CN118119424A - 用于生产混合物的系统 - Google Patents

Abstract

系统包括具有中心管腔的连接器。多管腔腔室可移除地连接到中心管腔的近侧端部并与其流体连通。多管腔腔室包括与第二管腔对准并相邻的第一管腔。第一管腔包括在第一管腔的近侧部分中的第一流体和在第一管腔的远侧部分中的亲水性聚合物；位于第一管腔内的第一柱塞杆，其用于控制第一流体流入远侧部分中以在第一状态下与亲水性聚合物混合以形成第一混合物；以及第一端口。第二管腔包括第二流体、第二柱塞杆，该第二柱塞杆位于第二管腔内，以用于在第二状态下向远侧移动第二流体和第一混合物，以及第二端口。

Description

用于生产混合物的系统

相关申请的交叉引用

本专利申请根据35U.S.C.§119要求于2021年10月22日提交的美国临时专利申请No.63/262,937的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开总体上涉及用于注射给患者的组合物、其制备和使用方法以及包括这种组合物的装置。

背景技术

每年都有许多男性被诊断患有前列腺癌。传统上，治疗方案包括间质植入疗法、手术和体外放射治疗。虽然最佳治疗方法仍存在争议，但通过植入疗法和放射治疗，治疗前列腺癌的副作用已经变得毒害较小。

自从适形放射治疗的概念提出以来，医生一直关注对靶向和周围组织实施的剂量。研究人员已经能够将副作用与接受特定辐射剂量的组织的量相关联。然而，时间、距离和屏蔽可能影响输送的剂量。一个区域暴露在辐射下的时间越短，输送的剂量就越少。距辐射的距离越远，输送的剂量则越少。

目前的系统向治疗部位提供填充材料，以减少用于前列腺癌的放射治疗期间对直肠的辐射剂量。然而，在体外(in vitro)混合填充材料的系统包括许多子部件，组装复杂，并且在输送到患者体内治疗部位处之前充斥有填充物混合错误。在前述手术期间，这种错误和事故导致不必要的患者风险、增加的手术时间和增加的手术成本。本公开的解决方案解决了本领域的这些和其他问题。

发明内容

根据本公开的某些方面，公开了一种用于生产混合物以输送到治疗部位的系统。该系统可以包括混合管腔，该混合管腔包括远侧端部和近侧端部。阀可以定位在近侧端部和远侧端部之间。多管腔腔室能够可移除地连接到混合管腔的近侧端部并与其流体连通，其中第一管腔与第二管腔对准并相邻。该第一管腔被配置成包括在第一管腔的近侧部分中的第一成分和在第一管腔的远侧部分中的第二成分。第一柱塞可以内部地定位在第一管腔内，以控制第一成分到远侧部分中的流动，从而在第一状态下与第二成分混合以形成第一混合物。第一管腔可以终止于第一端口。第二管腔可以被配置成包括第三成分。第二柱塞可以内部地定位在第二管腔内，以在第二状态下向远侧移动第三成分和第一混合物。第二管腔可以终止于第二端口。向远侧移动第二柱塞可以使得第一混合物和第二成分通过第一和第二端口输送并在混合管腔内混合在一起以形成混合物。

根据本公开的某些方面，阀是从混合管腔向外延伸的端口，具有可手动操作的阀旋钮以打开和关闭端口并防止从混合管腔回流。

根据本公开的某些方面，端口还包括鲁尔配件，该鲁尔配件被配置成接收注射器的远侧端部，以通过端口和混合管腔从注射器输送成分。

根据本公开的某些方面，端口相对于混合管腔定向在大约30-90度之间。

根据本公开的某些方面，阀是被配置成控制通过混合管腔的流动的可移动的旋塞阀。

根据本公开的某些方面，当阀被定向成允许流体通过混合管腔时，第二柱塞只能向远侧移动。

根据本公开的某些方面，第一和第二管腔中的至少一个包括分别与第一和第二管腔流体连通的外部排气口，使得空气可通过外部排气口清除。

根据本公开的某些方面，外部排气口包括单向阀，该单向阀具有透气但不透流体的膜。

根据本公开的某些方面，仅在第一混合物与第三成分在混合管腔中的混合期间，空气通过外部排气口清除。

根据本公开的某些方面，第一柱塞还包括定位在第一柱塞的近侧端部处的近侧凸缘。

根据本公开的某些方面，第一柱塞的近侧凸缘小于第二柱塞的近侧凸缘。

根据本公开的某些方面，旋转近侧凸缘使得第一柱塞从可拆卸地定位在第一柱塞的远侧端部的远侧柱塞脱离，从而打开第一管腔的近侧部分和远侧部分之间的屏障，使得第一成分与第二成分混合以形成第一混合物。

根据本公开的某些方面，向远侧移动近侧凸缘使得第一柱塞从可拆卸地定位在第一柱塞的远侧端部处的远侧柱塞脱离，从而打开第一管腔的近侧部分和远侧部分之间的屏障，使得第一成分与第二成分混合以形成第一混合物。

根据本公开的某些方面，第一管腔和第二管腔的近侧端部和远侧端部在第二状态下彼此对准。

根据本公开的某些方面，针可以连接到混合管腔的远侧端部。

根据本公开的某些方面，公开了一种用于生产混合物以输送到治疗部位的系统。该系统可以包括混合管腔，该混合管腔包括远侧端部和近侧端部。多管腔腔室能够连接到混合管腔的近侧端部并与其流体连通，其中第一管腔与第二管腔对准并相邻。第一管腔可以被配置成包括在第一管腔的近侧部分中的第一成分和在第一管腔的远侧部分中的第二成分。第一柱塞可以内部地定位在第一管腔内，以控制第一成分到远侧部分中的流动，从而在第一状态下与第二成分混合以形成第一混合物。第二管腔被配置成包括第三成分。第二柱塞可以内部地定位在第二管腔内，以在第二状态下向远侧移动第三成分和第一混合物。向远侧移动第二柱塞使得第一混合物和第二成分通过相应的管腔端口输送，并在混合管腔内混合在一起以形成混合物。第一和第二管腔中的至少一个可以包括与相应的第一和第二管腔流体连通的外部排气口，使得空气通过外部排气口从相应的第一或第二管腔清除。

根据本公开的某些方面，在混合第一混合物和第三成分以形成混合物期间，空气通过外部排气口从相应的第一或第二管腔清除。

根据本公开的某些方面，外部排气口包括单向阀，该单向阀具有透气但不透流体的膜。

根据本公开的某些方面，第一或第二管腔中的不期望的空气通过第一或第二管腔中的流体流动压力经过外部排气口清除。

根据本公开的某些方面，在空气经过外部排气口清除后，外部排气口的密封件被自动地推动至密封状态，从而防止通过外部排气口的流动。

根据本公开的某些方面，公开了一种用混合系统生产混合物以输送至治疗部位的方法。该方法可以包括通过第一柱塞打开第一管腔内的近侧部分和远侧部分之间的屏障，从而在第一状态下混合第一成分和第二成分以形成第一混合物；以及移动第二柱塞，使得第一混合物从第一端口排出，并且第三成分从第二端口排出，并在混合管腔内混合在一起以形成混合物。

根据本公开的某些方面，阀定位在近侧端部和远侧端部之间，并且是从混合管腔向外延伸的端口。该阀可以包括可手动地操作的阀旋钮，以打开和关闭端口，并防止从混合管腔回流。

根据本公开的某些方面，该方法可以包括将端口的鲁尔配件进一步与注射器的远侧端部连接；以及从注射器通过端口并通过混合管腔输送成分。

根据本公开的某些方面，定位在近侧端部和远侧端部之间的阀是可移动的旋塞阀，该旋塞阀被配置成控制通过混合管腔的流动。当阀定向成允许流动通过混合管腔时，第二柱塞仅向远侧移动。

根据本公开的某些方面，第一和第二管腔中的至少一个包括分别与第一和第二管腔流体连通的外部排气口。

根据本公开的某些方面，该方法可以包括在第一混合物与第三成分的混合期间从外部排气口清除空气。

根据本公开的某些方面，第一柱塞包括定位在第一柱塞的近侧端部处的近侧凸缘。打开屏障的步骤包括旋转近侧凸缘，从而使第一柱塞从可拆卸地定位在第一柱塞的远侧部处的远侧柱塞脱离，从而打开第一管腔的近侧部分和远侧部分之间的屏障，使得第一成分与第二成分混合以形成第一混合物。

根据本公开的某些方面，第一柱塞包括定位在第一柱塞的近侧端部处的近侧凸缘。打开屏障的步骤包括向近侧移动近侧凸缘，从而使第一柱塞从可拆卸地定位在第一柱塞的远侧端部处的远侧柱塞脱离，从而打开第一管腔的近侧部分和远侧部分之间的屏障，使得第一成分与第二成分混合以形成第一混合物。

为了实现前述和相关目的，本文结合以下描述和附图描述了某些说明性方面。然而，这些方面仅指示了可以采用所要求保护的主题的原理的各种方式中的少许部分，并且所要求保护的主题旨在包括所有这些方面及其等同物。当结合附图考虑时，根据以下详细描述，其他优点和新颖特征将变得清楚。

附图说明

并入本说明书中并构成本说明书的一部分的附图示出了本公开的各种示例性方面，并与说明书一起用于解释本公开的原理。

图1A-1B描绘了前列腺、直肠以及前列腺和直肠之间的德农维利耶(Denonvilliers)间隙。

图2示出了根据本公开的某些方面的示例性混合系统的上部透视图。

图3示出了根据本公开的某些方面的示例性混合系统的分解视图。

图4A描绘了根据本公开的某些方面的使用示例性混合系统的方法中的示例性步骤的局部上部平面视图。

图4B描绘了根据本公开的某些方面的使用示例性混合系统的方法中的示例性步骤的局部上部平面视图。

图4C描绘了根据本公开的某些方面的使用示例性混合系统的方法中的示例性步骤的局部侧视剖视图。

图4D描绘了根据本公开的某些方面的使用示例性混合系统的方法中的示例性步骤的局部侧视剖视图。

图5示出了根据本公开的某些方面的示例性混合系统的特写透视图。

图6A描绘了根据本公开的某些方面的使用示例性混合系统的方法中的示例性步骤。

图6B描绘了根据本公开的某些方面的使用示例性混合系统的方法中的示例性步骤。

图7A描绘了根据本公开的某些方面的使用示例性混合系统的方法中的示例性步骤。

图7B描绘了根据本公开的某些方面的使用示例性混合系统的方法中的示例性步骤。

图8A描绘了根据本公开的某些方面的使用示例性混合系统的方法中的示例性步骤。

图8B描绘了根据本公开的某些方面的使用示例性混合系统的方法中的示例性步骤。

图9A描绘了根据本公开的某些方面的使用示例性混合系统的方法中的示例性步骤。

图9B描绘了根据本公开的某些方面的使用示例性混合系统的方法中的示例性步骤。

图10描绘了根据本公开的某些方面的使用示例性混合系统的方法中的示例性步骤。

图11描绘了根据本公开的某些方面的示例性混合系统的上部透视图。

图12A描绘了根据本公开的某些方面的使用图11的示例性混合系统的方法中的示例性步骤的上部透视图。

图12B描绘了根据本公开的某些方面的使用图11的示例性混合系统的方法中的示例性步骤的透视图。

图12C描绘了根据本公开的某些方面的使用图11的示例性混合系统的方法中的示例性步骤的透视图。

图12D描绘了根据本公开的某些方面的使用图11的示例性混合系统的方法中的示例性步骤的透视图。

图12E描绘了根据本公开的某些方面的使用图11的示例性混合系统的方法中的示例性步骤的局部特写透视图。

图13描绘了使用根据本公开的某些方面的混合系统的方法的流程图。

具体实施方式

下文将更详细地描述本公开的特定方面。如果与通过引用并入的术语和/或定义冲突，则以本文提供的术语和定义为准。

本公开的特定方面可以在各种示例中重复附图标记和/或字母。这种重复是为了简单和清楚的目的，其本身并不规定所讨论的各种实施例和/或配置之间的关系。不同的实施例可以具有不同的优点，并且不一定需要的任何实施例的特定优点。

如本文所使用的，术语“包括”、“包含”或其任何其他变体旨在覆盖非排他性的包含，使得包括一系列元素的过程、方法、组合物、物品或设备不仅包括那些元素，还可以包括未明确列出的或这种过程、方法、组合物、物品或设备固有的其他元素。术语“示例性”是以“示例”而非“理想”的意义使用。

如本文所用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另有说明。

如本文所用，“近似”和“大约”是指与参考数字或值几乎相同。如本文所用，术语“近似”和“大约”应该理解为涵盖距特定量或值的±10％(例如，“大约90％”可以指81％至99％的值范围)。

如本文所用，“操作者”可以包括医生、外科医生或与混合系统的输送或使用相关的任何其他个人或输送器械，如本公开全文中所描述的这种系统。

本文的组合物可以用于各种医疗手术中，包括但不限于注射以在治疗期间在直肠和前列腺之间产生额外的间隙，例如在Denonvilliers间隙中，从而减少直肠辐射剂量和相关副作用。本公开的某些实施例包括在放射靶向组织和其他组织之间放置填充物。填充物可以是凝胶组合物，其增加靶向组织和其他组织之间的距离，使得其他组织接收较少的辐射。

据了解，“Denonvilliers间隙”是位于直肠和前列腺之间的区域。某些实施例提供了一种移位组织以保护组织免受涉及辐射或冷冻疗法的治疗影响的方法。一个实施例涉及使用由本公开的混合系统混合的填充物来相对于将接受治疗的组织移位组织。另一个实施例涉及引入由本公开的混合系统混合的填充物以移位第一组织并辐射第二组织，特别是靠近第一组织的第二组织。在另一个实施例中，该方法包括以下步骤：将填充物注射到组织之间的间隙中；并且可以进一步包括照射组织中的一个，使得另一个组织接收的辐射少于不存在填充物时的辐射。

某些实施例还提供了通过辐射治疗身体组织的方法。在一个实施例中，该方法包括以下步骤：将有效量的填充物注射到身体的第一组织(例如前列腺)和第二组织(例如直肠)之间的间隙中，该第二组织可以是临界地敏感器官；以及通过辐射治疗第一组织，由此间隙内的填充物减少辐射进入到第二组织中。组织是一个广义的术语，其包括身体的一部分：例如一组细胞、一组细胞和间质物质、器官、器官的一部分或身体的解剖部分，例如直肠、卵巢、前列腺、神经、软骨、骨、脑或其一部分。

填充物的凝胶可以包括能够形成水凝胶的聚合物材料。在一个实施例中，聚合物在体内形成水凝胶。水凝胶被定义为在有机聚合物(天然或合成)经由共价键、离子键或氢键交联形成三维开放晶格结构时形成的物质，该三维开放晶格结构将水分子截留在凝胶中。天然存在的和合成的水凝胶形成聚合物、聚合物混合物和共聚物可以用作水凝胶前体。

在一些方面，水凝胶可以由通过将成分混合在一起(例如，促进剂流体、稀释剂和PEG在一起)形成的组合物形成，并且可以包含一种或更多种多糖化合物或其盐。例如，该组合物可以包括纤维素化合物，比如羧甲基纤维素(CMC)或其盐(例如CMC)钠、黄原胶、藻酸盐或其盐(例如藻酸钙，比如海藻酸钙珠)、壳聚糖和/或透明质酸。在一些实施例中，组合物可以包含透明质酸和CMC的混合物，和/或可以用合适的交联化合物(比如丁二醇二缩水甘油醚(BDDE))交联。在一些方面，多糖可以是同型多糖或杂型多糖。

本公开还提供了混合系统以形成凝胶组合物和相应的医疗装置，用于使用和/或输送至患者的治疗部位。根据本公开的一些方面，混合系统可以包括多个具有相应管腔的接收器。总的来说，其中的管腔可以用作混合本公开的凝胶组合物的成分的容器。合适的接收器可以包括例如注射器(例如，与手动或自动注射系统兼容的注射器筒)和被配置成与合适的注射针一起使用的其他流体容器。适用于接收器的示例性材料包括但不限于环烯烃聚合物、聚丙烯、聚碳酸酯、聚氯乙烯和玻璃。在一些方面，这些材料之一(例如环烯烃共聚物)可以具有施加到其上的涂层，例如SiO₂，这是有利的，因此该涂层可以作为主要的氧气屏障，表现为玻璃状层，并且可以使用气相沉积工艺施加。

根据本公开的一些方面，组合物可以包括与由稀释剂(例如主要是水)和聚乙二醇(PEG)混合而成的前体的组合的至少一种促进剂(例如活化剂)。在一些实施例中，组合物可以是或包括具有所需凝胶强度和/或粘度的凝胶，例如适于注射(例如通过针)的生物相容性凝胶。

亲水性聚合物可以是任何胶凝剂，包括天然胶凝剂或合成来源的胶凝剂，并且可以是阴离子、阳离子或中性的。胶凝剂的非限制性示例包括多糖，比如结冷胶、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、藻酸盐和角叉菜胶。

本公开中描述的组合物中胶凝剂的浓度相对于组合物的总重量按重量计可以在约0.01％至约2.0％的范围内，例如约0.02％至约1.5％，约0.05％至约1.0％，约0.05％至约0.50％，约0.05％至约0.15％，约0.10％至约0.20％，约0.15％至约0.25％，约0.20％至约0.30％，约0.25％至约0.35％，约0.30％至约0.40％、约0.35％至约0.45％、约0.40％至约0.50％、约0.1％至约0.5％，或相对于组合物的总重量按重量计从约0.1％至约0.15％。在至少一个实例中，组合物中胶凝剂的总浓度相对于组合物的总重量按重量计可以在约0.05％至约0.5％的范围内。

在一些实例中，组合物在130s^-1的剪切速率下可具有从约0.001帕斯卡-秒(Pa·s)至约0.100Pa·s的粘度范围，例如约0.005Pa·s至约0.050Pa·s，约0.010Pa·s至约0.050Pa·s，约0.010Pa·s至约0.030Pa·s，约0.010Pa·s至约0.020Pa·s，约0.020Pa·s至约0.030Pa·s，或者在130s^-1的剪切速率下为从约0.020Pa·s至约0.040Pa·s。因此，例如，组合物可以是或包含在130s^-1的剪切速率下粘度为约0.005Pa·s、约0.006Pa·s、0.008Pa·s、约0.010Pa·s、约0.011Pa·s、约0.012Pa·s、约0.013Pa·s、约0.014Pa·s、约0.015Pa·s、约0.016Pa·s、约0.017Pa·s、约0.018Pa·s、约0.019Pa·s、约0.020Pa·s、约0.022Pa·s、约0.024Pa·s、约0.026Pa·s、约0.028Pa·s、约0.030Pa·s、约0.032Pa·s、约0.034Pa·s、约0.036Pa·s、约0.038Pa·s、约0.040Pa·s、约0.042Pa·s、约0.044Pa·s、约0.046Pa·s、约0.048Pa·s、约0.050Pa·s。在至少一个实例中，该组合物在130s^-1的剪切速率下可以具有大于0.0050Pa·s的粘度，例如在130s^-1的剪切速率下具有约0.005Pa·s至约0.050Pa·s的粘度。在至少一个实例中，该组合物在130s^-1的剪切速率下可以具有大于0.010Pa·s的粘度，例如在130s^-1的剪切速率下具有约0.010Pa·s至约0.030Pa·s的粘度。

替代地或附加地，该组合物在768s^-1的剪切速率下可以具有约0.001Pa·s至约0.050Pa·s的粘度范围，例如约0.002Pa·s至约0.030Pa·s、约0.003Pa·s至约0.020Pa·s、约0.004Pa·s至约0.010Pa·s、约0.004Pa·s至约0.006Pa·s、约0.005Pa·s至约0.007Pa·s、约0.006Pa·s至约0.008Pa·s、约0.007Pa·s至约0.009Pa·s、或者在768s^-1的剪切速率下为约0.008Pa·s至约0.01Pa·s。因此，例如，该组合物可以是或包含在768s^-1的剪切速率下粘度为约0.003Pa·s、约0.004Pa·s、约0.005Pa·s、约0.006Pa·s、约0.007Pa·s、约0.008Pa·s、约0.009Pa·s或约0.010Pa·s的凝胶。在至少一个实例中，组合物在768s^-1的剪切速率下可以具有小于0.010Pa·s的粘度，例如在768s^-1的剪切速率下具有约0.005Pa·s至约0.009Pa·s的粘度。在至少一个实例中，组合物在768s^-1的剪切速率下具有约0.004Pa·s至约0.010Pa·s的粘度。此外，例如，组合物在130s^-1的剪切速率下可具有约0.010Pa·s至约0.030Pa·s的粘度范围，例如约0.017Pa·s，在768s^-1的剪切速率下可具有约0.004Pa·s至约0.010Pa·s的粘度范围，例如约0.007Pa·s。

这里的混合系统可以包括或可移除地连接到一个或更多个针。在一些示例中，针可以是皮下注射针，并且可以在7号(4.57mm外径(OD)、3.81mm内径(ID))到33号(0.18mmOD、0.08mm ID)的尺寸的范围内，例如尺寸为16号(1.65mm OD、1.19mm ID)、18号、21号(0.82mm OD、0.51mm ID)、22号(0.72mm OD、0.41mm ID)、23号(0.64mm OD、0.33ID)或24号(0.57mmOD、0.31mm ID)。针的示例性材料包括但不限于金属和金属合金，比如不锈钢和镍钛诺，以及聚合物。针的远侧末端可以是锋利的，并且可以具有斜面形状。针的近侧端部可以包括合适的配件/适配器(例如鲁尔适配器)，以用于与注射器或其他接收器接合。在一些示例中，针可以包括在针末端和近侧配件/适配器之间的细长管或导管。

根据本公开的一些方面，本文的填充物组合物(例如通过本文的方法制备的混合物和组合物)可以具有足够的强度(例如凝胶强度)来承受这些力，从而使这些力对三维凝胶网络的连续性的影响最小化。同时，具有足够强度的组合物可以具有适于注射的粘度，例如不会使组合物卡在接收器、输送管腔或与之连接的针中的粘度。

根据本公开的一些方面，组合物可以保持其三维结构，直到凝胶通过针注射，于是该结构可以形成原始连续的三维网络的部段。这些凝胶部段的直径可以对应于注射针的直径，使得这些部段在体内(in-vivo)尽可能大，以尽可能多地保留凝胶的三维结构。据信注射这些较大尺寸的颗粒或部段会增加凝胶在组织内停留的时间。

移动组合物通过针孔所需的力的大小(通常称为“峰值载荷”力)可以取决于组合物的粘度、针的尺寸(内径、外径和/或长度)和/或形成针的材料。例如，与7号针相比，可以施加更大的力通过33号针来注射组合物。可能影响用于注射组合物的力的大小的其他因素可以包括将混合系统连接到针的导管的尺寸(内径、外径和/或长度)。用一只手或两只手注射的合适峰值载荷可以在约5lbf至约25lbf的范围内，比如约10lbf至约20lbf，例如约15lbf。对于不同的针头和流速，给定凝胶浓度下测得的载荷可能会有所不同。

根据本公开的一些方面，针的尺寸可以基于组合物的粘度和/或成分进行选择，反之亦然。根据本公开的一些方面，针的尺寸可以是23号或25号。在一些情况下，可以使用18号、20号、21号或22号的较大尺寸来注射本文的组合物。

根据本公开的一些方面，本公开的混合系统可以包括在用于将填充物引入患者体内的成套工具中，由此填充物可以包括本公开的任何凝胶组合物。可以制备用于混合本公开的凝胶组合物(比如水凝胶)的成套工具或系统，使得前体和任何相关的活化剂根据需要与稀释剂一起储存在成套工具中。施加器可以与其结合使用。该成套工具可以使用医学上可接受的条件制造，并且包含具有无菌性、纯度和药学上可接受的制剂的组分。溶剂/溶液可以在成套工具中提供或单独地提供。该成套工具可以包括用于混合和/或输送的注射器和/或针。成套工具或系统可以包括本文阐述的部件。

在一些示例的使用期间，一旦将盐水注射到治疗部位，则可以将混合系统连接到针(例如18号脊椎穿刺针)上，然后沿着前列腺的后壁在前列腺和直肠之间注射5-10mm的填充物(例如凝胶组合物)层。一旦填充物被注射到直肠和前列腺之间的间隙中，就可以获得超声波图像。

转到附图，图1A是透视图，并且图1B是示出了示例性填充物30的局部剖视图，该填充物为凝胶组合物的形式，已经由本公开的混合系统输送到患者的直肠20和前列腺10之间的Denonvilliers间隙中。

图2示出了根据本公开的某些方面的示例性混合系统100的上部透视图，该混合系统用于混合用作填充物30的混合物(例如凝胶组合物)。系统100可以包装在成套工具中，并且包括可与之附接的针组件110以及具有流体(例如用于水分离的盐溶液)的注射器组件200。注射器组件200可以包括具有上部凸缘表面的柱塞杆，该上部凸缘表面被配置成使得使用者可以推进柱塞杆并将成分(例如盐水)从注射器200通过系统100的流体端口220b排出。端口220b可以是鲁尔配件或可操作以与注射器200的远侧端部接合并流体连通的任何其它连接器。

虽然未示出，但是在使用期间，针108可以在患者的治疗部位处就位，使得来自系统100的填充物30可以被输送到治疗部位。针108也可以用于从注射器200输送盐水。在用注射器200进行水分离后，注射器200可以从流体端口220b释放，如图6B中清楚地示出。然而，根据需要或要求，可以考虑连接器115和注射器200之间的其他联接方法。

针组件110可以包括针108，该针可以是本公开的适用于水分离以及向治疗部位输送填充物30(例如凝胶组合物)的任何针。针108的近侧端部可以连接到连接器115的远侧端部。连接器115包括远侧部分115a和近侧部分115b，这在图3中更清楚地示出。部分115a可以基本上是中空的，沿其外表面具有锥形或Y形轮廓。部分115a可以端接于远侧端部，其中连接器115的混合管腔穿过其中。

系统100可以包括由第一筒体内的第一管腔127和第二筒体内的第二管腔129形成的多管腔腔室。每个管腔127、129可以彼此平行地定向，并排延伸。管腔127可以分成近侧部分127a和远侧部分127b。第一柱塞塞子164位于第一柱塞杆160的远侧端部处。杆160可以在管腔127内推进，并且包括位于杆160的远侧端部处的第一柱塞塞子164。杆160可以通过定位在杆160的近侧端部上的按钮159推进。

第二柱塞塞子168可以定位在管腔内并将部分127a、127b分离。部分127a和127b可以各自包括成分(例如流体、液体或其他)。如本文所用，术语“流体”被广义地定义，并且可以包括液体、凝胶和颗粒物质，比如能够在不同位置之间流动的细粒、球粒或粉末，或者液体、凝胶、油和/或颗粒物质(例如细粒、球粒或粉末)的任何组合。向远侧移动杆160可以使塞子164推进部分127a的成分，以便打开与塞子168相关联的屏障，从而允许每个部分127a、127b的成分相互混合并形成前体。在一些示例中，部分127a的成分145可以是稀释流体溶液，并且部分127b可以包括成分140(例如，活化剂，比如亲水性聚合物、PEG或任何其他可与稀释剂混合以形成前体145’的试剂)。稀释剂可以是具有溶解在低pH值(4.0)中的多个琥珀酰亚胺基末端的支化聚合物，其含有包含亲核试剂的低分子量前体，尽管在本公开的范围内也考虑了其他稀释流体溶液。

管腔129可以类似地包括可在其中滑动的柱塞杆155。杆155的远侧端部可以包括塞子172。杆155的近侧端部可以包括致动凸缘157，该致动凸缘被配置成使得使用者可以按压其上以将杆155向近侧或远侧驱动。从图3中可以清楚地看出，柱塞杆155、凸缘157、杆160和部分127a、127b可以部分地或全部地一体地形成在一起以形成柱塞组件173。可以通过将杆155、160的远侧端部与接收器128的远侧端部定位来组装系统100以形成管腔129。接收器128可以包括具有凸缘133的开口的近侧端部，而接收器128的远侧端部可以包括多个较小的开口，这些开口被配置成接收或以其他方式提供端口138，组件173的成分可以通过该端口流出。在一些实施例中，一旦组件173与接收器128组装在一起，则向远侧移动杆160可以使得塞子164推进部分127a的成分以打开与塞子168相关联的屏障，并允许每个部分127a、127b的成分在接收器128的腔室中的部分127b中或其远侧相互混合并形成前体145′。

每个端口138被配置成联接到连接器115的相应接收器，并允许成分从相应的管腔127、129流出到连接器115中。图4A清楚地示出了端口138的示例性形状和位置。连接器115的部分115b可以基本上是实心的，具有从每个管腔127、129的端口138延伸到混合管腔的近侧端部的路径。连接器115的混合管腔可以包括静态混合器，使得来自相应管腔127、129的成分可以混合在一起，并形成将通过针108输送的填充物30的混合物。管腔127、129中的每一个都可以与连接器115的近侧端部流体连通。

在一些方面，连接器115的部分115b可以包括管(例如海波管)，该管的近侧端部被配置成与管腔127流体连通并刺穿端口138的相应膜或密封件。部分115b还可以包括管(例如海波管)，该管的近侧端部被配置成与管腔129流体连通并刺穿端口138的相应膜或密封件。在这方面，一旦前体145’在管腔127中的适当位置就位，并且成分130定位在管腔129中，并且连接器115组装到其上，则向远侧移动杆155可以使前体145’和成分130通过相应的端口138和相应的管流出，以在连接器115的混合管腔中彼此混合。管可以形成Y形形状，尽管根据需要或要求可以使用任何其他形状。

可选地，在混合之前的第一状态中，系统100可以包括可移除地定位在凸缘133和157之间的保持器，以防止杆155的不期望的运动。在一些方面，一旦组件173嵌套在接收器128内，则管腔129就形成在管腔127的外表面和接收器128的内表面之间。成分130(例如，促进剂)可以位于其中，如图2清楚所示，并且杆155的塞子172可以使成分130推进，以便一旦远离端口138就与前体145’混合。在一些方面，当凸缘157永久地或暂时地附接到杆160的按钮159时，向远侧推进凸缘157可以向远侧推进塞子172以及杆160、塞子164和/或塞子168，使得前体145’和成分130能够通过相应的端口138流出并在其远侧(例如在连接器115中)混合在一起。

在一些方面，凸缘157可以包括被设定尺寸以允许杆160滑动通过的开口。然而，按钮159可以大于开口，以防止按钮159滑动到凸缘157的远侧，并确保一旦按钮159和凸缘157对准或以其他方式附接，则向远侧推进的凸缘157可以同时驱动杆160和杆155。

系统100可以包括阀220。阀220可以定位在连接器115的近侧端部和远侧端部之间。在一些方面，阀220可以是从连接器115的外表面向外延伸的端口。阀220可以被配置成防止从连接器115或与连接器115或组件173相关联的任何管或管腔回流。阀220可以包括在连接器115的相应流动路径(例如，连接器115的混合管腔)内具有阀座的主轴。阀220可以包括从其延伸的可手动操作的阀头220a和上部流体端口220b。如图所示，阀220可以是被配置成控制通过混合管腔的流动的可移动的旋塞阀。端口220b可以包括鲁尔配件，该鲁尔配件被配置成接收注射器200的远侧端部，以从注射器200输送成分(例如盐水)通过流体端口220b并最终通过针108。在一些方面，当阀220被定向成允许通过连接器115流动时，柱塞杆155可以仅能够向远侧移动。头部220a可以是阀220的主轴的延伸部或突出部，以便于使用者容易地使用以旋转或以其他方式移动阀220至打开和关闭位置。端口220b可以相对于混合管腔定向在大约30-90度之间。阀220可以从连接器115的外表面延伸，如图2所示，尽管可以设想阀220可以定位在系统100上的其他位置，包括但不限于从管腔127、129中的至少一个的外表面延伸。

系统100是特别有利的，因为使用者可以使用系统100来产生填充物30(例如凝胶组合物)以及通过使用注射器200和阀220来使用相同的系统进行水分离，如图4A-4D所示。如图2所示，系统100可以包括可拆卸的盖230，以便密封外部排气口233。在图8B的示例性步骤中示出了排气口233。排气口233可以与管腔127流体连通，但是也可以考虑与管腔129流体连通和/或定位在该管腔上。排气口233可以被配置成使得不期望的空气可以从相应的管腔127、129中清除。排气口233可以包括单向阀，该单向阀具有透气但不透流体的膜。

在一些方面，当排气口233与管腔127流体连通并且成分被推动通过接收器128或管腔127时，接收器128或管腔127中的成分的远侧的任何空气可以被流动的压力推动经过排气口233。在一些示例中，排气口233可以包括保持未密封状态的密封件或浮子，从而允许排气口233保持打开以排放空气。在初始排气之后，密封件或浮子可以上升或以其他方式被移动的成分(例如前体145’)推动到密封状态，并关闭排气口233，从而防止成分流过其中。

转到图4A-4D，示出了使用具有注射器200的系统的阀220的示例性过程。图5示出了与注射器200一起使用的系统100的阀220的特写透视图。连接器115被严格地从图4A-图5中移除，以便于观察系统100的内部特征。图4A示出了与阀220流体连通并接合的示例性注射器200的局部上部平面视图，其中头部220a定位成与毂242对准。当如此对准时，这可以指示阀220打开，因此成分可以流过其中。流体路径238可以从阀220延伸并最终延伸到管腔258，该管腔258从管腔127、129的端口138延伸。在图4B中，头部220a已经相对于阀主轴轴线旋转了大约90度，使得阀220现在关闭，从而防止流体流过其中。

图4C示出了图4A的局部侧部剖视图，更清楚地示出了从管腔258延伸穿过毂242的管158。图4D类似地示出了图4B的局部侧部剖视图，其中阀220处于关闭位置，现在清楚地示出了防止流体从注射器200流向系统100的阀座220d。在一些示例中，如图11-图12E所示，设想阀座220d可以位于管腔127、129的远侧，以便控制从每个管腔进入连接器115的流动。

图6A-图10B示出了根据本公开的某些方面使用系统100的过程的示例性步骤。虽然某些步骤被示为每个附图之间的顺序，但是在其他实施例中，可以设想更少的步骤，并且执行步骤的顺序可以不同于所示的顺序。在图6A中，系统100被引入，并且使用者经由针适配器107将针108附接到连接器115，该针适配器可以位于连接器115的远侧端部上。在针108连接到系统100的情况下，在图6B中，系统100显示为连接到注射器200。阀头220a显示为关闭，其中注射器200的杆完全地缩回以通过端口220b注入盐水。杆160也完全地缩回，因为成分145、140尚未混合。

在图7A中，阀头220a现在被移动以打开并允许流体从注射器200流入系统100中。现在，可以使用来自注射器200的成分通过针108并最终到达治疗部位进行水分离。一旦完成水分离，在图7B中示出了注射器200可以与系统100断开连接，并且阀220a可以再次关闭。

在图8A中，盖230可以被移除以通过排气口233清除任何不期望的空气。这在图8B中看得更清楚，其中盖230已被移除。随着空气被清除，使用者U可以将杆160向远侧推进，使得塞子168的屏障打开，因此成分140、145可以混合并形成前体145’。使用者U可以通过按压按钮159直到按钮159对准或靠近凸缘157来推进杆160，如图9A所示。在图9B中，系统100可以来回摇动，以确保由于成分140、145之间的混合而形成前体，同时成分130保留在管腔129中。优选地，图9B的摇动动作在端口138大致向上定向时进行。此外，根据需要或要求，实现前体145’的适当混合的摇动可以在其他定向上进行(例如，通常向下等)。

在图10中，在前体145’形成并且成分130在管腔129中的情况下，凸缘157现在可以向远侧推进，以使成分130、145’从相应的管腔127、129推进到连接器115中，并最终到达针108。在排气口233未被覆盖的情况下，当凸缘157向远侧推进时，空气A也可以被清除。只要凸缘157被推进，则前体145’和成分130就可以在连接器115的混合管腔内混合，并继续通过针108流出，并最终到达治疗部位。可选地，连接器115可以包括静态混合器，该静态混合器被配置成将成分彻底混合在一起以形成待输送到治疗部位的填充物30的凝胶组合物。所示的系统100相对容易组装，并且在输送之前使潜在的无意凝胶混合错误最小化。

图11示出了根据本公开的某些方面的另一示例性混合系统300的透视图，该混合系统用于混合用作填充物30的凝胶组合物。系统300的杆360和相应的凸缘359与之前的杆160和相应的按钮159略有不同。杆360可以通过定位在杆360的近侧端部上的凸缘359被推进，并且被布置成使得凸缘359无法和/或被防止向远侧推进超过凸缘357，而不是滑动超过凸缘357。在一些方面，杆360可以滑动通过的凸缘357的开口小于凸缘359的尺寸。系统300可以包括阀320，除了阀320位于图11中的管腔327、329和连接器315内的相应端口338的远侧之外，该阀类似于先前的阀220。在这方面，在关闭和打开位置之间致动阀320可以控制成分从系统300流动并流出连接器315。

图12A-12E示出了根据本公开的某些方面的使用系统300的过程的示例性步骤。虽然某些步骤被示为每个附图之间的顺序，但是在其他实施例中，可以设想更少的步骤，并且执行步骤的顺序可以不同于所示的顺序。在图12A中，阀320关闭，从而防止成分从管腔327、329通过连接器315并流入适配器307中。在图12B中，使用者U可以抓住并旋转凸缘359，使得杆360能够向近侧移动。在图12C中，阀320仍然关闭，杆360可以从塞子368脱离，这为成分345与成分340混合并形成前体345’创造了开口。在图12D中，随着前体345’的形成，使用者U可以按压凸缘359以向远侧推进杆360，从而与塞子368重新接合。在图12E中，一旦接合，则使用者U现在可以打开阀320，使得系统300准备就绪以在连接器315中混合前体345’和成分130。凸缘357现在可以向远侧推进，以使成分330、345’从相应的管腔327、329推进到连接器315中，并最终到达针308。

图13描绘了使用本文公开的任何混合系统的方法1300。方法1300的步骤1310可以包括通过第一柱塞打开第一管腔内的近侧部分和远侧部分之间的屏障，从而在第一状态下将第一成分与第二成分混合以形成第一混合物。方法1300的步骤1320可以包括移动第二柱塞，使得第一混合物从第一端口排出，并且第三成分从第二端口排出，并在混合管腔内混合在一起以形成混合物。方法1300可以在步骤1320之后结束。在其他实施例中，可以执行根据上述示例的附加步骤。

本公开的系统和方法通过减少系统部件的数量是有益的，组装和操作相对简单，在治疗部位处输送到患者体内之前具有最小的混合误差。考虑到本文公开的实施例的说明书和实践，本公开的其他方面和实施例对于本领域技术人员将是清楚的。

虽然本公开的某些特征是在示例性手术的背景下讨论的，但是根据所公开的一般原理，这些组合物、系统和方法可以用于其他医疗手术。因此，当前公开的实施例在所有方面都被认为是说明性的而非限制性的。因此，从前述内容中清楚的是，尽管已经示出和描述了本公开的特定形式，但是在不脱离本公开的精神和范围的情况下可以进行各种修改，并且在其等同物的含义和范围内的所有改变都旨在包含在本公开中。说明书和实例旨在仅被视为示例性的，而本公开内容的真实范围和精神由所附权利要求指示。

Claims (15)

1.一种用于产生混合物以输送到治疗部位的系统，所述系统包括：

混合管腔，所述混合管腔包括远侧端部和近侧端部，以及定位在所述近侧端部和远侧端部之间的阀；

多管腔腔室，所述多管腔腔室可移除地连接到混合管腔的近侧端部并与所述近侧端部流体连通，并且包括与第二管腔对准并相邻的第一管腔；

所述第一管腔被配置成包括在第一管腔的近侧部分中的第一成分和在第一管腔的远侧部分中的第二成分；第一柱塞内部地定位在所述第一管腔内，以控制所述第一成分到远侧部分中的流动，从而在第一状态下与所述第二成分混合以形成第一混合物，所述第一管腔终止于第一端口；并且

所述第二管腔被配置成包括第三成分、第二柱塞，所述第二柱塞内部地定位在所述第二管腔内以在第二状态下向远侧移动所述第三成分和第一混合物，并且所述第二管腔终止于第二端口；

其中，移动所述第二柱塞使得所述第一混合物和第二成分通过所述第一端口和第二端口输送并在所述混合管腔内混合在一起以形成混合物。

2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述阀是从所述混合管腔向外延伸的端口，并且包括能手动地操作的阀旋钮以打开和关闭所述端口并防止流体从所述混合管腔回流。

3.根据权利要求2所述的系统，所述端口还包括鲁尔配件，所述鲁尔配件被配置成接收注射器的远侧端部，以从注射器输送成分通过所述端口和混合管腔。

4.根据权利要求2所述的系统，其中，所述端口相对于所述混合管腔定向在大约30-90度之间。

5.根据任一项前述权利要求所述的系统，其中，所述阀是能移动的旋塞阀，所述旋塞阀被配置成控制通过所述混合管腔的流动。

6.根据权利要求5所述的系统，其中，当所述阀定向为允许流动通过所述混合管腔时，所述第二柱塞仅能够向远侧移动。

7.根据任一项前述权利要求所述的系统，其中，所述第一管腔和第二管腔中的至少一个包括分别与所述第一管腔和第二管腔流体连通的外部排气口，使得空气能通过所述外部排气口清除。

8.根据权利要求7所述的系统，所述外部排气口包括单向阀，所述单向阀具有透气但不透流体的膜。

9.根据权利要求7所述的系统，其中，空气仅在所述第一混合物与第三成分在混合管腔中的混合期间通过所述外部排气口清除。

10.根据任一项前述权利要求所述的系统，所述第一柱塞还包括定位在第一柱塞的近侧端部处的近侧凸缘。

11.根据权利要求10所述的系统，所述第一柱塞的近侧凸缘小于第二柱塞的近侧凸缘。

12.根据权利要求10所述的系统，其中，旋转所述近侧凸缘使得所述第一柱塞与可拆卸地定位在第一柱塞的远侧端部处的远侧柱塞脱离，从而打开第一管腔的近侧部分和远侧部分之间的屏障，使得第一成分与第二成分混合以形成第一混合物。

13.根据权利要求10所述的系统，其中，向远侧移动所述近侧凸缘使得所述第一柱塞与可拆卸地定位在第一柱塞的远侧端部处的远侧柱塞脱离，从而打开第一管腔的近侧部分和远侧部分之间的屏障，使得第一成分与第二成分混合以形成第一混合物。

14.根据任一项前述权利要求所述的系统，其中，所述第一管腔和第二管腔的近侧端部和远侧端部在第二状态下相互对准。

15.根据任一项前述权利要求所述的系统，还包括连接到所述混合管腔的远侧端部的针。