CN118103107A

CN118103107A - 肠道功能和性功能的骶神经调节

Info

Publication number: CN118103107A
Application number: CN202280068650.2A
Authority: CN
Inventors: 邰常峰
Original assignee: University of Pittsburgh
Current assignee: University of Pittsburgh
Priority date: 2021-10-14
Filing date: 2022-08-11
Publication date: 2024-05-28
Also published as: WO2023064029A1; AU2022366677A1; EP4415808A1; KR20240073901A; CA3234511A1

Abstract

本文提供了诱导患者结肠收缩/排便或阴茎勃起的方法，包括用多个电脉冲刺激患者脊髓的一个或多个骶神经根，其中以约3Hz至约10Hz或约10Hz至约80Hz的频率递送电脉冲。

Description

肠道功能和性功能的骶神经调节

对相关申请的交叉引用

本申请要求享有2021年10月14日提交的美国临时专利申请第63/255,606号的利益，该申请通过引用整体并入本文。

有关联邦资助研究的声明

本发明是在国防部/国防高级研究计划局(Department of Defense/DefenseAdvanced Research Projects Agency)授予的政府资助(批准号N66001-20-C-4050)下完成的。政府对这项发明有一定的权利。

背景技术

技术领域

本发明提供了刺激骶髓/骶神经根(sacral root)的方法及相关设备，更具体地说，提供了通过刺激骶髓/骶神经根调节肠道功能和性功能的方法，以及用于进行该方法的设备。

相关技术描述

许多疾病状况由骨盆下部正常生理过程的中断引起。诸如尿失禁、膀胱过度活动症、尿潴留和排尿异常、逼尿肌括约肌协同障碍、大便失禁、便秘、肠易激综合征、男女性功能障碍、早泄、性感觉下降、性快感障碍、尿道痛、前列腺痛、外阴痛、肛门痛、直肠痛和膀胱痛等疾病状况尤其如此。这些病症状况可以由神经病损或其他疾病或疾病状况引起，例如脊髓损伤(SCI)或中风、创伤、疾病(例如多发性硬化)和/或先天性缺陷。

在过去，已经利用骶神经前根刺激治疗这类疾病状况，骶神经前根刺激需要大的侵入性脊柱手术来暴露骶髓根(sacral spinal root)，以植入刺激电极。骶神经后根切断术(sacral posterior rhizotomy)防止肛门括约肌的不协同收缩，但也消除脊髓反射排便和阴茎勃起等性功能。因此，需要不要求侵入性脊柱手术和骶神经后根切断术的微创神经调节方法。

发明内容

本文提供了诱导患者结肠收缩和/或排便的方法，包括用多个电脉冲刺激患者脊髓的一个或多个骶神经根和/或患者脊髓的一个或多个骶髓段(sacral segment)，其中以约3Hz至约10Hz的频率递送电脉冲。

本文还提供了诱导患者阴茎勃起的方法，包括用多个电脉冲刺激患者脊髓的一个或多个骶神经根和/或患者脊髓的一个或多个骶髓段，其中以约10Hz至约80Hz的频率递送电脉冲。

以下条款列出了进一步的非限制性实施方案：

条款1.诱导患者结肠收缩和/或排便的方法，包括用多个电脉冲刺激患者脊髓的一个或多个骶神经根和/或患者脊髓的一个或多个骶髓段，其中以约3Hz至约10Hz的频率递送电脉冲。

条款2.根据条款1所述的方法，其中一个或多个骶神经根或骶髓段是患者S1、S2、S3、S4和/或S5骶神经根或骶髓段(sacral cord segment)中的一个或多个。

条款3.根据条款1或2所述的方法，其中患者为人类。

条款4.根据条款1-3中任一条所述的方法，其中患者脊髓的一个或多个骶神经根或骶髓段支配患者的结肠和直肠。

条款5.根据条款1-4中任一条所述的方法，其中将刺激施加于骶神经腹根/骶神经前根和/或骶神经背根/骶神经后根。

条款6.根据条款1-5中任一条所述的方法，其中将刺激施加于患者的S2和/或S3骶神经根和/或骶髓段。

条款7.根据条款6所述的方法，其中将刺激施加于患者的S2和/或S3的腹根/前根。

条款8.根据条款1-7中任一条所述的方法，其中以约7Hz的频率施加刺激。

条款9.根据条款1-8中任一条所述的方法，其中以能够诱导结肠/直肠收缩、范围为约0.1V至约20V和/或约0.1mA至约20mA的强度施加刺激。

条款10.根据条款9所述的方法，其中以约1V和/或1mA的强度施加刺激。

条款11.根据条款9所述的方法，其中以约4V和/或4mA的强度施加刺激。

条款12.根据条款9所述的方法，其中以约6V和/或6mA的强度施加刺激。

条款13.根据条款1-12中任一条所述的方法，其中连续或间歇性地施加刺激。

条款14.根据条款13所述的方法，其中间歇性地刺激施加约1分钟，然后不施加刺激约1分钟。

条款15.诱导患者阴茎勃起的方法，包括用多个电脉冲刺激患者脊髓的一个或多个骶神经根和/或患者脊髓的一个或多个骶髓段，其中以约10Hz至约80Hz的频率递送电脉冲。

条款16.根据条款15所述的方法，其中一个或多个骶神经根或骶髓段是S1、S2、S3、S4和/或S5骶神经根或骶髓段中的一个或多个。

条款17.根据条款15所述的方法，其中患者为人类。

条款18.根据条款15-17中任一条所述的方法，其中患者脊髓的一个或多个骶神经根或骶髓段支配患者的阴茎。

条款19.根据条款15-18中任一条所述的方法，其中将刺激施加于骶神经腹根/骶神经前根和/或骶神经背根/骶神经后根。

条款20.根据条款15-19中任一条所述的方法，其中将刺激施加于S1和/或S2骶神经根和/或骶髓段。

条款21.根据条款20所述的方法，其中将刺激施加于S1和/或S2腹根/前根。

条款22.根据条款15-21中任一条所述的方法，其中以约30Hz至约40Hz的频率施加刺激。

条款23.根据条款15-22中任一条所述的方法，其中以能够诱导阴茎勃起、范围约为0.1V至约20V和/或约0.1mA至约20mA的强度施加刺激。

条款24.根据条款23所述的方法，其中以约3V和/或3mA的强度施加刺激。

条款25.根据条款23所述的方法，其中以约6V和/或6mA的强度施加刺激。

条款26.根据条款15-25中任一条所述的方法，其中连续或间歇性地施加刺激。

第27条.根据条款15-26中任何一条所述的方法，其中刺激使患者海绵体的压力增加至少50cm H₂O。

条款28.根据条款15-27中任一条所述的方法，其中刺激使患者海绵体的压力增加至少100cm H₂O。

条款29.诱导患者结肠收缩和/或排便的系统，包括：至少一根导线，配置为放置在患者脊髓的一个或多个骶神经根和/或患者脊髓的一个或多个骶髓段附近；与至少一根导线电连通的脉冲发生器；以及至少一个与脉冲发生器连通的处理器，其中处理器编程或配置为，使脉冲发生器通过至少一根导线以约3Hz至约10Hz的频率递送一个或多个电脉冲。

条款30.根据条款29所述的系统，其中处理器编程或配置为，使脉冲发生器通过至少一根导线以约7Hz的频率递送一个或多个电脉冲。

条款31.根据条款29或30所述的系统，其中处理器编程或配置为，使脉冲发生器通过至少一根导线以能够诱导结肠/直肠收缩、范围为约0.1V至约20V和/或约0.1mA至约20mA的强度递送一个或多个电脉冲。

条款32.根据条款29-31中任一条所述的系统，其中处理器编程或配置为，使脉冲发生器通过至少一根导线以约1V和/或1mA的强度递送一个或多个电脉冲。

条款33.根据条款29-32中任一条所述的系统，其中处理器编程或配置为，使脉冲发生器通过至少一根导线以约4V和/或4mA的强度递送一个或多个电脉冲。

条款34.根据条款29-33中任一条所述的系统，其中处理器编程或配置为，使脉冲发生器通过至少一根导线以约6V和/或6mA的强度递送一个或多个电脉冲。

条款35.根据条款29-34中任一条所述的系统，其中处理器编程或配置为，使脉冲发生器通过至少一根导线连续或间歇性地递送一个或多个电脉冲。

条款36.根据条款29-35中任一条所述的系统，其中处理器编程或配置为，使脉冲发生器通过至少一根导线递送一个或多个电脉冲约1分钟，然后不施加刺激约1分钟。

条款37.诱导患者阴茎勃起的系统，包括：至少一根导线，配置为放置在患者脊髓的一个或多个骶神经根和/或患者脊髓的一个或多个骶髓段附近；与至少一根导线电连通的脉冲发生器；以及至少一个与脉冲发生器连通的处理器，其中处理器编程或配置为，使脉冲发生器通过至少一根导线以约10Hz至约80Hz的频率递送一个或多个电脉冲。

条款38.根据条款37所述的系统，其中处理器编程或配置为，使脉冲发生器通过至少一根导线以约30Hz至约40Hz的频率递送一个或多个电脉冲。

条款39.根据条款37或38所述的系统，其中处理器编程或配置为，使脉冲发生器通过至少一根导线以能够诱导阴茎勃起、范围为约0.1V至约20V和/或约0.1mA至约20mA的强度递送一个或多个电脉冲。

条款40.根据条款37-39中任一项所述的系统，其中处理器编程或配置为，使脉冲发生器通过至少一根导线以约3V和/或3mA的强度递送一个或多个电脉冲。

条款41.根据条款37-40中任一条所述的系统，其中处理器编程或配置为，使脉冲发生器通过至少一根导线以约6V和/或6mA的强度递送一个或多个电脉冲。

条款42.根据条款37-41中任一条所述的系统，其中处理器编程或配置为，使脉冲发生器通过至少一根导线连续或间歇性地递送一个或多个电脉冲。

附图简要说明

图1A-1C是本文所述用于刺激脊髓根和/或脊髓的外部系统(图1A和1B)和植入式系统(图1C)各个方面的示意图。

图2显示了电刺激骶神经根S1、S2或S3以诱导结肠收缩的本文所述非限制性实施方案的实验设置。

图3显示了以不同频率(1-50Hz)刺激S1-S3骶神经腹根时远端和近端结肠的反应。图版A.S1腹根。图版B：S2腹根。图版C：S3腹根。数据从同一只动物获得。

图4A-4B显示，远端和近端结肠对骶神经腹根刺激的反应是频率和脊髓段依赖性的。图4A、图版A：S1腹根。图4A、图版B：S2腹根。图4B：S3腹根。不同刺激频率在不同骶髓段诱导的收缩幅度归一化为同一只动物的最大反应。S2腹根的刺激强度(4-16V)为7Hz刺激阈值强度的1.5-3倍，以诱导近端结肠的明显收缩。当S1和S3腹根刺激未诱导结肠收缩时，使用不引起下体运动的最大刺激强度(8-12V)测试不同频率。*＝与1Hz有显著差异(单因素ANOVA)；#＝与S2腹根有显著差异(双因素ANOVA)。N＝7只猫。

图5显示了远端和近端结肠对间歇(5x 1分钟)或长时间(5分钟)连续刺激S2腹根和背根的反应。图版A：压痕显示远端和近端结肠收缩。近端结肠收缩强度阈值(T)为4V，用6V(1.5T)诱导间歇性或连续收缩。图版B：总结结果(N＝4只猫)表明，间歇性刺激(7Hz,0.2ms,1.5-4T,T＝2-4V)期间收缩幅度保持不变。图版C：总结结果(N＝7只猫)表明，在连续5分钟刺激(7Hz,0.2ms,1.5-3T,T＝2-4V)结束时，最大(Max)收缩幅度从平均30cm H₂O显著减少到约18cm H₂O。*＝显著不同(p<0.05，配对t检验)。

图6显示了刺激S2腹根和背根诱导的排便。图版A：在第1只猫中，将3颗弹珠插入直肠后，S2骶神经根刺激诱导的排便分别在刺激1分钟和2分钟后排出2颗弹珠，最后一颗弹珠在6分钟刺激的最后2分钟部分排出。图版B：在第2只猫中，将1颗弹珠插入直肠后，刺激2.5分钟后排出弹珠。插入4颗弹珠后，刺激11分钟在4.5分钟时排出1颗弹珠，直肠中残留3颗弹珠。结肠收缩压力由大的安全套导管测量，安全套覆盖近端和远端结肠。

图7显示了用于电刺激骶神经根S1、S2或S3以诱导阴茎勃起的本文所述非限制性实施方案的实验设置。

图8显示了以不同频率、在不同脊髓段电刺激骶神经腹根诱导的海绵体阴茎压力。图版A：在猫中，短时间(1分钟)的S1腹根刺激(10-80Hz)即使在刺激终止后也诱导了持续数分钟的阴茎压力大幅增加(200cm H₂O)。图版B：在另一只猫中，短时间(1分钟)的S2腹侧根刺激(30-80Hz)在诱导阴茎压力大幅增加(150cm H₂O)方面最有效。图版C：脊髓段对电刺激腹根诱导的阴茎压力的影响。*＝与S1腹根有显著差异(p<0.05,ANOVA)。刺激：30Hz,0.6-12V,0.2ms。图版D：频率对刺激S1或S2腹根诱导的阴茎压力的影响。*＝与5Hz有显著差异(p<0.05,ANOVA)。刺激：0.6-12V,0.2ms。

图9显示了延长电刺激(10分钟)骶髓根(腹根、背根两者)诱导的海绵体阴茎压力。图版A：在猫中，S1脊髓根刺激诱导了阴茎压力大幅增加(160cm H₂O)，并在整个10分钟的刺激中保持。图版B：在另一只猫中，S2脊髓根刺激在前9分钟逐渐增加阴茎压力，然后在刺激的最后1分钟触发压力快速增加，在刺激结束时达到140cm H₂O的阴茎压力。图版C：平均而言(N＝8只猫)，在10分钟的刺激结束时，阴茎压力保持在与刺激过程中产生的最大压力相同的水平。

图10显示了在T9-T10水平完全脊髓横断前后，延长电刺激(10分钟)骶髓根(腹根和背根两者)诱导的海绵体阴茎压力。图版A：脊髓横断前，猫S1脊髓根刺激诱导的阴茎压力增加最大，为175cm H₂O，并在10分钟刺激期间保持高压。图版B：在同一只猫中，脊髓横断10分钟后，S1脊髓根刺激在前3分钟内诱导了阴茎压力的小幅增加(30cm H₂O)，然后诱导了压力的快速增加，达到150cm H₂O的最大阴茎压力。图版C：平均而言(N＝6只猫)，S1/S2骶神经根刺激诱导的最大阴茎压力因急性脊髓横断而显著减少。*＝显著差异(p＝0.0025，配对t检验)。

具体实施方式

除非另有明确说明，否则本申请中规定的各种范围内数值的使用作为近似值来陈述，就好像所述范围内的最小值和最大值都以单词“约”开头。通过这种方式，可以使用高于和低于所述范围的微小变化来获得与范围内的值基本相同的结果。此外，除非另有说明，这些范围的公开旨在作为包括最小值和最大值之间每个值在内的连续范围。对于本文提供的定义，那些定义是指那些单词或短语的词形、同源词和语法变体。

伴随本申请所附的附图本质上是代表性的，并且除非另有说明，否则不应解释为暗示任何特定的规模或方向。为了下文描述目的，术语“上”、“下”、“右”、“左”、“垂直”、“水平”、“顶部”、“底部”、“横向”、“纵向”及其衍生词应与本发明在附图中的朝向有关。然而，应当理解，本发明可以采用各种其它的变化和步骤顺序，除非有明确相反的规定。因此，与本文公开的实施方案相关的具体尺寸和其他物理特征不应视为限制。

如本文所用，术语“包括/包含(comprising)”和类似术语是开放式的。术语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制在指定的材料或步骤以及那些不实质性影响所请求保护的发明的基本特征和新颖性的材料或步骤。术语“由…组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。

如本文所用，术语“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”是指一个或多个。

如本文所用，术语“患者”是任何哺乳动物，包括人类在内，并且“人类患者”是任何人类。

如本文所用，术语“连通(communication)”和“连通(communicate)”是指一个或多个信号、消息、命令或其他类型数据的接收、传输或转移。对于一个单元或设备来说，与另一个单元或设备连通意味着，一个单元或设备能够从另一个单元或设备接收数据和/或向另一个单元或设备传输数据。连通可以使用直接或间接连接，本质上可以是有线和/或无线的。另外，即使传输的数据可以在第一和第二单元或设备之间得到修改、处理、路由等，两个单元或设备也可以彼此连通。例如，第一单元可以与第二单元连通，即使第一单元被动地接收数据而不主动地向第二单元传输数据。作为另一实例，如果中间单元处理来自一个单元的数据并将处理后的数据传输到第二单元，则第一单元可以与第二单元连通。应当认识到，许多其他安排是可能的。可以使用任何已知的电子通信协议和/或算法，例如TCP/IP(包括HTTP和其他协议)、WLAN(包括802.1la/b/g/n和其他基于无线电频率的协议和方法)、模拟传输、全球移动通信系统(Global System for Mobile Communications,GSM)、3G/4G/LTE、BLUETOOTH(蓝牙)、ZigBee、EnOcean、TransferJet、无线USB，以及本领域技术人员已知的类似物。

如本文所用，例如在将电脉冲从脉冲发生器传输到电极的上下文中，“电连通”是指，通常通过导电导线，例如导线，将由脉冲发生器产生的电脉冲发送到皮肤表面电极、电极导线、磁线圈或能够产生电流以刺激本文所述神经或神经元的类似设备。

如本文所用，“强度阈值”(T)是指能够诱导结肠/直肠收缩、排便或阴茎勃起等期望生理反应的最小强度，和/或能够诱导结肠近端部分收缩和/或结肠或海绵体中压力增加的最小强度。

电脉冲的“强度”与施加于神经或神经元上的电压(V)和/或电流(例如毫安或mA)成正比，是指施加于神经或神经元上的电压(V)和/或电流(例如毫安或mA)，并且强度的增加与施加于神经或神经元上的电压或电流的增加成正比。技术人员应当认识到，假设电极组织电阻为1kOhm，则1V就强度而言大约等于1mV。

美国专利号8,805,510通过引用整体并入本文。

本文提供了刺激患者的骶髓/骶神经根以引起生理反应、特别是结肠/直肠收缩和/或排便的方法和用于进行这些方法的设备/系统。本文还提供了刺激患者的骶髓/骶神经根以引起生理反应、特别是阴茎勃起的方法和用于进行此类方法的设备/系统。有用的刺激可以是电的，通过植入的脉冲发生器；或可以是非侵入性的，通过经皮方法，例如经皮电刺激。有用的刺激也可以是非侵入性的，通过可以放置在身体外表面附近或施加于身体外表面的磁刺激器来诱导体内电流以刺激脊髓根/脊髓，例如通过使用身体外的导电线圈来产生磁场以在感兴趣的目标处诱导电流。本文公开的方法和设备/系统优于其他方法/系统，例如刺激腹根(例如，在动物中)，至少因为此类其他方法需要更具侵入性的电极放置。

本文所述的电刺激可以包括可以具有任何合适特征的电脉冲，只要该刺激有效地实现期望生理反应即可。因此，术语“电刺激”和“电脉冲”在本文中可互换使用。如本领域技术人员应当认识到的，电脉冲的特征，包括但不限于，幅度(脉冲强度，指信号电压或电流的幅度或大小)、电压、安培、持续时间(例如，脉冲宽度)、频率、极性、相位、相对时机和双相刺激中正负脉冲的对称性，和/或波形(例如，正方形、正弦、三角形、锯齿形或其变化或组合)可以变化，以提供期望生理反应。只要电信号的其他特征(例如但不限于幅度、电压、安培、持续时间、极性、相位、相对时机和双相刺激中正负脉冲对称性，和/或波形)在有用的范围内，脉冲频率的调节会实现期望生理反应。

如上所述，用于产生期望反应的电信号的一个特征是电脉冲的频率。虽然有效范围(例如，能够产生所述效果的频率)可以因个体而异，并且控制因素正在实现期望结果，但是某些非限制性、示例性范围可以如下所示。在非限制性实施方案中，如果期望生理反应是排便(例如，结肠收缩)，则频率不超过10Hz。在非限制性实施方案或方面中，以约1Hz至约10Hz、约3Hz-10Hz、约5Hz至约10Hz、约7Hz-10Hz、约5Hz、约7Hz或其间的任何子范围或值的频率递送刺激。在非限制性实施方案中，如果期望生理反应是阴茎勃起，则有用的频率范围为约10Hz至约80Hz，任选约20Hz至约70Hz，任选约20Hz至约50Hz，任选约30Hz至约50Hz，任选约30Hz至约40Hz，任选约30Hz，任选约40Hz，包括其间的所有值和子范围。在非限制性实施方案中，以约0.2ms的脉冲宽度递送电脉冲。

如上所述，电脉冲的特征是其强度，在稳定或相对稳定电阻的介质中，例如哺乳动物组织，强度可以根据欧姆定律表征为与电流(I，通常以毫mA测量)或电压(V，通常以mV或V测量)有关。因此，应当理解，刺激的强度事实上只是关于V和I的问题，因此，两者都随着刺激强度的增加而增加，例如，成比例地或基本上成比例地增加。因此，脉冲的一个特征是所施加的用于产生生理反应的电流。可以在0.01mA至20mA和/或0.1V至20V的典型范围内，包括其间的所有子范围和数值，实现刺激。

脉冲强度的另一个特征是电压。可以在1mV到20V的典型范围内，包括其间的所有子范围和值，实现刺激。在非限制性实施方案或方面中，用电压为约0.8V至约16V、约2V至约16V、约4V至约16V、约6V至约16V、约0.9V、约1V、约2V、约3V、约4V、约6V或其间的任何子范围或值的电脉冲递送刺激。

如上所述，在刺激期间递送的电脉冲的强度阈值(T)可以定义为能够诱导结肠/直肠收缩、排便或阴茎勃起等期望生理反应的最小强度，和/或能够诱导结肠近端部分收缩和/或结肠或海绵体中压力增加的最小强度。可以递送的相对于阈值的电脉冲强度的有用范围可以包括约1T至约4T、约1.5T至约3T、约1T、约1.5T、约3T、约4T，或其间的任何子范围或值。在非限制性实施方案中，电脉冲的强度为1.5T或2T或2.5T或3T。

如上所述，只要实现了期望生理反应，脉冲的波形就可以变化。本领域技术人员应当理解，根据本发明，也可以使用其他类型的电刺激。可以使用单相刺激或双相刺激，或其混合物。如本领域所知，通过将双相脉冲或双相波形施加于神经，与在某些长期使用的情况下会损伤神经的单相脉冲或波形相反，可以将施加电流对神经的损害降到最低。“双相电流”、“双相脉冲”或“双相波形”是指极性相反的两个或多个脉冲，其净电荷可以相等或基本相等(因此，双相和电荷平衡)，并且可以是对称的、不对称的或基本对称的。例如，通过电极施加一个或多个正脉冲，然后施加一个或多个通常与正脉冲振幅和持续时间相同的负脉冲，实现这一点，反之亦然，从而使施加于电极目标上的净电荷为零或近似零。对于电荷平衡的双相刺激，只要双相脉冲对(正负脉冲的组合)施加的净电荷近似零，极性相反的脉冲可以具有不同的幅度、轮廓或持续时间。

波形可以是任何有用的形状，包括但不限于：正弦、正方形、矩形、三角形、锯齿形、直线、脉冲、指数、截短的指数或衰减正弦。脉冲在刺激期间可以增加或降低。在许多方面，波形是矩形的。可根据需要连续施加或间歇性地施加脉冲。例如，就小时、天、周、月或年而言，可以以较短的间隔(例如1-10分钟)或较长的间隔(360分钟或更长，例如数天、数周、数月，甚至数年)施加刺激，以实现更长久的生理反应。在许多方面，施加刺激至少5分钟。在非限制性实施方案中，以1分钟的间隔施加刺激约1分钟(例如，1分钟的刺激，随后是1分钟的无刺激)。在非限制性实施方案中，递送刺激直到递送5分钟的总刺激。在非限制性实施方案中，间歇刺激之后是一段时间的连续刺激。在非限制性实施方案或方面中，仅当期望生理反应时，才递送刺激。

如上所述，在连续或间隔刺激方案期间，可以间歇性地施加刺激(即在任何时间段的刺激间隔期间交替打开和关闭脉冲)。例如，在1-10分钟或更长时间(例如，数小时、数天、数周、数月、数年)的间隔内，可以以开启5秒和关闭5秒施加刺激。间歇性地施加脉冲的其他实例可以是在长达360分钟的时间段内开启1-90秒并关闭1-90秒。例如，间歇性地施加脉冲可以是连续的，也就是说，只要脉冲具有期望效果，只要患者希望(即，对患者没有痛苦或无害)。一方面，连续提供刺激，例如，以治疗严重症状或对间歇性短期刺激所作出的反应没有达到临床医生或患者所期望的程度的任何症状。

本文所述的刺激可以施加于患者脊髓的骶神经根和/或骶神经根以产生期望生理反应。在非限制性实施方案中，期望生理反应是结肠/直肠收缩和/或排便。在非限制性实施方案中，期望生理反应是阴茎勃起。在非限制性实施方案或方面中，患者患有脊髓损伤，或患有诸如便秘、任选的慢性便秘等疾病状况。在不希望拘泥于理论的情况下，便秘，例如慢性便秘，可以通过本文描述的方法通过刺激结肠/直肠收缩来缓解。在非限制性实施方案或方面中，用具有本文所述参数的脉冲刺激S1、S2、S3、S4和/或S5骶神经根和/或骶髓。本领域技术人员应当认识到，受到刺激的具体骶神经根和/或骶髓段应当取决于所期望的生理反应以及患者的身份，特别是患者的种类。例如，在下文提供的实施例中，猫用作实验对象，并且本领域技术人员应当认识到，猫的骶神经根可能与人类的骶神经根不同。参见例如Toossi et al.,Comparative neuroanatomy of the lumbosacral spinal cord of therat,cat,pig,monkey,and human.Scientific Reports,2021,11(1955)。因此，虽然可以通过刺激S1、S2和/或S3腹根、背根或两者，在猫中产生生理反应，但本领域技术人员应当认识到，人类的等同物应当通过不同的术语(例如，前根、后根或两者)来确认，并且可能涉及刺激不同的根，因为人类脊髓包括S4和S5骶神经根，而猫的脊髓没有。此外，猫的S1根可以对应于人类的不同根。本领域技术人员应当认识到，关键是靶向一个或多个神经支配目标组织/器官(例如结肠或阴茎)的骶神经根。

在非限制性实施方案中，期望生理反应是排便(例如结肠收缩)，患者是人类，并且刺激S1、S2、S3、S4和/或S5前根。在非限制性实施方案中，仅刺激S2根，任选地同时刺激腹根/前根和背根/后根，任选地仅刺激腹根/S2前根。在非限制性实施方案中，患者为人类，并且刺激S1-S3的腹根/前根和背根/后根。

在非限制性实施方案中，期望生理反应是阴茎勃起，患者为人类，并且刺激S1、S2、S3、S4和/或S5前根。在非限制性实施方案中，仅刺激S1根，任选地同时刺激腹根/前根和背根/后根，任选地仅刺激S2腹根/前根。在非限制性实施方案中，患者为人类，并且刺激S1和S2根，任选地刺激腹根/前根和背根/后根。在非限制性实施方案中，患者为人类，并且刺激S1-S3腹根/前根和背根/后根。在非限制性实施方案中，生理结果通过阴茎海绵体内压力的增加或作为获得的压力来测量。在非限制性实施方案或方面，刺激使患者海绵体内的压力增加至少25、至少50、至少100、至少125和/或至少150cm H₂O，包括其间的所有值和子范围。在非限制性实施方案或方面，刺激使患者海绵体内的压力达到至少100、至少125和/或至少150cm H₂O，包括其间的所有值和子范围。

关于附图，本文还提供了用于以足以诱导期望生理反应的方式施加具有本文所述参数的刺激的设备。图1A提供了在本文所述方法的方面中有用的电刺激设备10的一个非限制性实施方案或方面的一般示意图。设备10包括电源或脉冲发生器20。电源/脉冲发生器20可以是固定输出，或者可以是可调整的，例如在本文所述的有用范围内。设备10包括第一导电导线30和第一神经袖带(never cuff)31，以及具有第二神经袖带36的第二导电导线35。导电导线30和35可以组合成连接神经袖带31和36的单根导线。在实施方案中(未示出)，神经袖带31和36也可以组合成单个袖带，或者它们可以完全消除并被位于导电导线30和35上或者位于组合了30和35的单根导线上的导电金属/电极替代。导电导线30、35可以直接连接于电源/脉冲发生器20，或者可以各自包括多个导线和电连接器、紧固件、端子或夹具，以在电源/脉冲发生器20与各自的神经袖带之间产生连续的电连接。还描绘了神经37。还显示了皮肤38，因此设备10是外部的，可以是手持或身体佩戴的设备-通过皮带或带子适当固定，例如通过钩子和环扣带(loop fasterner band)，尽管在某些方面，设备10可以是植入式设备(下文会更详细地描述)。在图1A中，导线具有相反的极性，并且一起形成用于施加本文所述任何电波形的电路。对于普通技术人员来说，具有不同导线、探头、电极或电触点或其组合的替代设计是显而易见的。如本文所用，“电触点”包括可用于将电流直接施加于患者的神经或组织，例如施加于患者的皮肤的任何结构。产生磁场的结构以及，因此，经由感应产生的电流，不视为电触点。然而，在许多方面，感应探头，即能够产生磁场(该磁场能够产生电流)的结构，可用于产生本文所述的电脉冲。

图1B示意性地描述了用于刺激的设备10的另一个方面，该设备与图1A的设备一样，具有外部电源。在图1B中，与图1A的附图标记相比，类似的附图标记是指设备10的类似元件。然而，表面电极31a和36a代替图1A的神经袖带31和36，并且刺激是经皮的。在可选方面，未示出的是，表面电极31a和36a被电磁铁代替，用于对神经37中的脉冲进行磁感应刺激。

图1C描绘了神经刺激设备110的另一个方面，该设备是植入的，并包括植入式壳体112。商用植入式刺激器对于本领域的技术人员来说是已知的，例如来自Medtronic(Dublin,IE)，并且只要它们可以被编程以递送本文所述刺激，就可以用于本申请所述的目的。壳体112含有该设备的各种子单元，包括连接于第一导线130和第二导线135、用于刺激神经137的电源/脉冲发生器120，第一导线130连接于第一神经袖带131，第二导线135连接于第二袖带136。针对上下文，描绘了皮肤138。导电导线130和135可以组合成连接神经袖带131和136的单根导线。如上所述，在许多(未示出)方面，神经袖带131和136也可以组合成单个袖带，或者它们可以完全消除并被位于导线130和135上或位于组合了130和135的单根导线上的导电金属/电极代替。对于单极刺激，袖带/电极之一可以位于壳体112上。壳体可以由医学领域中已知的用于此类植入式设备的任何生物相容性材料构成，例如塑料、金属、碳纤维或陶瓷材料，或聚合物涂覆材料，例如涂覆有生物相容性聚合物或水凝胶的金属或塑料壳体。壳体112还含有设备110的各种连接的子单元，包括处理器140，包括瞬态数据存储(例如RAM)和非瞬态数据存储(例如闪存或固态驱动器)的存储模块142，以及任选地可通过磁感应充电的电池144。处理器140还可以例如通过以下连接于无线通信模块150进行无线通信：通过近场通信，或通过蓝牙、ZigBee、Z-wave、Wi-Fi或通过蜂窝网络，与外部计算机或计算机网络，例如智能手机、平板电脑、笔记本电脑、个人计算机、智能手表、工作站、服务器或计算机网络。

图1A-1C的设备可以由电池供电，并且任选地，电池是可以充电的。如果植入设备，则设备可以通过无线充电，例如通过已知的磁感应充电方法进行充电。图1A-1C的设备还可以包括通信接口，例如无线通信接口或模块，用于传输数据和用于接收来自独立计算设备的指令，例如来自智能手机、平板电脑、笔记本电脑、个人计算机、工作站、服务器或计算机网络上的控制器应用程序(app)或软件的指令。正如计算机和软件工程领域的普通技术人员所理解的那样，许多潜在的设备和系统配置和实施方案可用于控制提供本文所述电刺激的设备和系统。

参考图1C，但同样适用于该设备的任何方面，例如图1A和/或图1B的设备10，设备110包括用于执行与电源的电脉冲输出相关的功能的控制器。在一些实例中，控制器是中央处理引擎，包括基准处理器、存储器和通信功能。例如，控制器可以是，包括计算机可读存储器并配置为执行存储在存储器上或从其他来源接收的指令的任何合适处理器。计算机可读存储器可以是，例如，磁盘驱动器、固态驱动器、光学驱动器、磁带驱动器、闪存(例如，非易失性计算机存储芯片)、盒式驱动器和用于加载新软件的控制元件。

在一些实例中，控制器包括可由处理器执行的程序、代码、一组指令或其某些组合，用于单独或共同指示设备按照编程(在本文中称为“编程指令”)进行交互和操作。在一些实例中，控制器配置为向电源/脉冲发生器发出指令，以启动电脉冲并以足以刺激骶髓/骶神经根的方式控制电源的输出参数。本领域技术人员应当认识到，与本文公开的设备10、110相关联的处理器可以被编程为递送本公开中一般性描述的刺激。在任何情况下，控制器配置为接收和处理电脉冲参数，无论是编程到设备中还是来自外部源，并任选地输出从电源获得的数据作为反馈，以确定电源是否正在产生期望输出。处理可以包括应用滤波器和其他技术，以从捕获的信号中去除信号伪影、噪音、基线波形或其他项目，以提高可读性。

此外，设备10、110可以包括，当处理器140执行时，使电源/脉冲发生器120以提供本文所述期望生理反应的强度施加电刺激的编程指令。这些参数上文做了描述，但可以包括1Hz至80Hz、强度为0.01mA至20mA和/或0.01V至20V且持续时间为数秒至数分钟、数小时、数天或连续或间歇性的刺激，对于所有参数而言，包括其间的所有子范围。

实施例1

本研究的实验方案和动物使用得到了匹兹堡大学动物护理和使用委员会(theAnimal Care and Use Committee at the University of Pittsburgh)的批准。

材料和方法

共9只猫(4母5公，4.0±0.3kg；Liberty Research,Waverly,NY)在手术期间用异氟烷(在氧气中2-5％)麻醉，然后在数据收集期间切换到α-氯醛糖麻醉(初始65mg/kg静脉注射，根据需要补充)。左头静脉置管，用于施用流体。进行气管切开术，并插入管子以保持气道通畅。将导管插入右颈动脉内以监测全身血压。通过附在舌头上的脉搏血氧仪(9847V；NONIN Medical,Plymouth,MN)监测心率和血氧。通过腹部切口，将一个直径1.4cm、长5cm的球囊导管(G15766,Cook Urological,Spencer,IN)经由结肠近端小切口插入近端结肠(图2)。将另一根同样大小的球囊导管经由肛门插入远端结肠。两个球囊冲满水(5-7ml)，至静息压力为10-15cm H₂O，以测量第一组7只猫的近端和远端结肠收缩。在第二组2只猫中，经由结肠近端小切口插入由安全套制成的大球囊导管(直径3.5cm，长度15cm)，以占据整个结肠，从而记录近端和远端结肠收缩。将安全套冲满水(60-70mL)，至静息压力为10-15cmH₂O。在这2只猫中，还经由肛门，将1-4个玻璃弹珠(直径1.5cm)插入直肠中，从而在记录结肠压力的同时对这些玻璃弹珠的排出进行录像。

通过背椎板切除术暴露从腰椎L7到S3骶髓段的脊髓。打开硬脑膜，鉴别S1-S3根中的每一个。将背根和腹根分开，以分别刺激腹根或同时刺激背根和腹根。实验期间，动物保持俯卧位，手术牵开器保持脊柱切口开放，以形成一个充满温(35-37℃)矿物油的池。用加热垫使动物体温保持在35℃与37℃之间。通过将骶髓根略微提升到脊髓上方，用双极不锈钢钩形电极(电极之间的距离2-3mm)将刺激递送到每个骶髓根。

在第一组7只猫中，经由钩形电极以不同强度(1-16V)将刺激(频率为7Hz，脉冲宽度为0.2ms，持续时间为1分钟)递送到单个骶神经腹根(S1、S2或S3)，以确定在近端结肠诱导明显压力增加的强度阈值(T)。然后，使用诱导最大结肠收缩的强度(1.5-3T)来测试结肠对不同刺激频率(1-50Hz)的反应。如果刺激单个腹根没有诱导结肠收缩，则使用不引起动物下体移动的最大刺激强度来测试频率反应。本研究的目的是不固定髋和下脊柱，以便钩形电极对骶神经根的刺激可以产生尾或后肢的局部移动。然而，最大刺激强度受到下脊柱任何移动的限制，这会使钩形电极从神经上移位。刺激各腹根后，将引起最大结肠收缩的S2腹根与S2背根组合，并以最有效频率(7Hz)刺激该组合。组合的S2根刺激(持续时间1分钟)施加5次，间隔1分钟，然后连续刺激5分钟，以确定结肠收缩的任何疲劳。

在第二组2只猫中，以诱导最大结肠收缩的强度(7Hz)和不同的持续时间(2.5-11分钟)刺激组合的S2腹根和背根，以确定刺激是否能诱导排便，即排出插入直肠中的弹珠。对S2根刺激诱导的排便进行录像，并在结肠压力记录上标记排出弹珠的时间。

为了比较以不同频率刺激不同腹根诱导的结肠收缩，总是将收缩幅度归一化为同一只动物中的刺激诱导的最大收缩幅度。将重复1分钟的刺激诱导的结肠收缩归一化为重复模拟期间诱导的最大收缩幅度，以确定可重复性。比较5分钟连续刺激期间诱导的最大收缩幅度和5分钟刺激结束时的收缩幅度，以确定连续延长刺激期间的任何疲劳。对来自不同动物的数据取平均值，并用平均值±SE表示。统计显著性(p<0.05)通过配对t检验或重复测量ANOVA，然后进行Dunnett多重比较(单因素)或Bonferroni多重比较(双因素)来确定。

结果

刺激S2腹根比刺激S1或S3腹根诱导更大的结肠收缩，且最有效的刺激频率为7-10Hz(图3-4B)。图3显示了从同一只猫记录的远端和近端结肠压力曲线。以7-30Hz频率刺激S2腹根诱导的结肠收缩>20cm H₂O，且远端和近端结肠收缩幅度相似(图3，图版B)。刺激S1或S3腹根所诱导的结肠收缩并不大于刺激期间异步发生的小(10cm H₂O)节律性基准结肠收缩(图3，图版A和C)。在这只猫中，S2腹根刺激所用的刺激强度是7Hz刺激期间所用阈值强度的2倍，以诱导明显的近端结肠收缩。由于结肠对S1和S3腹根刺激的反应较弱，因此将刚好低于诱导下脊柱运动的阈值的最大刺激强度施加于这些根。刺激三根中的每一根都诱导了后肢(主要为S1/S2刺激)和/或尾(主要为S2/S3刺激)运动。图3总结了7只猫的结果，表明7-10Hz的S2腹根刺激最适合产生比S1或S3腹根刺激引起的结肠收缩明显更大(p<0.05)的结肠收缩。远端与近端结肠收缩幅度之间没有显著差异(图4A-4B)。

同时刺激(7Hz)S2腹根和背根诱导了远端和近端结肠的大幅度(>20cm H₂O)收缩(图5)。图5的图板A表明，以诱导近端结肠收缩的1.5倍阈值强度进行的间歇性1分钟刺激在刺激的第二时间段产生了更强的收缩，并且在接下来的三次1分钟刺激中保持了大幅度收缩。然而，在连续5分钟刺激期间，收缩幅度逐渐下降，这表明结肠收缩疲劳(图5，图版A)。平均而言，在5次间歇性1分钟刺激期间，远端和近端结肠的收缩幅度都得到保持(N＝4只猫，图5，图版B)，但在5分钟的连续刺激结束时，从30cm H₂O的平均最大幅度显著(p<0.05)减少到约18cm H₂O的幅度(N＝7只猫，图5，图版C)。

同时刺激S2腹根和背根在第1只猫中诱导了60cm H₂O的最大幅度的结肠收缩(图6，图版A)，并在第2只猫中诱导了40cm H₂O的最大幅度的结肠收缩(图6，图版B)。在第1只猫中，在将3颗弹珠插入直肠后，S2根刺激(7Hz,6V,0.2ms)诱导了成功的排便，在刺激1分钟后排便消除了第一颗弹珠，在刺激2分钟后消除了第二颗弹珠(图6，图版A)。在刺激6分钟的最后2分钟开始的第三颗弹珠的消除未完成(图6，图版A)。在第2只猫中，在将1颗弹珠插入直肠后，S2根刺激(7Hz,6V,0.2ms)在刺激2.5分钟后消除了弹珠(图6，图版B)。然而，在将4颗弹珠插入直肠后，在刺激4.5分钟后，刺激只消除了4颗弹珠中的1颗，在刺激11分钟结束时，3颗弹珠在直肠中(图6，图版B)。虽然同时刺激S2腹根和背根只消除了这两只猫中的1-2颗弹珠，但单独刺激S2腹根而不刺激背根成功地消除了这两只猫中的所有4颗弹珠。

讨论

在麻醉猫中进行的这项研究表明，结肠对骶神经根刺激的反应取决于刺激频率和受刺激的脊髓段。以7Hz刺激S2腹根对于诱导近端和远端结肠收缩是最佳的(图3-4B)。同时刺激S2腹根和背根也有效诱导结肠收缩(图5，图版A)，并且间歇性刺激(开启1分钟，关闭1分钟)比连续刺激更能抗疲劳(图5，图版B、C)。更重要的是，S2脊髓根刺激能够诱导排便(图6)。

这些结果对于开发新的神经调节设备来恢复SCI后人类的排便功能具有重要意义。由于刺激整个S2脊髓根(腹根和背根)与单独刺激腹根一样有效(图4A-4B)，并成功诱导排便(图5)，因此骶神经后根切断术可能不必要，并且刺激骶髓根而不是腹根可以有效地恢复人SCI后的排便功能。进行骶神经后根切断术的主要原因是为了消除逼尿肌括约肌协同障碍(detrusor sphincter dyssynergia,DSD)，这种障碍会在膀胱中产生高压并导致肾脏损害。然而，结肠和/或直肠的高压可能不会像引起肾衰竭的膀胱高压那么有害。如果结肠直肠压力高到足以克服肛门括约肌收缩协同障碍，则应当排出粪便。此外，最近对猫进行的研究已经开发出通过使用kHz电刺激阻断阴部神经传导来短暂抑制括约肌活动的有效方法。该方法有效治疗脊髓损伤猫的DSD，并且如果不能产生足够强的结肠直肠收缩来克服肛门括约肌收缩协调障碍，也可以可用于治疗排便协同障碍。因此，新的神经调节设备可以刺激骶髓根而不是腹根，同时通过阻断阴部神经传导来预防DSD和/或排便协同障碍，从而恢复SCI后的膀胱功能和排便功能。刺激骶髓根而不是腹根的意义在于有可能采用微创手术方法进行刺激。通过经皮插入椎间孔针来部署刺激性导线电极，使得S1-S3脊髓根可以被接触。该手术方法已常规用于膀胱过度活动症的骶神经调节疗法。

S2腹根刺激消除了全部4颗弹珠，但同时刺激S2腹根和背根只消除了1-2颗弹珠(图6)。这一差异表明，刺激背根中的感觉神经可能诱导了肛门括约肌的额外反射，从而导致排便协同障碍，并阻碍了直肠的完全排空。这种可能性在第1只猫中清楚地显示了出来，在第1只猫中，由于肛门括约肌收缩将弹珠固定在适当位置，第三颗弹珠的排出没有完成(图6，图版A)。如果在本实验中阻断阴部神经，则外部肛门括约肌可能已经放松，第三颗弹珠可能被完全排出。但是，如果排便协同障碍是由内肛门括约肌(平滑肌)而不是由外肛门括约肌(横纹肌)收缩引起的，则阴部神经阻滞将无效。为了将弹珠插入直肠以测试排便，本研究并未记录肛门内括约肌和直肠收缩压力。由于在排便期间消除了球囊，因此需要在远端肠中的可移动小球囊来同时测量压力。因此，需要进一步的研究来更好地了解骶神经根刺激诱导的排便期间直肠和肛门括约肌协调。

在本研究中，S2根刺激引起的结肠收缩和排便往往需要比诱导后肢和/或尾运动的刺激强度更高的刺激强度。这一结果是意料之中的，因为在猫中，S2脊髓根中神经支配结肠的传入和传出神经纤维是小的无髓C纤维，该纤维的兴奋阈值比大的运动纤维高。由于背根中的小c纤维还参与了伤害感觉的传递，因此，排便所需的刺激强度也可能同时产生痛觉。对于恢复完全SCI人的排便功能而言，这不应该是关键性问题，因为他们在损伤水平以下没有感觉。然而，如果人类结肠的外源性神经支配与猫相似，那么诱导患有慢性便秘的非SCI人排便会是一个问题。

最近应用骶神经调节治疗患有慢性便秘的非SCI人，已经产生了临床结果不确定性，这可能部分归因于使用仅产生躯体感觉的低刺激强度。这种低刺激强度可能不会直接刺激骶髓根中神经支配结肠的神经纤维。然而，它可能通过激活骶神经根中触发中枢机制的大体感纤维以促进结肠运动，来间接调节结肠功能。这种中枢调节机制可能对刺激频率敏感，但在最近的临床试验中，只有14Hz的单刺激频率用于治疗患有慢性便秘的非SCI人。我们的研究表明，较低的频率7Hz对于骶神经根刺激诱导结肠收缩是最佳的，而在大鼠和狗中进行的其他研究发现，有效频率为5Hz或10Hz。因此，为了治疗患有慢性便秘的非SCI人，似乎应当在临床研究中测试低于14Hz的频率。

我们的研究还表明，持续刺激可以引起结肠收缩疲劳，而间歇性刺激更具有抗疲劳性(图5)。这表明，近期临床试验中用于治疗慢性便秘的连续骶髓根刺激可能不是最佳的，并且间歇性刺激可能更有效地调节结肠运动，从而改善结肠运输时间。最近的动物研究已经开始关注于开发最佳的刺激参数，以促进结肠运动和改善患有慢性便秘的非SCI人的骶神经调节疗法。

总之，在猫中进行的本项研究优化了骶髓根刺激的刺激参数，从而诱导结肠收缩和排便。结果对设计新的神经调节造设备以恢复SCI后的排便功能，以及优化骶神经调节参数以治疗患有慢性便秘的非SCI人具有重要意义。

实施例2

本研究的实验方案和动物使用得到了匹兹堡大学动物护理和使用委员会的批准。

材料和方法

共8只公猫(4.6±0.2kg，家养短毛猫)在手术期间用异氟醚(在氧气中2-5％)麻醉，然后在数据收集期间切换到α-氯醛糖麻醉(初始65mg/kg静脉注射，根据需要补充)。左头静脉置管，用于施用流体。进行气管切开术，并插入管子以保持气道通畅。将导管插入右颈动脉，以通过连接于放大器(TBM4M,WPI,Sarasota,FL)的压力传感器(BLPR2 WPI,Sarasota,FL)监测全身血压。通过附在舌头上的脉搏血氧仪(9847V；NONIN Medical,Plymouth,MN)监测心率和血氧。在实验期间，通过腹部切口将导管经由尿道插入膀胱，以引流膀胱，并用缝合线扎紧尿道。然后用缝合线密封腹部切口。

通过背椎板切除术暴露从腰椎L7到S3骶髓段的脊髓。打开硬脑膜，鉴别S1-S3根。将背根和腹根分开，以分别刺激腹根或同时刺激背根和腹根(图7)。实验期间，动物保持俯卧位，手术牵开器保持脊柱切口开放，形成一个充满温(35-37℃)矿物油的池。用加热垫使动物体温保持在35℃与37℃之间。通过将骶髓根略微提升到脊髓上方，用双极不锈钢钩形电极(电极之间的距离2-3mm)将刺激传递到每个骶髓根。刺激由刺激器(S88,GrassInstruments,West Warwick,RI)产生，并经由恒压刺激隔离器(SIU5A,GrassInstruments,West Warwick,RI)递送。

实验开始时，经由钩形电极以最小强度(0.5V)将刺激(频率30Hz，脉宽0.2ms，持续时间1-2分钟)递送到S1骶神经腹根。如果未观察到勃起，则增加刺激强度，然后再次测试，直到观察到阴茎勃起。如果S1腹根刺激无效，则将刺激电极移至S2腹根，并重复该测试。通过刺激单个S1和S2腹根，总是观察到阴茎勃起，其明显表现为阴茎完全突出并具有抗弯曲的硬度。观察到阴茎勃起后，通过阴茎尖端的小切口将20号导管插入海绵体中，以经由连接于放大器(TBM4M,WPI,Sarasota,FL)的压力传感器(BLPR2 WPI,Sarasota,FL)记录勃起期间的阴茎压力(图7)。压力数据记录在图表记录仪(TA4000,Gould,Chandler,AZ)上，并通过运行LabView程序的计算机(TA4000,Gould,Chandler,AZ)进行数字化。由于电诱发的阴茎突出与海绵体压力增加密切相关，因此本研究用压力记录作为阴茎勃起的定量测量。

在放置阴茎导管(N＝8只猫)后，经由钩形电极以强度范围(0.5-15V)将刺激(频率30或40Hz，脉冲宽度0.2ms，持续时间1分钟)递送到单个左或右骶神经腹根(S1、S2或S3)，以确定诱导阴茎压力明显增加的强度阈值(T)。然后，用诱导最大阴茎压力(>100cm H₂O)的强度(1.5-3T)来测试阴茎对不同刺激频率(5-80Hz)的反应。如果刺激单个腹根没有诱导阴茎压力>100cm H₂O，则使用不产生动物下体运动的最大刺激强度来测试频率反应。目的是不固定髋和下脊柱，以便钩形电极对骶神经根的刺激产生尾或后肢的局部运动。然而，最大刺激强度受到下脊柱任何运动的限制，这会使钩形电极从神经上移位。在测试完每个腹根后，将引起最大阴茎压力的腹根(S1或S2)与背根组合，并以最有效的频率(30Hz)和强度连续刺激该组合10min，以确定在整个刺激期间诱导阴茎勃起是否持续。最后，在T9-T10水平将脊髓(N＝6只猫)完全横断。脊髓横断约10分钟后，再次测试对同一脊髓根(腹根和背根一起)的连续10分钟刺激，以诱导阴茎勃起。未使用药物治疗脊髓横断引起的血压变化。

为了比较以不同频率刺激不同腹根诱导的阴茎勃起反应，测量了相同刺激条件下不同动物之间刺激诱导的阴茎压力的最大幅度，并取其平均值。为了确定诱导阴茎勃起的可持续性，将连续10分钟刺激诱导的最大阴茎压力与10分钟刺激结束时的压力进行比较。为了确定脊髓横断的影响，比较了脊髓横断前后连续10分钟刺激诱导的最大阴茎压力。对来自不同动物的数据取平均值，用平均值±SE表示。对于统计分析，使用软件包(Prism9.3.1,GraphPad software,San Diego,CA)进行配对t检验或重复测量Friedman检验，然后进行Dunnett多重比较。统计显著性定义为p<0.05。

结果

通过刺激S1腹根(S2和S3无效)在6只猫中，和通过刺激S2腹根(S1和S3无效)在2只猫中，观察到阴茎勃起为阴茎完全突出并具有硬度。刺激参数为30Hz的频率，0.2ms的脉冲宽度，4.3±1.0V(0.5-8V)的强度。通过阴茎压力记录量化的这些反应表明，分别对6只猫和2只猫进行S1或S2腹根刺激诱导了阴茎压力从基线压力25±1cm H₂O大幅增加到177±14cmH₂O(S1)或147±2cm H₂O(S2)(图8，图版C)。通过S1或S2腹根刺激诱导阴茎勃起的最佳刺激频率为30-40Hz(图8，图版D)，但是在一些猫中，较低频率(10-20Hz，图8，图版A)或较高频率(60-80Hz，图8，图版A和B)也会诱导阴茎压力大幅增加。诱导阴茎压力增加最大的30-40Hz的S1或S2腹根刺激的刺激强度为3.5±1.4V(0.6-12V)，且始终高于诱导腿部肌肉收缩(S1)或肛门括约肌收缩(S2)的运动阈值。

连续10分钟(30Hz)刺激S1或S2脊髓根(即腹根和背根一起)诱导了阴茎压力大幅增加(190±8cm H₂O)(图9)。在10分钟的刺激期间，最大阴茎压力或者得到保持(图9，图版A)，或者逐渐发展(图9，图版B)。10分钟刺激结束时的阴茎压力与刺激过程中发展的最大压力无显著差异(图9，图版C)。同时刺激腹根和背根诱导的最大阴茎压力与单独刺激腹根诱导的最大压力也无显著差异(图8，图版D和图9，图版C)。

在T9-T10水平完全横断脊髓后，连续10分钟(30Hz)刺激S1或S2脊髓根(腹根和背根一起)也诱导了阴茎压力大幅增加(186±9cm H₂O)(图10)。正如脊髓横断之前所见，在10分钟的刺激期间，最大阴茎压力也得到保持或逐渐发展(图10，图版B)。然而，与脊髓横断前的阴茎反应(186±9cm H₂O)相比，脊髓横断后，诱导的阴茎压力显著(p＝0.0025)减少到113±19cm H₂O(图10，图版C)。脊髓横断还将血压从229±11cm H₂O显著(p＝0.0027,N＝6)减少到186±7cm H₂O，但骶神经根刺激没有改变血压。

讨论

这项对麻醉猫进行的研究表明，骶神经根刺激诱导的阴茎勃起依赖于刺激频率和受刺激的脊髓段。在每只动物中，一个脊髓根——最常见的是S1，其含有猫盆腔内脏副交感神经传出流出物的次要组分部分，引起了最突出的反应。在30-40Hz的刺激下发生的阴茎压力增加最大(图8)，在延长时间(10min)刺激(图9)中是可持续的，并在急性脊髓完全横断后持续(图10)。这些数据表明，骶神经调节改善患有脊髓损伤人阴茎勃起功能的效果应取决于对合适脊髓根和最佳刺激频率的选择。

先前的研究已经表明，电刺激小鼠、大鼠、猫、狗、猴子或人的盆神经、海绵体神经或阴茎背神经均能够诱导阴茎勃起。然而，盆神经和海绵体神经需要侵入性手术植入刺激电极，而阴茎背神经在性交时不是放置刺激电极的方便位置。因此，这些刺激方法并没有广泛应用于治疗勃起功能障碍的临床应用。本研究和先前利用猫和狗的研究也证明，骶神经腹根刺激有效诱导阴茎勃起。此外，骶神经前根刺激用于恢复一些SCI人的膀胱功能和勃起功能。然而，在骶神经前根植入刺激电极需要侵入性脊柱手术，这阻止了这种有效的治疗方法用于仅治疗勃起功能障碍的SCI或非SCI人。这项对猫进行的研究表明，刺激骶髓根能够诱导阴茎勃起。此前对狗进行的研究也显示出类似的效果。刺激骶髓根而不是腹根的意义在于有可能采用微创手术方法进行刺激。通过经皮插入椎间孔针以接触人类骶髓根来部署刺激导线电极。该手术方法已常规用于膀胱过度活动症的骶神经调节疗法。因此，本研究对开发采用微创手术方法来恢复SCI和非SCI之人勃起功能的新骶神经调节疗法具有重要意义。

先前使用骶神经调节治疗膀胱过度活动症的研究也评估了对SCI和非SCI人阴茎勃起的影响。问卷调查表明，中轻度勃起功能障碍的个体通过骶神经调节疗法显著改善了他们的性生活质量。然而，这些研究使用了经优化治疗膀胱过度活动症的刺激参数，即在感觉阈值强度下，刺激频率为20Hz。这些刺激参数对于治疗勃起功能障碍可能不是最佳的，因为研究表明，在强度高于感觉阈值和运动阈值时，一旦开启刺激，则更高的刺激频率(30-40赫兹)能够迅速诱导阴茎勃起，并且勃起可以在整个10分钟的刺激期间得以保持。这种类型的按需勃起对于患者而言应该比在较低频率和较弱刺激强度下连续(24小时x 7天)骶神经调节所产生的生活质量改善更令人满意得多。因此，为了治疗勃起功能障碍，似乎应当在临床研究中测试更高的频率(30-40Hz)和更强的刺激强度(高于感觉阈值和运动阈值)。虽然更强的刺激会诱导腿部运动，但腿部肌肉收缩是强直的，运动只会在刺激开始时发生，对于成功性交来说，这应该不是问题。当使用前根刺激诱导SCI之人阴茎勃起时，它也会诱导腿部运动，但不会阻碍成功的性交。

刺激骶髓根(腹根和背根一起)诱导了阴茎压力的大幅增加，与单独刺激腹根产生的阴茎压力增加相似(图8)。这一结果表明，激活背根中额外的感觉神经不会破坏直接刺激腹根的传出神经诱导的阴茎勃起。先前对狗进行的研究也报告了单独刺激腹根或同时刺激腹根和背根引起的阴茎勃起没有差异。在本研究中没有测量诱导腿部运动或肛门括约肌收缩的阈值强度，这使得难以估计当诱导阴茎勃起时，骶神经根中哪些类型的神经纤维受到激活。在清醒状态下的人的应用中，感觉神经的激活可能会引起不舒服或疼痛的感觉，从而限制刺激强度，因此限制刺激在治疗勃起功能障碍中的效果。这个潜在的问题只能通过非SCI人个体的临床研究来解决。然而，对于没有损伤以下感觉的完全SCI个体来说，这应该不是问题。

这项研究表明，在10分钟刺激过程中，骶神经根刺激诱导的阴茎勃起是可持续的或逐渐发展的(图9，图版A-B)。这表明骶神经根刺激在较长时间施加时能够产生长时间勃起。它还表明，刺激背根中的传入神经不会反射性地激活可以抑制阴茎勃起的抑制性交感神经通路。骶神经根刺激可能同时激活副交感神经通路和躯体通路，从而产生勃起和阴茎硬度。然而，脊髓横断后，诱导阴茎压力的幅度明显减小，这可能是由于脊髓休克效应和急性脊髓横断后血压降低的所致。尽管如此，在急性脊髓横断后，骶神经根刺激仍然诱导了阴茎压力持续大幅(>100cm H₂O,图10)增加，表明这种刺激可能对于恢复SCI后的勃起功能有用。骶神经根刺激在SCI人中诱导阴茎勃起的效果是否会低于在非SCI人中，这是有待于人体临床研究回答的问题。然而，已知的是，骶神经前根刺激有效诱导SCI人阴茎勃起的强度足以进行性交。总之，这项对猫进行的研究优化了骶髓根刺激的刺激参数，以诱导阴茎勃起。结果对于设计新的神经调节设备来恢复SCI后的勃起功能，以及优化骶神经调节参数来治疗患有勃起功能障碍的非SCI人具有重要意义。

虽然已经根据上述详细描述对本发明进行了描述，但本领域普通技术人员应当理解，可以在本发明的精神范围内进行更改。因此，上述内容不应视为限制，本发明的范围由所附权利要求书界定。

Claims

1.诱导患者结肠收缩和/或排便的方法，包括用多个电脉冲刺激所述患者脊髓的一个或多个骶神经根和/或所述患者脊髓的一个或多个骶髓段，其中以约3Hz至约10Hz的频率递送所述电脉冲。

2.根据权利要求1的方法，其中所述一个或多个骶神经根或骶髓段是所述患者的S1、S2、S3、S4和/或S5骶神经根或骶髓段中的一个或多个。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者为人类。

4.根据权利要求1的方法，其中所述患者脊髓的一个或多个骶神经根或骶髓段神经支配所述患者的结肠和直肠。

5.根据权利要求1中任一项所述的方法，其中将所刺激施加于骶神经腹根/前根和/或背根/后根。

6.根据权利要求1中任一项所述的方法，其中将所述刺激施加于所述患者的S2和/或S3骶神经根和/或骶髓段。

7.根据权利要求6所述的方法，其中将所述刺激所述于所述患者的S2和/或S3腹根/前根。

8.根据权利要求1中任一项所述的方法，其中以约7Hz的频率施加所述刺激。

9.根据权利要求1中任一项所述的方法，其中以能够诱导结肠/直肠收缩、范围为约0.1V至约20V和/或约0.1mA至约20mA的强度施加所述刺激。

10.根据权利要求9所述的方法，其中以约1V和/或1mA的强度施加所述刺激。

11.根据权利要求9所述的方法，其中以约4V和/或4mA的强度施加所述刺激。

12.根据权利要求9所述的方法，其中以约6V和/或6mA的强度施加所述刺激。

13.根据权利要求1所述的方法，其中连续或间歇性地施加所述刺激。

14.根据权利要求13所述的方法，其中施加间歇性刺激约1分钟，然后不施加刺激约1分钟。

15.诱导患者阴茎勃起的方法，包括用多个电脉冲刺激所述患者脊髓的一个或多个骶神经根和/或所述患者脊髓的一个或多个骶髓段，其中以约10Hz至约80Hz的频率递送所述电脉冲。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述一个或多个骶神经根或骶髓段是S1、S2、S3、S4和/或S5骶神经根或骶髓段中的一个或多个。

17.根据权利要求15所述的方法，其中所述患者为人类。

18.根据权利要求15所述的方法，其中所述患者脊髓的一个或多个骶神经根或骶髓段神经支配所述患者的阴茎。

19.根据权利要求15所述的方法，其中将所述刺激施加于骶神经腹根/前根和/或背根/后根。

20.根据权利要求15所述的方法，其中将所述刺激施加于S1和/或S2骶神经根和/或骶髓段。

21.根据权利要求20所述的方法，其中将所述刺激施加于S1和/或S2腹根/前根。

22.根据权利要求15所述的方法，其中以约30Hz至约40Hz的频率施加所述刺激。

23.根据权利要求15所述的方法，其中以能够诱导阴茎勃起、范围为约0.1V至约20V和/或约0.1mA至约20mA的强度施加所述刺激。

24.根据权利要求23所述的方法，其中以约3V和/或3mA的强度施加所述刺激。

25.根据权利要求23所述的方法，其中以约6V和/或6mA的强度施加所述刺激。

26.根据权利要求15所述的方法，其中连续或间歇性地施加所述刺激。

27.根据权利要求15所述的方法，其中所述刺激使所述患者海绵体中的压力增加至少50cm H₂O。

28.根据权利要求15所述的方法，其中所述刺激使所述患者海绵体中的压力增加至少100cm H₂O。

29.诱导患者结肠收缩和/或排便的系统，包括：

至少一根导线，其被配置为放置在所述患者脊髓的一个或多个骶神经根和/或所述患者脊髓的一个或多个骶髓段附近；

与所述至少一根导线电连通的脉冲发生器；和

与所述脉冲发生器连通的至少一个处理器，其中所述处理器被编程或配置为，使所述脉冲发生器通过所述至少一根导线以约3Hz至约10Hz的频率递送一个或多个电脉冲。

30.根据权利要求29所述的系统，其中所述处理器被编程或配置为，使所述脉冲发生器通过所述至少一根导线以约7Hz的频率递送一个或多个电脉冲。

31.根据权利要求29所述的系统，其中所述处理器被编程或配置为，使所述脉冲发生器通过所述至少一根导线以能够诱导结肠/直肠收缩、范围为约0.1V至约20V和/或约0.1mA至约20mA的强度递送一个或多个电脉冲。

32.根据权利要求29所述的系统，其中所述处理器被编程或配置为，使所述脉冲发生器通过所述至少一根导线以约1V和/或1mA的强度递送一个或多个电脉冲。

33.根据权利要求29所述的系统，其中所述处理器被编程或配置为，使所述脉冲发生器通过所述至少一根导线以约4V和/或4mA的强度递送一个或多个电脉冲。

34.根据权利要求29所述的系统，其中所述处理器被编程或配置为，使所述脉冲发生器通过所述至少一根导线以约6V和/或6mA的强度递送一个或多个电脉冲。

35.根据权利要求29所述的系统，其中所述处理器被编程或配置为，使所述脉冲发生器通过所述至少一根导线连续或间歇性地递送一个或多个电脉冲。

36.根据权利要求35所述的系统，其中所述处理器被编程或配置为，使所述脉冲发生器通过所述至少一根导线递送一个或多个电脉冲约1分钟，然后不施加刺激约1分钟。

37.诱导患者阴茎勃起的系统，包括:

与所述至少一根导线电连通的脉冲发生器；和

与所述脉冲发生器连通的至少一个处理器，其中所述处理器被编程或配置为，使所述脉冲发生器通过所述至少一根导线以约10Hz至约80Hz的频率递送一个或多个电脉冲。

38.根据权利要求37所述的系统，其中所述处理器被编程或配置为，使所述脉冲发生器通过所述至少一根导线以约30Hz至约40Hz的频率递送一个或多个电脉冲。

39.根据权利要求37所述的系统，其中所述处理器被编程或配置为，使所述脉冲发生器通过所述至少一根导线以能够诱导阴茎勃起、范围为约0.1V至约20V和/或约0.1mA至约20mA的强度递送一个或多个电脉冲。

40.根据权利要求37所述的系统，其中所述处理器被编程或配置为，使所述脉冲发生器通过所述至少一根导线以约3V和/或3mA的强度递送一个或多个电脉冲。

41.根据权利要求37所述的系统，其中所述处理器被编程或配置为，使所述脉冲发生器通过所述至少一根导线以约6V和/或6mA的强度递送一个或多个电脉冲。

42.根据权利要求37所述的系统，其中所述处理器被编程或配置为，使所述脉冲发生器通过所述至少一根导线连续或间歇性地递送一个或多个电脉冲。