CN118119376A - 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本申请列出了包含式Ia或式Ib的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、药物组合物和方法。更具体地，本发明提供了含有HIV抑制剂的药物组合物，以及在HIV感染的治疗中使用这些组合物的方法。
背景技术
获得性免疫缺陷综合症(AIDS)是HIV感染的结果。HIV仍然是主要的全球公共卫生问题。2015年，估计有3670万人感染HIV(包括180万儿童)—全球HIV患病率为0.8％。该数字的绝大多数生活在低收入和中等收入国家。在同一年，110万人死于AIDS相关的疾病。
针对HIV感染个体的当前疗法由批准的抗逆转录病毒剂的组合组成。目前接近四打药物被批准用于HIV感染，作为单一药剂、固定剂量组合或者单一片剂方案；后两者含有2-4种批准的药剂。这些药剂属于许多不同的类别，靶向在病毒复制周期期间的病毒酶或者病毒蛋白的功能。因此，药剂被分类为核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶链转移抑制剂(INSTI)或者进入抑制剂(一种为马拉韦罗，靶向宿主CCR5蛋白，而另一种为恩夫韦地，是肽，其靶向病毒gp160蛋白的gp41区域)。此外，药代动力学增强剂(可比司他或利托那韦)可与需要加强的抗逆转录病毒药剂(ARV)组合使用。
本领域已经描述了某些潜在的治疗性化合物，其似乎通过破坏HIV病毒衣壳的正常功能来起作用。目前还没有批准的药物通过这种机制来起作用，并且因此通过这种机制起作用的化合物将是可用于治疗HIV感染的选项的有用的补充。
WO 2020/084492和WO 2020/254985公开了某些衣壳抑制剂化合物，其包括下面所示的两种化合物，其在本申请中将被称为式Ia和式Ib。
这些化合物为药物用途提供了优点，例如，关于它们的作用机制、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解度、安全特性、生物利用度和/或降低的给药频率中的一种或多种。本公开教导了药物组合物、施用方法和利用这些化合物的治疗方法。
发明内容
一方面，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物或其药学上可接受的盐，
其中该组合物包含聚乙二醇(PEG)和乙醇。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物或其药学上可接受的盐，
其中该组合物包含水并含有小于1重量％的聚乙二醇。
在又另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含式Ib化合物或其药学上可接受的盐，
其中该组合物包含聚乙二醇(PEG)和乙醇。
在进一步的方面，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物或其药学上可接受的盐，
其中该组合物包含水并含有小于1重量％的聚乙二醇。
另一方面，本发明提供了在患者中治疗HIV感染的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如下文所描述的本发明的药物组合物。
另一方面，本发明提供了用于疗法的如下文所描述的本发明的药物组合物。
另一方面，本发明提供了用于在患者中治疗HIV感染的如下文所描述的本发明的药物组合物。
另一方面，本发明提供了如下文所描述的本发明的药物组合物在制备用于在患者中治疗HIV感染的药物中的用途。
附图说明
图1-3概述了下文所描述的并总结于表1-3中的PK实验的结果。
图4-6概述了下文所描述的并总结于表4-6中的PK实验的结果。
图7-9概述了下文所描述的并总结于表7-9中PK实验的结果。
图10-12概述了下文所描述的并总结于表10-12中PK实验的结果。
图13-14概述了下文所描述的并总结于表13-14中PK实验的结果。
图15-16概述了下文所描述的并总结于表15-16中PK实验的结果。
图17-18概述了下文所描述的并总结于表17-18中PK实验的结果。
图19-20概述了下文所描述的并总结于表19-20中PK实验的结果。
图21-22概述了下文所描述的并总结于表21-22中PK实验的结果。
发明详述
式Ia的化合物已知化学名称为N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。制备式Ia化合物的方法见于公开的专利申请WO2020/084492。
式Ib的化合物已知化学名称为N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(3,3,3-三氟丙氧基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。制备式Ib化合物的方法见于公开的专利申请WO2020/254985。
合适地，本发明的组合物包含治疗有效量的式Ia化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明的组合物包含治疗有效量的作为游离碱的式Ia化合物。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含治疗有效量的无定形的式Ia化合物。
合适地，本发明的组合物包含治疗有效量的式Ib化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明的组合物包含治疗有效量的作为游离碱的式Ib化合物。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含治疗有效量的无定形的式Ib化合物。
如本文所用，关于化合物、其盐、或包含所述化合物或其盐的本发明的药物组合物、或其他药物活性剂或组合物的“治疗有效量”是指该化合物、其盐或包含所述化合物或其盐的本发明的药物组合物的量足以治疗患者的病症，但在合理的医学判断范围内足够低以避免严重的副作用(以合理的益处/风险比)。因此，例如，治疗有效量的式Ia或式Ib化合物或其药学上可接受的盐，或包含式Ia化合物或式Ib化合物或其盐的药物组合物，其量为当向有需要的患者施用时，足以调节HIV衣壳的活性，使得由该活性介导的疾病状况被治疗，包括降低、减轻或预防。化合物、其盐或包含该化合物或其盐的药物组合物的治疗有效量将随所选择的具体化合物而变化(例如，考虑该化合物的效力、功效和半衰期)；所选择的施用途径；所治疗的病症；所治疗的病症的严重程度；所治疗的患者的年龄、体型、体重和身体状况；所治疗的患者的医疗史；治疗的持续时间；并发疗法的性质；期望的治疗作用；以及类似的因素，但是仍然可以由本领域技术人员常规地确定。
一方面，本发明的组合物包含聚乙二醇和乙醇。本领域技术人员应当理解，聚乙二醇(PEG)的化学式通常可写为H-(O-CH2-CH2)n-OH。在一个实施方案中，本发明的组合物是均质溶液。
在一个实施方案中，本发明提供了进一步包含水的组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了进一步包含卵磷脂的组合物。在又另一个实施方案中，本发明提供了进一步包含丙二醇的组合物。在仍另一个实施方案中，本发明提供了进一步包含苯甲醇的组合物。在仍又另一个实施方案中，本发明提供了进一步包含苯甲酸苄酯的组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了进一步包含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的组合物。在又另一个实施方案中，本发明提供了进一步包含芝麻油的组合物。
在仍又另一个实施方案中，本发明提供了进一步包含一种或多种组分的组合物，该组分为水、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、SAIB或芝麻油。在一个实施方案中，本发明提供了进一步包含一种或多种组分的组合物，该组分为水、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯或芝麻油。在一个实施方案中，本发明提供了进一步包含一种或多种组分的组合物，该组分为水、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇或芝麻油。在一个实施方案中，本发明提供了进一步包含一种或多种组分的组合物，该组分为丙二醇、苯甲醇或芝麻油。
在一个实施方案中，卵磷脂是基于蛋的。在另一个实施方案中，卵磷脂是基于大豆的并且是约80重量％的磷脂酰胆碱或约100重量％的磷脂酰胆碱。
在本发明的一方面，聚乙二醇的平均分子量为约200(PEG200)。
在本发明的另一方面，聚乙二醇的平均分子量为约300(PEG300)。
在本发明的另一方面，聚乙二醇的平均分子量为约400(PEG400)。
适当地，组合物中存在的组分的量表示为相对于制剂总质量的重量％。
在本发明的一个方面，组合物中存在的式Ia化合物或其药学上可接受的盐的量以重量％表示为在约5-50％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ia化合物或其药学上可接受的盐的量为在约5-30％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ia化合物或其药学上可接受的盐的量为在约5-35％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ia化合物或其药学上可接受的盐的量为约10-25％。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ia化合物或其药学上可接受的盐的量为约10-30％。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ia化合物或其药学上可接受的盐的量为在约15-30％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ia化合物或其药学上可接受的盐的量为在约20-30％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ia化合物或其药学上可接受的盐的量为在约25-35％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ia化合物或其药学上可接受的盐的量为在约30-40％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ia化合物或其药学上可接受的盐的量为在约35-45％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ia化合物或其药学上可接受的盐的量为在约40-50％之间。
在本发明的一个方面，组合物中存在的式Ib化合物或其药学上可接受的盐的量以重量％表示为约5-50％。
在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ib化合物或其药学上可接受的盐的量为在约5-30％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ib化合物或其药学上可接受的盐的量为在约5-35％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ib化合物或其药学上可接受的盐的量为在约10-25％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ib化合物或其药学上可接受的盐的量为在约10-30％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ib化合物或其药学上可接受的盐的量为在约15-30％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ib化合物或其药学上可接受的盐的量为在约20-30％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ib化合物或其药学上可接受的盐的量为在约25-35％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ib化合物或其药学上可接受的盐的量为在约30-40％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ib化合物或其药学上可接受的盐的量为在约35-45％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的式Ib化合物或其药学上可接受的盐的量为在约40-50％之间。
合适地，皮下施用本发明的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于皮下施用的均质溶液。在一个实施方案中，本发明提供了用于皮下施用的包含无定形形式的式Ia化合物的均质溶液。在一个实施方案中，本发明提供了用于皮下施用的包含无定形形式的式Ib化合物的均质溶液。
在一个实施方案中，本发明提供了用于皮下施用的非均质悬浮液。在一个实施方案中，本发明提供了用于皮下施用的包含无定形形式的式Ia化合物的非均质悬浮液。在一个实施方案中，本发明提供了用于皮下施用的包含无定形形式的式Ib化合物的非均质悬浮液。
合适地，肌内施用本发明的组合物。
合适地，静脉内施用本发明的组合物。
本发明的组合物包含媒介物或载体，其是在配制或施用活性剂(式Ia或式Ib)中用作溶剂或稀释剂的惰性介质。用于本发明组合物的合适媒介物包括但不限于乙醇(至多约35重量％)、聚乙二醇(至多约85重量％)、改性聚乙二醇(至多约85重量％)、丙二醇(至多约60重量％)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(至多约重量％)、二甲基乙酰胺(DMA)(至多约50％)、二甲亚砜(DMSO)(至多约5重量％)、水、乳酸乙酯、异山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)等。应当理解，一种或多种溶剂可以包含用于特定药物组合物的媒介物。
本发明的组合物任选地包含油。用于本发明组合物的合适的油包括但不限于芝麻油、大豆油、蓖麻油、中链甘油三酯、红花油等。适当地，对于乳液，油以约0至约50重量％的量存在。适当地，对于油性溶液，油以至多约100重量％的量存在。在一个实施方案中，本发明提供了包含油的均质溶液。
本发明的组合物任选地包含表面活性剂。合适的表面活性剂包括但不限于磷脂(至多约25重量％)、泊洛沙姆(至多约7重量％)、聚山梨醇酯(至多约7重量％)、脱水山梨糖醇酯(又名司盘(spans))(最多约7重量％)等。在一个实施方案中，本发明提供了包含磷脂表面活性剂的组合物。在一个实施方案中，本发明提供了包含磷脂表面活性剂的组合物，该磷脂表面活性剂是卵磷脂。在一个实施方案中，本发明提供了包含泊洛沙姆338的组合物。在一个实施方案中，本发明提供了包含泊洛沙姆188的组合物。在一个实施方案中，本发明提供了包含泊洛沙姆338或泊洛沙姆188的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了包含表面活性剂的非均质悬浮液。在一个实施方案中，本发明提供了包含表面活性剂的非均质悬浮液。在一个实施方案中，本发明提供了包含卵磷脂的非均质悬浮液。在一个实施方案中，本发明提供了包含泊洛沙姆338的非均质悬浮液。在一个实施方案中，本发明提供了包含泊洛沙姆188的非均质悬浮液。在一个实施方案中，本发明提供了包含泊洛沙姆338或泊洛沙姆188的非均质悬浮液。
如果本发明的组合物是非均质悬浮液，则其任选地包含等渗透压/张力剂。合适的等渗透压/张力剂包括但不限于甘露醇(约1至约5重量％)、海藻糖(约7至约10重量％)、蔗糖(约7至约10重量％)、葡萄糖(约3至约5重量％)、右旋糖(约3至约5重量％)、氯化钠(约0.45至约0.9重量％)、氯化钾(约0.45至约0.9重量％)等。在一个实施方案中，本发明提供了包含甘露醇的非均质悬浮液。
本发明的组合物任选地包含缓冲剂。用于本发明的组合物的合适缓冲剂包括但不限于乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸及其盐、NaOH和HCl、组氨酸、磷酸盐、TRIS、硼酸盐等。在一个实施方案中，本发明提供了包含量为约1mM至约20mM的缓冲剂的组合物。
一方面，本发明提供了组合物，其为微悬浮液。在一个实施方案中，本发明提供了包含粘度调节剂的微悬浮液组合物。用于本发明的组合物的合适的粘度调节剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、透明质酸、PVP-K-12、K-19、羟基乙基淀粉等。在一个实施方案中，本发明提供了包含0至约1重量％水平的粘度调节剂的组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了包含填充剂的微悬浮液组合物。用于本发明组合物的合适填充剂包括但不限于甘露醇(约3至约5重量％)、海藻糖(约7至约10重量％)、蔗糖(约7至约10重量％)、葡萄糖(约3至约5重量％)、右旋糖(约3至约5重量％)等。在一个实施方案中，本发明提供了组合物，其为冻干的微悬浮液。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其中组合物中存在的聚乙二醇的量以重量％表示为在约10-55％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的聚乙二醇的量为在约15-50％之间。在本发明的第二个实施方案中，组合物中存在的聚乙二醇的量为在约20-50％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的聚乙二醇的量为在约20-40％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的聚乙二醇的量为在约30-50％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的聚乙二醇的量为在约40-50％之间。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其中组合物中存在的乙醇的量以重量％表示为在约1-35％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的乙醇的量为在约5-30％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的乙醇的量为在约5-25％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的乙醇的量为在约10-30％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的乙醇的量为在约10-25％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的乙醇的量为在约15-30％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的乙醇的量为在约15-20％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的乙醇的量为在约15-25％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的乙醇的量为在约20-25％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的乙醇的量为在约25-35％之间。
适当地，药物组合物包含甘露醇。另一方面，本发明提供了药物组合物，其中组合物中存在的甘露醇的量以重量％表示为在1-5％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的甘露醇的量为在约2-4％之间。
适当地，药物组合物包含卵磷脂。另一方面，本发明提供了药物组合物，其中组合物中存在的卵磷脂的量以重量％表示为在约1-25％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中卵磷脂的量为在约5-25％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中卵磷脂的量为在约10-20％之间。在本发明的一个实施方案中，组合物中卵磷脂的量为在约1-5％之间。在本发明的另一个实施方案中，组合物中存在的卵磷脂的量为约1％、2％、3％、4％或5％。
在本发明的一个实施方案中，卵磷脂是基于蛋的。在本发明的另一个实施方案中，卵磷脂是基于大豆的。在一个实施方案中，如果基于大豆，则卵磷脂是约80重量％的磷脂酰胆碱。在一个实施方案中，如果基于大豆，则卵磷脂是100重量％磷脂酰胆碱。
另一方面，本发明提供了组合物，其是均质溶液。
在又另一方面，本发明提供了组合物，其是非均质悬浮液。
一方面，本发明提供了药物组合物，其中通过卡尔费休滴定(Karl Fischertitration)测量，组合物中存在的水的量为约1％、2％、3％、4％或5％。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的水的量小于约3％。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的水的量小于约2.5％。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的水的量小于约2％。在本发明的一个实施方案中，组合物中存在的水的量小于约1.5％。在本发明的一个实施方案中，组合物中的水的量小于约1％。
应当理解，所有上述实施方案适用于包含式Ia或其药学上可接受的盐的本发明的组合物。应当理解，所有上述实施方案适用于包含式Ib或其药学上可接受的盐的本发明的组合物。应当理解，上述实施方案适用于包含作为游离碱的式Ia化合物的本发明的组合物。应当理解，上述实施方案适用于包含作为游离碱的式Ia化合物的本发明的组合物。应当理解，上述实施方案适用于包含作为无定形化合物的式Ia化合物(作为其药学上可接受的盐或者作为游离碱)的本发明的组合物。应当理解，上述实施方案适用于包含作为无定形化合物的式Ib化合物(作为其药学上可接受的盐或作为游离碱)的本发明的组合物。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含约20重量％的式Ia化合物或式Ib化合物、约45重量％的PEG200、约20重量％的乙醇和约15重量％的卵磷脂。另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含约30重量％的式Ia化合物或式Ib化合物、约45重量％的PEG200和约25重量％的乙醇。另一方面，本发明提供了组合物，其包含约30重量％的式Ia化合物或式Ib化合物、约50重量％的PEG200和约20重量％的乙醇。另一方面，本发明提供了组合物，其包含约20重量％的式Ia化合物或式Ib化合物、约55重量％的PEG200和约20重量％的乙醇。又另一方面，本发明提供了组合物，其包含约19重量％的式Ia化合物、约61重量％的PEG200和约20重量％的乙醇。
非均质悬浮液
一方面，本发明的组合物包含水并含有小于1重量％的聚乙二醇。在另一方面，本发明的组合物是非均质悬浮液。
一方面，本发明提供了组合物，其中悬浮固体包含式Ia化合物或其药学上可接受的盐。另一方面，本发明提供了组合物，其中悬浮固体包含式Ib化合物或其药学上可接受的盐。一方面，本发明提供了组合物，其中悬浮固体包含作为游离碱的式Ia化合物。一方面，本发明提供了组合物，其中悬浮固体包含作为游离碱的式Ib化合物。应当理解，上述实施方案适用于本发明的组合物，其中悬浮固体包含作为无定形化合物的式Ia化合物(作为其药学上可接受的盐或者作为游离碱)。应当理解，上述实施方案适用于本发明的组合物，其中悬浮固体包含作为无定形化合物的式Ib化合物(作为其药学上可接受的盐或者作为游离碱)。
在本发明的一个实施方案中，悬浮的固体的组成为约20重量％的式Ia化合物。在本发明的另一个实施方案中，悬浮的固体的组成为约25重量％的式Ia化合物。在本发明的另一个实施方案中，悬浮的固体的组成为约30重量％的式Ia化合物。在本发明的另一个实施方案中，悬浮的固体的组成为约35重量％的式Ia化合物。在本发明的另一个实施方案中，悬浮的固体的组成为约40重量％的式Ia化合物。在本发明的另一个实施方案中，悬浮的固体的组成为约45重量％的式Ia化合物。在本发明的另一个实施方案中，悬浮的固体的组成为约50重量％的式Ia化合物。应当理解，这些实施方案适用于本发明的组合物，其中悬浮固体包含作为药学上可接受的盐或作为游离碱的式Ia化合物，或作为无定形化合物的式Ia化合物(作为其药学上可接受的盐或者作为游离碱)。
在本发明的一个实施方案中，悬浮的固体的组成为约20重量％的式Ib化合物。在本发明的另一个实施方案中，悬浮的固体的组成为约25重量％的式Ib化合物。在本发明的另一个实施方案中，悬浮的固体的组成为约30重量％的式Ib化合物。在本发明的另一个实施方案中，悬浮的固体的组成为约35重量％的式Ia化合物。在本发明的另一个实施方案中，悬浮的固体的组成为约40重量％的式Ib化合物。在本发明的另一个实施方案中，悬浮的固体的组成为约45重量％的式Ib化合物。在本发明的另一个实施方案中，悬浮的固体的组成为约50重量％的式Ib化合物。应当理解，这些实施方案适用于本发明的组合物，其中悬浮固体包含作为药学上可接受的盐或作为游离碱的式Ib化合物，或作为无定形化合物的式Ib化合物(作为其药学上可接受的盐或者作为游离碱)。
一方面，本发明提供了组合物，其进一步包含一种或多种以下赋形剂：乙酸钠、乙酸、甘露醇、氯化钠、泊洛沙姆338或泊洛沙姆188。在一个实施方案中，本发明提供了包含泊洛沙姆338或泊洛沙姆188的药物组合物。在一个实施方案中，本发明提供了包含泊洛沙姆338和泊洛沙姆188的药物组合物。在一个实施方案中，本发明提供了包含甘露醇或氯化钠的药物组合物。在一个实施方案中，本发明提供了包含甘露醇和氯化钠的药物组合物。在一个实施方案中，本发明提供了包含乙酸钠或乙酸的药物组合物。在一个实施方案中，本发明提供了包含乙酸钠和乙酸的药物组合物。
合适地，式Ia化合物或式Ib化合物的质量相对于制剂的总体积表示。在一个实施方案中，组合物包含浓度在约50-500mg/mL之间的式Ia化合物或式Ib化合物。在另一个实施方案中，组合物包含浓度在约150-300mg/mL之间的式Ia化合物或式Ib化合物。在又一个实施方案中，组合物包含浓度在约200-300mg/mL之间的式Ia化合物或式Ib化合物。在另一个实施方案中，组合物包含浓度在约250-350mg/mL之间的式Ia化合物或式Ib化合物。在又一个实施方案中，组合物包含浓度在约300-400mg/mL之间的式Ia化合物或式Ib化合物。在进一步的实施方案中，组合物包含浓度在约350-450mg/mL之间的式Ia化合物或式Ib化合物。在另一个实施方案中，组合物包含浓度在约400-500mg/mL之间的式Ia化合物或式Ib化合物。一方面，组合物包含浓度为约200mg/mL、约225mg/mL、约250mg/mL、约275mg/mL、约300mg/mL、约325mg/mL、约350mg/mL、约375mg/mL、约400mg/mL、约450mg/mL或约500mg/mL的式Ia化合物或式Ib化合物。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含浓度为约以下的式Ia化合物或式Ib化合物。
一方面，本发明提供了组合物，其包含约300mg/mL的式Ia化合物或式Ib化合物、约5.4重量％的P338、约3.5重量％的甘露醇、以及制剂的其余部分为水或水性乙酸盐缓冲液。
一方面，本发明的组合物进一步包含甘油、聚乙烯吡咯烷酮K19、聚乙烯吡咯烷酮K12、司盘、尿素、NMP、乳酸乙酯、聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20中的一种或多种。
一方面，本发明的药物组合物包含治疗有效量的式Ia化合物或其药学上可接受的盐。
一方面，本发明的药物组合物包含治疗有效量的式Ib化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含约20重量％-30重量％的式Ia化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含约20重量％-30重量％的作为游离碱的式Ia化合物。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含约20重量％-30重量％的式Ib化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含约20重量％-30重量％的作为游离碱的式Ib化合物。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含约20重量％的式Ia化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含约20重量％的作为游离碱的式Ia化合物。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含约20重量％的式Ib化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含约20重量％的作为游离碱的式Ib化合物。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含约30重量％的式Ia化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含约30重量％的作为游离碱的式Ia化合物。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含约30重量％的式Ib化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含约30重量％的作为游离碱的式Ib化合物。
应当理解，上述实施方案适用于包含作为无定形化合物的式Ia化合物(作为其药学上可接受的盐或者作为游离碱)的本发明的组合物。应当理解，上述实施方案适用于包含作为无定形化合物的式Ib化合物(作为其药学上可接受的盐或者作为游离碱)的本发明组合物。
合适地，在一个方面，式Ia化合物或式Ib化合物的颗粒直径用激光衍射技术测量。这种类型的分析在一般实践中用于颗粒大小表征。能够进行该分析的设备的实例是Malvern Mastersizer MS3000仪器。颗粒大小以分布的百分位数报告。百分位数(例如X50)是指等效球形直径小于报告值的测试材料的总体积的百分比体积。术语“平均颗粒直径”是指X50，其可与D50或第50百分位数分布互换。
在一个实施方案中，式Ia化合物或式Ib化合物的平均颗粒直径≤约0.2μm。在另一个实施方案中，式Ia化合物或式Ib化合物的平均颗粒直径范围在约0.2μm至约0.5μm之间。在另一个实施方案中，式Ia化合物或式Ib化合物的平均颗粒直径范围在约0.5μm至约3μm之间。在另一个实施方案中，式Ia化合物或式Ib化合物的平均颗粒直径范围在约3μm至约5μm之间。在另一个实施方案中，式Ia化合物或式Ib化合物的平均颗粒直径范围在约5μm至约10μm之间。
在本发明的一个实施方案中，对于式Ia的化合物，D10<0.9μm，D50<2μm并且D90<4μm。在本发明的一个实施方案中，对于式Ib的化合物，D10<0.9μm，D50<2μm并且D90<4μm。
一方面，本发明的组合物包含式Ia化合物或式Ib化合物的任何异构体，并且它们包括在本发明的范围内，而并非仅包含上文在式Ia和式Ib中描述的具体立体异构体。
一方面，式Ia和Ib中所描述的立体异构体是相同化学式的所有立体异构体的≥95％。
本发明的盐是药学上可接受的。这些盐可以是酸加成盐或碱加成盐。对于合适的药学上可接受的盐的综述参见，例如，Berge et al,J.Pharm,Sci.,66,1-19,1977。
代表性的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于4-乙酰胺基苯甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、苯甲酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(右旋樟脑磺酸盐)、癸酸盐(caprate)(癸酸盐(decanoate))、己酸盐(caproate)(己酸盐(hexanoate))、辛酸盐(caprylate)(辛酸盐(octanoate))、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、二葡萄糖酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、二琥珀酸盐、十二烷基硫酸盐(丙酸酯月桂硫酸盐)、依地酸盐(乙二胺四乙酸盐)、丙酸酯月桂硫酸盐(月桂基硫酸盐)、乙烷-1,2-二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、甲酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(galactarate)(粘酸盐(mucates))、龙胆酸盐(2,5-二羟基苯甲酸盐)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate)(葡庚糖酸盐(gluceptate))、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐(glycerophosphorate)、乙醇酸盐、己基间苯二酚盐、马尿酸盐、海巴明(hydrabamine)(N,N'-二(去氢枞基)-乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘-1,5-二磺酸盐(萘二磺酸盐)、萘-2-磺酸盐(萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、对氨基苯磺酸盐、对氨基水杨酸盐、双羟萘酸盐(思波酸盐)、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、苯乙基巴比妥酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐(teoclate)(8-氯茶碱盐)、硫氰酸盐、三乙基碘、十一烷酸盐、十一碳烯酸盐和戊酸盐。
代表性的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于铝、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇(TRIS，氨丁三醇)、精氨酸、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、苄星(benzathine)(N,N’-二苄基乙二胺)、双-(2-羟乙基)胺、铋、钙、氯普鲁卡因、胆碱、克立咪唑(1-对氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基苯并咪唑)、环己胺、二苄基乙二胺、二乙胺、二乙基三胺、二甲胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、L-组氨酸、铁、异喹啉、勒皮啶(lepidine)、锂、赖氨酸、镁、葡甲胺(N-甲葡糖胺)、哌嗪、哌啶、钾、普鲁卡因、奎宁、喹啉、钠、锶、叔丁胺和锌。
在一个实施方案中，式Ia化合物的盐是钠盐。在另一个实施方案中，式Ib化合物的盐是钠盐。在另一个实施方案中，式Ia化合物的盐是钾盐。在另一个实施方案中，式Ib化合物的盐是钾盐。
另一方面，本发明公开了预防患者的HIV感染或降低感染风险的方法，其包括施用本发明的药物组合物。暴露前预防(或PrEP)是当人处于HIV感染风险时接受HIV抗逆转录病毒药物以降低他们获得HIV感染的机会。PrEP已被证明可有效降低感染风险。如本文所用，“HIV”或“人类免疫缺陷病毒”是指HIV-1和/或HIV-2。
如本文所用，“患者”是指人类。
本发明的化合物、盐和组合物被认为以HIV衣壳作为他们的生物靶标，并且因此它们的作用机制是以一种或多种方式改变HIV衣壳的功能。
式Ia和式Ib的化合物及其盐可以单独使用或与其他治疗剂或其前药组合使用。因此，根据本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及施用至少一种可用于治疗HIV感染的其他药剂。本发明的化合物或其药学上可接受的盐和其他药剂可以在单一药物组合物中一起配制和施用，或者可以分别地配制和施用。当分别地配制和施用时，施用可以同时发生或以任何顺序依次发生。
合适的其他药剂选自阿巴卡韦、阿扎那韦、比克替拉韦(bictegravir)、卡替拉韦(cabotegravir)、达芦那韦、地拉韦啶、去羟肌苷、双脱氧肌苷、度鲁特韦(dolutegravir)、多拉韦林、依非韦伦、埃替拉韦、恩曲他滨、依曲韦林(etavirine)、福沙那韦(fosamprenavir)、福斯特沙韦(fostemsavir)、GSK3640254、GSK3739937/VH3739937、茚地那韦、依斯拉韦(islatravir)、拉米夫定、洛匹那韦、马拉韦罗、N6LS、奈非那韦、奈韦拉平、雷特格韦(raltegravir)、利匹韦林(rilpiverine)、利托那韦、S-648414、沙奎那韦、司他夫定、提普兰韦、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、延胡索酸替诺福韦二吡呋酯、扎西他滨、齐多夫定和S-365598。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物或其药学上可接受的盐和另一种选自以下的治疗剂：阿巴卡韦、阿扎那韦、比克替拉韦、卡替拉韦、达芦那韦、地拉韦啶、去羟肌苷、双脱氧肌苷、度鲁特韦、多拉韦林、依非韦伦、埃替拉韦、恩曲他滨、依曲韦林、福沙那韦、福斯特沙韦、GSK3640254、GSK3739937/VH3739937、茚地那韦、依斯拉韦、拉米夫定、洛匹那韦、马拉韦罗、N6LS、奈非那韦、奈韦拉平、雷特格韦、利匹韦林、利托那韦、S-648414、沙奎那韦、司他夫定、提普兰韦、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、延胡索酸替诺福韦二吡呋酯、扎西他滨、齐多夫定和S-365598。在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ib化合物或其药学上可接受的盐和另一种选自以下的治疗剂：阿巴卡韦、阿扎那韦、比克替拉韦、卡替拉韦、达芦那韦、地拉韦啶、去羟肌苷、双脱氧肌苷、度鲁特韦、多拉韦林、依非韦伦、埃替拉韦、恩曲他滨、依曲韦林、福沙那韦、福斯特沙韦、GSK3640254、GSK3739937/VH3739937、茚地那韦、依斯拉韦、拉米夫定、洛匹那韦、马拉韦罗、N6LS、奈非那韦、奈韦拉平、雷特格韦、利匹韦林、利托那韦、S-648414、沙奎那韦、司他夫定、提普兰韦、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、延胡索酸替诺福韦二吡呋酯、扎西他滨、齐多夫定和S-365598。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗有效的药物组合物，其包含式Ia化合物和另一种选自以下的治疗剂：阿巴卡韦、阿扎那韦、比克替拉韦、卡替拉韦、达芦那韦、地拉韦啶、去羟肌苷、双脱氧肌苷、度鲁特韦、多拉韦林、依非韦伦、埃替拉韦、恩曲他滨、依曲韦林、福沙那韦、福斯特沙韦、GSK3640254、GSK3739937/VH3739937、茚地那韦、依斯拉韦、拉米夫定、洛匹那韦、马拉韦罗、N6LS、奈非那韦、奈韦拉平、雷特格韦、利匹韦林、利托那韦、S-648414、沙奎那韦、司他夫定、提普兰韦、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、延胡索酸替诺福韦二吡呋酯、扎西他滨、齐多夫定和S-365598。在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ib化合物和另一种选自以下的治疗剂：阿巴卡韦、阿扎那韦、比克替拉韦、卡替拉韦、达芦那韦、地拉韦啶、去羟肌苷、双脱氧肌苷、度鲁特韦、多拉韦林、依非韦伦、埃替拉韦、恩曲他滨、依曲韦林、福沙那韦、福斯特沙韦、GSK3640254、GSK3739937/VH3739937、茚地那韦、依斯拉韦、拉米夫定、洛匹那韦、马拉韦罗、N6LS、奈非那韦、奈韦拉平、雷特格韦、利匹韦林、利托那韦、S-648414、沙奎那韦、司他夫定、提普兰韦、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、延胡索酸替诺福韦二吡呋酯、扎西他滨、齐多夫定和S-365598。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含无定形的式Ia化合物和另一种选自以下的治疗剂：阿巴卡韦、阿扎那韦、比克替拉韦、卡替拉韦、达芦那韦、地拉韦啶、去羟肌苷、双脱氧肌苷、度鲁特韦、多拉韦林、依非韦伦、埃替拉韦、恩曲他滨、依曲韦林、福沙那韦、福斯特沙韦、GSK3640254、GSK3739937/VH3739937、茚地那韦、依斯拉韦、拉米夫定、洛匹那韦、马拉韦罗、N6LS、奈非那韦、奈韦拉平、雷特格韦、利匹韦林、利托那韦、S-648414、沙奎那韦、司他夫定、提普兰韦、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、延胡索酸替诺福韦二吡呋酯、扎西他滨、齐多夫定和S-365598。在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含无定形的式Ib化合物和另一种选自以下的治疗剂：阿巴卡韦、阿扎那韦、比克替拉韦、卡替拉韦、达芦那韦、地拉韦啶、去羟肌苷、双脱氧肌苷、度鲁特韦、多拉韦林、依非韦伦、埃替拉韦、恩曲他滨、依曲韦林、福沙那韦、福斯特沙韦、GSK3640254、GSK3739937/VH3739937、茚地那韦、依斯拉韦、拉米夫定、洛匹那韦、马拉韦罗、N6LS、奈非那韦、奈韦拉平、雷特格韦、利匹韦林、利托那韦、S-648414、沙奎那韦、司他夫定、提普兰韦、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、延胡索酸替诺福韦二吡呋酯、扎西他滨、齐多夫定和S-365598。
在一个实施方案中，其他药剂选自阿巴卡韦、阿扎那韦、比克替拉韦、卡替拉韦、度鲁特韦、福斯特沙韦、拉米夫定、马拉韦罗、利匹韦林、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir afenamide)、依斯拉韦、多拉韦林、达芦那韦(preziata)、S-648414、GSK3640254、N6LS、GSK3739937/VH3739937和S-365598。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物或其药学上可接受的盐和另一种选自以下的治疗剂：阿巴卡韦、阿扎那韦、比克替拉韦、卡替拉韦、度鲁特韦、福斯特沙韦、拉米夫定、马拉韦罗、利匹韦林、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、依斯拉韦、多拉韦林、达芦那韦(preziata)、S-648414、GSK3640254、N6LS、GSK3739937/VH3739937和S-365598。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ib化合物或其药学上可接受的盐和另一种选自以下的治疗剂：阿巴卡韦、阿扎那韦、比克替拉韦、卡替拉韦、度鲁特韦、福斯特沙韦、拉米夫定、马拉韦罗、利匹韦林、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、依斯拉韦、多拉韦林、达芦那韦(preziata)、S-648414、GSK3640254、N6LS、GSK3739937/VH3739937和S-365598。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物和另一种选自以下的治疗剂：阿巴卡韦、阿扎那韦、比克替拉韦、卡替拉韦、度鲁特韦、福斯特沙韦、拉米夫定、马拉韦罗、利匹韦林、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、依斯拉韦、多拉韦林、达芦那韦(preziata)、S-648414、GSK3640254、N6LS、GSK3739937/VH3739937和S-365598。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ib化合物和另一种选自以下的治疗剂：阿巴卡韦、阿扎那韦、比克替拉韦、卡替拉韦、度鲁特韦、福斯特沙韦、拉米夫定、马拉韦罗、利匹韦林、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、依斯拉韦、多拉韦林、达芦那韦(preziata)、S-648414、GSK3640254、N6LS、GSK3739937/VH3739937和S-365598。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含无定形的式Ia化合物和另一种选自以下的治疗剂：阿巴卡韦、阿扎那韦、比克替拉韦、卡替拉韦、度鲁特韦、福斯特沙韦、拉米夫定、马拉韦罗、利匹韦林、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、依斯拉韦、多拉韦林、达芦那韦(preziata)、S-648414、GSK3640254、N6LS、GSK3739937/VH3739937和S-365598。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含无定形的式Ib化合物和另一种选自以下的治疗剂：阿巴卡韦、阿扎那韦、比克替拉韦、卡替拉韦、度鲁特韦、福斯特沙韦、拉米夫定、马拉韦罗、利匹韦林、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、依斯拉韦、多拉韦林、达芦那韦(preziata)、S-648414、GSK3640254、N6LS、GSK3739937/VH3739937和S-365598。
在一个实施方案中，其他药剂选自度鲁特韦、拉米夫定、福斯特沙韦、卡替拉韦、N6LS、GSK3739937/VH3739937、GSK4000422/VH4000422和S-365598。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物或其药学上可接受的盐和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、拉米夫定、福斯特沙韦、卡替拉韦、N6LS、GSK3739937/VH3739937、GSK4000422/VH4000422和S-365598。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ib化合物或其药学上可接受的盐和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、拉米夫定、福斯特沙韦、卡替拉韦、N6LS、GSK3739937/VH3739937、GSK4000422/VH4000422和S-365598。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、拉米夫定、福斯特沙韦、卡替拉韦、N6LS、GSK3739937/VH3739937、GSK4000422/VH4000422和S-365598。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ib化合物和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、拉米夫定、福斯特沙韦、卡替拉韦、N6LS、GSK3739937/VH3739937、GSK4000422/VH4000422和S-365598。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含无定形的式Ia化合物和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、拉米夫定、福斯特沙韦、卡替拉韦、N6LS、GSK3739937/VH3739937、GSK4000422/VH4000422和S-365598。在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含无定形的式Ib化合物和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、拉米夫定、福斯特沙韦、卡替拉韦、N6LS、GSK3739937/VH3739937、GSK4000422/VH4000422和S-365598。
在另一个实施方案中，其他药剂选自度鲁特韦、比克替拉韦、依斯拉韦、拉米夫定、福斯特沙韦、S-365598和卡替拉韦。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物或其药学上可接受的盐和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、比克替拉韦、依斯拉韦、拉米夫定、福斯特沙韦、S-365598和卡替拉韦。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ib化合物或其药学上可接受的盐和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、比克替拉韦、依斯拉韦、拉米夫定、福斯特沙韦、S-365598和卡替拉韦。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、比克替拉韦、依斯拉韦、拉米夫定、福斯特沙韦、S-365598和卡替拉韦。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ib化合物和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、比克替拉韦、依斯拉韦、拉米夫定、福斯特沙韦、S-365598和卡替拉韦。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含无定形的式Ia化合物和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、比克替拉韦、依斯拉韦、拉米夫定、福斯特沙韦、S-365598和卡替拉韦。在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含无定形的式Ib化合物和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、比克替拉韦、依斯拉韦、拉米夫定、福斯特沙韦、S-365598和卡替拉韦。
在另一个实施方案中，其他药剂选自度鲁特韦、比克替拉韦、S-365598和卡替拉韦。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物或其药学上可接受的盐和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、比克替拉韦、S-365598和卡替拉韦。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ib化合物或其药学上可接受的盐和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、比克替拉韦、S-365598和卡替拉韦。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、比克替拉韦、S-365598和卡替拉韦。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ib化合物和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、比克替拉韦、S-365598和卡替拉韦。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含无定形的式Ia化合物和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、比克替拉韦、S-365598和卡替拉韦。在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含无定形的式Ib化合物和另一种选自以下的治疗剂：度鲁特韦、比克替拉韦、S-365598和卡替拉韦。
在另一个实施方案中，其他药剂是度鲁特韦。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物或其药学上可接受的盐，以及另一种治疗剂是度鲁特韦。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ib化合物或其药学上可接受的盐，以及另一种治疗剂是度鲁特韦。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物，以及另一种治疗剂是度鲁特韦。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ib化合物，以及另一种治疗剂是度鲁特韦。在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含无定形的式Ia化合物，以及另一种治疗剂是度鲁特韦。在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含无定形的式Ib化合物，以及另一种治疗剂是度鲁特韦。
在另一个实施方案中，其他药剂是卡替拉韦。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物或其药学上可接受的盐，以及另一种治疗剂是卡替拉韦。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ib化合物或其药学上可接受的盐，以及另一种治疗剂是卡替拉韦。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物，以及另一种治疗剂是卡替拉韦。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ib化合物，以及另一种治疗剂是卡替拉韦。在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含无定形的式Ia化合物，以及另一种治疗剂是卡替拉韦。在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含无定形的式Ib化合物，以及另一种治疗剂是卡替拉韦。
在又另一个实施方案中，其他的药剂是S-365598。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物或其药学上可接受的盐，以及另一种治疗剂是S-365598。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ib化合物或其药学上可接受的盐，以及另一种治疗剂是S-365598。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ia化合物，以及另一种治疗剂是S-365598。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式Ib化合物，以及另一种治疗剂是S-365598。在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含无定形的式Ia化合物，以及另一种治疗剂是S-365598。在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含无定形的式Ib化合物，以及另一种治疗剂是S-365598。
应当理解，GSK3640254是Dicker I、Jeffrey JL、Protack T等人所描述的化合物；GSK3640254 Is a Novel HIV-1 Maturation Inhibitor with an Optimized Virology Profile，Antimicrob Agents Chemother.2022；66(1):e0187621.doi:10.1128/AAC.01876-21；GSK3739937，也称为VH3739937；是HIV成熟抑制剂和临床试验NCT04493684的化合物；N6LS：也称为VRC-HIVMAB091-00-AB，是人单克隆抗体和临床试验NCT03538626的化合物；S-365598：是由Shionogi发现的第三代HIV整合酶链转移抑制剂(INSTI)；并且S-648414是临床试验NCT04147715的化合物。
实施例
制剂A(非均质悬浮液)见表A。
表A
制剂A的制备：
将乙酸钠(438.36mg)和冰醋酸(104uL)溶解在水(500mL)中以提供10mM乙酸盐缓冲溶液。将乙酸盐缓冲溶液(440.41g)与泊洛沙姆338(34.88g)和甘露醇(24.43g)合并，并将所得溶液通过0.2μm过滤器过滤。测量溶液的pH为pH 5.04。将该溶液(278.25g)与式Ia的化合物(110.25g)合并。将搅拌的悬浮液保持在1-25℃之间，并以45-145mL/min通过设置在5.5m/s搅拌器尖端速度的含有0.3mm YTZ研磨珠(Nikkato Corp)的湿式珠磨机(NetzschMinicer)进行循环，直至达到所需的约0.3μm的平均颗粒直径。制剂的浓度为约300mg/mL的悬浮无定形形式的式Ia化合物，具有5.4w/vol％P338和3.5w/vol％甘露醇，并且组合物的其余部分由上面所描述的水性乙酸盐缓冲液组成。
制剂B(非均质悬浮液)见表B。
表B
| 成分 | 功能 | 数量(mg/mL) | 数量(％w/v) | 数量 |
| 式Ib的化合物 | 活性剂 | 300mg/mL | 30％ | 600mg |
| 泊洛沙姆388 | 表面活性剂 | 54mg/mL | 5.4％ | 108mg |
| 甘露醇 | 张力调节剂 | 35mg/mL | 3.5％ | 70mg |
| 冰醋酸 | 缓冲液 | 0.41mg/mL | 0.041％ | 0.31mg |
| 乙酸钠 | 缓冲液 | 1.43mg/mL | 0.143％ | 1.25mg |
| 水 | 媒介物 | QS ML | N/A | QS mL |
| 氮 | 加工助剂 | QS ML | N/A | QS mL |
制剂B的制备：
将乙酸钠(435.72mg)和冰乙酸(104uL)溶解在水(500mL)中以提供10mM乙酸盐缓冲溶液。将乙酸盐缓冲溶液(440.85g)与泊洛沙姆338(34.89g)和甘露醇(24.46g)合并，并将所得溶液通过0.2μm过滤器过滤。测量媒介物的pH值为pH 5.02。将该溶液(278.25g)与式Ib的化合物(110.25g)合并。将搅拌的悬浮液保持在1-25℃之间，并以45-145mL/min的速度通过设置在5.8m/s的搅拌器尖端速度的含有0.3mm YTZ研磨珠(Nikkato Corp)的湿式珠磨机(Netzsch Minicer)进行循环，直至达到所需的约0.2μm的平均颗粒直径。制剂的浓度为约300mg/mL的悬浮无定形形式的式Ib化合物，具有5.4％w/vol P338和3.5％w/vol甘露醇，并且组合物的其余部分由上面所描述的水性乙酸盐缓冲液组成。
制剂C的制备：
将PEG200(135g)装入配有盖子的玻璃瓶中，并在搅拌下将溶液加热至45℃。向溶液缓慢添加式Ia的化合物(60g)，同时维持搅拌和加热。添加后，维持加热和搅拌直至获得均质溶液。将溶液冷却至室温，同时搅拌。向瓶中添加卵磷脂(45g，“类脂E80(LipoidE80)”，基于蛋的含有80重量％磷脂酰胆碱)在乙醇(60g，无水)中的溶液。将混合物搅拌15至30min。得到澄清、均质的溶液。该溶液的组成为20w/w％式Ia化合物、45w/w％PEG200、20w/w％乙醇和15w/w％卵磷脂。
制剂D的制备：
将PEG200(67.5g)装入配有盖子的玻璃瓶中，并在搅拌下将溶液加热至45℃。向溶液缓慢添加式Ib化合物(45g)，同时维持加热和搅拌。添加后，维持加热和搅拌直至获得均质溶液。将溶液冷却至室温，同时搅拌。向溶液中加入乙醇(37.5g，无水)，并将混合物搅拌15至30min。得到澄清、均质的溶液。溶液的组成为30w/w％式Ib化合物、45w/w％PEG200和25w/w％乙醇。
制剂E的制备：
将PEG200(150g)装入配有盖子的玻璃瓶中，并在搅拌下将溶液加热至45℃。向溶液缓慢添加式Ia化合物(90g)，同时维持加热和搅拌。添加后，维持加热和搅拌直至获得均质溶液。将溶液冷却至室温，同时搅拌。向溶液中加入乙醇(60g，无水)，并将混合物搅拌15至30min。得到澄清、均质的溶液。溶液的组成为30w/w％式Ia化合物、50w/w％PEG200和20w/w％乙醇；密度＝1.11g/mL；粘度＝49.9mPa-s。
制剂F的制备：
将PEG200(3.99mL)、乙醇(0.52mL)和水(0.67mL)装入配有盖子的玻璃瓶中，然后将混合物涡旋。向溶液缓慢添加式Ib化合物(931mg)，然后将混合物涡旋。将混合物超声处理，得到澄清、均质的溶液。该溶液的组成为PEG200(69％)、乙醇(6.3％)、水(10.3％)、式Ib化合物(14.3％)。
制剂G的制备：
将PEG200(2.54mL)、乙醇(0.52mL)、丙二醇(0.73mL)和水(0.52mL)装入配备有盖子的玻璃瓶中，然后将混合物涡旋。向溶液缓慢添加式Ib化合物(772mg)，然后将混合物涡旋。将混合物超声处理，得到澄清、均质的溶液。该溶液的组成为PEG200(53.7％)、乙醇(7.7％)、丙二醇(14.2％)、水(9.8％)、式Ib化合物(14.5％)。
制剂H的制备：
将PEG200(1.75mL)、乙醇(0.35mL)和芝麻油(1.40mL)装入配有盖子的玻璃瓶中，然后将混合物涡旋。向溶液缓慢添加式Ib化合物(628mg)，然后将混合物涡旋。将溶液超声处理，得到澄清、均质的溶液。该溶液的组成为PEG200(47.3％)、乙醇(6.6％)、芝麻油(31％)、式Ib化合物(15.1％)。
制剂I的制备：
将水(455.94g)与泊洛沙姆338(31.26g)和甘露醇(25.07g)合并，并将所得溶液通过0.2μm过滤器过滤，得到“媒介物”。向媒介物(247.63g)添加式Ib化合物(64.09g)。将保持在1-25℃之间的搅拌悬浮液在媒介物(50.40g)之后以50-145mL/min通过设置在5.8m/s搅拌器尖端速度的含有0.3mm YTZ研磨珠(Nikkato Corp)的湿式珠磨机(Netzsch Minicer)进行循环，直至达到所需的约0.78μm的平均颗粒直径。制剂的浓度为约168.95mg/mL的式Ib化合物，具有约6.49％wt/vol P338和约5.2％wt/vol甘露醇，组合物的其余部分由水组成。
制剂J的制备：
将水(455.13g)与泊洛沙姆338(31.29g)和甘露醇(25.01g)合并，并将所得溶液通过0.2μm过滤器过滤，得到“媒介物”。向媒介物(238.34g)添加式Ia化合物(64.51g)。将保持在1-25℃之间的搅拌悬浮液在媒介物(50.40g)之后以73-145mL/min通过设置在5.8m/s搅拌器尖端速度的含有0.3mm YTZ研磨珠(Nikkato Corp)的湿式珠磨机(Netzsch Minicer)进行循环，直至达到所需的约0.40μm的平均颗粒直径。制剂的浓度为约177mg/mL的式Ia化合物，具有约6.3％wt/vol P338和约5.03％wt/vol甘露醇，组合物的其余部分由水组成。
制剂K的制备：
向混合容器中将1299.8克PEG200和427.2克乙醇装入混合容器中。将溶液在环境温度搅拌15分钟，同时逐渐添加40.85克式Ia化合物。将溶液搅拌约2小时直至化合物完全溶解，得到澄清均匀的溶液。所得溶液的粘度为25cP并且密度为1.089g/mL。
用于血液样本分析的一般程序：
一般程序A：
将血液样本收集至K2EDTA管中，在收集后立即置于水冰上，并尽快离心以获得血浆。将血浆样品储存在-70℃或更低温度，直至通过LC-MS/MS进行分析。所有体外样品均注射到MDS Sciex 5000三重四极杆LC-MS/MS系统上。使用的分析柱是保持在50℃的WatersAcquity 1.7μm CSH Fluror Phenyl(2.1mm x 50mm)。流动相A由0.1％(v/v)甲酸于MilliQ纯化水中组成。流动相B由0.1％(v/v)甲酸于乙腈中组成。流速为0.80mL/min。梯度如下：流动B在20％保持0.2分钟，然后在0.4min内从20％线性增加到75％，随后在0.55min内从75-95％再次线性增加。然后在95％保持0.35min，并在20％保持0.49min。
一般程序B：
将血液样本收集至K2EDTA管中，在收集后立即置于水冰上，并尽快离心以获得血浆。血浆样品储存在-70℃或更低温度，直至通过LC-MS/MS进行分析。所有体外样品均注射到MDS Sciex 6500+三重四极杆LC-MS/MS系统上。使用的分析柱是保持在35℃的WatersAcquity 1.7μm BEH(C18,2.1mm x 50mm,1.7μm)。流动相A由0.1％(v/v)甲酸于MilliQ纯化水中组成。流动相B由0.1％(v/v)甲酸于乙腈中组成。流速为0.80mL/min。梯度如下：流动B在2％保持0.2分钟，然后在0.4min内从2％线性增加到75％，随后在0.55min内从75-95％再次线性增加。然后在95％保持0.35min，并在2％保持0.49min。
体内实验中测量制剂A的药代动力学参数的程序
将“制剂A”作为以1mL/kg的剂量皮下注射；以3.33mL/kg的剂量皮下注射；或者作为以0.5mL/kg的剂量肌内注射向Wistar Han大鼠施用。在表1-3所示的时间采集血液样本并根据一般程序A进行分析。PK实验的结果描述于表1-3和图1-3中。
表1.评估以1mL/kg(n＝3)向大鼠皮下施用制剂A的研究的血浆浓度相对于时间数据。
LOD＝检测限
表2.评估以3.33mL/kg(n＝3)向大鼠皮下施用制剂A的研究的血浆浓度相对于时间数据。
LOD＝检测限
表3.评估以0.5mL/kg(n＝3)向大鼠肌内施用制剂A的研究的血浆浓度相对于时间数据。
LOD＝检测限
体内实验中测量制剂B的药代动力学参数的程序
将“制剂B”作为以1.04mL/kg的剂量皮下注射；以3.46mL/kg的剂量皮下注射；或者作为以0.52mL/kg的剂量肌内注射向WistarHan大鼠施用。在表4-6所示的时间收集血液样本并根据一般程序B进行分析。PK实验的结果描述于表4-6和图4-6中。
表4.评估以1.04mL/kg(n＝3)向大鼠皮下施用制剂A的研究的血浆浓度相对于时间数据。
LOD＝检测限
表5.评估以3.46mL/kg(n＝3)向大鼠皮下施用制剂B的研究的血浆浓度相对于时间数据。
LOD＝检测限
表6.评估以0.52mL/kg(n＝3)向大鼠肌内施用制剂B的研究的血浆浓度相对于时间数据。
LOD＝检测限
体内实验中测量制剂C的药代动力学参数的程序
将“制剂C”作为以1.5mL/kg的剂量皮下注射；以5mL/kg的剂量皮下注射；或者作为以0.5mL/kg的剂量肌内注射向Wistar Han大鼠施用。在表7-9所示的时间收集血液样本并根据一般程序A进行分析。PK实验的结果描述于表7-9和图7-9中。
表7.评估以1.5mL/kg(n＝3)向大鼠皮下施用制剂C的研究的血浆浓度相对于时间数据。
LOD＝检测限
表8.评估以5mL/kg(n＝3)向大鼠皮下施用制剂C的研究的血浆浓度相对于时间数据。
/>
LOD＝检测限
表9.评估以0.5mL/kg(n＝3)向大鼠肌内注射制剂C的研究的血浆浓度相对于时间数据。
LOD＝检测限
体内实验中测量制剂D的药代动力学参数的程序
将“制剂D”作为以0.91mL/kg的剂量皮下注射；以3.03mL/kg的剂量皮下注射；或者作为以0.45mL/kg的剂量肌内注射向Wistar Han大鼠施用。在表10-12所示的时间收集血液样本并根据一般程序B进行分析。PK实验的结果描述于表10-12和图10-12中。
表10.评估以0.91mL/kg(n＝3)向大鼠皮下施用制剂D的研究的血浆浓度相对于时间数据。
LOD＝检测限
表11.评估以3.03mL/kg(n＝3)向大鼠皮下施用制剂D的研究的血浆浓度相对于时间数据。
LOD＝检测限
表12.评估以0.45mL/kg(n＝3)向大鼠肌内施用制剂D的研究的血浆浓度相对于时间数据。
LOD＝检测限
在体内实验中测量制剂F的药代动力学参数的程序
将“制剂F”作为以0.33mL/kg的剂量皮下注射或者作为以0.33mL/kg的剂量肌内注射向Wistar Han大鼠施用。在表13-14所示的时间收集血液样本并根据一般程序B进行分析。PK实验的结果描述于表13-14和图13-14中。
表13.评估以0.33mL/kg(n＝3)向大鼠皮下施用制剂F的研究的血浆浓度相对于时间数据。
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LOD＝检测限
表14.评估以0.33mL/kg(n＝3)向大鼠肌内施用制剂F的研究的血浆浓度相对于时间数据。
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LOD＝检测限
体内实验中测量制剂G的药代动力学参数的程序
将“制剂G”作为以0.33mL/kg的剂量皮下注射或者作为以0.33mL/kg的剂量肌内注射向Wistar Han大鼠施用。在表15-16所示的时间收集血液样本并根据一般程序B进行分析。PK实验的结果描述于表15-16和图15-16中。
表15.评估以0.33mL/kg(n＝3)向大鼠皮下施用制剂G的研究的血浆浓度相对于时间数据。
LOD＝检测限
表16.评估以0.33mL/kg(n＝3)向大鼠肌内施用制剂G的研究的血浆浓度相对于时间数据。
LOD＝检测限
体内实验中测量制剂H的药代动力学参数的程序
将“制剂H”作为以0.33mL/kg的剂量皮下注射或者作为以0.33mL/kg的剂量肌内注射向WistarHan大鼠施用。在表17-18所示的时间收集血液样本并根据一般程序B进行分析。PK实验的结果描述于表17-18和图17-18中。
表17.评估以0.33mL/kg(n＝3)向大鼠皮下施用制剂H的研究的血浆浓度相对于时间数据。
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LOD＝检测限
表18.评估以0.33mL/kg(n＝3)向大鼠肌内施用制剂H的研究的血浆浓度相对于时间数据。
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LOD＝检测限
体内实验中测量制剂I的药代动力学参数的程序
将“制剂I”作为以0.25mL/kg的剂量皮下注射或者作为以0.25mL/kg的剂量肌内注射向Wistar Han大鼠施用。在表19-20所示的时间收集血液样本并根据一般程序A进行分析。PK实验的结果描述于表19-20和图19-20中。
表19.评估以0.25mL/kg(n＝3)向大鼠皮下施用制剂I的研究的血浆浓度相对于时间数据。
LOD＝检测限
表20.评估以0.25mL/kg(n＝3)向大鼠肌内施用制剂I的研究的血浆浓度相对于时间数据。
LOD＝检测限
体内实验中测量制剂J的药代动力学参数的程序
将“制剂J”作为以0.28mL/kg的剂量皮下注射或者作为以0.28mL/kg的剂量肌内注射向Wistar Han大鼠施用。在表21-22所示的时间收集血液样本并根据一般程序A进行分析。PK实验的结果描述于表21-22和图21-22中。
表21.评估以0.28mL/kg(n＝3)向大鼠皮下施用制剂J的研究的血浆浓度相对于时间数据。
LOD＝检测限
表22.评估以0.28mL/kg(n＝3)向大鼠肌内施用制剂J的研究的血浆浓度相对于时间数据。
LOD＝检测限
上面产生的和图中描绘的数据显示本发明的药物组合物延长了式Ia和式Ib的化合物的释放曲线并且表明它们在化合物的长效施用中的用途。
Claims (68)
1.药物组合物，其包含式Ia化合物或其药学上可接受的盐，
其中所述组合物包含聚乙二醇和乙醇。
2.药物组合物，其包含式Ib化合物或其药学上可接受的盐，
其中所述组合物包含聚乙二醇和乙醇。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含水、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇或芝麻油中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述组合物包含卵磷脂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述卵磷脂是基于蛋的或基于大豆的并且是约80重量％的磷脂酰胆碱。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述卵磷脂是基于蛋的或基于大豆的并且是约100重量％的磷脂酰胆碱。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的药物组合物，其进一步包含丙二醇、苯甲醇或芝麻油。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中聚乙二醇的平均分子量为约200(PEG200)。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中聚乙二醇的平均分子量为约300(PEG300)。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中聚乙二醇的平均分子量为约400(PEG400)。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中乙醇的量为约5-25重量％。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中乙醇的量为约20重量％。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中聚乙二醇的量为约40-50重量％。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是均质溶液。
15.根据权利要求1和3-14中任一项所述的药物组合物，其包含约20重量％的式Ia化合物或其药学上可接受的盐、约45重量％的PEG200、约20重量％的乙醇和约15重量％的卵磷脂。
16.根据权利要求2-14中任一项所述的药物组合物，其由约20重量％的式Ib化合物或其药学上可接受的盐、约45重量％的PEG200、约20重量％的乙醇和约15重量％的卵磷脂组成。
17.药物组合物，其包含式Ia的化合物，
其中所述组合物包含聚乙二醇和乙醇。
18.药物组合物，其包含式Ib化合物，
其中所述组合物包含聚乙二醇和乙醇。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含水、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇或芝麻油中的一种或多种。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物包含卵磷脂。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述卵磷脂是基于蛋的或基于大豆的并且是约80重量％的磷脂酰胆碱。
22.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述卵磷脂是基于蛋的或基于大豆的并且是约100重量％的磷脂酰胆碱。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的药物组合物，其进一步包含丙二醇、苯甲醇或芝麻油。
24.根据权利要求17-23中任一项所述的药物组合物，其中聚乙二醇的平均分子量为约200(PEG200)。
25.根据权利要求17-23中任一项所述的药物组合物，其中聚乙二醇的平均分子量为约300(PEG300)。
26.根据权利要求17-23中任一项所述的药物组合物，其中聚乙二醇的平均分子量为约400(PEG400)。
27.根据权利要求17-26中任一项所述的药物组合物，其中乙醇的量为约5-25重量％。
28.根据权利要求17-26中任一项所述的药物组合物，其中乙醇的量为约20重量％。
29.根据权利要求17-26中任一项所述的药物组合物，其中聚乙二醇的量为约40-50重量％。
30.根据权利要求17-29中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是均质溶液。
31.根据权利要求17和19-30中任一项所述的药物组合物，其由约20重量％的式Ia化合物、约45重量％的PEG200、约20重量％的乙醇和约15％重量的卵磷脂组成。
32.根据权利要求18-30中任一项所述的药物组合物，其由约20重量％的式Ib化合物、约45重量％的PEG200、约20重量％的乙醇和约15重量％的卵磷脂组成。
33.药物组合物，其包含式Ia化合物或其药学上可接受的盐，
其中所述组合物包含水并含有小于1重量％的聚乙二醇。
34.药物组合物，其包含式Ib化合物或其药学上可接受的盐，
其中所述组合物包含水并含有小于1重量％的聚乙二醇。
35.根据权利要求33或权利要求34所述的药物组合物，其进一步包含乙酸钠、乙酸、甘露醇、氯化钠、泊洛沙姆338或泊洛沙姆188中的一种或多种。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述组合物包含泊洛沙姆338或泊洛沙姆188。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含乙酸钠和乙酸。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含甘露醇或氯化钠。
39.根据权利要求33和35-38中任一项所述的药物组合物，其中式Ia化合物的平均颗粒直径为0.2μm至0.5μm。
40.根据权利要求33和35-38中任一项所述的药物组合物，其中式Ia化合物的平均颗粒直径≤0.2μm。
41.根据权利要求34-38中任一项所述的药物组合物，其中式Ib化合物的平均颗粒直径为0.2μm至0.5μm。
42.根据权利要求34-38中任一项所述的药物组合物，其中式Ib化合物的平均颗粒直径≤0.2μm。
43.根据权利要求33或权利要求35-40中任一项所述的药物组合物，其包含约300mg/mL的式Ia化合物或其药学上可接受的盐、约5.4重量％的P338、约3.5重量％的甘露醇，以及所述组合物的其余部分为水或水性乙酸盐缓冲液。
44.根据权利要求34、权利要求35-38或权利要求41-42中任一项所述的药物组合物，其包含约300mg/mL的式Ib化合物或其药学上可接受的盐、约5.4重量％的P338、约3.5重量％的甘露醇，以及所述组合物的其余部分为水或水性乙酸盐缓冲液。
45.根据权利要求33-44中任一项所述的药物组合物，其是非均质悬浮液。
46.药物组合物，其包含式Ia的化合物，
其中所述组合物包含水并含有小于1重量％的聚乙二醇。
47.药物组合物，其包含式Ib化合物，
其中所述组合物包含水并含有小于1重量％的聚乙二醇。
48.根据权利要求46或权利要求47所述的药物组合物，其进一步包含乙酸钠、乙酸、甘露醇、氯化钠、泊洛沙姆338或泊洛沙姆188中的一种或多种。
49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述组合物包含泊洛沙姆338或泊洛沙姆188。
50.根据权利要求49所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含乙酸钠和乙酸。
51.根据权利要求50所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含甘露醇或氯化钠。
52.根据权利要求46和48-51中任一项所述的药物组合物，其中式Ia化合物的平均颗粒直径为0.2μm至0.5μm。
53.根据权利要求46和48-51中任一项所述的药物组合物，其中式Ia化合物的平均颗粒直径≤0.2μm。
54.根据权利要求47-51中任一项所述的药物组合物，其中式Ib化合物的平均颗粒直径为0.2μm至0.5μm。
55.根据权利要求47-51中任一项所述的药物组合物，其中式Ib化合物的平均颗粒直径≤0.2μm。
56.根据权利要求46或权利要求48-53中任一项所述的药物组合物，其包含约300mg/mL的式Ia化合物、约5.4重量％的P338、约3.5重量％的甘露醇，以及所述组合物的其余部分为水或水性乙酸盐缓冲液。
57.根据权利要求47、权利要求48-51或权利要求54-55中任一项所述的药物组合物，其包含约300mg/mL的式Ib化合物、约5.4重量％的P338、约3.5重量％的甘露醇，以及所述组合物的其余部分为水或水性乙酸盐缓冲液。
58.根据权利要求46-57中任一项所述的药物组合物，其是非均质悬浮液。
59.在人类中治疗HIV感染的方法，其包括施用治疗有效量的根据权利要求1-58中任一项的药物组合物。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述施用是通过肌内注射进行的。
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述施用是通过皮下注射进行的。
62.根据权利要求59所述的方法，其中所述方法进一步包括施用至少一种用于在人类中治疗HIV感染的其他药剂。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述至少一种其他药剂选自阿巴卡韦、阿扎那韦、比克替拉韦、卡替拉韦、度鲁特韦、福斯特沙韦、拉米夫定、马拉韦罗、利匹韦林、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、依斯拉韦、多拉韦林、达芦那韦(preziata)、S-648414、GSK3640254、N6LS、GSK3739937/VH3739937、GSK4000422/VH4000422、GSK4023991/VH4023991和S-365598。
64.根据权利要求62所述的方法，其中所述至少一种其他药剂选自度鲁特韦、拉米夫定、福斯特沙韦、卡替拉韦、N6LS、GSK3739937/VH3739937、GSK4000422/VH4000422、GSK4023991/VH4023991和S-365598。
65.根据权利要求62所述的方法，其中所述至少一种其他药剂选自度鲁特韦、比克替拉韦、依斯拉韦、拉米夫定、福斯特沙韦和卡替拉韦。
66.根据权利要求1-58中任一项所述的药物组合物，其用于疗法。
67.根据权利要求1-58中任一项所述的药物组合物，其用于在人类中治疗HIV感染。
68.根据权利要求1-58中任一项所述的药物组合物，其用于制造用于在人类中治疗HIV感染的药物。
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