'。在某些实施方案中，L'为到靶向结构部分的连接基。在一些更具体的实施方案中，L'为到靶向结构部分的连接基，该连接基包含氧亚烷基或磷酸二酯结构部分或其组合。在某些具体的实施方案中，L'具有以下结构之一：

其中：

x¹、x²、x³、x⁴、x⁵、x⁶、x⁷和x⁸独立地为1至10的整数；

R^b为H，电子对或反离子；

L”为靶向结构部分或到靶向结构部分的连接体。

在一些实施方案中，R¹为Q。在一些那样的实施方案中，Q为包含反应性基团的结构部分，所述反应性基团能够与靶向结构部分或固体载体形成共价键。在其他实施方案中，Q在每次出现时独立地为包含反应性基团的结构部分，所述反应性基团能够与互补的反应性基团Q′形成共价键。例如，在一些实施方案中，Q′存在于另外的结构(I)的化合物上(例如在R²或R³位置)，和Q和Q′包含互补的反应性基团，使得结构(I)的化合物与另外的结构(I)的化合物的反应导致结构(I)的化合物的共价键合的二聚体。结构(I)的多聚体化合物也可以以类似的方式制备并且包括在本公开的实施方案的范围内。

Q基团的类型和Q基团到结构(I)的化合物的剩余部分的连接性不受限制，只要Q包含具有形成所需键的适当反应性的结构部分即可。

在某些实施方案中，Q为在水性条件下不易水解，但是反应性足以与靶向结构部分或固体载体(例如胺、叠氮化物或炔烃)上的相应基团形成键的结构部分。

结构(I)的化合物的某些实施方案包含通常用于生物偶联领域的Q基团。例如在一些实施方案中，Q包含亲核反应性基团、亲电反应性基团或环加成反应性基团。在一些更具体的实施方案中，Q包含氢硫基、二硫化物、活化的酯、异硫氰酸酯、叠氮化物、炔、烯、二烯、双烯体、酰卤、磺酰卤、膦、α-卤代酰胺、生物素、氨基或马来酰亚胺官能团。在一些实施方案中，活化的酯是为N-琥珀酰亚胺酯、酰亚胺酯或多氟苯基酯。在其他实施方案中，炔是烷基叠氮化物或酰基叠氮化物。

Q基团可以方便地以经保护的形式提供，以增加储存稳定性或其他期望的性质，然后在适当的时候去除保护基，用于与例如靶向结构部分偶联。因此，Q基团包括反应性基团的“经保护形式”，包括上文和下表A中所描述的任何反应基团。Q的“经保护形式”是指在预定反应条件下相对于Q具有较低反应性的结构部分，但是其可以在优选不降解或不与结构(I)的化合物的其它部分反应的条件下转化为Q。本领域技术人员可以基于特定的Q和期望的最终用途和储存条件得出Q的适当的经保护形式。例如，当Q为SH时，Q的经保护形式包括二硫化物，可以使用公知的技术和试剂将其还原以呈现SH结构部分。

下表A中提供了示例性Q结构部分。

表A.示例性Q结构部分

/>

应当注意的是，在其中Q为SH的一些实施方案中，该SH结构部分将会倾向于与例如在另一结构(I)的化合物上的另一氢硫基基团形成二硫键。因此，一些实施方案包括二硫化物二聚体形式的结构(I)的化合物，该二硫键衍生自SH Q基团。

在一些相关的实施方案中，靶向结构部分为抗体(例如本妥昔单抗(brentuximab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、伊妥珠单抗(inotuzumab)、泊洛妥珠单抗(polatuzumab)、恩诺单抗(enfortumab)、曲妥珠单抗、赛妥珠单(sacituzumab)、贝蓝妥单抗(belantamab)或莫赛妥莫单抗(moxetumomab))或细胞表面受体拮抗剂。在某些实施方案中，抗体或细胞表面受体拮抗剂为表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，肝细胞生长因子受体(HGFR)抑制剂，胰岛素样生长因子受体(IGFR)抑制剂，叶酸盐/酯，或MET抑制剂。在一些实施方案中，R¹或R²具有以下结构之一：

/>

其中

R^a为H或固体载体。

在某些实施方案中，R¹具有以下结构之一：

在一些实施方案中，R²具有以下结构：

在某些具体的实施方案中，L¹的至少一次出现为亚烷基。在一些具体的实施方案中，L¹的至少一次出现为亚烷基C₁-C₆亚烷基。在一些实施方案中，L¹的至少一次出现为C₁亚烷基。在一些其他实施方案中，L¹的至少一次出现为C₂亚烷基。在一些实施方案中，L¹的至少一次出现为C₃亚烷基。在一些实施方案中，L¹的至少一次出现为C₄亚烷基。在一些实施方案中，L¹的至少一次出现为C₅亚烷基。在一些实施方案中，L¹的至少一次出现为C₆亚烷基。在一些实施方案中，L¹的至少一次出现为亚甲基。在某些实施方案中，L¹的每次出现为亚烷基。在一些更具体的实施方案中，L¹的每次出现为C₁-C₆亚烷基。在一些其他实施方案中，L¹的每次出现为C₂亚烷基。在一些实施方案中，L¹的每次出现为C₃亚烷基。在一些实施方案中，L¹的每次出现为C₄亚烷基。在一些实施方案中，L¹的每次出现为C₅亚烷基。在一些实施方案中，L¹的每次出现为C₆亚烷基。在一些实施方案中，L¹的每次出现为亚甲基。

在更具体的实施方案中，L³的至少一次出现为亚烷基。在一些具体的实施方案中，L³的至少一次出现为C₁-C₆亚烷基。在一些其他实施方案中，L³的至少一次出现为C₂亚烷基。在一些实施方案中，L³的至少一次出现为C₃亚烷基。在一些实施方案中，L³的至少一次出现为C₄亚烷基。在一些实施方案中，L³的至少一次出现为C₅亚烷基。在一些实施方案中，L³的至少一次出现为C₆亚烷基。在一些具体的实施方案中，L³的至少一次出现为亚甲基。在某些实施方案中，L³的每次出现为亚烷基。在一些实施方案中，L³的每次出现为C₁-C₆亚烷基。在一些其他实施方案中，L³的每次出现为C₂亚烷基。在一些实施方案中，L³的每次出现为C₃亚烷基。在一些实施方案中，L³的每次出现为C₄亚烷基。在一些实施方案中，L³的每次出现为C₅亚烷基。在一些实施方案中，L³的每次出现为C₆亚烷基。在一些实施方案中，L³的每次出现为亚甲基。在一些更具体的实施方案中，L³的至少一次出现为直接键。在一些实施方案中，L³的每次出现为直接键。

在一些具体的实施方案中，L²的至少一次出现为杂亚烷基。在某些实施方案中，L²的至少一次出现包括氧。在一些实施方案中，L²的至少一次出现具有以下结构：

其中：

x⁹和x¹⁰各自独立地为大于0的整数。

在一些实施方案中，x⁹为1、2、3或4。在某些实施方案中，x¹⁰为2、3、4或5。在一些具体的实施方案中，x⁹为1或2，和x¹⁰为2、3或4。在某些具体的实施方案中，L²的每次出现为杂亚烷基。在一些更具体的实施方案中，L²的每次出现包括氧。在某些更具体的实施方案中，L²的每次出现具有以下结构：

其中：

x⁹和x¹⁰各自独立地为大于0的整数。

在一些实施方案中，x⁹为1、2、3或4。在某些实施方案中，x¹⁰为2、3、4或5。在更具体的实施方案中，x⁹为1或2，和x¹⁰为2、3或4。在某些其他实施方案中，L²的至少一次出现包括以下结构：

其中：

x⁹和x¹⁰各自独立地为大于0的整数。

在某些实施方案中，L²另外包括生理上可断裂的连接基。在更具体的实施方案中，L²的至少一次出现包括酰胺键、酯键、磷酸二酯键、二硫键、双键、三键、醚键、腙、包含一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列、酮、二醇、氰基、硝基、或其组合。在更具体的实施方案中，L²的至少一次出现包括由转肽酶(sortase enzyme)或半胱氨酸蛋白酶识别的氨基酸序列。在某些实施方案中，氨基酸序列为Leu-Pro-X-Thr-Gly，其中X为任何氨基酸残基。在更具体的实施方案中，L²的至少一次出现包括以下结构之一：

在某些实施方案中，L²的每次出现包括酰胺键、酯键、磷酸二酯键、二硫键、双键、三键、醚键、腙、氨基酸序列、酮、二醇、氰基、硝基或其组合。在一些更具体的实施方案中，L²的每次出现包括以下结构之一：

在一些更具体的实施方案中，L²的至少一次出现包括一个或多个氨基酸残基。在某些具体的实施方案中，L²的至少一次出现包括一个或多个氨基酸残基，所述氨基酸残基选自丙氨酸、缬氨酸及其组合。在某些实施方案中，L²的至少一次出现包括以下结构之一：

在一些实施方案中，L²的每次出现包括一个或多个氨基酸残基。在某些实施方案中，L²的每次出现包括一个或多个氨基酸残基，所述氨基酸残基选自丙氨酸、缬氨酸及其组合。在一些更具体的实施方案中，L²的每次出现包括以下结构之一：

在更具体的实施方案中，L²的至少一次出现具有以下结构之一：

在一些具体的实施方案中，L²的每次出现具有以下结构之一：

在一些实施方案中，M的至少一次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、或细胞毒性抗生素。在更具体的实施方案中，M的每次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、或细胞毒性抗生素。在一些实施方案中，M的至少一次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、或拓扑异构酶抑制剂。在更具体的实施方案中，M的每次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、或拓扑异构酶抑制剂。在某些实施方案中，M的至少一次出现为氮芥类、亚硝脲类、四嗪类、氮丙啶类、顺铂或顺铂衍生物、或非经典烷基化剂。在更具体的实施方案中，M的至少一次出现为氮芥、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、白消安、亚硝基甲脲(MNU)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(MeCCNU)、福莫司汀、链脲霉素、达卡巴嗪、米托唑胺、替莫唑胺、塞替派、丝裂霉素、亚丝醌(AZQ)、顺铂、卡铂、奥沙利铂、甲基苄肼或六甲蜜胺。在一些实施方案中，M的至少一次出现为叶酸拮抗剂(anti-folate)、氟嘧啶类、脱氧核苷类似物、或巯基嘌呤类。在某些实施方案中，M的至少一次出现为甲氨蝶呤、培美曲塞、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨、阿扎胞苷、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、克罗拉滨、喷司他丁、硫鸟嘌呤和巯基嘌呤。在一些具体的实施方案中，M的至少一次出现为奥瑞他汀类、长春花生物碱类、或紫杉烷类。在某些具体的实施方案中，M的至少一次出现为奥瑞他汀F、奥瑞他汀E、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷或替尼泊苷。在一些更具体的实施方案中，M的至少一次出现为伊立替康、SN 38、拓扑替康、喜树碱、阿霉素、米托蒽醌、替尼泊苷、新生霉素、merbarone、或阿克拉霉素。在某些更具体的实施方案中，M的至少一次出现为蒽环类或博莱霉素类。在一些实施方案中，M的至少一次出现为阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星、吡柔比星、阿克拉霉素或米托蒽醌。在一些实施方案中，M的至少一次出现为奥瑞他汀F、单甲基奥瑞他汀F、单甲基奥瑞他汀E、紫杉醇(paciltaxol)、SN-38、卡利奇霉素、安曲霉素、阿贝霉素(abbeymycin)、芝加霉素(chicamycin)、DC-81、甲基胺茴霉素、新茴霉素(neothramycin)A、新茴霉素B、porothramycin、prothracarcin、西班米星、西布罗霉素(sibiromycin)、托马霉素(tomamycin)、美登素、恩美、伊立替康、喜树碱、拓扑替康、silatecan、可司替康(cositecan)、依喜替康(Exatecan)、勒托替康(Lurtotecan)、吉马替康(gimatecan)、贝洛替康(Belotecan)和鲁比替康(Rubitecan)。在一些实施方案中，M的每次出现为奥瑞他汀F、单甲基奥瑞他汀F、单甲基奥瑞他汀E、紫杉醇、SN-38、卡利奇霉素、安曲霉素、阿贝霉素、芝加霉素、DC-81、甲基胺茴霉素、新茴霉素A、新茴霉素B、porothramycin、prothracarcin、西班米星、西布罗霉素、托马霉素、美登素、恩美、伊立替康、喜树碱、拓扑替康、silatecan、可司替康、依喜替康、勒托替康、吉马替康、贝洛替康和鲁比替康。

在某些实施方案中，M的至少一次出现具有以下结构：

在一些具体的实施方案中，M的每次出现具有以下结构：

在某些实施方案中，M的至少一次出现具有以下结构：

在某些实施方案中，M的每次出现具有以下结构：

在某些具体的实施方案中，-L²-M的至少一次出现为具有以下结构之一：

在一些更具体的实施方案中，-L²-M的每次出现为具有以下结构之一：

在一些具体的实施方案中，n为1、2、3、4、5或6。在一些更具体的实施方案中，n为1、2、3或4。

在一些更具体的实施方案中，n为大于或等于2的整数和-L²-M的至少一次出现具有以下结构：

/>

在某些更具体的实施方案中，-L²-M的每次出现具有以下结构：

在一些实施方案中，n为大于或等于2的整数和-L²-M的至少一次出现具有以下结构：

在一些更具体的实施方案中，-L²-M的每次出现具有以下结构：

在某些实施方案中，n为大于或等于2的整数和-L²-M的至少一次出现具有以下结构：

在某些实施方案中，-L²-M的每次出现具有以下结构：

在一些更具体的实施方案中，n为2、3、4、5或6和-L²-M的至少一次出现具有以下结构：

和

-L²-M的至少一次另外的出现具有以下结构：

在一些实施方案中，n为3和-L²-M的两次出现具有以下结构：

和

-L²-M的另一次出现具有以下结构：

在一些实施方案中，n为3和-L²-M的两次出现具有以下结构：

和-L²-M的另一次出现具有以下结构：

在一些实施方案中，n为4和-L²-M的两次出现具有以下结构：

和

-L²-M的另两次出现具有以下结构：

在一些实施方案中，M具有以下结构：

其中：

R⁸在每次出现时独立地为H或OH；

R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²在每次出现时独立地为H、直链或支链烷基、直链或支链烷基芳基、羟烷基或芳基；

R¹³、R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶在每次出现时独立地为H、直链或支链烷基、直链或支链烷基芳基、羰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、硝基、氰基或氨基烷氧基；和

q为0或1。

在一些更具体的实施方案中，M的至少一次出现具有以下结构：

在某个实施方案中，M的每次出现具有以下结构：

在一些实施方案中，-L²-M的至少一次出现具有以下结构之一：

另外在一些实施方案中，-L²-M的每次出现具有以下结构之一：

在一些实施方案中，-L²-M的至少一次出现具有以下结构之一：

在一些更多的实施方案中，-L²-M的每次出现具有以下结构之一：

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在一些实施方案中，本公开的化合物(例如结构(I)的化合物)可以包括连接至聚合物主链的荧光或有色结构部分。可以使用任何荧光和/或有色结构部分，例如可以使用本领域已知和典型地用于比色法、UV和/或荧光分析的部分。可用于本发明的各种实施方案中的荧光或有色结构部分的实例包括但不限于：氧杂蒽衍生物(例如荧光素、罗丹明、俄勒冈绿、曙红或德克萨斯红)；花青衍生物(例如花青、吲哚羰花青(indocarbocyanine)、氧杂羰花青(oxacarbocyanine)、硫杂羰花青(thiacarbocyanine)或部花青)；方酸衍生物和环取代的方酸，包括Seta、SeTau和Square染料；萘衍生物(例如丹酰和普罗丹衍生物)；香豆素衍生物；噁二唑衍生物(例如吡啶噁唑、硝基苯并噁二唑或苯并噁二唑)；蒽衍生物(例如蒽醌类，包括DRAQ5、DRAQ7和CyTRAK橙)；芘衍生物，如级联蓝；噁嗪衍生物(例如尼罗红、尼罗蓝、甲酚紫、噁嗪170)；吖啶衍生物(例如，原黄素、吖啶橙、吖啶黄)；芳基次甲基衍生物：槐黄、结晶紫、孔雀石绿；和四吡咯衍生物(例如卟啉、酞菁或胆红素)。其它示例性M结构部分包括：花青染料、黄原酸染料(例如Hex、Vic、Nedd、Joe或Tet)；亚基马黄；雷德蒙德红；四甲基罗丹明(tamra)；德克萨斯红和alexa染料。在一些更具体的实施方案中，本公开的化合物具有6-羧基荧光素(6-FAM)或5-羧基荧光素(5-FAM)作为连接至聚合物主链上的荧光结构部分，如表1中的化合物I-38至I-44中所示。根据本公开中描述的工序合成含有具有抗癌治疗剂如奥瑞他汀F(标记为“AF”)的重复单元的荧光结构部分的化合物。以高纯度获得具有较高聚合度的聚合物，如化合物I-38中所示的十(10)个AF重复单元。例如，通过测量超高效液相色谱(UPLC)，I-38的粗品纯度(纯化前)为92％。

本公开的化合物(例如，结构(I)的化合物)是有用的，部分是因为它们可以连接至靶向分子(例如，抗体或其片段)上。这样的连接可以通过用适当的试剂(例如TCEP)还原结构(I)化合物的二硫键并将所得分子偶联至适宜的连接基试剂(例如1,1'-(乙烷-1,2-二基)双(1H-吡咯-2,5-二酮)，通常称为双马来酰亚胺乙烷或“BMOE”)来实现。然后可以将所得产物偶联至具有游离硫醇(-SH)基团(例如通过还原靶向分子的二硫键而存在)的靶向分子(例如，抗体或其片段)。

因此，在一些实施方案中，R¹包括以下结构：

其中：

L^a为直接键或C₁-C₆亚烷基。在一些实施方案中，L^a为直接键。

在一些实施方案中，R¹另外包括到抗体(例如单克隆抗体如本妥昔单抗、吉妥珠单抗、曲妥珠单抗、伊妥珠单抗、泊洛妥珠单抗、恩诺单抗、曲妥珠单抗、赛妥珠单抗、贝蓝妥单抗、莫赛妥莫单抗等)或其片段的共价键。例如，在一些实施方案中，R¹包括以下结构：

其中：

A为抗体(例如单克隆抗体如本妥昔单抗、吉妥珠单抗、曲妥珠单抗、伊妥珠单抗、泊洛妥珠单抗、恩诺单抗、曲妥珠单抗、赛妥珠单抗、贝蓝妥单抗或莫赛妥莫单抗)。在一些相关的实施方案中，L^a为直接键。在一些实施方案中，R¹具有以下结构：

其中：

x¹³为0或大于0的整数(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)。

本公开还涉及可用作用于制备结构(I)的化合物的合成中间体的化合物。因此，一些实施方案包括具有以下结构(II)的化合物：

或其盐、互变异构体或立体异构体，其中：

R³为H或具有以下结构：

L¹为直接键或任选取代的连接基；

L²为连接基；

L³为直接键、-O-或-(CH₂)_m-O-，其中m为大于0的整数；

R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为H或烷氧基；和

M为抗癌治疗剂。

在结构(II)的一些实施方案中，L¹为C₁-C₆亚烷基连接基。在更具体的实施方案中，L¹为亚甲基。在某些实施方案中，L³为-O-、C₁-C₆亚烷基-O-连接基、或直接键。在某些更具体的实施方案中，L³为-O-。在一些更具体的实施方案中，L²为杂亚烷基。在某些实施方案中，L²包括氧。在更具体的实施方案中，L²包括以下结构：

其中：

x¹¹和x¹²各自独立地为大于0的整数。

在某些实施方案中，x¹¹为1、2、3或4。在某些实施方案中，x¹²为2、3、4或5。在更具体的实施方案中，x¹¹为1或2，和x¹²为2、3或4。在某些实施方案中，L²包括以下结构之一：

在一些实施方案中，L²具有以下结构：

其中：

x¹¹和x¹²各自独立地为大于0的整数。

在某些实施方案中，x¹¹为1、2、3或4。在一些具体的实施方案中，x¹²为2、3、4或5。在一些实施方案中，x¹¹为1或2，和x¹²为2、3或4。在一些实施方案中，L²另外包括生理上可断裂的连接基。在某些实施方案中，L²另外包括酰胺键、酯键、磷酸二酯键、二硫键、双键、三键、醚键、腙、包含一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列、酮、二醇、氰基、硝基或其组合。在一些实施方案中，L²包括由转肽酶或半胱氨酸蛋白酶识别的氨基酸序列。在一些实施方案中，氨基酸序列为Leu-Pro-X-Thr-Gly，其中X为任何氨基酸残基。在某些实施方案中，L²包括以下结构之一：

/>

在一些实施方案中，L²具有以下结构之一：

在一些实施方案中，M为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、或细胞毒性抗生素。在某些实施方案中，M为氮芥类、亚硝脲类、四嗪类、氮丙啶类、顺铂或顺铂衍生物，或非经典烷基化剂。在一些具体的实施方案中，M为氮芥、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、白消安、亚硝基甲脲(MNU)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(MeCCNU)、福莫司汀、链脲霉素、达卡巴嗪、米托唑胺、替莫唑胺、塞替派、丝裂霉素、亚丝醌(AZQ)、顺铂、卡铂、奥沙利铂、甲基苄肼或六甲蜜胺。在某些具体的实施方案中，M为叶酸拮抗剂、氟嘧啶类、脱氧核苷类似物，或巯基嘌呤类。在一些更具体的实施方案中，M为甲氨蝶呤、培美曲塞、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨、阿扎胞苷、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、克罗拉滨、喷司他丁、硫鸟嘌呤和巯基嘌呤。在某些更具体的实施方案中，M为奥瑞他汀类、长春花生物碱类，或紫杉烷类。在一些实施方案中，M为奥瑞他汀F、奥瑞他汀E、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷或替尼泊苷。在某些实施方案中，M为伊立替康、SN 38、拓扑替康、喜树碱、阿霉素、米托蒽醌、替尼泊苷、新生霉素、merbarone或阿克拉霉素。在一些具体的实施方案中，M为蒽环类或博莱霉素类。在某些具体的实施方案中，M为阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星、吡柔比星、阿克拉霉素或米托蒽醌。在一些实施方案中，M为奥瑞他汀F、单甲基奥瑞他汀F、单甲基奥瑞他汀E、紫杉醇、SN-38、卡利奇霉素、安曲霉素、阿贝霉素、芝加霉素、DC-81、甲基胺茴霉素、新茴霉素A、新茴霉素B、porothramycin、prothracarcin、西班米星、西布罗霉素、托马霉素、美登素、恩美、伊立替康、喜树碱、拓扑替康、silatecan、可司替康、依喜替康、勒托替康、吉马替康、贝洛替康和鲁比替康。

在结构(II)的一些更具体的实施方案中，化合物具有以下结构(IIA)：

或其盐、互变异构体或立体异构体，其中：

R³为H或具有以下结构：

R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为H或烷氧基；

R⁷具有以下结构之一：

其中：

R⁸为H或-C(＝O)C(CH₃)₃.

在结构(II)的更具体的实施方案中，化合物具有以下结构(IIB)：

/>

或其盐、互变异构体或立体异构体。

在一些更具体的实施方案中，R³为H。在某些实施方案中，R³具有以下结构：

在一些实施方案中，R⁴为烷氧基。在某些实施方案中，R⁶为烷氧基。在一些具体的实施方案中，R⁴为甲氧基。在更具体的实施方案中，R⁶为甲氧基。

在一些实施方案中，R⁷具有以下结构：

在某些实施方案中，R⁷具有以下结构：

在一些实施方案中，R⁷具有以下结构之一：

在某些具体的实施方案中，R⁷具有以下结构之一：

某些实施方案提供了具有表2中的结构之一的化合物或其盐、立体异构体或互变异构体。

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药物组合物

一个实施方案提供了组合物，其包含根据本文中公开的实施方案中的任一者的化合物(例如结构(I)的化合物)和药学上可接受的载体。

其他实施方案涉及药物组合物。药物组合物包含结构(I)的化合物的任一种(或多种)和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，配制所述药物组合物用于口服施用。在其他实施方案中，配制所述药物组合物用于注射。在更多的实施方案中，所述药物组合物包含结构(I)的化合物和另外的治疗剂(例如抗癌剂)。下文描述了这样的治疗剂的非限制性实例。

合适的施用途径包括，但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、胃肠外、眼、肺、透粘膜、透皮、阴道、耳、鼻和局部施用。另外，仅作为示例，胃肠外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射、以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴内和鼻内注射。

在某些实施方案中，以局部而非全身方式施用结构(I)的化合物，例如经由将化合物直接注射到器官中，通常在贮库制剂或持续释放制剂中。在具体实施方案中，通过植入(例如皮下地或肌肉内地)或通过肌肉内注射施用长效制剂。此外，在其他实施方案中，在靶向药物递送系统中，例如在用器官特异性抗体包被的脂质体中递送药物。在这样的实施方案中，脂质体靶向器官并被器官选择性地吸收。在还有的其他实施方案中，以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中间释放制剂的形式提供结构(I)的化合物。在还有的其他实施方案中，局部地施用结构(I)的化合物。

结构(I)的化合物在宽剂量范围内是有效的。例如，在成人的治疗中，0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg/天和5至40mg/天的剂量为在一些实施方案中使用的剂量的实例。一个示例性的剂量为10至30mg/天。确切的剂量将取决于施用途径、施用化合物的形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重以及主治医师的偏好和经验。

在一些实施方案中，以单剂量施用结构(I)的化合物。典型地，这样的施用将为通过注射，例如静脉内注射，以便快速引入药剂。然而，也酌情使用其它途径。单剂量的结构(I)的化合物也可用于治疗急性病症。

在一些实施方案中，以多剂量施用结构(I)的化合物。在一些实施方案中，给药是每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。在其他实施方案中，给药是约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一实施方案中，将结构(I)的化合物和另一种药剂一起施用约每天一次至约每天六次。在另一实施方案中，结构(I)的化合物和药剂的施用持续小于约7天。在又一实施方案中，施用持续超过约6、10、14、28天，两个月，六个月或一年。在一些情况下，只要需要就可以实现并维持连续给药。

只要需要，结构(I)的化合物的施用可以持续。在一些实施方案中，将结构(I)的化合物施用超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，将结构(I)的化合物施用小于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，将结构(I)的化合物在持续的基础上长期施用，例如用于治疗慢性效应。

在一些实施方案中，以剂量施用结构(I)的化合物。本领域中已知，由于化合物药代动力学的受试者间可变性，给药方案的个体化对于最佳治疗是必要的。考虑到本发明的公开内容，可以通过常规的实验发现用于本公开的化合物的给药。

在一些实施方案中，将结构(I)的化合物配制成药物组合物。在具体实施方案中，使用一种或多种生理上可接受的载体，包括促进活性化合物加工成可药用制剂的赋形剂和助剂，以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于选择的施用途径。任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂都适用于配制本文中描述的药物组合物：The Science andPractice of Pharmacy，第十九版(Easton，Pa.:Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.and Lachman，L.编辑，PharmaceuticalDosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。

本文中提供了药物组合物，其包含结构(I)的化合物和药学上可接受的(一种或多种)稀释剂、(一种或多种)赋形剂或(一种或多种)载体。在某些实施方案中，所描述的化合物作为药物组合物施用，其中将结构(I)的化合物与其它活性成分混合，如在组合疗法中。本文涵盖在以下组合疗法部分和贯穿本公开中阐述的活性物质的所有组合。在具体实施方案中，药物组合物包括一种或多种结构(I)的化合物。

本文中使用的药物组合物是指结构(I)的化合物与其它化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。在某些实施方案中，药物组合物促进化合物施用至生物体。在实施本文提供的治疗方法或用途的一些实施方案中，将治疗有效量的本文中提供的结构(I)的化合物在药物组合物中施用至患有待治疗的疾病、障碍或医学病症的哺乳动物。在具体实施方案中，所述哺乳动物是人。在某些实施方案中，治疗有效量根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素而变化。结构(I)的化合物单独使用，或与一种或多种治疗剂(作为混合物的组分)组合使用。

在一个实施方案中，将一种或多种结构(I)的化合物配制在水性溶液中。在具体实施方案中，所述水性溶液选自，仅作为示例，生理上相容的缓冲液如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。在其他实施方案中，配制一种或多种结构(I)的化合物用于透粘膜施用。在具体实施方案中，透粘膜制剂包括适合待渗透的屏障的穿透剂(penetrant)。在其中本文中描述的化合物配制来用于其它胃肠外注射的其它实施方案中，适当的制剂包括水性或非水性溶液。在具体实施方案中，这样的溶液包括生理上相容的缓冲剂和/或赋形剂。

在另一个实施方案中，配制本文中描述的化合物用于口服施用。通过将活性化合物与例如药学上可接受的载体或赋形剂组合来配制本文中描述的化合物。在不同的实施方案中，将本文中描述的化合物配制成口服剂型，其包括，仅作为示例，片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、酏剂、浆、混悬剂等。

在某些实施方案中，如下获得用于口服使用的药物制品：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文中描述的化合物混合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要)后加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂尤其是，填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，如：例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪树胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲纤维素钠；或其它，如：聚乙烯基吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在具体实施方案中，任选地添加崩解剂。崩解剂包括、仅作为示例，交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。

在一个实施方案中，为剂型如糖衣丸芯和片剂提供一个或多个合适的包衣。在具体实施方案中，将浓缩的糖溶液用于包衣剂型。糖溶液任选地含有另外组分，如仅作为示例，阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料和/或颜料也任选地被添加至包衣以用于识别目的。另外，染料和/或颜料任选地用于表征活性化合物剂量的不同组合。

在某些实施方案中，将治疗有效量的至少一种本文中描述的化合物配制成其它口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推入-配合式胶囊剂以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊剂。在具体实施方案中，推入-配合式胶囊剂含有与一种或多种填充剂混合的活性成分。填充剂包括，仅作为示例，乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂。在其他实施方案中，软胶囊剂含有溶解或悬浮在合适的液体中的一种或多种活性化合物。合适的液体包括，仅作为示例，一种或多种脂肪油、液状石蜡或液体聚乙二醇。另外，任选地添加稳定剂。

在其他实施方案中，配制治疗有效量的至少一种本文中描述的化合物用于含服或舌下施用。适合用于含服或舌下施用的制剂包括，仅作为示例，片剂、锭剂或凝胶。在其他实施方案中，配制本文中描述的化合物用于胃肠外注射，包括适合用于快速推注或连续输注的制剂。在具体实施方案中，注射用制剂存在于单位剂型(例如，在安瓿中)或多次剂量容器中。任选地将防腐剂添加至注射制剂中。在还有的其他实施方案中，将药物组合物配制成适合用于胃肠外注射的形式，如在油性或水性媒介物中的无菌混悬剂、溶液或乳液。胃肠外注射制剂任选地含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在具体实施方案中，用于胃肠外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水性溶液。在另外的实施方案中，将活性化合物(例如，结构(I)的化合物)的混悬剂制备为适当的油性注射混悬剂。用于本文中描述的药物组合物的合适的亲脂溶剂或媒介物包括，仅作为示例，脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。在某些具体的实施方案中，水性注射混悬剂含有增加混悬剂粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，混悬剂含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高浓缩溶液的试剂。或者，在其他实施方案中，活性成分为粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物，例如无菌的无热原水配制。

在还有的其他实施方案中，局部地施用结构(I)的化合物。将本文中描述的化合物配制成多种局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏剂或软膏剂。这样的药物组合物任选地含有增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲剂和防腐剂。

在还有的其他实施方案中，配制结构(I)的化合物用于透皮施用。在具体实施方案中，透皮制剂采用透皮递送装置和透皮递送贴剂，并且可以是亲脂性乳液或缓冲的水性溶液，溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中。在不同的实施方案中，这样的贴剂被构造来用于药学试剂的连续、脉动(pulsatile)或按需递送。在另外的实施方案中，借助于离子电渗疗法贴剂等完成结构(I)的化合物的透皮递送。在某些实施方案中，透皮贴剂提供结构(I)的化合物的受控递送。在具体实施方案中，通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶内来减慢吸收速率。在可替代的实施方案中，将吸收增强剂用于增加吸收。吸收增强剂或载体包括协助透过皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂。例如，在一个实施方案中，透皮装置呈绷带形式，其包括背衬构件、含有任选地具有载体的化合物的储库、任选的速率控制屏障(以在延长的时间段将化合物以受控和预定的速率递送至宿主的皮肤)和将装置固定至皮肤的工具。

在其他实施方案中，配制结构(I)的化合物用于通过吸入施用。适合通过吸入施用的各种形式包括、但不限于气雾剂、雾剂(mist)或粉剂。使用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)，从加压包或喷雾器以气雾剂喷雾呈现形式方便地递送任何结构(I)的化合物的药物组合物。在具体实施方案中，通过提供阀门以递送计量的量来确定加压气雾剂的剂量单元。在某些实施方案中，将如，仅作为示例，用于吸入器或吹入器中的明胶的胶囊剂和药筒配制为含有化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。

在还有的其他实施方案中，将结构(I)的化合物配制成直肠组合物如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、冻胶状栓剂或滞留型灌肠剂，其含有常规栓剂基质诸如可可脂或其它甘油酯、以及合成的聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡如，但不限于脂肪酸甘油酯的混合物任选地与熔化的可可脂组合。

在某些实施方案中，使用一种或多种生理上可接受的载体以任何常规方式配制药物组合物，所述载体包含促进活性化合物加工成可药用制剂的赋形剂和助剂。适当的制剂取决于选择的施用途径。任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂视情况任选地使用。以常规方式制造包含结构(I)的化合物的药物组合物，如，仅作为示例，借助于常规混合、溶解、造粒、糖衣丸制造、粉碎、乳化、包囊、包埋或压缩过程。

药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和至少一种结构(I)的化合物(本文描述为活性成分)。活性成分呈游离酸或游离碱形式，或呈药学上可接受的盐形式。另外，本文中描述的方法和药物组合物包括使用具有相同类型的活性的这些化合物的N-氧化物、晶型(也被称作多晶型物)、以及活性代谢物。本文中描述的化合物的所有互变异构体均被包括在本文中呈现的化合物的范围内。另外，本文中描述的化合物涵盖未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式。本文中呈现的化合物的溶剂化形式也被认为是在本文中公开的。此外，药物组合物任选地包括其它药物或药学试剂、载体、辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂和/或其它治疗上有价值的物质。

用于制备包含本文中描述的化合物的组合物的方法包括用一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体配制化合物以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括、但不限于粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括其中溶解有化合物的溶液、包含化合物的乳液、或含有包含本文中公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括、但不限于凝胶、混悬剂和乳膏剂。本文中描述的药物组合物的形式包括液体溶液或混悬液、适用于在使用前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或作为乳液。这些组合物还任选地含有少量无毒的助剂物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。

在一些实施方案中，包含至少一种结构(I)的化合物的药物组合物示例性地采取液体形式，其中所述药剂存在于溶液、悬浮液或两者中。典型地，当组合物作为溶液或悬浮液施用时，第一部分药剂存在于溶液中，且第二部分药剂以颗粒形式存在于液体基质中的悬浮液中。在一些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在其他实施方案中，所述液体组合物是水性的。

在某些实施方案中，有用的水性悬浮液含有一种或多种聚合物作为悬浮剂。有用的聚合物包括水溶性聚合物如纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素)和不溶于水的聚合物如交联的含羧基的聚合物。本文中描述的某些药物组合物包含粘膜粘附的聚合物，例如选自羧甲纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。

有用的药物组合物还任选地包括有助于结构(I)的化合物的溶解的增溶剂。术语“增溶剂”通常包括导致试剂的胶束溶液或真溶液的形成的试剂。某些可接受的非离子型表面活性剂，例如聚山梨酯80，可以用作增溶剂，眼科可接受的二醇、聚二醇例如聚乙二醇400和二醇醚也可以用作增溶剂。

此外，有用的药物组合物任选地包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟基甲基氨基甲烷；和缓冲剂诸柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。以将组合物的pH保持在可接受范围内所需的量包括这样的酸、碱和缓冲剂。

此外，有用的组合物还任选地包括使组合物的同渗浓度(osmolality)达到可接受范围所需的量的一种或多种盐。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。

其它有用的药物组合物任选地包括一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞物质如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞；稳定的二氧化氯；和季铵化合物如苯扎氯铵、鲸蜡基三甲基溴化铵和西吡氯铵。

还有的其他有用的组合物包括一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。合适的非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。

还有的其他有用的组合物包括一种或多种抗氧化剂以在需要时增强化学稳定性。合适的抗氧化剂包括，仅作为示例，抗坏血酸和焦亚硫酸钠。

在某些实施方案中，将水性悬浮液组合物包装在单剂量的不可重新封闭的容器中。或者，使用多剂量可重新封闭的容器，在这种情况下，典型地在组合物中包括防腐剂。

在替代性实施方案中，使用用于疏水性药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳剂是在本文中有用的递送媒介物或载体的实例。在某些实施方案中，还使用有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮。在另外的实施方案中，使用持续释放系统递送本文中描述的化合物，如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质。各种持续释放材料在本文中有用的。在一些实施方案中，持续释放胶囊剂释放化合物数周直至超过100天。根据治疗试剂的化学性质和生物稳定性，采用另外的用于蛋白质稳定的策略。

在某些实施方案中，本文中描述的制剂包含一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇的化合物和/或其它通用稳定剂。这样的稳定剂的实例包括、但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v.聚山梨酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其它类肝素，(m)二价阳离子如镁和锌；或(n)其组合。

在一些实施方案中，在药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％,14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的浓度在大约0.0001％至大约50％、大约0.001％至大约40％、大约0.01％至大约30％、大约0.02％至大约29％、大约0.03％至大约28％、大约0.04％至大约27％、大约0.05％至大约26％、大约0.06％至大约25％、大约0.07％至大约24％、大约0.08％至大约23％、大约0.09％至大约22％、大约0.1％至大约21％、大约0.2％至大约20％、大约0.3％至大约19％、大约0.4％至大约18％、大约0.5％至大约17％、大约0.6％至大约16％、大约0.7％至大约15％、大约0.8％至大约14％、大约0.9％至大约12％、大约1％至大约10％w/w、w/v或v/v范围内。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的浓度在大约0.001％至大约10％、大约0.01％至大约5％、大约0.02％至大约4.5％、大约0.03％至大约4％、大约0.04％至大约3.5％、大约0.05％至大约3％、大约0.06％至大约2.5％、大约0.07％至大约2％、大约0.08％至大约1.5％、大约0.09％至大约1％、大约0.1％至大约0.9％w/w、w/v或v/v范围内。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的量在0.0001至10g、0.0005至9g、0.001至8g、0.005至7g、0.01至6g、0.05至5g、0.1至4g、0.5至4g或1至3g范围内。

治疗方法

某些本公开的化合物可用于治疗疾病(即，结构(I)的化合物)。本文中公开的那些化合物为药物递送策略提供了靶向方案。因此，一个实施方案提供了用于治疗疾病(或其症状)的方法，包括向对其有需要的哺乳动物(例如人类)施用治疗有效量的结构(I)的化合物。

例如，在某些实施方案中，本公开提供了治疗实体瘤、多发性骨髓瘤、神经胶质瘤、透明细胞肾细胞癌、前列腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、GI恶性肿瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病、肾细胞癌症、结肠直肠癌症、上皮癌、胰腺和胃癌、肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、转移性的肾细胞癌、恶性间皮瘤、胰腺、卵巢和/或肺腺癌、B-细胞恶性肿瘤、乳腺癌、黑素瘤、复发性多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、CD22-阳性的B细胞恶性肿瘤、霍奇金淋巴瘤/间变性大细胞淋巴瘤或HER2-阳性的乳腺癌的方法。

在前述实施方案中的一些中，所述疾病是癌症。例如，在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、胃癌、肾细胞癌、实体瘤、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、小细胞肺癌、弥漫性大B细胞性淋巴瘤、赘生物、泌尿道上皮癌、ALL、CLL、胶质母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、复发性头颈癌或其组合。

某些实施方案还涉及治疗哺乳动物(例如人类)中的过度增殖障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗癌症如急性髓性白血病、青少年中的癌症、儿童期肾上腺皮质癌、AIDS有关的癌症(例如，淋巴瘤和卡波西氏肉瘤)、肛门癌、阑尾癌(appendix cancer)、星形细胞瘤、非典型畸胎样、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、非典型畸胎样、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性髓性增殖性(myleoproliferative)障碍、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、肝外原位导管癌(DCIS)、胚胎肿瘤、CNS癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、成感觉神经细胞瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、唇与口腔癌、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、不明原发灶的转移性鳞状颈癌、中线道癌(midline tract carcinoma)、口腔癌、多发性内分泌赘生物综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性赘生物、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔与鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口癌、唇与口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃(胃的)癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童期罕见癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱导的癌。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗非癌性过度增殖障碍如皮肤良性增生(例如银屑病)、再狭窄良性增生或前列腺良性增生(例如，良性前列腺肥大(BPH))。

某些特定实施方案提供了用于治疗肺癌的方法，所述方法包括向对此有需要的受试者施用有效量的上述结构(I)的化合物中的任一种(或包含它们的药物组合物)。在某些实施方案中，所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，例如腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在其他实施方案中，所述肺癌是小细胞肺癌。用公开的化合物可治疗的其他肺癌包括、但不限于腺肿瘤、类癌肿瘤和未分化的癌。

因此，在结构(I)的一些实施方案中，A为抗体或细胞表面受体拮抗剂。例如，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，肝细胞生长因子受体(HGFR)抑制剂，胰岛素样生长因子受体(IGFR)抑制剂，叶酸盐/酯，或MET抑制剂。

在甚至更多的实施方案中，所述方法另外包括诱导细胞凋亡。

在一些实施方案中，治疗方法包括治疗具有肿瘤细胞的肿瘤，所述肿瘤细胞具有肿瘤细胞受体。在一些实施方案中，肿瘤细胞具有在每个细胞1,000至100,000、1,000至50,000、1,000至25,000个受体，1,000至10,000个受体范围内的受体。例如，在一些实施方案中，肿瘤细胞具有每个细胞约1,000个、约10,000或小于100,000个受体。

可以与本公开的化合物组合的另外的治疗剂可见于Goodman和Gilman的“ThePharmacological Basis of Therapeutics”(由Hardman、Limbird和Gilman编的第十版)或Physician’s Desk Reference，它们二者通过引用以其整体并入本文。

取决于所治疗的病症，本文中描述的结构(I)的化合物可以与本文中公开的药剂或其它合适的药剂组合使用。因此，在一些实施方案中，本公开的一种或多种化合物将与如上文描述的其它药剂共同施用。当用于组合疗法中时，本文中描述的化合物与第二药剂同时或分开施用。这种组合施用可以包括在相同剂型中同时施用两种药剂、在分开的剂型中同时施用和分开施用。也就是说，本文中描述的化合物和上述任何药剂可以一起配制在相同剂型中并同时施用。或者，本公开的化合物和上述任何药剂可以同时施用，其中两种药剂存在于分开的制剂中。在另一个替代方案中，本公开的化合物可以紧随上述任何药剂施用，或反之亦然。在分开施用方案的一些实施方案中，本公开的化合物和上述任何药剂相隔几分钟、或相隔几小时、或相隔几天施用。

在一些实施方案中，所述方法另外包括施用选自以下的另外的治疗剂：抗赘生物剂、烯二炔抗肿瘤抗生素、美坦生类化合物(maytansinoid)、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、蒽环类抗生素和EGFR抑制剂、烷基化剂及其组合。

在一些更具体的实施方案中，所述方法另外包括施用选自以下的另外的治疗剂：抗赘生物剂、烯二炔抗肿瘤抗生素、美坦生类化合物、拓扑异构酶抑制剂、激酶抑制剂、蒽环类抗生素和EGFR抑制剂、烷基化剂及其组合。

在某些实施方案中，另外的治疗机包括奥瑞他汀F、单甲基奥瑞他汀F、单甲基奥瑞他汀E、紫杉醇、SN-38、卡利奇霉素、安曲霉素、阿贝霉素、芝加霉素、DC-81、甲基胺茴霉素、新茴霉素A、新茴霉素B、porothramycin、prothracarcin、西班米星、西布罗霉素、托马霉素、美登素、恩美、伊立替康、喜树碱、拓扑替康、silatecan、可司替康、依喜替康、勒托替康、吉马替康、贝洛替康和鲁比替康。

下文提供的实施例和制备进一步说明和示例了本公开的化合物和制备这样的化合物的方法。应当理解，本公开的范围不以任何方式受限于以下实施例和制备的范围。在以下实施例中以及贯穿整个说明书和权利要求书，除非另外指出，否则具有单个立构中心的分子和结构部分作为外消旋混合物存在。除非另外指出，否则具有两个或多个立构中心的那些分子和结构部分作为非对映异构体的外消旋混合物存在。通过本领域技术人员已知的方法，可以获得单一对映异构体/非对映异构体。

制备方法

本公开还涉及制备结构(I)的化合物的方法。因此，一个实施方案提供了用于制备结构(I)的化合物的方法：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中

R¹和R²独立地为氢，烷基，杂烷基，Q或其经保护的形式，L'，或具有以下结构：

R^a为氢或L'；

L¹和L³在每次出现时独立地为直接键或任选取代的连接基；

L²在每次出现时独立地为连接基；

M在每次出现时独立地为抗癌治疗剂；

Q在每次出现时独立地为包含反应性基团的结构部分或其经保护的形式，所述反应性基团能够与靶向结构部分上的互补的反应性基团Q′形成共价键；

L'在每次出现时独立地为包含到Q的共价键的连接基，靶向结构部分，包含到靶向结构部分的共价键的连接基，包含到固体载体的共价键的连接基，包含到固体载体残基的共价键的连接基，固体载体残基，包含到核苷的共价键的连接基，或包含到另外的结构(I)的化合物的共价键的连接基；和

n为大于0的整数；

m为大于0的整数；

p为大于0的整数；和

q为大于0的整数，

所述方法包括：

使具有以下结构的第一化合物或其盐或互变异构体：

其中

R^2'包括到固体载体或固体树脂的共价键；

n'为大于0的整数；

p'为大于0的整数；

p”为大于0的整数，

与具有以下结构的第二化合物或其盐、互变异构体或立体异构体接触：

由此形成具有以下结构的第三化合物：

在一些实施方案中，所述方法另外包括通过使第三化合物与碘、水和弱碱接触而氧化第三化合物，由此形成具有以下结构的第四化合物：

在一些实施方案中，弱碱为吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶。

在某些更具体的实施方案中，所述方法另外包括脱保护步骤，其中使第四化合物与包含酸的脱保护溶液接触，由此形成具有以下结构的第五化合物：

在更具体的实施方案中，所述酸为氯乙酸。在某些实施方案中，所述酸为三氯乙酸或二氯乙酸。在更具体的实施方案中，脱保护溶液另外包含二氯甲烷或甲苯。在一些实施方案中，所述方法另外包括除去2-氰乙基基团。在一些更具体的实施方案中，除去2-氰乙基基团包括用氨水处理。在某些实施方案中，除去2-氰乙基基团在切割步骤之前。在那些具体的实施方案中，所得化合物将如上所示，其中R²包括末端氢。

在一些具体的实施方案中，固体载体或固体树脂为可控孔度玻璃或大孔聚苯乙烯。在一些实施方案中，该方法是自动的。在某些实施方案中，该方法是完全自动的。

在一些更具体的实施方案中，使包含第三化合物的反应混合物与包含乙酸酐和1-甲基咪唑的加帽混合物接触。

本领域技术人员还将理解，在本文中描述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过合适的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的合适保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的合适保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。巯基的合适保护基包括-C(O)-R”(其中R”是烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的合适保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术，可以添加或除去保护基。保护基的使用详细描述于Green,T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(1999)，第3版，Wiley中。本领域技术人员会理解，保护基也可以是聚合物树脂如Wang树脂、Rink树脂或2-氯三苯基氯甲烷树脂。

此外，以游离碱或酸形式存在的本公开的所有化合物可以通过本领域技术人员已知的方法用适当的无机或有机碱或酸处理而转化为它们的盐。本公开的化合物的盐可以通过标准技术转化为它们的游离碱或酸形式。

以下反应方案说明了制备本公开的化合物的示例性方法。应当理解，本领域技术人员能够通过类似方法或通过结合本领域技术人员已知的其它方法来制备这些化合物。还要理解的是，本领域技术人员将能够以如下文描述的类似方式，通过使用适当的起始组分并根据需要修改合成参数来制备以下未具体说明的结构(I)的其它化合物。一般而言，起始组分可以从如以下来源获得：Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等，或根据本领域技术人员已知的来源合成(参见例如，Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure，第5版(Wiley，2000年12月))，或如本公开中所描述那样制备。

可以应用DNA合成方法学来构建结构(I)的化合物。单体(例如，亚磷酰胺单体)可以商业购买(例如，从ChemGenes Corporation，Wilmington Mass.)或使用本文中描述的方法合成(参见例如实施例1-3)。期望的结构部分的引入可以如下完成：在DNA合成步骤期间，通过包括期望的结构部分作为单体的一部分(参见例如通用反应方案I的G¹)。下文显示了一个示例性的DNA合成方案。

代表性DNA合成循环

典型地通过除去保护基(例如二甲氧基三苯甲基，DMTr)以暴露游离的-OH(羟基)基团来开始寡聚化(步骤1，脱三苯甲基化)。在随后的偶联步骤中，引入亚磷酰胺单体，其与游离的OH基团反应，从而形成与磷的新共价键，伴随失去二异丙基胺基团(步骤2，偶联)。将得到的亚磷酸三酯氧化(例如用I₂和吡啶)成更稳定的磷酸酯(步骤3，氧化)，且加帽(capping)步骤使任何剩余的游离OH基团不具有反应性(步骤4，加帽)。新产物磷酸酯寡聚体含有经DMTr保护的OH基团，其可以脱保护以重新启动合成循环，使得另一个亚磷酰胺单体可以附加至寡聚体。

通过选择亚磷酰胺单体，在步骤2发生定制化。选择上述方案中的L(即，连接基基团)、M(即，化疗剂)和G的性质，使得合成期望的结构(I)的化合物。M可以任选地不存在以在M结构部分之间引入期望的间隔。本领域普通技术人员可以选择多种单体类型以得到含有多个治疗剂和/或其它结构部分(例如荧光团或生色团)且在连接基基团中同时存在差异的本公开的化合物。

通用反应方案1(亚磷酰胺)

反应方案I阐释了用于制备可用于制备结构(I)的化合物的亚磷酰胺中间体的方法。参见反应方案I，G¹表示含有羧酸官能团的期望的结构部分(例如，药物结构部分如奥瑞他汀F或SN 38)，L表示二价连接基结构部分(例如，亚烷基或亚烷基醚)，X表示离去基团(例如，卤代如Cl)，PG表示保护基(例如，4,4'-二甲氧基三苯甲基)。反应方案I的步骤1从在碱性条件下(例如DMF中的HATU和DIPEA)使用已知试剂活化所示第一化合物的羧酸官能团开始。然后将活化的酸与胺反应以提供步骤1的反应产物。然后在标准条件下(例如，4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷和吡啶)保护所得二醇。然后将经保护的产物与3-((氯(二异丙基氨基)磷烷基)氧基)丙腈(或其他适当的试剂)反应，以生成如上所示的期望的结构(II)的化合物。

然后可以将所得的结构(II)的化合物用于在公知的(自动化的)DNA合成条件下通过反应合成期望的结构(I)化合物。除了结构(II)的化合物之外，可以引入另外的重复单元以获得结构(I)的最终化合物。通常，可以使用具有以下结构的化合物：

其中：

L为期望的连接基结构部分(例如包括PEG或含染料的结构部分)。

在一些具体的实施方案中，可以将以下化合物用于合成结构(I)的化合物：

实施例

通用方法

在Waters/Micromass Quattro micro MS/MS系统(以仅MS模式)上使用MassLynx4.1采集软件进行质谱分析。在染料上为LC/MS使用的流动相是100mM 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFIP)、8.6mM三乙胺(TEA)、pH 8.亚磷酰胺，并且还使用Waters Acquity UHPLC系统分析前体分子，其具有保持在45℃的2.1mm×50mm Acquity BEH-C18柱，采用乙腈/水流动相梯度。在Waters/Micromass Quattro micro MS/MS系统(以仅MS模式)上使用环庚三烯阳离子输注增强的电离(tropylium cation infusion enhanced ionization)获得单体中间体的分子量。在Cary Eclipse波谱光度计上记录激发和发射特性实验。

除非另有说明，否则所有反应均在氮气气氛下在烘箱干燥的玻璃器皿中进行。商购可得的DNA合成试剂购自Glen Research(Sterling，VA)。无水吡啶、甲苯、二氯甲烷、二异丙基乙基胺、三乙胺、乙酸、吡啶和THF购自Aldrich。所有其它化学品均购自Aldrich或TCI，并不经另外纯化按原样使用。

实施例1

化合物II-1的合成

在惰性气体覆盖下，将奥瑞他汀F(0.501g，0.671毫摩尔)添加至具有磁性搅拌子的干燥圆底烧瓶，然后添加DMF(6.10mL)。使奥瑞他汀F在惰性气体下在室温完全溶解。然后向混合物添加DIPEA(0.351g，2.013毫摩尔)，然后添加HATU(0.278g，0.732毫摩尔)。在惰性气体覆盖下，将6,7-二羟基-4-氧杂庚胺(0.091g，0.610毫摩尔)添加至具有磁性搅拌子的干燥圆底烧瓶，然后添加DMF(6.10mL)，并在室温完全溶解。然后将奥瑞他汀F反应混合物添加至含有6,7-二羟基-4-氧杂庚胺的溶液；使所得混合物在惰性气体下在室温混合，直至通过TLC和LC-UV/MS分析验证反应完成(分析型LC-UV_248nm色谱显示12％目标产物，按总峰面积，或大约60％相对峰面积，由MS鉴定)。

在反应完成时，在真空(10mbar)下在加热(55℃)下通过旋转蒸发脱去溶剂。将浓缩的残余物在完全真空下于室温放置数小时，得到1.09g按重量计的粗品化合物II-1(理论值0.535g，0.610毫摩尔)。

实施例2

化合物II-2的合成

在惰性气体覆盖下，将化合物II-1(来自前一步骤的原料的一部分，0.444g，理论值0.5057毫摩尔)添加至具有磁性搅拌子的干燥圆底烧瓶，然后添加无水吡啶(5.06mL)。然后将反应瓶转移至冰水浴(0℃)，并在混合下冷却，直至热平衡(大约10分钟)。然后，将4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷(0.257g，0.759mmole)添加至在惰性气体下连续混合的冷却混合物。使反应混合物温热至室温，然后取样用于TLC分析。当验证反应完成时，通过向反应混合物(0.160g，5.06毫摩尔)添加甲醇来淬灭剩余的未反应的4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷。在真空(10mbar)下在加热(55℃)下，通过旋转蒸发脱去溶剂。然后将浓缩的残留物悬浮在甲苯(5.06mL)中，并在真空(10mbar)下在加热(55℃)下通过旋转蒸发脱去甲苯；重复两次。将粗品产物溶解在二氯甲烷(5.06mL)中，并用碳酸氢钠(5.06mL，饱和水溶液)洗涤，并且分离。该过程重复一次。将分离的有机相用氯化钠(5.06mL，饱和水溶液)洗涤，并且分离。所分离的有机相经无水硫酸钠干燥，并过滤掉硫酸钠。对含有产物的有机相取样，用于TLC和LC-UV/MS分析(分析型LC-UV_248nm色谱显示～24％目标产物，按总峰面积，由MS鉴定)。通过旋转蒸发脱去溶剂，得到0.769g粗品化合物II-2。

然后将该粗品原料与来自小规模试验反应的原料(0.135g)混合，得到0.931g的组合粗品产量。通过硅胶快速色谱纯化组合的粗品原料，二氯甲烷/甲醇流动相，汇集含有产物的级分，并通过旋转蒸发脱去溶剂，然后在真空线上放置至少24小时，得到0.399g(分析型LC-UV_248nm色谱显示82％目标产物，按总峰面积，由MS鉴定)。

实施例3

化合物II-3的合成

在惰性气体覆盖下，采用磁性搅拌子将在真空下干燥至少24小时的经纯化的化合物II-2(原料部分，0.267g，0.226毫摩尔)溶于二氯甲烷(2.26mL)，然后添加DIPEA(0.117g)，然后添加Cl-Phos.(0.107g)。使反应混合大约15分钟，然后取样用于TLC分析(TLC显示反应完成)。当验证反应完成时，通过将反应混合物直接添加至碳酸氢钠(2.26mL，饱和水溶液)来进行洗涤，并且分离有机相，重复一次。将有机相合并并且经无水硫酸钠干燥，然后滤除硫酸钠。对含产物的有机相取样用于TLC和LC-UV/MS分析(分析型LC-UV_248nm色谱显示两个产物峰(非对映异构体)～64％，按总峰面积，由MS鉴定)。然后通过旋转蒸发脱除二氯甲烷并在没有粗品重量的情况下进行纯化。然后将该粗品原料与来自小规模试验反应的粗品原料合并。将合并的粗品原料通过硅胶固相萃取纯化(二氯甲烷/甲醇/三乙胺流动相)，汇集含有产物的级分(通过TLC测定)，取样用于TLC和LC-UV/MS分析。通过旋转蒸发脱去流动相，然后在真空线上放置至少24小时，得到0.363g化合物II-3.(分析型LC-UV_248nm色谱显示68％目标产物，按总峰面积，由MS鉴定)。

实施例4

化合物II-13和II-14的合成

步骤1

向500mL圆底烧瓶中放入Boc-Ala-Ala-OH(4.0g，15.4mmol，Chem-Impex，目录号04505)、DMF(150mL)和磁力搅拌子。添加HATU偶联剂(7.0g，18.4mmol)并将混合搅拌5min，然后添加Fmoc-1,2-二氨基乙烷-HCl(4.9g，15.4mmol)和二异丙基乙胺(8.0mL，46.1mmol)。在搅拌过夜之后，TLC(F254硅胶板和二氯甲烷:甲醇洗脱液9:1)指示反应完成。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，然后在二氯甲烷与水之间分配。将溶剂层用分液漏斗分离并将水层用二氯甲烷萃取另外三次。合并有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。产物不经另外纯化用于下一步骤。

步骤2

在具有磁力搅拌子的250mL圆底烧瓶中放入在前一步骤中制备的Boc-Ala-Ala衍生物(2.5g，4.8mmol)。添加二氯甲烷(30mL)和DMF(10mL)并搅拌混合物。向其添加4M的在二氧六环中的盐酸(30mL，Sigma，目录号345547)并搅拌混合物。在1h之后，TLC(F254硅胶板，用9:1二氯甲烷:甲醇洗脱)指示反应完成。在旋转蒸发仪上去除溶剂。添加乙腈(50mL)并将混合物振摇几分钟。将非均质的混合物冷却至4℃达1h，然后通过过滤收集固体(2.0g)。通过LC-MS确认固体为产物。

步骤3

向250mL圆底烧瓶中放入来自前一步骤的胺(1.5g，3.5mmol)、DMF(35mL)和磁力搅拌子。一次添加琥珀酸酐(1.8g，17.7mmol)，然后添加三乙胺(6.6mL，47.2mmol)。将混合物搅拌2h，此时TLC指示反应完成(TLC洗脱4:1DCM:MeOH)。将混合物在旋转蒸发仪上浓缩，然后用碳酸钾溶液(1M，50mL)处理。将混合物搅拌60min。将混合物用盐酸(20％，50mL)酸化，产物沉淀。将混合物在冰上冷却30min并用中孔熔块(medium frit)玻璃过滤器收集固体。固体重量1.32g。通过LC-MS确认产物。

步骤4

在小型20mL玻璃小瓶中放入6,7-二羟基-4-氧杂庚胺(443mg，3.0mmol，Berry&Associates，目录号LK4010)和DMF(5mL)。将样品在设定在60℃的热板上温热10min，然后组装反应的其它组件。在200mL圆底烧瓶中放入在先前步骤中制备的琥珀酸化的Ala-Ala衍生物(1.3g，2.5mmol)、磁力搅拌子和DMF(18mL)。添加HATU(1.1g，3.0mmol，Anaspec)并将混合物搅拌5min。向反应烧瓶添加在20mL玻璃小瓶中的DMF-氨基二醇溶液。小瓶用2mL的DMF冲洗并将这添加至反应容器。添加二异丙基乙胺(1.3mL，7.44mmol)，将烧瓶封盖并使其在室温搅拌过夜。移除磁力搅拌子并将混合物在旋转蒸发仪上浓缩和放置于高真空过夜。将反应在硅胶柱(Teledyne-Isco)上用二氯甲烷:甲醇梯度洗脱来纯化(产量1.3g)。通过LC-MS确认产物。

步骤5

在具有磁力搅拌子的200mL圆底烧瓶中放入在先前步骤中制备的二醇(1.3g，1.9mmol)和吡啶(38mL)。将4,4-二甲氧基三苯基氯甲烷一次添加至溶液。将烧瓶封盖并使其搅拌过夜。在减压下浓缩混合物并通过快速色谱法以24g硅胶柱(Teledyne-ISCO)和用二氯甲烷:甲醇梯度洗脱来分离产物(产量540mg)。通过LC-MS确认产物。

步骤6

将三苯甲基化的产物放入具有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶(264mg，0.28mmol)。添加二氯甲烷(5.5mL)和4至分子筛。经由注射器添加2-氰乙基N,N-二异丙基氯亚磷酰胺(192μL，0.6mmol)和二异丙基乙胺(192μL，1.1mmol)。将反应搅拌2h。通过TLC(100％ DCM与5％TEA-预洗涤的TLC板)监控反应。将反应浓缩并在硅胶(12g柱-Teledyne-ISCO)上提取和用具有2.5％三乙胺的己烷:乙酸乙酯梯度洗脱。分离通过LC-MS确认的122mg产物。

实施例5

化合物II-15和II-16的合成

步骤1

向250mL圆底烧瓶中放入氨基甲酸9-芴基甲酯(2.0g，7.9mmol，TCI，目录号F0872)、DMF(78mL)和磁力搅拌子。一次添加琥珀酸酐(3.9g，39.4mmol)，然后添加三乙胺(6.6mL，47.2mmol)。将混合物搅拌2h，此时TLC指示反应完成(TLC洗脱9:1DCM:MeOH)。将混合物在旋转蒸发仪上浓缩，然后用碳酸钾溶液(1M，50mL)处理。将混合物搅拌60min，期间气体形成逐渐减少。将混合物用盐酸(20％，50mL)酸化并形成白色固体。通过过滤收集固体并将其在高真空下干燥过夜。固体重量2.8g，100％。通过LC-MS确认产物。

步骤2

在小型20mL玻璃小瓶中放入6,7-二羟基-4-氧杂庚胺(1.5，10.2mmol，Berry&Associates，目录号LK4010)和DMF(8mL)。将样品在设定在60℃的热板上温热10min，然后组装反应的其它组件。在250mL圆底烧瓶中放入来自前一步骤的羧基氨基甲酸酯固体(3.0g，8.47mmol)、磁力搅拌子和DMF(75mL)。添加肽偶联剂HATU(3.9g，10.2mmol，Anaspec)并将混合物搅拌5min。向反应烧瓶添加在4mL玻璃小瓶中的DMF-氨基二醇溶液。小瓶用2mL的DMF冲洗并将这添加至反应容器。最后，一次添加二异丙基乙胺(4.4mL，25.4mmol)，将烧瓶封盖并使其在室温搅拌过夜。移除磁力搅拌子并将反应在旋转蒸发仪上浓缩，然后放置于高真空过夜。将反应在40g硅胶柱(Teledyne-Isco)上用二氯甲烷:甲醇梯度洗脱来纯化(产量1.42g)。通过LC-MS确认产物。

步骤3

在具有磁力搅拌子的250mL圆底烧瓶中放入在前一步骤中制备的二醇(1.4g，2.9mmol)和吡啶(58mL)。向该溶液一次添加4,4-二甲氧基三苯基氯甲烷，将烧瓶封盖并使其搅拌过夜。在减压下浓缩混合物并通过快速色谱法在40g硅胶柱(Teledyne-ISCO)上和用二氯甲烷:甲醇梯度洗脱来分离产物(产量1.32g)。通过LC-MS确认产物。

步骤4

将来自前一步骤的经纯化的三苯甲基化产物放入具有磁力搅拌子的200mL圆底烧瓶(1.1g，1.4mmol)。向烧瓶装入二氯甲烷(28mL)和一小勺分子筛。以来回的方式经由注射器添加2-氰乙基N,N-二异丙基氯亚磷酰胺(342μL，1.5mmol)和二异丙基乙胺(850μL，4.9mmol)直至添加完两种试剂。将反应搅拌2h。通过TLC(100％ DCM与5％ TEA-预洗涤的TLC板)监控反应。将反应浓缩并在硅胶(24g柱-Teledyne-ISCO)上提取和用具有2.5％三乙胺的己烷:乙酸乙酯梯度洗脱。分离通过LC-MS确认的375mg产物。

当脱保护(即，除去Fmoc)并与醛或酮结构部分偶联时，上述反应方案的所得化合物可以形成酸不稳定性连接基。也就是说，脱保护的肼可以根据如下所示的广义反应方案与适当的醛或酮反应：

实施例6

化合物II-17的合成

将喜树碱衍生物(MW：476.53g/mol；0.320g，0.671毫摩尔)用以下已知羰基化反应之一进行羰基化以提供羰基化的喜树碱衍生物：1)光气试剂，如光气、双光气或三光气，以提供羰基化的喜树碱衍生物，其中L是Cl；2)芳基氯甲酸酯试剂，如氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯酯，以提供羰基化的喜树碱衍生物，其中L在氯甲酸苯酯的情况下为苯氧基，或在氯甲酸4-硝基苯酯的情况下是4-硝基苯氧基；3)卤代烷基氯甲酸酯试剂，如氯甲酸三氟乙酯或氯甲酸氯乙酯，以提供羰基化的喜树碱衍生物，其中L在氯甲酸三氟乙酯的情况下为三氟乙氧基或在氯甲酸氯乙酯的情况下为氯乙氧基；或4)羰基二杂环基试剂，如羰基二咪唑，以提供羰基化的喜树碱衍生物，其中L是1-咪唑基。

在惰性气体覆盖下，将根据上述羰基化制备的羰基化的喜树碱衍生物与磁力搅拌子添加至干燥圆底烧瓶，然后添加DMF(6.10mL)。使羰基化的喜树碱衍生物在惰性气体下于室温完全溶解。然后，向混合物添加DIPEA(0.351g，2.013毫摩尔)，然后添加HATU(0.278g，0.732毫摩尔)。在惰性气体覆盖下，将6,7-二羟基-4-氧杂庚胺(0.091g，0.610毫摩尔)与磁力搅拌子添加至干燥圆底烧瓶，然后添加DMF(6.10mL)，并在室温完全溶解。然后将羰基化的喜树碱衍生物反应混合物添加至含有6,7-二羟基-4-氧杂庚胺的溶液；将所得混合物在惰性气体下于室温混合，直至通过TLC和LC-UV/MS分析验证反应完成(分析型LC-UV_248nm色谱显示12％目标产物，按总峰面积，或大约60％相对峰面积，由MS鉴定)。

在反应完成时，通过旋转蒸发在真空(10mbar)下加热(55℃)脱去溶剂。将浓缩的残余物在完全真空下于室温放置数小时，得到粗品化合物II-17。化合物II-23也可以类似地用羟基基团在11位而不是10位的喜树碱衍生物制备。

实施例7

化合物II-18的合成

在惰性气体覆盖下，将化合物II-17(来自前一步骤的粗品原料的一部分，0.330g，0.5057毫摩尔理论值)与磁力搅拌子添加至干燥圆底烧瓶，然后添加无水吡啶(5.06mL)。然后将反应烧瓶转移至冰水浴(0℃)并使其在混合下冷却直至热平衡(大约10分钟)。然后在惰性气体下在连续搅拌下将4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷(0.257g，0.759毫摩尔)添加至冷却的混合物。使反应混合物温热至室温，然后取样用于TLC分析。当验证反应完成时，通过将甲醇添加至反应混合物(0.160g，5.06毫摩尔)来猝灭剩余的未反应的4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷。通过旋转蒸发在真空(10mbar)下加热(55℃)脱去溶剂。然后将浓缩的残余物悬浮在甲苯(5.06mL)中，并通过旋转蒸发在真空(10mbar)下加热(55℃)脱去甲苯；重复两次。将粗品产物溶于二氯甲烷(5.06mL)并用碳酸氢钠(5.06mL，饱和水溶液)洗涤和分离。将该过程重复一次。将分离的有机相用氯化钠(5.06mL，饱和水溶液)洗涤并分离。分离的有机相经无水硫酸钠干燥，并滤出硫酸钠。对含有产物的有机相取样用于TLC合LC-UV/MS分析。通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗品化合物II-18。

将合并的粗品原料通过硅胶快速色谱法，二氯甲烷/甲醇流动相来纯化，汇集含有产物的级分并通过旋转蒸发去除溶剂，然后在真空线上放置至少24小时，以产生化合物II-18。化合物II-24也可以类似地从化合物II-23开始来制备。

实施例8

化合物II-19的合成

在惰性气体覆盖下，将在真空下干燥至少24小时的经纯化的化合物II-18(原料的一部分，0.255，0.226毫摩尔理论值)与磁力搅拌子溶于二氯甲烷(2.26mL)，然后添加DIPEA(0.117g)，然后添加Cl-Phos.(0.107g)。使反应混合大约15分钟，然后取样用于TLC分析。当验证反应完成时，通过直接添加至碳酸氢钠(2.26mL，饱和水溶液)来洗涤反应混合物，并分离有机相，重复一次。合并有机相，并将其经无水硫酸钠干燥，然后滤出硫酸钠。对含有产物的有机相取样用于TLC和LC-UV/MS分析。然后通过旋转蒸发脱去二氯甲烷并在没有粗品重量的情况下进行纯化。然后将该粗品原料与来自小规模试验反应的粗品原料合并。通过硅胶固相提取，二氯甲烷/甲醇/三乙胺流动相纯化合并的粗品原料，汇集含有产物的级分(通过TLC测定)，取样用于TLC和LC-UV/MS分析。通过旋转蒸发脱去移动相，然后在真空线上放置至少24小时，以产生化合物II-19。化合物II-25也可以类似地从化合物II-24开始来制备。

实施例9

化合物II-22和II-28的合成

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步骤1

向500mL圆底烧瓶中放入Boc-Ala-Ala-OH(4.0g，15.4mmol，Chem-Impex，目录号04505)、DMF(150mL)和磁力搅拌子。添加HATU偶联剂(7.0g，18.4mmol)并将混合物搅拌5min，然后添加Fmoc-1,2-二氨基乙烷-HCl(4.9g，15.4mmol)和二异丙基乙胺(8.0mL，46.1mmol)。在搅拌过夜之后，TLC(F254硅胶板和二氯甲烷:甲醇洗脱液9:1)指示反应完成。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，然后在二氯甲烷与水之间分配。将溶剂层用分液漏斗分离并将水层用二氯甲烷萃取另外三次。合并有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。产物不经另外纯化用于下一步骤。

步骤2

向具有磁力搅拌子的250mL圆底烧瓶中放入在前一步骤中制备的Boc-Ala-Ala衍生物(2.5g，4.8mmol)。添加二氯甲烷(30mL)和DMF(10mL)并搅拌混合物。向其中添加4M的在二氧六环中的盐酸(30mL，Sigma，目录号345547)并搅拌混合物。在1h之后，TLC(F254硅胶板，用9:1二氯甲烷:甲醇洗脱)指示反应完成。在旋转蒸发仪上去除溶剂。添加乙腈(50mL)并将混合物振摇几分钟。将非均质的混合物冷却至4℃达1h，然后通过过滤收集固体(2.0g)。通过LC-MS确认固体为产物。

步骤3

向250mL圆底烧瓶中放入来自前一步骤的胺(1.5g，3.5mmol)、DMF(35mL)和磁力搅拌子。一次添加琥珀酸酐(1.8g，17.7mmol)，然后添加三乙胺(6.6mL，47.2mmol)。将混合物搅拌2h，此时TLC指示反应完成(TLC洗脱4:1DCM:MeOH)。将混合物在旋转蒸发仪上浓缩，然后用碳酸钾溶液(1M，50mL)处理。将混合物搅拌60min。将混合物用盐酸(20％，50mL)酸化，产物沉淀。将混合物在冰上冷却30min并用中孔熔块玻璃过滤器收集固体。固体重量1.32g。通过LC-MS确认产物。

步骤4

在小型20mL玻璃小瓶中放入6,7-二羟基-4-氧杂庚胺(443mg，3.0mmol，Berry&Associates，目录号LK4010)和DMF(5mL)。将样品在设定在60℃的热板上温热10min，然后组装反应的其它组件。在200mL圆底烧瓶中放入在先前步骤中制备的琥珀酸化的Ala-Ala衍生物(1.3g，2.5mmol)、磁力搅拌子和DMF(18mL)。添加HATU(1.1g，3.0mmol，Anaspec)并将混合物搅拌5min。向反应烧瓶添加在20mL玻璃小瓶中的DMF-氨基二醇溶液。小瓶用2mL的DMF冲洗并将这添加至反应容器。添加二异丙基乙胺(1.3mL，7.44mmol)，将烧瓶封盖并使其在室温搅拌过夜。移除磁力搅拌子并将混合物在旋转蒸发仪上浓缩和放置于高真空过夜。将反应在硅胶柱(Teledyne-Isco)上用二氯甲烷:甲醇梯度洗脱来纯化(产量1.3g)。通过LC-MS确认产物。

步骤5

Fmoc保护基被碱如哌啶、4-甲基哌啶、哌嗪、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或吗啉断裂。碱的选择取决于底物对酸性的耐受程度。在惰性气体覆盖下，将Fmoc保护的二醇与磁力搅拌子添加至干燥圆底烧瓶，然后添加DMF。在具有磁力搅拌子的单独的干燥圆底烧瓶中，制备80％DMF中的20％哌啶。向含有Fmoc保护的二醇的DMF溶液添加80％DMF中的20％哌啶，并使所得混合物在在惰性气体下于室温混合，直至通过TLC和LC-UV/MS分析验证反应完成。在反应完成时，通过旋转蒸发在真空(10mbar)下加热(55℃)脱去溶剂。将浓缩的残余物在完全真空下于室温放置数小时，得到粗品化合物。通过快速色谱法24g二氧化硅胶柱(Teledyne-ISCO)分离产物，并用二氯甲烷:甲醇梯度洗脱。

步骤6

在惰性气体覆盖下，将根据上述羰基化制备的羰基化的喜树碱衍生物与磁力搅拌子添加至干燥圆底烧瓶，然后添加DMF(6.10mL)。使羰基化的喜树碱衍生物在惰性气体下于室温完全溶解。然后，向混合物添加DIPEA(0.351g，2.013毫摩尔)，然后添加HATU(0.278g，0.732毫摩尔)。在惰性气体覆盖下，将胺二醇(0.610毫摩尔)与磁力搅拌子添加至干燥圆底烧瓶，然后添加DMF(6.10mL)，并在室温完全溶解。然后将羰基化的喜树碱衍生物反应混合物添加至含有胺二醇的溶液；将所得混合物在惰性气体下于室温混合，直至通过TLC和LC-UV/MS分析验证反应完成。

在反应完成时，通过旋转蒸发在真空(10mbar)下加热(55℃)脱去溶剂。将浓缩的残余物在完全真空下于室温放置数小时，得到粗品化合物II-20。化合物II-26也可以类似地用羟基基团在11位而不是10位的喜树碱衍生物制备。

步骤7

在具有磁力搅拌子的200mL圆底烧瓶中放入在先前步骤中制备的二醇(1.9mmol)和吡啶(38mL)。将4,4-二甲氧基三苯基氯甲烷一次添加至溶液。将烧瓶封盖并使其搅拌过夜。在减压下浓缩混合物并通过快速色谱法24g硅胶柱(Teledyne-ISCO)和用二氯甲烷:甲醇梯度洗脱来分离产物，得到化合物II-21。也可以类似地制备化合物II-27。

步骤8

将三苯甲基化的产物放入具有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶(0.28mmol)。添加二氯甲烷(5.5mL)和4至分子筛。经由注射器添加2-氰乙基N,N-二异丙基氯亚磷酰胺(192μL，0.6mmol)和二异丙基乙胺(192μL，1.1mmol)。将反应搅拌2h。通过TLC(100％ DCM与5％TEA-预洗涤的TLC板)监控反应。将反应浓缩并在硅胶(12g柱-Teledyne-ISCO)上提取和用具有2.5％三乙胺的己烷:乙酸乙酯梯度洗脱，得到化合物II-22。也可以类似地制备化合物II-28。/>

实施例10

化合物I-29的活化和抗体偶联导致化合物I-29ADC的制剂

使用标准还原条件(即TCEP)除去化合物I-29的硫醇保护基，并且用5-1(双马来酰亚胺乙烷；“BMOE”)将脱保护的硫醇官能化以提供5-2。同时，用BMOE处理曲妥珠单抗抗体以还原二硫键。经还原的曲妥珠单抗抗体与5-2(1.5g)以聚合物比抗体为5:1的摩尔比反应。该反应产生最终产物5-3(即化合物I-29ADC)。根据上述工序合成以下ADC：

化合物I-29ADC

化合物I-30ADC

化合物I-31ADC

本文中公开的其他化合物(I-1-I-37)可以与抗体通过上文描述的相同方法缀合，以产生其他ADC。尽管将抗体曲妥珠单抗用于实施例10中来证实本文中公开的化合物与抗体之间的偶联，但这仅用于阐述并且可以包括其他抗体如本妥昔单抗、吉妥珠单抗、曲妥珠单抗、伊妥珠单抗、泊洛妥珠单抗、恩诺单抗、曲妥珠单抗、赛妥珠单抗、贝蓝妥单抗或莫赛妥莫单抗。

实施例11

用于稳定性研究的半胱氨酸猝灭的化合物I-29的形成

使用标准还原条件(即TCEP)除去化合物I-29的硫醇保护基，并且用5-1(双马来酰亚胺乙烷；“BMOE”)将脱保护的硫醇官能化以提供5-2。为了模拟ADC，将化合物的马来酰亚胺结构部分用半胱氨酸猝灭以形成硫代琥珀酰亚胺，硫代琥珀酰亚胺是通过与抗体反应产生的结构部分。因此，使半胱氨酸与5-2反应。该反应产生最终产物5-3(即半胱氨酸猝灭的化合物I-29)。根据上述工序合成以下ADC：

半胱氨酸猝灭的化合物I-29

半胱氨酸猝灭的化合物I-31

体外稳定性研究

研究了本文中公开的化合物的体外稳定性。用于体外稳定性研究的样品包括ADC化合物(抗体-聚合物-药物)、聚合物-药物和仅抗体。本稳定性研究中使用的抗体为曲妥珠单抗。培养培养基为磷酸盐缓冲的盐水(PBS)、人血浆和小鼠血浆，培养温度为4、32和37℃。在第0天(即实验开始)、第d天、第3天、第4天、第7天、第14天和第28天使用分析型尺寸排阻色谱法(SEC)测试稳定性，以检测存在的ADC量、大分子量分解物的量和聚集物的量。此外，将分析型液相色谱(LC)用于检测连接基的稳定性和聚合物/药物的分解。

实施例12

细胞增殖分析

化合物I-31由奥瑞他汀F-亚磷酰胺制备并且在如本公开中所公开的DNA合成仪上进行制备。将化合物I-31活化和缀合至商业抗体曲妥珠单抗。如以下图表1-2中所示，化合物I-31ADC(标记为“ADC-4x”)比其组成部分，包括半胱氨酸猝灭的I-31(标记为“Poly-AF-4x”)、单独的奥瑞他汀F(标记为“AF”)或曲妥珠单抗(标记为“赫赛汀”)更有效和更具细胞毒性。发现化合物I-31ADC相对于表达Her2抗原的细胞系是有效的和选择性的。

图表1：SKBR3中Her2阳性的细胞增殖分析结果

图表2：PC3中Her2阴性的细胞增殖分析结果

实施例13

半胱氨酸猝灭的化合物I-29、I-30、I-31和对应的ADC的稳定性

分析型SEC：使用Agilent 1260Infinity II分离模块，该模块配备有Agilent UV光电二极管阵列检测器(G7115A)、Multisampler(G5668A)、柱加热器(G7116A)和Bio inertQuant Pump(G5654A)。它装备有一台7.8mm x 30cm、5微米的Tosoh BiosciencesG3000SXWL(零件号08511)。柱温设定在30℃。使用由pH＝7.4的PBS缓冲液组成的运行缓冲液进行等度洗脱。流速设定在0.5mL/min。每次分析注入大约1-20μg样品。检测设置在和215、280nm和498nm。该方法运行20分钟。采用Agilent Chemstation软件进行定量。曲妥珠单抗与化合物I-29按照上述程序反应生成化合物I-29ADC，其以100μg/mL在PBS中于37℃经7天显示出良好的稳定性，聚集物含量至多5％±2％。在32℃时，化合物I-29ADC在14天时间内表现出最小的变化，变化为至多5％±2％。

在37℃以100μg/mL在PBS缓冲液中，间隔0、7、14和28天研究化合物I-29ADC的聚集物含量。结果示于以下图表中。

类似地，曲妥珠单抗和化合物I-30按照上述程序反应生成化合物I-30ADC，并测试其体外稳定性，其以100μg/mL于PBS中在37℃经7天显示出良好的稳定性，聚集物含量至多7.5％±2％。在32℃时，化合物I-30ADC在14天时间内表现出最小的变化，变化为至多7％±3％。抗体的标记度(DOL)为大约2.5。

曲妥珠单抗与化合物I-31按照上述程序反应生成化合物I-31ADC，并测试其体外稳定性，其以100μg/mL于PBS中在37℃经7天表现出良好的稳定性，聚集物含量至多4％±1％。

采用单独的曲妥珠单抗的对照研究以100μg/mL在PBS中于32℃和37℃进行。在32℃或37℃，稳定性在14天内都没有改变并且实测聚集物含量小于2％。

采用半胱氨酸猝灭的化合物I-29的另一组对照研究在32℃以100μg/mL于PBS中进行。如上所述，用半胱氨酸处理化合物I-29以猝灭马来酰亚胺。在32℃时，在14天之后，聚集物含量为8％±3％。类似地，采用半胱氨酸猝灭的化合物I-31的另一组对照研究在32℃以100μg/mL于PBS中进行。在研究之前，用半胱氨酸处理化合物I-31以猝灭马来酰亚胺，从而在没有抗体的情况下模拟ADC。在32℃时，在14天之后，聚集物含量为15％±3％。

可以组合上述各种实施方案以提供另外的实施例。本说明书中引用的和/或申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开，包括2021年7月22日提交的美国临时申请第63/224,777号；2021年9月30日提交的美国临时申请号63/250,892；和2021年10月6日提交的美国临时申请第63/252,993号通过引用以其整体并入本文。如果需要，可以修改实施方案的方面，以利用各项专利、申请和公开的概念来提供还有的另外的实施方案。

根据上述详细描述，可以对实施方案进行这些和其他改变。通常，在权利要求中，所使用的术语不应被解释为将权利要求限制于说明书和权利要求中公开的具体实施方案，而应被解释为包括所有可能的实施方案连同这样的权利要求有权享有的等同物的全部范围。因此，权利要求不受本公开的限制。

Claims (146)

1.具有以下结构(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中

R¹和R²独立地为氢、烷基、杂烷基、Q或其经保护的形式、L'、或具有以下结构：

R^a为氢或L'；

L¹和L³在每次出现时独立地为直接键或任选取代的连接基；

L²在每次出现时独立地为连接基；

M在每次出现时独立地为抗癌治疗剂；

Q在每次出现时独立地为包含反应性基团的结构部分或其经保护的形式，所述反应性基团能够与靶向结构部分上的互补的反应性基团Q′形成共价键；

L'在每次出现时独立地为包含到Q的共价键的连接基，靶向结构部分，包含到靶向结构部分的共价键的连接基，包含到固体载体的共价键的连接基，包含到固体载体残基的共价键的连接基，固体载体残基，包含到核苷的共价键的连接基，或包含到另外的结构(I)的化合物的共价键的连接基；和

n为大于0的整数；

m为大于0的整数；

p为大于0的整数；和

q为大于0的整数。

2.具有以下结构(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中

R¹和R²独立地为氢，烷基，杂烷基，Q或其经保护的形式，L'，或具有以下结构：

R^a为氢或L'；

L¹和L³在每次出现时独立地为直接键或任选取代的连接基；

L²在每次出现时独立地为连接基；

M在每次出现时独立地为抗癌治疗剂；

Q在每次出现时独立地为包含反应性基团的结构部分或其经保护的形式，所述反应性基团能够与靶向结构部分上的互补的反应性基团Q′形成共价键；

L'在每次出现时独立地为包含到Q的共价键的连接基，靶向结构部分，包含到靶向结构部分的共价键的连接基，包含到固体载体的共价键的连接基，包含到固体载体残基的共价键的连接基，固体载体残基，包含到核苷的共价键的连接基，或包含到另外的结构(I)的化合物的共价键的连接基；和

n为大于0的整数；

m为大于0的整数；和

p为大于0的整数。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R¹为L'。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中L'为到靶向结构部分的连接基。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中L'为到靶向结构部分的连接基，所述连接基包含氧亚烷基或磷酸二酯结构部分或其组合。

6.根据权利要求3-5中任一项所述的化合物，其中L'具有以下结构之一：

其中：

x¹、x²、x³、x⁴、x⁵、x⁶、x⁷和x⁸独立地为1至10的整数；

R^b为H，电子对或反离子；

L”为靶向结构部分或到靶向结构部分的连接体。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中靶向结构部分为抗体或细胞表面受体拮抗剂。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述抗体或细胞表面受体拮抗剂为表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，肝细胞生长因子受体(HGFR)抑制剂，胰岛素样生长因子受体(IGFR)抑制剂，叶酸盐/酯，或MET抑制剂。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R¹或R²具有以下结构之一：

其中

R^a为H或固体载体。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R¹具有以下结构之一：

11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R²具有以下结构：

12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中L¹的至少一次出现为亚烷基。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中L¹的至少一次出现为C₁-C₆亚烷基。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中L¹的至少一次出现为亚甲基。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中L¹的每次出现为亚烷基。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中L¹的每次出现为C₁-C₆亚烷基。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中L¹的每次出现为亚甲基。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中L³的至少一次出现为亚烷基。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中L³的至少一次出现为C₁-C₆亚烷基。

20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中L³的至少一次出现为亚甲基。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中L³的每次出现为亚烷基。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中L³的每次出现为C₁-C₆亚烷基。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中L³的每次出现为亚甲基。

24.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中L³的至少一次出现为直接键。

25.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中L³的每次出现为直接键。

26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中L²的至少一次出现为杂亚烷基。

27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中L²的至少一次出现包括氧。

28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中L²的至少一次出现具有以下结构：

其中：

x⁹和x¹⁰各自独立地为大于0的整数。

29.根据权利要求28所述的化合物，其中x⁹为1、2、3或4。

30.根据权利要求28或29所述的化合物，其中x¹⁰为2、3、4或5。

31.根据权利要求28-30中任一项所述的化合物，其中x⁹为1或2，和x¹⁰为2、3或4。

32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中L²的每次出现为杂亚烷基。

33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中L²的每次出现包括氧。

34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中L²的每次出现具有以下结构：

其中：

x⁹和x¹⁰各自独立地为大于0的整数。

35.根据权利要求34所述的化合物，其中x⁹为1、2、3或4。

36.根据权利要求34或35所述的化合物，其中x¹⁰为2、3、4或5。

37.根据权利要求34-36中任一项所述的化合物，其中x⁹为1或2，和x¹⁰为2、3或4。

38.根据权利要求28所述的化合物，其中L²另外包括生理上可断裂的连接基。

39.根据权利要求38所述的化合物，其中L²的至少一次出现包括酰胺键、酯键、磷酸二酯键、二硫键、双键、三键、醚键、腙、包含一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列、酮、二醇、氰基、硝基、或其组合。

40.根据权利要求38或39所述的化合物，其中L²的至少一次出现包括由转肽酶或半胱氨酸蛋白酶识别的氨基酸序列。

41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述氨基酸序列为Leu-Pro-X-Thr-Gly，其中X为任何氨基酸残基。

42.根据权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中L²的至少一次出现包括以下结构之一：

43.根据权利要求38-42中任一项所述的化合物，其中L²的每次出现包括酰胺键、酯键、磷酸二酯键、二硫键、双键、三键、醚键、腙、氨基酸序列、酮、二醇、氰基、硝基、或其组合。

44.根据权利要求38-43中任一项所述的化合物，其中L²的每次出现包括以下结构之一：

45.根据权利要求38-44中任一项所述的化合物，其中L²的至少一次出现包括一个或多个氨基酸残基。

46.根据权利要求45所述的化合物，其中L²的至少一次出现包括选自丙氨酸、缬氨酸及其组合的一个或多个氨基酸残基。

47.根据权利要求38-46中任一项所述的化合物，其中L²的至少一次出现包括以下结构之一：

48.根据权利要求38-47中任一项所述的化合物，其中L²的每次出现包括一个或多个氨基酸残基。

49.根据权利要求48所述的化合物，其中L²的每次出现包括选自丙氨酸、缬氨酸及其组合的一个或多个氨基酸残基。

50.根据权利要求38-49中任一项所述的化合物，其中L²的每次出现包括以下结构之一：

51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中L²的至少一次出现具有以下结构之一：

52.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中L²的每次出现具有以下结构之一：

53.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中M的至少一次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、或细胞毒性抗生素。

54.根据权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中M的每次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、或细胞毒性抗生素。

55.根据权利要求1-54中任一项所述的化合物，其中M的至少一次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、或拓扑异构酶抑制剂。

56.根据权利要求1-55中任一项所述的化合物，其中M的每次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、或拓扑异构酶抑制剂。

57.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中M的至少一次出现为氮芥类、亚硝脲类、四嗪类、氮丙啶类、顺铂或顺铂衍生物、或非经典烷基化剂。

58.根据权利要求1-57中任一项所述的化合物，其中M的至少一次出现为氮芥、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、白消安、亚硝基甲脲(MNU)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(MeCCNU)、福莫司汀、链脲霉素、达卡巴嗪、米托唑胺、替莫唑胺、塞替派、丝裂霉素、亚丝醌(AZQ)、顺铂、卡铂、奥沙利铂、甲基苄肼或六甲蜜胺。

59.根据权利要求1-58中任一项所述的化合物，其中M的至少一次出现为叶酸拮抗剂、氟嘧啶类、脱氧核苷类似物，或巯基嘌呤类。

60.根据权利要求1-59中任一项所述的化合物，其中M的至少一次出现为甲氨蝶呤、培美曲塞、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨、阿扎胞苷、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、克罗拉滨、喷司他丁、硫鸟嘌呤和巯基嘌呤。

61.根据权利要求1-60中任一项所述的化合物，其中M的至少一次出现为奥瑞他汀类、长春花生物碱类、或紫杉烷类。

62.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物，其中M的至少一次出现为奥瑞他汀F、奥瑞他汀E、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷或替尼泊苷。

63.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物，其中M的至少一次出现为伊立替康、SN38、拓扑替康、喜树碱、阿霉素、米托蒽醌、替尼泊苷、新生霉素、merbarone或阿克拉霉素。

64.根据权利要求1-63中任一项所述的化合物，其中M的至少一次出现为蒽环类或博莱霉素类。

65.根据权利要求1-64中任一项所述的化合物，其中M的至少一次出现为阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星、吡柔比星、阿克拉霉素或米托蒽醌。

66.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中M的至少一次出现为喜树碱类。

67.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中M的至少一次出现为具有以下结构：

68.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中M的每次出现具有以下结构：

69.根据权利要求1-67中任一项所述的化合物，其中M的至少一次出现具有以下结构：

70.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中M的每次出现具有以下结构：

71.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中-L²-M的至少一次出现具有以下结构之一：

72.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中-L²-M的每次出现具有以下结构之一：

73.根据权利要求1-72中任一项所述的化合物，其中M具有以下结构之一：

其中：

R⁸在每次出现时独立地为H或OH；

R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²在每次出现时独立地为H、直链或支链烷基、直链或支链烷基芳基、羟烷基或芳基；

R¹³、R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶在每次出现时独立地为H、直链或支链烷基、直链或支链烷基芳基、羰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、硝基、氰基或氨基烷氧基；和

q为0或1。

74.根据权利要求1-73中任一项所述的化合物，其中M的至少一次出现为具有以下结构：

75.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中M的每次出现具有以下结构：

76.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物，其中-L²-M的至少一次出现具有以下结构之一：

77.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中-L²-M的每次出现具有以下结构之一：

78.根据权利要求1-77中任一项所述的化合物，其中-L²-M的至少一次出现具有以下结构之一：

79.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中-L²-M的每次出现具有以下结构之一：

/>

80.根据权利要求1-79中任一项所述的化合物，其中n为1、2、3、4、5或6。

81.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中n为1、2、3或4。

82.根据权利要求1-81中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有表1的结构之一或其盐或互变异构体。

83.药物组合物，其包含根据权利要求1-82中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

84.治疗疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1-82中任一项所述的化合物或根据权利要求83所述的药物组合物施用至对此有需要的受试者。

85.根据权利要求84所述的方法，其中所述疾病或病症为癌症。

86.根据权利要求85所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤和膀胱癌。

87.用于制备结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的方法：

其中

R¹和R²独立地为氢，烷基，杂烷基，Q或其经保护的形式，L'，或具有以下结构：

R^a为氢或L'；

L¹和L³在每次出现时独立地为直接键或任选取代的连接基；

L²在每次出现时独立地为连接基；

M在每次出现时独立地为抗癌治疗剂；

Q在每次出现时独立地为包含反应性基团的结构部分或其经保护的形式，所述反应性基团能够与靶向结构部分上的互补的反应性基团Q′形成共价键；

L'在每次出现时独立地为包含到Q的共价键的连接基，靶向结构部分，包含到靶向结构部分的共价键的连接基，包含到固体载体的共价键的连接基，包含到固体载体残基的共价键的连接基，固体载体残基，包含到核苷的共价键的连接基，或包含到另外的结构(I)的化合物的共价键的连接基；和

n为大于0的整数；

m为大于0的整数；

p为大于0的整数；和

q为大于0的整数，

所述方法包括：

使具有以下结构的第一化合物或其盐或互变异构体：

其中

R^2'包括到固体载体或固体树脂的共价键；

n'为大于0的整数；

p'为大于0的整数；

p”为大于0的整数，

与具有以下结构的第二化合物或其盐、互变异构体或立体异构体接触：

由此形成具有以下结构的第三化合物：

88.用于制备结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的方法：

其中

R¹和R²独立地为氢，烷基，杂烷基，Q或其经保护的形式，L'，或具有以下结构：

R^a为氢或L'；

L¹和L³在每次出现时独立地为直接键或任选取代的连接基；

L²在每次出现时独立地为连接基；

M在每次出现时独立地为抗癌治疗剂；

Q在每次出现时独立地为包含反应性基团的结构部分或其经保护的形式，所述反应性基团能够与靶向结构部分上的互补的反应性基团Q′形成共价键；

L'在每次出现时独立地为包含到Q的共价键的连接基，靶向结构部分，包含到靶向结构部分的共价键的连接基，包含到固体载体的共价键的连接基，包含到固体载体残基的共价键的连接基，固体载体残基，包含到核苷的共价键的连接基，或包含到另外的结构(I)的化合物的共价键的连接基；和

n为大于0的整数；

m为大于0的整数；和

p为大于0的整数，

所述方法包括：

使具有以下结构的第一化合物或其盐或互变异构体：

其中

R^2'包括到固体载体或固体树脂的共价键；

n'为大于0的整数；

p'为大于0的整数；

p”为大于0的整数，

与具有以下结构的第二化合物或其盐、互变异构体或立体异构体接触：

由此形成具有以下结构的第三化合物：

89.根据权利要求87或88所述的方法，其中所述方法另外包括通过使第三化合物与碘、水和弱碱接触而氧化第三化合物，由此形成具有以下结构的第四化合物：

90.根据权利要求89所述的方法，其中所述弱碱为吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶。

91.根据权利要求87-90中任一项所述的方法，其中所述方法另外包括脱保护步骤，其中使第四化合物与包含酸的脱保护溶液接触，由此形成具有以下结构的第五化合物：

92.根据权利要求91所述的方法，其中所述酸为氯乙酸。

93.根据权利要求91或92所述的方法，其中所述酸为三氯乙酸或二氯乙酸。

94.根据权利要求91-93中任一项所述的方法，其中所述脱保护溶液另外包含二氯甲烷或甲苯。

95.根据权利要求87-94中任一项所述的方法，其中所述方法另外包括除去2-氰基乙基基团。

96.根据权利要求95所述的方法，其中所述除去2-氰基乙基基团包括用氨水处理。

97.根据权利要求87-96中任一项所述的方法，其中所述固体载体或固体树脂为可控孔度玻璃或大孔聚苯乙烯。

98.根据权利要求87-97中任一项所述的方法，其中所述方法是自动化的。

99.根据权利要求87-98中任一项所述的方法，其中使包含第三化合物的反应混合物与包含乙酸酐和1-甲基咪唑的加帽混合物接触。

100.具有以下结构(II)的化合物或其盐、互变异构体或立体异构体：

其中：

R³为H或具有以下结构：

L¹为直接键或任选取代的连接基；

L²为连接基；

L³为直接键、-O-或-(CH₂)_m-O-，其中m为大于0的整数；

R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为H或烷氧基；和

M为抗癌治疗剂。

101.根据权利要求100所述的化合物，其中L¹为C₁-C₆亚烷基连接基。

102.根据权利要求100或101所述的化合物，其中L¹为亚甲基。

103.根据权利要求100-102中任一项所述的化合物，其中L³为-O-、C₁-C₆亚烷基-O-连接基，或直接键。

104.根据权利要求100-103中任一项所述的化合物，其中L³为-O-。

105.根据权利要求100-104中任一项所述的化合物，其中L²为杂亚烷基。

106.根据权利要求100-105中任一项所述的化合物，其中L²包括氧。

107.根据权利要求100-106中任一项所述的化合物，其中L²包括以下结构：

其中：

x¹¹和x¹²各自独立地为大于0的整数。

108.根据权利要求107所述的化合物，其中x¹¹为1、2、3或4。

109.根据权利要求107或108所述的化合物，其中x¹²为2、3、4或5。

110.根据权利要求107-109中任一项所述的化合物，其中x¹¹为1或2，和x¹²为2、3或4。

111.根据权利要求100-110中任一项所述的化合物，其中L²包括以下结构之一：

112.根据权利要求100-111中任一项所述的化合物，其中L²具有以下结构：

其中：

x¹¹和x¹²各自独立地为大于0的整数。

113.根据权利要求112所述的化合物，其中x¹¹为1、2、3或4。

114.根据权利要求112或113所述的化合物，其中x¹²为2、3、4或5。

115.根据权利要求112-114中任一项所述的化合物，其中x¹¹为1或2，和x¹²为2、3或4。

116.根据权利要求100-111中任一项所述的化合物，其中L²另外包括生理上可断裂的连接基。

117.根据权利要求100-111中任一项所述的化合物，其中L²另外包括酰胺键、酯键、磷酸二酯键、二硫键、双键、三键、醚键、腙、包含一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列、酮、二醇、氰基、硝基、或其组合。

118.根据权利要求116或117所述的化合物，其中L²包括由转肽酶或半胱氨酸蛋白酶识别的氨基酸序列。

119.根据权利要求118所述的化合物，其中所述氨基酸序列为Leu-Pro-X-Thr-Gly，其中X为任何氨基酸残基。

120.根据权利要求100-111中任一项所述的化合物，其中L²包括以下结构之一：

121.根据权利要求100-111中任一项所述的化合物，其中L²具有以下结构之一：

122.根据权利要求100-121中任一项所述的化合物，其中M为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、或细胞毒性抗生素。

123.根据权利要求100-122中任一项所述的化合物，其中M为喜树碱类。

124.根据权利要求100-123中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IIA)：

或其盐、互变异构体或立体异构体，其中：

R³为H或具有以下结构：

R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为H或烷氧基；

R⁷具有以下结构之一：

其中：

R⁸为H或-C(＝O)C(CH₃)₃。

125.根据权利要求124所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IIB)：

或其盐、互变异构体或立体异构体。

126.根据权利要求124或125所述的化合物，其中R³为H。

127.根据权利要求124-126中任一项所述的化合物，其中R³具有以下结构：

128.根据权利要求124-127中任一项所述的化合物，其中R⁴为烷氧基。

129.根据权利要求124-128中任一项所述的化合物，其中R⁶为烷氧基。

130.根据权利要求124-129中任一项所述的化合物，其中R⁴为甲氧基。

131.根据权利要求124-130中任一项所述的化合物，其中R⁶为甲氧基。

132.根据权利要求124-131中任一项所述的化合物，其中R⁷具有以下结构之一：

133.根据权利要求124-129中任一项所述的化合物，其中R⁷具有以下结构之一：

/>

134.根据权利要求100-123中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IIA)：

或其盐、互变异构体或立体异构体，其中：

R³为H或具有以下结构：

R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为H或烷氧基；

R⁷具有以下结构之一：

其中：

R⁸为H或-C(＝O)C(CH₃)₃。

135.根据权利要求134所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IIB)：

或其盐、互变异构体或立体异构体。

136.根据权利要求134或135所述的化合物，其中R³为H。

137.根据权利要求134-136中任一项所述的化合物，其中R³具有以下结构：

138.根据权利要求134-137中任一项所述的化合物，其中R⁴为烷氧基。

139.根据权利要求134-138中任一项所述的化合物，其中R⁶为烷氧基。

140.根据权利要求134-139中任一项所述的化合物，其中R⁴为甲氧基。

141.根据权利要求134-140中任一项所述的化合物，其中R⁶为甲氧基。

142.根据权利要求134-141中任一项所述的化合物，其中R⁷具有以下结构：

143.根据权利要求134-142中任一项所述的化合物，其中R⁷具有以下结构：

144.根据权利要求134-141中任一项所述的化合物，其中R⁷具有以下结构之一：

145.根据权利要求134-141中任一项所述的化合物，其中R⁷具有以下结构之一：

146.具有表2中的结构之一的化合物或其盐、立体异构体或互变异构体。