CN118103078A

CN118103078A - 放射性核素的稳定组合物及其用途

Info

Publication number: CN118103078A
Application number: CN202280066793.XA
Authority: CN
Inventors: 丹尼尔·金; 陈钢; 宋肯; 德雷克·科尔; 艾瑞克·毕斯科夫; 尼可拉斯·D·史密斯; 马修·莫兰; 刘俊杰; 黛博拉·查理奇; 苏珊·亚兰乔
Original assignee: Ruize Biological Co
Current assignee: Ruize Biological Co
Priority date: 2021-08-02
Filing date: 2022-08-01
Publication date: 2024-05-28

Abstract

本文提供放射性药物组合物及其用途。所述放射性药物组合物可以包含一种或多种稳定剂、水性媒介物和缀合物，所述缀合物包含靶向配体和结合到金属螯合剂的放射性核素。所述靶向配体可以是小分子化合物或肽，诸如单环肽。所述靶向配体可以被配置成与肿瘤靶标结合。所述稳定剂可以包含辐射分解稳定剂、游离金属螯合剂和/或pH稳定剂。本文进一步提供制备所述放射性药物组合物的方法和通过施用所述放射性药物组合物来治疗癌症的方法。

Description

放射性核素的稳定组合物及其用途

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年8月2日提交的美国临时申请号63/228,535、2022年4月8日提交的美国临时申请号63/329,306的权益，并且是2022年2月4日提交的美国申请号17/665,202的部分继续申请；所述专利中的每一个均通过引用整体并入本文。

序列表

本申请包含序列表，其按XML格式以电子方式递交并特此通过引用整体并入。所述XML文件创建于2022年8月1日，名称为59541-718_601_SL.xml并且大小为155,726字节。

背景技术

在美国，癌症是65岁以下人群的主要死亡原因，并且在2018年占全部死亡的约21％。神经内分泌肿瘤(NET)由神经内分泌细胞产生，并且最常见在肺、消化道和胰腺中发展。NET为需要全身疗法的癌症之一，因为它们要么不能动手术，要么在晚期时被诊断出来，在晚期肿瘤细胞向远处扩散。传统的辐射疗法，诸如外束辐射疗法，已经被用作经诊断的癌症患者的标准护理治疗几十年了。虽然一些患者对外束辐射疗法有反应，但许多其他患者没有反应。此外，在标准护理治疗后，转移和循环肿瘤细胞可能扩散并留在血流或体液中，并导致对疗法的抗性。癌细胞在身体不同部位的存在降低了传统放射疗法的治疗效果。因此，正在开发针对靶向放射疗法的策略，以实现更好的癌症治疗和诊断。生产放射性药物的主要挑战之一是延长产品的贮藏寿命，以允许在远离制造商地点的地方治疗患者。仍然需要稳定性和贮藏寿命改善的放射性核素(例如，发射α粒子的放射性核素)的组合物。

发明内容

生产放射性药物的主要挑战之一是延长产品的贮藏寿命，以允许在远离制造商地点的地方治疗患者。当放射性核素(诸如锕-225)衰变时，生成一系列高反应性化学物质。在一些情况下，它们可以与原料药发生反应，例如，导致含有放射性同位素的药物降解并且随着时间的推移而增加放射性杂质。在一个方面，本文提供液体放射性药物配制品，其为发射α的放射性核素(诸如锕-225)提供增强的稳定性。在一个方面，本文提供液体放射性药物配制品，其包含稳定至少120小时的²²⁵Ac-DOTA-TATE。

在一个方面，本文提供一种液体放射性药物组合物，其包含：(i)缀合物，其中缀合物是²²⁵Ac-DOTA-TATE；(ii)一种或多种稳定剂；以及(iii)水性媒介物。在一个方面，本文提供一种液体放射性药物组合物，其包含：(i)缀合物，其中缀合物是²²⁵Ac-DOTA-TOC；(ii)一种或多种稳定剂；以及(iii)水性媒介物。在一个方面，本公开涉及一种液体放射性药物组合物，其包含缀合物、任选的一种或多种稳定剂和水性媒介物。缀合物还包含靶向配体、共价附接到靶向配体的金属螯合剂以及结合到金属螯合剂的放射性核素。在一些实施方案中，靶向配体结合到生长抑素受体(SSR)，诸如生长抑素受体1型(SSTR1)、生长抑素受体2型(SSTR2)、生长抑素受体3型(SSTR3)、生长抑素受体4型(SSTR4)和/或生长抑素受体5型(SSTR5)。在一些实施方案中，靶向配体结合到生长抑素受体2型(SSTR2)。在一些实施方案中，靶向配体是结合肽，其包含6至14个氨基酸残基。在一些实施方案中，结合肽包含与选自SEQ ID 1至96的序列具有至少90％的同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合肽包含选自SEQ ID 1至96的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶向配体是octreotate、奥曲肽(octreotide)、D-Phe¹-环(Cys²-Tyr³-D-Trp⁴-Lys⁵-Thr⁶-Cys⁷)Thr⁸(SEQ ID NO:97)(tyr³-octreotate或TATE)、D-Phe¹-环(Cys²-Tyr³-D-Trp⁴-Lys⁵-Thr⁶-Cys⁷)Thr(ol)⁸(SEQ ID NO:98)(Phe¹-Tyr³奥曲肽、依多曲肽(edotreotide)或TOC)、D-Phe¹-环(Cys²-Phe³-D-Trp⁴-Lys⁵-Thr⁶-Cys⁷)Thr(ol)⁸(SEQ ID NO:99)(OC)、D-Phe¹-环(Cys²-1-Nal-D-Trp⁴-Lys⁵-Thr⁶-Cys⁷)Thr(ol)⁸(SEQ ID NO:100)(NOC)、p-Cl-Phe-环(D-Cys-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys)D-Tyr-NH₂)(SEQ ID NO:101)(JR11)或p-Cl-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys)-D-Tyr-NH₂(SEQ ID NO:102)(LM3)。在一些实施方案中，靶向配体是tyr³-octreotate、依多曲肽、octreotate或奥曲肽。在一些实施方案中，靶向配体是tyr³-octreotate。在一些实施方案中，靶向配体是SSR的激动剂。在一些实施方案中，靶向配体是SSR的拮抗剂。在另一实施方案中，靶向配体是小分子化合物，诸如L-797,591、L-779,976、L-796,778、L-803,087或L-817,818。在一些实施方案中，靶向配体与人SSR的结合亲和力不大于250nM、不大于100nM、不大于50nM或不大于5nM，如通过半最大抑制浓度(IC₅₀)所确定。在一些实施方案中，靶向配体与人SSR的结合亲和力不大于250nM，如通过半最大抑制浓度(IC₅₀)所确定。在一些实施方案中，靶向配体与人SSR的结合亲和力不大于100nM，如通过半最大抑制浓度(IC₅₀)所确定。在一些实施方案中，靶向配体与人SSR的结合亲和力不大于50nM，如通过半最大抑制浓度(IC₅₀)所确定。在一些实施方案中，靶向配体与人SSR的结合亲和力不大于5nM，如通过半最大抑制浓度(IC₅₀)所确定。在一些实施方案中，靶向配体与人SSR的结合亲和力不大于2nM，如通过半最大抑制浓度(IC₅₀)所确定。在一些实施方案中，人SSR是SSTR2。在一些实施方案中，靶向配体通过接头共价连接至金属螯合剂。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下72小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少95％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下72小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。

在一个方面，本文描述一种放射性药物组合物，其包含缀合物，所述缀合物还包含通过接头共价连接至金属螯合剂的靶向配体。在一些实施方案中，金属螯合剂选自AAZTA、BAT、BAT-TM、Crown、Cyclen、DO2A、CB-DO2A、DO3A、H3HP-DO3A、Oxo-DO3A、p-NH₂-Bn-Oxo-DO3A、DOTA、DOTA-3py、DOTA-PA、DOTA-GA、DOTA-4AMP、DOTA-2py、DOTA-1py、p-SCN-Bn-DOTA、CHX-A”-EDTA、MeO-DOTA-NCS EDTA、DOTAMAP、DOTAGA、DOTAGA-酸酐、DOTMA、DOTASA、DOTAM、DOTP、CB-环拉胺、TE2A、CB-TE2A、CB-TE2P、DM-TE2A、MM-TE2A、NOTA、NOTP、HEHA、HEHA-NCS、p-SCN-Bn-HEHA、DTPA、CHX-A”-DTPA、p-NH₂-Bn-CHX-A”-DTPA、p-SCN-DTPA、p-SCN-Bz-Mx-DTPA、1B4M-DTPA-DTPA、p-SCN-Bn1B-DTPA、p-SCN-Bn-1B4M-DTPA、p-SCN-Bn-CHX-A”-DTPA、PEPA、p-SCN-Bn-PEPA、l,4,8,11-四氮杂环十四烷-l,4,8,11-四丙酸(TETPA)、DOTPA、DOTMP、DOTPM、叔丁基杯[4]芳烃-四甲酸、macropa、macropa-NCS、macropid、H₃L¹、H₃L⁴、H₂azapa、H₅decapa、bispa²、H₄pypa、H₄octapa、H₄CHXoctapa、p-SCN-Bn-H₄octapa、p-SCN-Bn-H₄octapa、TTHA、p-NO₂-Bn-neunpa、H₄octox、H₂macropa、H₂bispa²、H₄phospa、H₆phospa、p-SCN-Bn-H₆phospa、TETA、p-NO₂-Bn-TETA、TRAP、TRAP-Pr、TPA、HBED、SHBED、HBED-CC、(HBED-CC)TFP、DMSA、DMPS、DHLA、硫辛酸、TGA、BAL、双硫代半卡巴腙(Bis-thioseminarabazones)、p-SCN-NOTA、nNOTA、NODAGA、CB-TE1A1P、3P-C-NETA-NCS、3p-C-DEPA、3P-C-DEPA-NCS、TCMC、PCTA、NODIA-Me、TACN、pycup1A1B、pycup2A、THP、DEDPA、H₂DEDPA、p-SCN-Bn-H₂DEDPA、p-SCN-Bn-TCMC、莫特沙芬(motexafin)、NTA、NOC、3p-C-NETA、p-NH₂-Bn-TE3A、SarAr、DiAmSar、SarAr-NCS、AmBaSar、BaBaSar、TACN-TM、CP256、C-NE3TA、C-NE3TA-NCS、NODASA、NETA-单酰胺、C-NETA、TACN-HSB、NOPO、BPCA、p-SCN-Bn-DRO、DRO-ChX-Mal、DFO、DFO-IAC、DFO-BAC、DiP-LICAM、EC、SBAD、BAPEN、TACHPYR、NEC-SP、L^py、L1、L2、L3和EuK-106。在另一实施方案中，金属螯合剂是图3至图17中所示的金属螯合剂。在一些实施方案中，金属螯合剂是DOTA、HEHA或macropa。金属螯合剂可以是DOTA。

在一个方面，本文描述一种放射性药物组合物，其包含一种或多种稳定剂。稳定剂可以包括辐射分解稳定剂，其可以是氨基酸或肽或其衍生物、维生素或其衍生物、脂质或其衍生物、碳水化合物或其衍生物、容量扩充剂或抗氧化剂。在一些实施方案中，氨基酸或肽选自N-乙酰基-L-半胱氨酸、谷胱甘肽、L-赖氨酸、硒醇-L-甲硫氨酸(Selenol-L-methionine)、谷胱甘肽、白蛋白、褪黑素、牛磺酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸及其衍生物。在一些实施方案中，氨基酸是甲硫氨酸。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂是抗氧化剂，诸如类黄酮或其衍生物。在一些实施方案中，类黄酮是(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-(3,4,5-三羟基苯甲酸酯((-)儿茶素没食子酸酯或CG)、3,3',4',5,5',7-六羟基花色鎓氯化物(3,3',4',5,5',7-Hexahydroxyflavylium chloride)、(-)-顺式-3,3',4',5,7-五羟基黄烷(表儿茶素或EC)、7-羟基-3-(4'-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮、3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸)、3,4',5,7-四羟基黄酮(山柰酚)、木犀草素、2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-[[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲基氧杂环己烷-2-基]氧基甲基]氧杂环己烷-2-基]氧基色烯-4-酮(芦丁水合物)、槲皮素、(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(表没食子儿茶素没食子酸酯或EGCg)、(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3,4-二氢-2H-色烯-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯或表儿茶素没食子酸酯(ECG)、(2R,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(表没食子儿茶素或EGC)或(2R,3S)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(没食子儿茶素或GC)。在一些实施方案中，类黄酮是儿茶素或其衍生物，例如，(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-(3,4,5-三羟基苯甲酸酯((-)儿茶素没食子酸酯或CG)、(-)-顺式-3,3',4',5,7-五羟基黄烷(表儿茶素或EC)、3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸)、(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(表没食子儿茶素没食子酸酯或EGCg)、(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3,4-二氢-2H-色烯-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯或表儿茶素没食子酸酯(ECG)、(2R,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(表没食子儿茶素或EGC)或(2R,3S)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(没食子儿茶素或GC)。抗氧化剂还可以是类胡萝卜素或其衍生物，诸如全反式岩藻黄素、番茄红素、叶黄素、β-胡萝卜素、番茄红素或叶黄素。在一些实施方案中，抗氧化剂是N-乙酰基半胱氨酸、L-抗坏血酸、N-叔丁基-α-苯基硝酮、3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酸(咖啡酸)、β-胡萝卜素、前维生素A、(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-(3,4,5-三羟基苯甲酸酯((-)儿茶素没食子酸酯或CG)、1,4,5-三羟基环己烷甲酸、反式-4-羟基肉桂酸(对香豆酸)、3,3',4',5,5',7-六羟基花色鎓氯化物、Thiocytic Acid(二氢硫辛酸，DHLA)、4,4',5,5',6,6'-六羟基联苯甲酸2,6,2',6'-双内酯(鞣花酸)、(-)-顺式-3,3',4',5,7-五羟基黄烷(表儿茶素或EC)、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚、反式-4-羟基-3-甲氧基肉桂酸(阿魏酸)、7-羟基-3-(4'-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮、全反式岩藻黄素、3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸)、(2S,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3,5,7-三醇((-)-没食子儿茶素)、谷胱甘肽、2-(3,4-二羟基苯基)乙醇、3,4',5,7-四羟基黄酮(山柰酚)、(±)-1,2-二硫杂环戊烷-3-戊酸、木犀草素、番茄红素、L-赖氨酸、新绿原酸、油酸、反式-3,5,4'-三羟基茋(白藜芦醇)、2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-[[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲基氧杂环己烷-2-基]氧基甲基]氧杂环己烷-2-基]氧基色烯-4-酮、芦丁水合物、硒醇-L-甲硫氨酸、硫脲、(+)-α-生育酚、叶黄素、柠檬酸(CA)、龙胆酸(GA)、水杨酸(SA)、异抗坏血酸(EA)、苯酚、亚硫酸氢钠、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、偏亚硫酸氢盐、苯甲醇、百里酚、硫辛酸(LA)、硫代乙醇酸(TGA)、2,3-二巯基丙-1-醇(BAL)、锌、硒、白蛋白、乙醇、甘露醇、蔗糖、褪黑素、依布硒啉(Ebselen)、丙酮酸、羧基-PTIO、Trolox、尿酸、依达拉奉(Edaravone)、β-胡萝卜素、NADPH、番茄红素、叶黄素、过氧化氢酶、雌激素、雌二醇、雌三醇、泛醌(Ubiquinol)、铜、槲皮素、可的松、牛磺酸、(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(表没食子儿茶素没食子酸酯或EGCg)、(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3,4-二氢-2H-色烯-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯或表儿茶素没食子酸酯(ECG)、(2R,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(表没食子儿茶素或EGC)、(2R,3S)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(没食子儿茶素或GC)、(-)-表没食子儿茶素-3-O-没食子酸酯、5-氨基乙酰丙酸水合物(5-Aminolevulibic Acid hydrate)、聚山梨醇酯80、没食子酸、L-抗坏血酸钠、透明质酸、葡聚糖60-90、硒醇和LysaKare。辐射分解稳定剂还可以是维生素或其衍生物，例如L-抗坏血酸、β-胡萝卜素、前维生素A、(+)-α-生育酚、异抗坏血酸(EA)、Trolox和叶黄素。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂是脂质。脂质可以是脂肪酸，诸如饱和或不饱和C₆至C₃₀脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸是油酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、十六碳烯酸(Sapienic acid)、反油酸、异油酸或亚油酸、α-亚麻酸。在另一实施方案中，脂质是类固醇或其衍生物，例如雌激素、雌二醇、雌三醇或可的松。辐射分解稳定剂还可以是碳水化合物或其衍生物，诸如甘露醇、蔗糖、葡聚糖(例如，葡聚糖40、葡聚糖70)和环糊精(例如，α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂是容量扩充剂。容量扩充剂可以是聚合物或聚合物混合物，诸如PEG 3350、PEG 4000、聚明胶肽、海脉素(Haemaccel)、佳乐施和PLENVU(聚乙二醇3350、硫酸钠、抗坏血酸、氯化钠和氯化钾US FDA 2018标签)。在一些实施方案中，容量扩充剂选自葡聚糖、葡聚糖40、葡聚糖70、环糊精、α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精、PEG3350、PEG 4000、聚明胶肽、佳乐施和PLENVU(聚乙二醇3350、硫酸钠、抗坏血酸、氯化钠和氯化钾US FDA 2018标签)。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂选自N-乙酰基-L-半胱氨酸、L-抗坏血酸、N-叔丁基-α-苯基硝酮、3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酸(咖啡酸)、β-胡萝卜素、前维生素A、(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-(3,4,5-三羟基苯甲酸酯((-)儿茶素没食子酸酯或CG)、1,4,5-三羟基环己烷甲酸、反式-4-羟基肉桂酸(对香豆酸)、3,3',4',5,5',7-六羟基花色鎓氯化物、Thiocytic Acid(二氢硫辛酸，DHLA)、4,4',5,5',6,6'-六羟基联苯甲酸2,6,2',6'-双内酯(鞣花酸)、(-)-顺式-3,3',4',5,7-五羟基黄烷(表儿茶素或EC)、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚、反式-4-羟基-3-甲氧基肉桂酸(阿魏酸)、7-羟基-3-(4'-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮、全反式岩藻黄素、3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸)、(2S,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3,5,7-三醇((-)-没食子儿茶素)、谷胱甘肽、2-(3,4-二羟基苯基)乙醇、3,4',5,7-四羟基黄酮(山柰酚)、(±)-1,2-二硫杂环戊烷-3-戊酸、木犀草素、番茄红素、L-赖氨酸、新绿原酸、油酸、反式-3,5,4'-三羟基茋(白藜芦醇)、2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-[[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲基氧杂环己烷-2-基]氧基甲基]氧杂环己烷-2-基]氧基色烯-4-酮、芦丁水合物、硒醇-L-甲硫氨酸、硫脲、(+)-α-生育酚、叶黄素、丙氨酸及其衍生物、精氨酸及其衍生物、天冬酰胺及其衍生物、天冬氨酸及其衍生物、半胱氨酸及其衍生物、谷氨酰胺及其衍生物、谷氨酸及其衍生物、甘氨酸及其衍生物、组氨酸及其衍生物、异亮氨酸及其衍生物、赖氨酸及其衍生物、甲硫氨酸及其衍生物、苯丙氨酸及其衍生物、脯氨酸及其衍生物、丝氨酸及其衍生物、苏氨酸及其衍生物、色氨酸及其衍生物、酪氨酸及其衍生物、缬氨酸及其衍生物、柠檬酸(CA)、龙胆酸(GA)、水杨酸(SA)、异抗坏血酸(EA)、苯酚、亚硫酸氢钠、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、谷胱甘肽、偏亚硫酸氢盐、苯甲醇、百里酚(Thymol)、硫辛酸(LA)、硫代乙醇酸(TGA)、2,3-二巯基丙-1-醇(BAL)、锌、硒、白蛋白、乙醇、甘露醇、蔗糖、褪黑素、依布硒啉、丙酮酸、羧基-PTIO、Trolox、尿酸、依达拉奉、β胡萝卜素、NADPH、番茄红素、叶黄素、过氧化氢酶、雌激素、雌二醇、雌三醇、泛醌、铜、槲皮素、可的松、2,3-二巯基琥珀酸(DMSA)、单异戊基衍生物(MiADMSA)、牛磺酸、葡聚糖、葡聚糖40、葡聚糖70、PEG 3350、PEG 4000、聚明胶肽、佳乐施、PLENVU(聚乙二醇3350、硫酸钠、抗坏血酸、氯化钠和氯化钾US FDA 2018标签)、环糊精(α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)、(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(表没食子儿茶素没食子酸酯或EGCg)、(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3,4-二氢-2H-色烯-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯或表儿茶素没食子酸酯(ECG)、(2R,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(表没食子儿茶素或EGC)和(2R,3S)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(没食子儿茶素或GC)。

在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含一种或多种稳定剂，所述稳定剂还包括第一辐射分解稳定剂和第二辐射分解稳定剂。在一些实施方案中，第一辐射分解稳定剂和第二辐射分解稳定剂的摩尔比是1:5至5:1。在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含辐射分解稳定剂。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂以约0.01mM至约5M存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，稳定剂以约5mM、10mM、25mM、50mM或75mM至约80mM、100mM、125mM、150mM、175mM、200mM、250mM或500mM存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，稳定剂以约0.1mM至约500mM存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，稳定剂以约10mM至约500mM存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，稳定剂以约20mM至约100mM存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂以约0.0001wt％至约10wt％存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂以约0.01wt％至约5wt％、约0.05wt％至约2wt％或约0.1wt％至约1wt％存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂以约0.1至50mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。

在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含一种或多种稳定剂，所述稳定剂包含不附接到靶向配体的游离金属螯合剂。在一些实施方案中，游离金属螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙三胺五乙酸(DTPA)、2-S-(4-异硫氰基苯甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、三亚乙基四胺(TETA)、1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-N,N',N”,N”',N””-五乙酸(PEPA)、l,4,8,11-四氮杂环十四烷-l,4,8,11-四丙酸(TETPA)、三亚乙基四胺五乙酸、2,2',2”-(10-(2,6-二氧代四氢-2H-吡喃-3-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(DOTA-GA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸)(DOTP)、去铁胺(DFO)、N,N-双(2-羟基苯甲基)乙二胺-N,N-二乙酸(HBED)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸)(DOTP)、6,6'-((1,4,10,13-四氧杂-7,16-二氮杂环十八烷-7,16-二基)双(亚甲基))二吡啶甲酸(Macropa)、间-2,3-二巯基琥珀酸(DMSA)、二巯基丙烷磺酸盐(DMPS)、二氢硫辛酸(DHLA)、硫辛酸(LA)、硫代乙醇酸(TGA)和2,3-二巯基丙-1-醇(BAL)。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是EDTA、DTPA或Macropa。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以约0.001wt％至约10wt％存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以约0.01wt％至约5wt％、约0.05wt％至约2wt％或约0.1wt％至约1wt％存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以0.01至50mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以约10mM至约500mM存在于放射性药物组合物中。

在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含一种或多种稳定剂，所述稳定剂包括一种或多种pH稳定剂。在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含pH稳定剂。在一些实施方案中，pH稳定剂与辐射分解稳定剂相同。pH稳定剂可以起到pH缓冲液的作用。在一些实施方案中，一种或多种pH稳定剂包括有机酸，诸如乙酸、富马酸、抗坏血酸、丙酸、苯磺酸、碳酸、柠檬酸、天冬氨酸、马来酸、甲磺酸或酒石酸。在一些实施方案中，一种或多种pH稳定剂包括无机酸，例如氢溴酸、盐酸、磷酸、硼酸或硫酸。在一些实施方案中，一种或多种pH稳定剂可以包括碱，诸如氨丁三醇(Tris)、氢氧化铵、二乙醇胺或氢氧化钠。在一些实施方案中，一种或多种pH稳定剂还可以包括氨基酸或其盐。在一些实施方案中，氨基酸是甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或其盐。在另一实施方案中，一种或多种pH稳定剂包括碱性盐，例如乙酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、酒石酸钠、乳酸钠、琥珀酸钠或琥珀酸二钠。在一些实施方案中，一种或多种pH稳定剂可以包括酸式盐，诸如硫酸铵。在一些实施方案中，一种或多种pH稳定剂包括乙酸钠、抗坏血酸钠、抗坏血酸、乙酸、富马酸、丙酸、抗坏血酸、硫酸铵、氢氧化铵、精氨酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸钠、碳酸氢钠、硼酸、碳酸钠、碳酸、二乙醇胺、柠檬酸、氢溴酸、甘氨酸、组氨酸、乳酸钠、(l)-赖氨酸、马来酸、甲磺酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、琥珀酸钠/二钠、硫酸、酒石酸钠、酒石酸、氨丁三醇(tris)或其组合。在一些实施方案中，一种或多种pH稳定剂以约0.001wt％至约10wt％存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，一种或多种pH稳定剂以约0.01wt％至约5wt％、约0.05wt％至约2wt％或约0.1wt％至约1wt％存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，一种或多种pH稳定剂以0.1至5mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，一种或多种pH稳定剂以约10mM至约500mM存在于放射性药物组合物中。一种或多种pH稳定剂可以被配置成使放射性药物组合物的pH维持在约4至约8。一种或多种pH稳定剂可以被配置成使放射性药物组合物的pH维持在约5至约7。在一些实施方案中，放射性药物组合物的pH在约4至约8的范围内。在一些实施方案中，放射性药物组合物的pH是约5.5至约6.0。放射性药物组合物可以包含一种或多种辐射分解稳定剂、一种或多种游离金属螯合剂和/或一种或多种pH稳定剂。

在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含水性媒介物。水性媒介物可以包括水(例如，注射用水)、盐水溶液、在水中的右旋糖、在盐水溶液中的右旋糖、林格氏溶液或乳酸林格氏溶液。放射性药物组合物可以是等渗的。放射性药物组合物可以是溶液或悬浮液。在一些实施方案中，放射性药物组合物被配制用于IV输注或弹丸式(bolus)注射。在一些实施方案中，放射性药物组合物还包含一种或多种赋形剂，其选自：张力调节剂、防腐剂、抗微生物剂、增溶剂、悬浮剂和表面活性剂。

在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含缀合物，所述缀合物还包含通过接头共价连接至金属螯合剂的靶向配体。在一些实施方案中，靶向配体是结合肽，并且接头经由肽的N末端附接到结合肽。在一些实施方案中，靶向配体是结合肽，并且接头经由肽的C末端附接到结合肽。在一些实施方案中，靶向配体是结合肽，并且接头经由肽的非末端氨基酸附接到结合肽。接头可以包含选自以下的一个或多个基团：取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。

在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含缀合物，所述缀合物还包含放射性核素。放射性核素可以是发射α粒子的放射性核素，诸如锕-225、砹-211、钍-227或镭-223。在一些实施方案中，发射α粒子的放射性核素是锕-225。在一些实施方案中，锕-225存在于放射性药物组合物中，其提供约0.5至20MBq/mL的容量放射性(volumetricradioactivity)。在一些实施方案中，缀合物是²²⁵Ac-DOTATATE。在另一实施方案中，缀合物是²²⁵Ac-DOTATOC。在一些实施方案中，放射性药物组合物在室温下168小时后保留至少90mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，组合物在室温下168小时后保留至少95mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，组合物在室温下168小时后保留至少98mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，组合物在室温下120小时后保留至少85mol％、至少90mol％、至少92mol％、至少95mol％、至少98mol％或至少99mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，组合物在室温下48小时、72小时、96小时、120小时、148小时、168小时、192小时或216小时后保留95mol％或更多的初始缀合物。在一些实施方案中，放射性核素是锕-225，并且其中与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，组合物在室温下168小时后含有不大于约5％的游离锕。在一些实施方案中，放射性核素是锕-225，并且其中与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，组合物在室温下168小时后含有不大于约2％或约1％的游离锕。在一些实施方案中，放射性核素是锕-225，并且其中与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，组合物在室温下168小时后含有不大于总计5mol％的游离锕-225子代同位素。在一些实施方案中，放射性核素是锕-225，并且其中与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，组合物在室温下168小时后含有不大于总计1mol％的未螯合(游离)锕-225子代同位素。在一些实施方案中，初始缀合物的纯度或摩尔百分比通过放射薄层色谱法(radio-TLC)确定。在一些实施方案中，初始缀合物的纯度或摩尔百分比通过瞬时薄层色谱法(iTLC)确定。

在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含：(a)缀合物，其中缀合物以等同于约0.1至约100mCi/L(例如，约10至约50mCi/L、约0.5至约100mCi/L、1至约50mCi/L)的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)辐射分解稳定剂，其中辐射分解稳定剂以约50至约200mM(例如，约80至约120mM)的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)任选的pH稳定剂，其中pH稳定剂以约0.1wt％至约10wt％的浓度存在于放射性药物组合物中；(d)游离金属螯合剂，其中游离金属螯合剂以约0.01mg/mL至约5mg/mL(例如，约0.01mg/mL至约1mg/mL)的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(e)水性媒介物。在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含：(a)缀合物，其中缀合物以等同于约1至50mCi/L(例如，约10至50mCi/L)的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)辐射分解稳定剂，其中辐射分解稳定剂是抗坏血酸或其盐(例如，L-抗坏血酸钠)并且以约50至约200mM(例如，约80至约120mM)的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)游离金属螯合剂，其中游离金属螯合剂选自EDTA、macropa、TETA、PEPA、TETPA、DFO、DOPT、DHLA、TGA、LA和DTPA或其组合，并且其中游离金属螯合剂以约0.01mg/mL至约1mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)水性媒介物，其中水性媒介物是盐水溶液。在一些实施方案中，放射性药物组合物还包含pH稳定剂。在一些实施方案中，放射性药物组合物还包含第二辐射分解稳定剂。在一些实施方案中，第二辐射分解稳定剂(例如，葡聚糖40)以约1wt％至约10wt％的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，第二辐射分解稳定剂以约0.05wt％至约5wt％的浓度存在于放射性药物组合物中。在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含：(a)缀合物，其中缀合物以等同于约1至50mCi/L(例如，约10至50mCi/L)的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)辐射分解稳定剂；(c)任选地的pH稳定剂，其中pH稳定剂被配置成使放射性药物组合物的pH维持在约4至8；(d)游离金属螯合剂，其中游离金属螯合剂被配置成使放射性药物组合物中游离放射性核素的水平维持在低于约0.05mCi/L；以及(e)水性媒介物。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂(诸如，抗坏血酸或抗坏血酸钠)可以起pH稳定剂的作用。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂和pH稳定剂是相同的化合物。在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含：(a)缀合物，其中缀合物以等同于约0.5至50mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)辐射分解稳定剂；以及(c)任选的pH稳定剂，其中pH稳定剂被配置成使放射性药物组合物的pH维持在约4至8；(d)游离金属螯合剂，其中游离金属螯合剂被配置成使放射性药物组合物中游离放射性核素的水平维持在低于约0.05mCi/L；以及(e)水性媒介物。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂(诸如，抗坏血酸或抗坏血酸钠)可以起pH稳定剂的作用。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂和pH稳定剂是相同的化合物。在一些实施方案中，缀合物以等同于约2至50mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约5至50mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约1至100mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10至50mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。

在一个方面，本公开涉及一种制备本文所述的放射性药物组合物的方法。在一些实施方案中，制备放射性药物组合物的方法包括：在存在一种或多种稳定剂的情况下将放射性核素(诸如，²²⁵Ac)与未标记的缀合物(例如，DOTATATE或DOTATOC)组合，其中未标记的缀合物包含靶向配体和共价附接到靶向配体的金属螯合剂，从而产生包含标记的缀合物(例如，²²⁵Ac-DOTATATE或²²⁵Ac-DOTATOC)的混合物；以及任选地将一种或多种稳定剂与混合物组合。在一些实施方案中，制备放射性药物组合物的方法包括：将放射性核素(诸如，²²⁵Ac)与未标记的缀合物(例如，DOTATATE或DOTATOC)组合，其中未标记的缀合物包含靶向配体和共价附接到靶向配体的金属螯合剂，从而产生标记的缀合物；以及将一种或多种稳定剂与标记的缀合物组合。

在一个方面，本公开涉及一种治疗有需要的对象的疾病的方法，其包括向对象施用本文所述的放射性药物组合物。疾病可以是癌症。在一些实施方案中，癌症是SSR相关癌症，诸如SSTR2相关癌症。癌症可以是神经内分泌癌、淋巴癌、胰腺癌、垂体癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、成神经管细胞瘤或神经母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症是神经内分泌癌，其可以任选地是复发性的。在一些实施方案中，神经内分泌癌是包含发射β粒子的放射性核素的放射疗法难治的。在一些实施方案中，在施用本文所述的放射性药物组合物之前，对象已接受包含发射β粒子的放射性核素的放射疗法。神经内分泌癌还可以是神经内分泌肺癌或神经内分泌胰腺癌。在一些实施方案中，神经内分泌癌是在肺、胃肠道或胸腺中的类癌肿瘤；胰腺神经内分泌肿瘤(例如，胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、VIPoma、胃肠胰神经内分泌肿瘤)；甲状腺髓样癌(Medullary thyroid carcinoma)；梅克尔细胞癌(Merkel cellcarcinoma)；肾上腺嗜铬细胞瘤；肾上腺癌；小细胞癌(诸如在肺中)；或大细胞类癌肿瘤(诸如在肺中)。在一些实施方案中，肺癌是小细胞肺癌。在一些实施方案中，肺癌是广泛期小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症是未经治疗的。在一些实施方案中，癌症是复发性的或难治性的。在一些实施方案中，小细胞肺癌是未经治疗的。在一些实施方案中，小细胞肺癌是复发性的或难治性的。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约1kBq/kg体重至约0.2GBq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约5kBq/kg体重至约50,000kBq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约20kBq/kg体重至约5,000kBq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约50kBq/kg体重至约500kBq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约50kBq/kg体重至约200kBq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约60kBq/kg体重至约150kBq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约1至1,000μCi的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约10至500μCi的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约100至500μCi的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约100至300μCi的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约150至300μCi的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约175至275μCi的放射性剂量。在一些实施方案中，放射性药物组合物以8周间隔施用。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以在对象中实现约10,000kBq至约100,000kBq的累积剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以在对象中实现约40,000kBq至约70,000kBq的累积剂量。

在一个方面，本文提供一种稀释溶液，其包含一种或多种稳定剂和水性媒介物。

在一个方面，本文提供一种液体放射性药物组合物，其包含：(a)²²⁵Ac-DOTA-TATE，其中²²⁵Ac-DOTA-TATE以等同于约10mCi/L至约30mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)L-抗坏血酸钠，其中L-抗坏血酸钠以约80mM至约110mM的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)二亚乙基三胺五乙酸盐(DTPA)，其中DTPA以约0.04mg/mL至约0.06mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)水性媒介物，其中水性媒介物是浓度为约0.9％w/w的氯化钠盐水溶液；其中放射性药物组合物是溶液，并且其中放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一个方面，本文提供一种液体放射性药物组合物，其基本上由以下组成：(a)²²⁵Ac-DOTA-TATE，其中²²⁵Ac-DOTA-TATE以等同于约10mCi/L至约30mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)L-抗坏血酸钠，其中L-抗坏血酸钠以约80mM至约110mM的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)二亚乙基三胺五乙酸盐(DTPA)，其中DTPA以约0.04mg/mL至约0.06mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)水性媒介物，其中水性媒介物是浓度为约0.9％w/w的氯化钠盐水溶液；其中放射性药物组合物是溶液，并且其中放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一个方面，本文提供一种液体放射性药物组合物，其由以下组成：(a)²²⁵Ac-DOTA-TATE，其中²²⁵Ac-DOTA-TATE以等同于约10mCi/L至约30mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)L-抗坏血酸钠，其中L-抗坏血酸钠以约90mM至约110mM的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)二亚乙基三胺五乙酸盐(DTPA)，其中DTPA以约0.04mg/mL至约0.06mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)水性媒介物，其中水性媒介物是浓度为约0.9％w/w的氯化钠盐水溶液；其中放射性药物组合物是溶液，并且其中放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，²²⁵Ac-DOTA-TATE以等同于约10mCi/L至约25mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，²²⁵Ac-DOTA-TATE以等同于约12mCi/L至23mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，²²⁵Ac-DOTA-TATE以等同于约40μg至约120μgDOTA-TATE的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，抗坏血酸钠以约100mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，DTPA以约0.05mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，组合物在约20℃至约25℃下168小时后保留至少90％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的²²⁵Ac内容物。在一些实施方案中，组合物在约20℃至约25℃下192小时后保留至少90％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的²²⁵Ac内容物。在一些实施方案中，放射性药物组合物被配制为含有约12mL溶液的单位剂型，并且其中液体放射性药物组合物由以下组成：(a)²²⁵Ac-DOTA-TATE，其以在约12mL溶液中146-275μCi的量存在于放射性药物组合物中；(b)L-抗坏血酸钠，其以约18.5mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)DTPA，其以约0.05mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)氯化钠盐水溶液，其浓度是约0.9％w/w。在一些实施方案中，液体放射性药物组合物的pH是约5.5至约7.0。在一些实施方案中，放射性药物组合物被配制用于IV输注。

在一个方面，本文提供一种液体放射性药物组合物，其中²²⁵Ac-DOTA-TATE具有示出为以下的结构：

在一个方面，本文提供一种治疗有需要的对象的生长抑素受体阳性(SSTR+)神经内分泌肿瘤的方法，其包括向对象施用治疗有效量的液体放射性药物组合物，其中液体放射性药物组合物包含：(a)²²⁵Ac-DOTA-TATE，其中²²⁵Ac-DOTA-TATE以等同于约10mCi/L至约30mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)L-抗坏血酸钠，其中L-抗坏血酸钠以约90mM至约110mM的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)二亚乙基三胺五乙酸盐(DTPA)，其中DTPA以约0.04mg/mL至约0.06mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)水性媒介物，其中水性媒介物是浓度为约0.9％w/w的氯化钠盐水溶液；其中放射性药物组合物是溶液，并且其中放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。

在一个方面，本文提供一种治疗有需要的对象的生长抑素受体阳性(SSTR+)神经内分泌肿瘤的方法，其包括向对象施用治疗有效量的液体放射性药物组合物，其中液体放射性药物组合物基本上由以下组成：(a)²²⁵Ac-DOTA-TATE，其中²²⁵Ac-DOTA-TATE以等同于约10mCi/L至约30mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)L-抗坏血酸钠，其中L-抗坏血酸钠以约90mM至约110mM的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)二亚乙基三胺五乙酸盐(DTPA)，其中DTPA以约0.04mg/mL至约0.06mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)水性媒介物，其中水性媒介物是浓度为约0.9％w/w的氯化钠盐水溶液；其中放射性药物组合物是溶液，并且其中放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。

在一个方面，本文提供一种治疗有需要的对象的生长抑素受体阳性(SSTR+)神经内分泌肿瘤的方法，其包括向对象施用治疗有效量的液体放射性药物组合物，其中液体放射性药物组合物由以下组成：(a)²²⁵Ac-DOTA-TATE，其中²²⁵Ac-DOTA-TATE以等同于约10mCi/L至约30mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)L-抗坏血酸钠，其中L-抗坏血酸钠以约90mM至约110mM的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)二亚乙基三胺五乙酸盐(DTPA)，其中DTPA以约0.04mg/mL至约0.06mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)水性媒介物，其中水性媒介物是浓度为约0.9％w/w的氯化钠盐水溶液；其中放射性药物组合物是溶液，并且其中放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，神经内分泌肿瘤是胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)。在一些实施方案中，在施用液体放射性药物组合物之前，对象接受了¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE或¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC治疗。在一些实施方案中，在施用液体放射性药物组合物之前，对象接受了¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE或¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC治疗并且肿瘤已经进展。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约60kBq/kg体重至120kBq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以8周间隔施用。在一些实施方案中，²²⁵Ac-DOTA-TATE以等同于约10mCi/L至约25mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。

在一个方面，本文提供一种治疗有需要的对象的生长抑素受体阳性(SSTR+)神经内分泌肿瘤的方法，其包括向对象施用治疗有效量的液体放射性药物组合物，其中液体放射性药物组合物由以下组成：(a)²⁵Ac-DOTA-TATE，其以等同于10mCi/L至25mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)L-抗坏血酸钠，其以约100mM的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)DTPA，其以约0.05mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)氯化钠盐水溶液，其浓度为约0.9％w/w。

在一个方面，本文提供一种治疗有需要的对象的生长抑素受体阳性(SSTR+)神经内分泌肿瘤的方法，其包括向对象施用治疗有效量的液体放射性药物组合物，其中液体放射性药物组合物被配制为具有约12mL溶液的单位剂型，并且其中液体放射性药物组合物由以下组成：(a)²²⁵Ac-DOTA-TATE，其以在约12mL溶液中146-275μCi的量存在于放射性药物组合物中；(b)L-抗坏血酸钠，其以约18.5mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)DTPA，其以约0.05mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)氯化钠盐水溶液，其浓度是约0.9％w/w。

援引并入

本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，用于本文确定的特定目的。

附图说明

本公开的新颖特征在所附权利要求中特别地阐述。将通过参考阐述了利用本公开原理的说明性实施方案的以下具体实施方式和附图(在本文中也称为“图”)获得对本公开的特征和优点的更好的理解，在所述附图中：

图1A描绘示例性辐射分解稳定剂儿茶素及其衍生物的结构；图1B示出示例性稳定剂环糊精的结构；图1C示出示例性稳定剂(抗氧化剂)的结构；图1D示出示例性稳定剂(氨基酸)的结构；并且图1E示出示例性稳定剂的结构。

图2A示出示例性小分子靶向配体的结构；图2B示出示例性结合肽的结构。

图3-图17描绘代表性金属螯合剂的结构。

图18A和图18B示出氨基酸的缩写和修饰。

图19描绘使用²²⁵Ac-DOTA-TATE的临床治疗给药计划。患者接受递减剂量方案，并且将接受每8周至多4个周期的²²⁵Ac-DOTA-TATE。

图20A示出H评分为281、160或90的染色组织样品；图20B示出正常肺或胰腺NET的染色组织样品。

图21描绘临床治疗给药计划²²⁵Ac-DOTA-TATE。患者接受递增剂量结构并且将接受4-6个周期的²²⁵Ac-DOTA-TATE，在标准护理疗法(PD-L1i+CE)期间每6周一次并且在PD-L1维持期的期间每4周一次，最多6次输注。PD-L1i表示PD-L1抑制剂；C表示卡铂或顺铂；E表示依托泊苷。²²⁵Ac-DOTA-TATE早于PD-L1i、C和E施用或与它们在同一天施用。

图22描绘临床试验Simon 2阶段群组扩展研究。1L-ES-SCLC群组将接受²²⁵Ac-DOTA-TATE与标准护理疗法(PD-L1i+CE)的组合。2L-ES-SCLC群组将接受²²⁵Ac-DOTA-TATE与CE的组合。1L-ES-SCLC表示一线广泛期小细胞肺癌；2L-ES-SCLC表示二线广泛期小细胞肺癌；PD-L1i表示PD-L1抑制剂；C表示卡铂或顺铂；E表示依托泊苷；DoR表示缓解持续时间(duration of response)；CR表示完全缓解(complete response)；PR表示部分缓解(partial response)。

图23A和图23B分别示出使用[225Ac]Ac-DOTA-TATE和[225Ac]Ac-DOTA-JR-11的小鼠研究中的平均肿瘤体积和平均体重。

具体实施方式

以下描述和实施例详细示出本公开的实施方案。应当理解，本公开不限于本文描述的具体实施方案，并且因此可以变化。本领域的技术人员将认识到本公开有许多变化和修改，这些变化和修改都包含在其范围内。

尽管可以在单个实施方案的上下文中描述本公开的各种特征，但也可以单独地或以任何合适的组合来提供这些特征。相反，尽管为了清楚起见可以在单独的实施方案的上下文中在本文中描述本公开，但本公开也可以在单个实施方案中实施。

本文使用的章节标题只是出于组织的目的，而不应解释为限制所描述的主题。

所有术语都旨在被理解为它们将被本领域技术人员理解。除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与由本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。

以下定义补充了本领域中的那些定义，并且针对当前的申请，而不归因于任何相关或不相关的情况，例如，任何共同拥有的专利或申请。尽管类似于或等同于本文所述的方法和材料的任何方法和材料均可以用于对本公开的实践或测试，但本文描述了优选的材料和方法。因此，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不旨在是限制性的。

I.定义

如在说明书和所附权利要求中所使用，除非有相反的指定，否则以下术语都具有以下指示的含义。

除非上下文另外明确规定，否则如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。因此，例如，对“一种剂”的提及包括多种此类剂，对“稳定剂”的提及包括多种此类稳定剂，并且对“细胞”的提及包括对本领域技术人员已知的一个或多个细胞(或多个细胞)及其等效物的提及。当针对物理特性(诸如分子量)或化学特性(诸如化学式)在本文中使用范围时，旨在包括范围和其中的具体实施方案的所有组合和子组合。

术语“约”或“大约”可以意指由本领域的普通技术人员确定的具体值处于可接受的误差范围内，这将部分取决于所述值的测量或确定方式，即，测量系统的限制性。例如，根据本领域的实践，“约”可以意指在1个或多于1个标准偏差内。可替代地，“约”可以意指给定值的至多20％、至多15％、至多10％、至多5％或至多1％的范围。可替代地，特别是关于生物系统或过程，所述术语可以意指在值的数量级以内、在值的5倍以内或在值的2倍以内。

术语“包含(comprising)”(和相关术语，诸如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)不旨在排除在其他某些实施方案中，例如本文所述的任何物质成分、组合物、方法或过程等等的实施方案“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”的那些。

“辐射分解”是指伴随着以α、β和/或γ辐射的形式的能量发射的放射性核素的衰变。进入含有药物的配制品的能量可以使化学键断裂，并且可以从溶剂分子生成反应性化学物质，这可以进一步直接和/或间接地分解放射性药物。

“氨基”是指-NH2自由基。

“硝基”是指-NO2自由基。

“氧代”是指＝O自由基。

“亚氨基”是指＝N-H自由基。

“羟基(Hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH自由基。

“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链饱和烃单自由基。烷基基团可以具有1至约20个碳原子、1至约10个碳原子或1至6个碳原子。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基以及更长的烷基基团，诸如庚基、辛基等。无论何时在本文中出现，数值范围诸如“C₁-C₆烷基”都意味着烷基基团由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义还包括其中没有指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基为C₁-C₁₀烷基、C₁-C₉烷基、C₁-C₈烷基、C₁-C₇烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₅烷基、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷基、C₁-C₂烷基或C₁烷基。除非在说明书中明确地另外声明，否则烷基基团任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF₃、-OH、-OMe、-NH₂、-NO₂或-C≡CH取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF₃、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素取代。

术语“芳基”是指包含至少一个芳环的自由基，其中形成环的每个原子均是碳原子。芳基基团可以是任选取代的。芳基基团的实例包括但不限于苯基和萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。取决于结构，芳基基团可以是单自由基或双自由基(即，亚芳基基团)。除非在说明书中明确地另外声明，否则术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(诸如在“芳烷基”中)意指包括任选取代的芳基自由基。在一些实施方案中，芳基基团包含本文定义的部分还原的环烷基基团(例如，1,2-二氢萘)。在一些实施方案中，芳基基团包含本文定义的完全还原的环烷基基团(例如，1,2,3,4-四氢萘)。当芳基包含环烷基基团时，芳基通过芳环碳原子键合到分子的其余部分。芳基自由基可以是单环或多环(例如，双环、三环或四环)环系统，其可以包括稠环、螺环或桥环系统。除非在说明书中明确地另外声明，否则芳基可以任选地例如被卤素、氨基、烷基氨基、氨基烷基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、-S(O)₂NH-C₁-C₆烷基等取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF₃、-OH、-OMe、-NH₂、-NO₂、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂NHCH₃、-S(O)₂NHCH₂CH₃、-S(O)₂NHCH(CH₃)₂、-S(O)₂N(CH₃)₂或-S(O)₂NHC(CH₃)₃取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF₃、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，芳基被烷基、烯基、炔基、卤代烷基或杂烷基取代，其中烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基各自独立地未被取代，或者被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF₃、-OH、-OMe、-NH₂或-NO₂取代。

术语“环烷基”是指单环或多环非芳族自由基，其中形成环的每个原子(即，骨架原子)都是碳原子。在一些实施方案中，环烷基是饱和的或部分不饱和的。在一些实施方案中，环烷基是螺环或桥接化合物。在一些实施方案中，环烷基与芳环稠合(在这种情况下，环烷基通过非芳环碳原子键合)。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团。代表性的环烷基包括但不限于具有三至十个碳原子、三至八个碳原子、三至六个碳原子或三至五个碳原子的环烷基。单环环烷基自由基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，单环环烷基是环戊基。在一些实施方案中，单环环烷基是环戊烯基或环己烯基。在一些实施方案中，单环环烷基是环戊烯基。多环自由基包括例如，金刚烷基、1,2-二氢萘基、1,4-二氢萘基、四氢萘基、十氢萘基、3,4-二氢萘基-1(2H)-酮、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。除非在说明书中明确地另外声明，否则环烷基基团可以是任选取代的。代表性环烷基包括但不限于具有三至十五个碳原子(C₃-C₁₅环烷基)、三至十个碳原子(C₃-C₁₀环烷基)、三至八个碳原子(C₃-C₈环烷基)、三至六个碳原子(C₃-C₆环烷基)、三至五个碳原子(C₃-C₅环烷基)或三至四个碳原子(C₃-C₄环烷基)的环烷基。烷基可以包含稠环、螺环或桥环系统。在一些实施方案中，环烷基包含稠环系统。在一些实施方案中，环烷基包含螺环系统。在一些实施方案中，环烷基包含桥环系统。在一些实施方案中，环烷基是3元至6元环烷基。在一些实施方案中，环烷基是5元至6元环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式-十氢萘、反式-十氢萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基。部分饱和的环烷基包括例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非在说明书中明确地另外声明，否则环烷基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF₃、-OH、-OMe、-NH₂或-NO₂取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、CF₃、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被卤素取代。

“杂烷基”是指烷基基团，其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在杂烷基的碳原子处附接到分子的其余部分。在一个方面，杂烷基是C₁-C₆杂烷基，其中杂烷基包含1至6个碳原子和一个或多个除碳以外的原子，例如氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合，其中杂烷基在杂烷基的碳原子处附接到分子的其余部分。此类杂烷基的实例是例如-CH₂-O-CH₂-、-CH₂-N(烷基)-CH₂-、-CH₂-N(芳基)-CH₂-、-OCH₂CH₂O-、-OCH₂CH₂OCH₂CH₂O-或-OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂O-。除非在说明书中明确地另外声明，否则杂烷基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF₃、-OH、-OMe、-NH₂或-NO₂取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、CF₃、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被卤素取代。

术语“杂环烷基”是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基基团。除非在说明书中明确地另外声明，否则杂环烷基自由基可以是单环或双环系统，其可以包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接环系统。杂环基自由基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化。氮原子可以任选地被季铵化。杂环烷基自由基是部分或完全饱和的。杂环烷基自由基的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基。术语杂环烷基还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和低聚糖。除非另外说明，否则杂环烷基在环中具有2至12个碳。在一些实施方案中，杂环烷基在环中具有2至10个碳。在一些实施方案中，杂环烷基在环中具有2至10个碳和1或2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中具有2至10个碳和3或4个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中具有2至12个碳、0-2个N原子、0-2个O原子、0-2个P原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中具有2至12个碳、1-3个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。应理解，当提及杂环烷基中的碳原子数时，杂环烷基中的碳原子数与构成杂环烷基(即，杂环烷基环的，骨架原子)的原子总数(包括杂原子)不同。除非在说明书中明确地另外声明，否则杂环烷基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF₃、-OH、-OMe、-NH₂或-NO₂取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素取代。

“杂芳基”是指包含碳原子和一个或多个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子以及至少一个芳环的环系自由基。在一些实施方案中，杂芳基是单环、双环或多环的。单环杂芳基的说明性实例包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。单环杂芳基的说明性实例包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。双环杂芳基的说明性实例包括吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基或呋喃基。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-6个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有4-6个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子、0-1个P原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是C₁-C₉杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C₁-C₅杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是C₆-C₉杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基基团包含本文定义的部分还原的环烷基或杂环烷基基团(例如，7,8-二氢喹啉)。在一些实施方案中，杂芳基基团包含本文定义的完全还原的环烷基或杂环烷基基团(例如，5,6,7,8-四氢喹啉)。当杂芳基包含环烷基或杂环烷基基团时，杂芳基通过杂芳环碳或杂原子键合到分子的其余部分。杂芳基自由基可以是单环或多环(例如，双环、三环或四环)环系统，其可以包括稠环、螺环或桥环系统。除非在说明书中明确地另外声明，否则杂芳基任选地例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF₃、-OH、-OMe、-NH2或-NO₂取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素取代。

术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分经常是嵌入或附加到分子中的公认的化学实体。

如本文所用的术语“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”以及源自它们的词语不一定意味着100％或完全的治疗、预防、改善或抑制。相反，存在不同程度的治疗、预防、改善和抑制，本领域普通技术人员认为其具有潜在的益处或治疗效果。在这方面，所公开的方法可以在哺乳动物中提供任何量的任何水平对病症的治疗、预防、改善或抑制。例如，病症，包括其症状或病况，可以减少例如，约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％或约10％。此外，由本文公开的方法提供的治疗、预防、改善或抑制可以包括治疗、预防、改善或抑制病症(例如，癌症或炎性疾病)的一种或多种病况或症状。此外，出于本文的目的，“治疗”、“预防”、“改善”或“抑制”涵盖延迟病症或其症状或病况的发作。如本文所用，“治疗”包括“减轻”的概念，其是指减少与病症和/或相关副作用相关的任何症状或其他不良作用的发生或复发频率或严重程度。术语“治疗”还涵盖“管理”的概念，其是指降低患者中特定疾病或病症的严重程度或延迟其复发，例如延长已经罹患疾病的患者的缓解期。

如本文所用的术语“治疗有效量”是指在实现所需治疗结果所必要的剂量和持续时间下有效的量。组合物的治疗有效量可以根据以下因素而变化，诸如个体的病况、年龄、性别和体重以及蛋白质引发个体的所需反应的能力。治疗有效量还可以是超过可能对治疗产生有利作用的组合物的任何毒性或有害作用的量。

术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且此描述包括发生所述事件或情况的情形和不发生事件或情况的情形。例如，“任选取代的烷基”意指如上定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未取代的(例如，-CH₂CH₃)、完全取代的(例如，-CF₂CF₃)、单取代的(例如，-CH₂CH₂F)或以完全取代与单取代之间的任何水平取代的(例如，-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CFHCHF₂等)。

如本文所用，术语“取代基”意指在指定原子位置处被取代、从而替代指定原子上的一个或多个氢的核心分子的原子上的位置变量，前提是不超过指定原子的正常价态，并且取代产生稳定的化合物。只有当此类组合产生稳定化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。本领域普通技术人员应注意，任何碳以及具有似乎不满足的本文所述或所示的价态的杂原子都假定具有足够数量的氢原子来满足所述或所示的价态。在某些情况下，具有双键(例如，“氧代”或“＝O”)作为附接点的一个或多个取代基可以在本文中描述、示出或列在取代基基团内，其中结构可以仅显示单个键作为与核心结构的附接点。本领域普通技术人员将理解，虽然仅显示单个键，但双键针对这些取代基是可用的。

术语“任选取代的”或“取代的”意指基团任选被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独且独立地选自D、卤素、-CN、氧代、-NH₂、-NH(烷基)、-N(烷基)₂、-OH、-CO₂H、-CO₂烷基、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)₂、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NH(烷基)、-S(＝O)₂N(烷基)₂、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、氧代、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-OH、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(C₁-C₄烷基)、-C(＝O)N(C₁-C₄烷基)₂、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NH(C₁-C₄烷基)、-S(＝O)₂N(C₁-C₄烷基)₂、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄氟烷基、C₁-C₄杂烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄氟烷氧基、-SC₁-C₄烷基、-S(＝O)C₁-C₄烷基和-S(＝O)₂C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NH(环丙基)、-CH₃、-CH₂CH₃、-CF₃、-OCH₃和-OCF₃。在一些实施方案中，取代的基团被一个或两个前述基团取代。当表示取代基的数目时，术语“一个或多个”意指一个取代基至最高可能数目的取代基，即一个氢被取代基替代直到所有氢被取代基替代。

术语“未取代的”意指特定的基团没有携带取代基。

本文所述的某些化合物可以以互变异构形式存在，并且化合物的所有此类互变异构形式都在本公开的范围内。

除非另外说明，否则本文所绘的结构还意在包括结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物在本公开的范围内。

如本文所用的术语“肽”是指包含两个或更多个氨基酸的化合物。本文所述的肽可以包含一种或多种非天然氨基酸。术语“肽”还包括肽模拟物。在本公开中，术语“氨基酸”以其最广泛的含义使用，并且它不仅包括天然氨基酸，还包括其衍生物和人工氨基酸。例如，术语“氨基酸”包括非天然氨基酸。

如本文所用，术语“非天然氨基酸”是指除蛋白质中天然存在的20种氨基酸之外的氨基酸。

如本文所用的术语“蛋白质”是指多肽(即，通过肽键相互连接的至少3个氨基酸的链)。蛋白质可以包括除氨基酸之外的部分(例如，可以是糖蛋白、蛋白聚糖等)和/或可以被另外处理或修改。蛋白质可以是由细胞产生和/或在细胞中有活性的完整多肽(有或没有信号序列)。在一些实施方案中，蛋白质是或包含特征部分，诸如由细胞产生和/或在细胞中有活性的多肽。蛋白质可以包含多于一个多肽链。

术语“肽模拟物”或“模拟物”是指模拟肽或蛋白质的生物活性但在化学性质上不再完全是肽的生物活性化合物，例如，它们可以含有非肽键(即，氨基酸之间除酰胺键之外的键)。如本文所用，术语肽模拟物在更广泛的意义上使用，以包括本质上不再完全是肽的分子，诸如假肽、半肽和类肽。无论是完全还是部分非肽，本文所述的肽模拟物均可以提供反应性化学部分的空间排列，其非常类似于肽模拟物所基于的主题氨基酸序列或主题分子中活性基团的三维排列。由于这种相似的活性位点几何结构，肽模拟物可以对生物系统产生与主题实体的生物活性相似的作用。

在一些实施方案中，肽模拟物在三维形状和生物活性两方面与肽模拟物所基于的主题氨基酸序列或主题分子基本上相似。对肽进行结构修饰以产生肽模拟物的方法的实例包括主链手性中心的反转，从而导致D-氨基酸残基结构，特别是可能在N末端处，导致蛋白水解降解的稳定性增强，而不会对活性产生不利影响。实例描述于Smith C.S.等人的论文“Tritiated D-ala1-Peptide T Binding”,Drug Development Res.,15,第371-379页(1988)中。第二种方法是改变环状结构以获得稳定性，诸如N至C链间酰亚胺和内酰胺(Ede等人，于Smith and Rivier(编)“Peptides:Chemistry and Biology”,Escom,Leiden(1991),第268-270页)。所提供的其实例是构象受限的胸腺五肽样化合物，诸如US4457489中公开的那些。第三种方法是用假肽键取代主题实体中的肽键，所述假肽键赋予对蛋白水解的抗性。

本文提供的范围应理解为所述范围内所有值的简写。例如，范围1至50应理解为包括由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50组成的组中的任何数值、数值组合或子范围，以及上述整数之间的所有中间小数值，例如像1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8和1.9。关于子范围，具体地考虑从范围任一端点延伸的“嵌套子范围”。例如，1至50的示例性范围的嵌套子范围可以包括在一个方向上的1至10、1至20、1至30和1至40，或在另一个方向上的50至40、50至30、50至20和50至10。

如本文所用，C₁-Cx(或C_1-x)包括C₁-C₂、C₁-C₃……C₁-C_x。仅作为实例，命名为“C₁-C₄”的基团表示部分中有1至4个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅作为实例，“C₁-C₄烷基”表示烷基基团中有1至4个碳原子，即，烷基基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。另外，作为实例，C₀-C₂亚烷基包括直接键、-CH₂-和-CH₂CH₂-键联。

如本文所用的术语“环化的”或“环化”意指彼此相隔至少一个氨基酸的两个氨基酸在一个肽中彼此直接结合或间接结合，以在分子中形成环状结构。在一些情况下，两个氨基酸经由接头等结合。

术语“对象”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人、非人灵长类动物，诸如黑猩猩和其他猿类和猴物种；农场动物，诸如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，诸如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个方面，哺乳动物是伴侣动物，诸如狗或猫。在一个方面，哺乳动物是人。

如本文所用的术语“治疗有效量”是指在实现所需治疗结果的剂量下有效的量。组合物的治疗有效量可以取决于以下因素而变化，诸如个体的状况(例如，年龄、性别和体重)、放射性药物缀合物和施用方法(例如，口服或肠胃外)。

II.技术概述

靶向放射性药物(TRP)是用于癌症治疗或诊断的新一代核医学。TRP可以选择性地将高浓度的含有放射性核素的分子递送至靶细胞诸如肿瘤，并且不将所述分子或将浓度非常低的所述分子递送至正常健康组织中存在的非所需细胞。所述过程可以通过用高亲和力结合剂(例如，靶向配体)工程化药物分子并将其连接至放射性同位素来实现。这些结合剂的生物靶标在肿瘤细胞上高表达而在健康组织和器官中低表达或不表达。当放射性同位素衰变时，它以α、β和/或γ粒子的形式发射高能电离辐射。在靶部位释放能量可以造成靶组织的损伤或死亡，或通过成像扫描仪可视化以实现治疗或诊断目的。

在一些传统的放射性药物配制品中，使用对于放射性药物来说浓度非常高的稳定剂。高浓度可能产生未知的生物效应并且/或者损害放射性药物的治疗功效。由于过去使用的那些稳定剂效率较低，所以需要大量稀释以减缓分解。因此，在临床环境下，较大体积的剂量可能需要经由输注代替弹丸式注射进行治疗。由于患者在输液中心停留时间较长，并且有时甚至需要住院，因此这种情况不太理想。生产放射性药物的主要挑战之一是延长产品的贮藏寿命，以允许在远离制造商地点的地方治疗患者。增加配制的溶液中放射性药物的稳定性可以解决这一挑战。

在一些情况下，随着母体同位素的衰变，子代同位素可以被释放到溶液中。它们可以是非放射性的或放射性的。当子代离子是放射性的时，那些非键合的离子可能在体内产生非特异性的放射性分布并生成非所需的毒性。此外，即使它们不是放射性的，但是由于它们的亲和力较高，它们仍然可以结合到放射性药物上的金属螯合部分。其母体离子的替换可能造成原料药的化学分解。随着时间的推移，这个过程还可能对放射化学品纯度产生负面影响。当含有锕-225-DOTA的药物开始衰变时，同位素可以首先衰变成钫-221(I)。所述过程的反冲能可以是任何已知化学键能量的大约10000倍高。它可能造成子代离子从其原始螯合剂(例如，DOTA)逃逸。由于钫-221(I)的化学性质，在一些情况下，它们不可以被含有游离DOTA的药物重新捕获。随着衰变继续，更多的自由子代离子可以进入溶液。最终，大多数衰变的子代可以以稳定的铋-209(III)的形式累积。铋-209(III)可以与DOTA强螯合，并且与Ac-225竞争结合到母体药物，导致Ac-225从其螯合剂进一步解离并且生成另外的放射性游离(未螯合)金属杂质。

放射性核素的衰变可能伴随着以α、β和/或γ辐射的形式的能量发射。能量可以进入含有放射性药物的溶液中并且可以使化学键断裂，从溶剂分子生成反应性化学物质，并且进一步直接或间接地分解放射性药物。这个过程可以称为辐射分解。当在小体积的溶液中存在浓放射性化合物时，辐射分解可能特别严重。就含有锕-225-DOTA的放射性药物而言，锕-225可以依次衰变成钫-221、砹-217、铋-213、铊-209、钋-213、铅-209和铋-209。衰变链可以含有四个α粒子发射和两个β粒子发射。此外，钫-221和铋-213可以通过伽马发射释放至多25％的衰变能。电离辐射可以引起周围水分子的辐射分解，特别是产生H原子、OH自由基、H₃O⁺离子和氧化剂过氧化氢。这些化学物质可能具有高度反应性。在一些情况下，它们可以与原料药发生反应，导致含有放射性同位素的肽药物降解并且随着时间的推移而增加放射性杂质。

因此，本文提供稳定性改善的放射性药物组合物，例如含有锕-225的组合物。

在一个方面，本公开涉及一种放射性核素溶液，其具有放射性同位素及其子代离子。溶液组合物可以包含使放射性原料药稳定以免于辐射分解和化学分解的成分。原料药的稳定性增加可以延长放射性药物的储藏寿命，从而实现其作为用于诊断和治疗目的的药物产品的广泛应用。

在一个方面，本文所述的组合物的放射性药物缀合物的稳定性增加。放射性药物组合物可以含有使放射性原料药稳定以免于辐射分解和化学分解的成分，诸如放射性药物稳定剂。放射性药物稳定剂可以包含还原剂和/或自由基清除剂，诸如减少辐射分解的抗坏血酸。本公开的组合物可以具有延长的储藏寿命。本文所述的组合物可以包含一种或多种稳定剂。稳定剂可以防止或延迟放射性药物缀合物的辐射分解。稳定剂可以防止或延迟放射性药物缀合物的分解。稳定剂可以防止或延迟由放射性衰变生成的子代离子造成的放射性药物缀合物的化学分解。稳定剂可以防止或延迟由pH变化造成的放射性药物缀合物的化学分解。稳定剂可以以低浓度添加到组合物中。稳定剂可以任选以低浓度添加到组合物中。放射性药物缀合物的稳定性增加可以实现在医学领域中的一种或多种应用。应用可以包括充当用于一种或多种诊断目的的药物产品。应用可以包括充当用于一种或多种治疗目的的药物产品。接受本文所述的放射性药物组合物的患者或对象的治疗计划可以包括在远程位置的治疗。接受本文所述的放射性药物组合物的患者或对象的治疗计划可以包括在输液中心或医院的较短停留。

放射性药物缀合物可以包含放射性核素和金属螯合剂。放射性核素和金属螯合剂可以通过离子键合和配位键合连接。用于治疗目的的放射性核素可以包括镥-177、锕-225、钇-90和铋-213。用于诊断目的的放射性核素可以包括镓-68、铜-64和铟-111。螯合剂可以进一步直接地或经由接头共价地结合到靶结合剂，诸如与放射性药物缀合物的靶标具有高亲和力的结合剂。示例性金属螯合剂可以包括基于氮杂冠醚的多元羧酸，诸如2,2',2”,2”'-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(DOTA)或1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)。螯合可以防止放射性核素在体外和/或体内释放到周围环境中。

III.组合物

在一个方面，本公开提供放射性药物缀合物，其包含放射性药物缀合物。缀合物可以包含靶向配体。靶向配体可以是结合肽或化学基团或小分子。缀合物还可以包含螯合剂，诸如金属螯合剂。螯合剂可以共价附接到靶向配体。缀合物还可以包含放射性核素。在一些实施方案中，放射性核素结合到螯合剂。组合物还可以包含一种或多种稳定剂。一种或多种稳定剂是可以使放射性药物缀合物的组合物或配制品稳定的剂。一种或多种稳定剂可以减少或延迟组合物中放射性药物缀合物的分解。

在一个方面，本文提供包含²²⁵Ac-DOTATATE的液体放射性药物组合物。在一个方面，本文提供包含²²⁵Ac-DOTATOC的液体放射性药物组合物。在一个方面，本文提供包含²²⁵Ac-DOTA-JR-11的液体放射性药物组合物。在一个方面，本文提供包含²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE的液体放射性药物组合物。

在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含：(a)缀合物，其中缀合物以等同于约1至约100mCi/L(例如，约10至约50mCi/L、约5至约50mCi/L)的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)pH稳定剂，其中pH稳定剂以约50至约500mM(例如，约80至约120mM、约50至200mM)的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)任选的辐射分解稳定剂，其中辐射分解稳定剂以约1wt％至约10wt％的浓度存在于放射性药物组合物中；(d)游离金属螯合剂，其中游离金属螯合剂以约0.01mg/mL至约5mg/mL(例如，约0.01mg/mL至约1mg/mL)的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(e)水性媒介物。

在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含：(a)缀合物，其中缀合物以等同于约1至50mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)辐射分解稳定剂，其中辐射分解稳定剂是抗坏血酸或其盐(例如，L-抗坏血酸钠)并且以约50mM至约1500mM(例如，约80至约120mM、约80至约500mM、约50mM至约200mM)的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)游离金属螯合剂，其中游离金属螯合剂选自EDTA、macropa、TETA、PEPA、TETPA、DFO、DOPT、DHLA、TGA、LA和DTPA或其组合，并且其中游离金属螯合剂以约0.01mg/mL至约5mg/mL(例如，约0.01mg/mL至约1mg/ML、约0.01mg/mL至约2.5mg/ML)的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)水性媒介物，其中水性媒介物是盐水溶液。在一些实施方案中，放射性药物组合物还包含pH稳定剂。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂起pH稳定剂的作用。在一些实施方案中，放射性药物组合物还包含第二辐射分解稳定剂。在一些实施方案中，第二辐射分解稳定剂(例如，葡聚糖40)以约1wt％至约10wt％的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，第二辐射分解稳定剂以约0.05wt％至约5wt％的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约5至50mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10至50mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含以约80至约500mM存在于配制品中的pH稳定剂。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含以约50mM至约200mM存在于配制品中的pH稳定剂。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含以约25mM至约300mM存在于配制品中的pH稳定剂。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含以约0.01mg/mL至约1mg/mL存在于配制品中的游离金属螯合剂。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含以约0.02mg/mL至约3mg/mL存在于配制品中的游离金属螯合剂。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含以约0.02mg/mL至约2mg/mL存在于配制品中的游离金属螯合剂。

在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含：(a)缀合物，其中缀合物以等同于约1至50mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)任选的pH稳定剂，其中pH稳定剂被配置成使放射性药物组合物的pH维持在约4至8；(c)辐射分解稳定剂；(d)游离金属螯合剂，其中游离金属螯合剂被配置成使放射性药物组合物中游离放射性核素的水平维持在低于约0.05mCi/L；以及(e)水性媒介物。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂(诸如，抗坏血酸或抗坏血酸钠)可以起pH稳定剂的作用。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂和pH稳定剂是相同的化合物。在一些实施方案中，游离金属螯合剂被配置成使放射性药物组合物中游离放射性核素的水平在约20℃至约25℃下至少72小时后维持在低于约0.05mCi/L，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，游离金属螯合剂被配置成使放射性药物组合物中游离放射性核素的水平在约20℃至约25℃下至少72小时后维持在低于约0.2、约0.2、约0.01或约0.001mCi/L，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，游离金属螯合剂被配置成使放射性药物组合物中游离放射性核素的水平在约20℃至约25℃下至少168小时后维持在低于约0.2、约0.2、约0.01或约0.001mCi/L，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，游离放射性核素是未结合或未螯合的²²⁵Ac。在一些实施方案中，缀合物以等同于约5至50mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10至50mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10mCi/L至约15mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。

在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物在约20℃至约25℃下72小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少95％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物在约20℃至约25℃下72小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物在约20℃至约25℃下72小时后保留至少95％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物在约20℃至约25℃下168小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物在约20℃至约25℃下168小时后保留至少95％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。

在一个方面，本文公开一种液体放射性药物组合物，其包含：(a)缀合物，其包含(i)靶向配体，其中靶向配体结合到生长抑素受体(SSR)，(ii)共价附接到靶向配体的金属螯合剂，和(iii)放射性核素，其中放射性核素是²²⁵Ac；(b)用于维持放射性药物组合物的pH的手段，其中放射性药物组合物的pH是约4至约8；(c)用于清除放射性药物组合物中的游离放射性核素的手段；以及(d)水性媒介物。在一些实施方案中，其中放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为放射性核素的一部分的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，用于清除游离放射性核素的手段是本文所述的游离金属螯合剂。在一些实施方案中，用于维持放射性药物组合物的pH的手段是本文所述的pH稳定剂。在一些实施方案中，液体放射性药物组合物是溶液。在一个方面，本文公开一种液体放射性药物组合物，其包含：(a)缀合物，其包含(i)靶向配体，其中靶向配体结合到生长抑素受体(SSR)，(ii)共价附接到靶向配体的金属螯合剂，和(iii)放射性核素，其中放射性核素是²²⁵Ac，其中缀合物以等同于约0.1mCi/L至约50mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)pH稳定剂；(c)游离金属螯合剂；以及(d)水性媒介物。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为放射性核素的一部分的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，液体放射性药物组合物是溶液。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10mCi/L至约35mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约1mCi/L至约50mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10mCi/L至约50mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约5mCi/L至约35mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10mCi/L至约15mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10mCi/L至约25mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物是²²⁵Ac-DOTA-TATE、²²⁵Ac-DOTA-TOC或²²⁵Ac-DOTA-JR-11。在一些实施方案中，缀合物是²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE。在一些实施方案中，pH稳定剂是抗坏血酸、其盐或其组合。在一些实施方案中，pH稳定剂以约50mM至约200mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂选自EDTA、macropa、TETA、PEPA、TETPA、DFO、DOPT、DHLA、TGA、LA和DTPA或其组合。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以约0.01mg/mL至约5mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物是²²⁵Ac-DOTA-TATE，并且组合物在约20℃至约25℃下168小时后保留至少90％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的²²⁵Ac内容物。在一些实施方案中，缀合物是²²⁵Ac-DOTA-TATE，并且组合物在约20℃至约25℃下168小时后保留至少95％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的²²⁵Ac内容物。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。在一些实施方案中，放射性药物组合物被配制为含有约5ml至约50ml(例如，约10-15ml、约12mL)溶液的单位剂型。在一些实施方案中，水性媒介物是盐水溶液。

液体放射性药物组合物可以包含药学上可接受的载剂或稀释剂。示例性药学上可接受的载剂包括与药物施用相容的溶剂(水性或非水性)、溶液、乳液、分散介质、包衣、等渗和吸收促进或延迟剂。在一些实施方案中，本文所述的液体放射性药物组合物被配制为溶液、乳液、悬浮液、糖浆、酏剂等。组合物可以是水性放射性药物组合物。

液体放射性药物组合物可以包含水性媒介物。例如，水性媒介物可以包括水、盐水溶液、在水中的右旋糖、在盐水溶液中的右旋糖、林格氏溶液或乳酸林格氏溶液。在一些实施方案中，水性媒介物是水。在一些实施方案中，水性媒介物是注射用水。在一些实施方案中，水性媒介物是5.0％w/w氯化钠溶液。在一些实施方案中，水性媒介物是4.0％w/w氯化钠溶液。在一些实施方案中，水性媒介物是3.0％氯化钠溶液。在一些实施方案中，水性媒介物是2.0％w/w氯化钠溶液。在一些实施方案中，水性媒介物是1.5％w/w氯化钠溶液。在一些实施方案中，水性媒介物是1.0％氯化钠溶液。在一些实施方案中，水性媒介物是0.9％w/w氯化钠盐水溶液。在一些实施方案中，水性媒介物是0.5％w/w氯化钠溶液。在一些实施方案中，水性媒介物是0.5％至1.5％w/w氯化钠溶液。在一些实施方案中，水性媒介物是0.7％至1.1％w/w氯化钠溶液。在一些实施方案中，水性媒介物是盐水溶液。在一些实施方案中，水性媒介物是在水中的右旋糖。在一些实施方案中，水性媒介物是在盐水溶液中的右旋糖。组合物可以是等渗的。组合物可以是溶液或悬浮液。在一些实施方案中，液体放射性药物被配制为溶液。组合物可以被配制为与特定的局部或全身施用途径相容。组合物可以包含适合于通过特定途径施用的载剂、稀释剂或赋形剂。组合物可以被配制用于IV输注或弹丸式注射。在一些实施方案中，液体放射性药物被配制用于静脉内施用。

补充组分或赋形剂还可以掺入到液体放射性药物组合物中。组合物还可以包含一种或多种补充组分或赋形剂。补充组分或赋形剂可以是防腐剂、抗细菌剂、抗病毒剂、抗微生物剂和/或抗真菌剂。补充组分或赋形剂可以是张力调节剂、增溶剂、悬浮剂和/或表面活性剂。

本文所述的液体放射性药物组合物可以稳定储存一段时间。在一些实施方案中，本文所述的液体放射性药物组合物在室温下168小时后保留至少80mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，组合物在室温下168小时后保留至少85mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，组合物在室温下168小时后保留至少90mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，组合物在室温下168小时后保留至少95mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，组合物在室温下168小时后保留至少98mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，组合物在室温下120小时后保留至少85mol％、至少90mol％、至少92mol％、至少95mol％、至少98mol％或至少99mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，组合物在室温下96小时后保留至少85mol％、至少90mol％、至少92mol％、至少95mol％、至少98mol％或至少99mol％的初始水合物。在一些实施方案中，组合物在室温下48小时后保留至少85mol％、至少90mol％、至少92mol％、至少95mol％、至少98mol％或至少99mol％的初始水合物。在一些实施方案中，本文所述的组合物在冷藏条件(约4℃)下2周后保留至少85mol％、至少90mol％、至少92mol％、至少95mol％、至少98mol％或至少99mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，本文所述的组合物在冷藏条件(约4℃)下10天后保留至少85mol％、至少90mol％、至少92mol％、至少95mol％、至少98mol％或至少99mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，本文所述的组合物在冷藏条件(约4℃)下168小时后保留至少85mol％、至少90mol％、至少92mol％、至少95mol％、至少98mol％、至少99mol％或至少99.5mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，本文所述的组合物在冷藏条件(约4℃)下96小时后保留至少85mol％、至少90mol％、至少92mol％、至少95mol％、至少98mol％、至少99mol％或至少99.5mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，本文所述的组合物在冷藏条件(约4℃)下48小时后保留至少85mol％、至少90mol％、至少92mol％、至少95mol％、至少98mol％、至少99mol％或至少99.5mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，缀合物的纯度或摩尔百分比通过放射薄层色谱法(radio-TLC)确定。在一些实施方案中，缀合物的纯度或摩尔百分比通过瞬时薄层色谱法(iTLC)确定。在一些实施方案中，缀合物的纯度或摩尔百分比通过使用radio-TLC测量相关的α-粒子发射来确定。

本文所述的液体放射性药物组合物在储存一段时间后可以保留一定量的初始缀合物(诸如，²²⁵Ac-DOTA-TATE)。在一些实施方案中，放射性药物组合物在室温下48小时、72小时、96小时、120小时、148小时、168小时、192小时或216小时后保留95mol％或更多的初始缀合物。在一些实施方案中，放射性药物组合物在室温下96小时后保留95mol％或更多的初始缀合物。在一些实施方案中，放射性药物组合物在室温下120小时后保留95mol％或更多的初始缀合物。在一些实施方案中，放射性药物组合物在室温下148小时后保留95mol％或更多的初始缀合物。在一些实施方案中，放射性药物组合物在室温下168小时后保留95mol％或更多的初始缀合物。在一些实施方案中，放射性药物组合物在室温下192小时后保留95mol％或更多的初始缀合物。在一些实施方案中，缀合物的纯度或摩尔百分比通过瞬时薄层色谱法(iTLC)确定。在一些实施方案中，缀合物的纯度或摩尔百分比通过放射薄层色谱法(radio-TLC)确定。在一些实施方案中，室温可以指约25℃的温度。在一些实施方案中，室温可以指25℃的温度。在一些实施方案中，室温可以指约22℃至约25℃的温度。在一些实施方案中，室温可以指约20℃至约25℃的温度。

本文所述的液体放射性药物组合物在储存一段时间后可以含有少量未螯合和未缀合的放射性核素。在一些实施方案中，本文所述的液体放射性药物组合物在储存一段时间后含有少量的游离锕-225和在缀合物²²⁵Ac-DOTA-TATE片段(例如，呈²²⁵Ac-DOTA片段)中存在的锕-225。例如，参见实施例3。由于放射性核素的衰变，放射性药物组合物中的放射性核素诸如锕-225的总含量也可以随着时间的推移而减少。在一些实施方案中，与组合物中锕-225内容物的总量(在测量时)相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在20℃至25℃下120小时后含有不大于约20％的游离锕-225。在一些实施方案中，与组合物中锕-225内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在约20℃至25℃下120小时后含有不大于约10％的游离锕-225。在一些实施方案中，与组合物中锕-225内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在约20℃至25℃下120小时后含有不大于约5％的游离锕-225。在一些实施方案中，与组合物中锕-225内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在约20℃至25℃下120小时后含有不大于约2％的游离锕-225。在一些实施方案中，与组合物中锕-225内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在约20℃至25℃下120小时后含有不大于约1％的游离锕-225。

在一些实施方案中，在约20℃至约25℃下储存120小时后，液体放射性药物组合物中至少90mol％的²²⁵Ac(即，锕-225)内容物(在测量时)呈²²⁵Ac-DOTA-TATE存在。在一些实施方案中，在约20℃至约25℃下储存120小时后，液体放射性药物组合物中至少95mol％的²²⁵Ac(即，锕-225)内容物呈²²⁵Ac-DOTA-TATE存在。在一些实施方案中，在约20℃至约25℃下储存120小时后，液体放射性药物组合物中至少98mol％的²²⁵Ac(即，锕-225)内容物呈²²⁵Ac-DOTA-TATE存在。在一些实施方案中，在约20℃至约25℃下储存120小时后，液体放射性药物组合物中至少99mol％的²²⁵Ac(即，锕-225)内容物呈²²⁵Ac-DOTA-TATE存在。在一些实施方案中，在约20℃至约25℃下储存144小时后，液体放射性药物组合物中至少90mol％的²²⁵Ac(即，锕-225)内容物(在当时)呈²²⁵Ac-DOTA-TATE存在。在一些实施方案中，在约20℃至约25℃下储存168小时后，液体放射性药物组合物中至少90mol％的²²⁵Ac(即，锕-225)内容物(在当时)呈²²⁵Ac-DOTA-TATE存在。在一些实施方案中，在约20℃至约25℃下储存192小时后，液体放射性药物组合物中至少90mol％的²²⁵Ac(即，锕-225)内容物(在当时)呈²²⁵Ac-DOTA-TATE存在。

在一些实施方案中，与组合物中²²⁵Ac内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在约20℃至25℃下120小时后含有不大于组合量约20％的游离²²⁵Ac和缀合物片段(例如，呈²²⁵Ac-DOTA片段)中存在的²²⁵Ac。在一些实施方案中，与组合物中²²⁵Ac内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在约20℃至25℃下120小时后含有不大于组合量约15％的游离²²⁵Ac和缀合物片段(例如，呈²²⁵Ac-DOTA片段)中存在的²²⁵Ac。在一些实施方案中，与组合物中²²⁵Ac内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在约20℃至25℃下120小时后含有不大于组合量约10％的游离²²⁵Ac和缀合物片段(例如，呈²²⁵Ac-DOTA片段)中存在的²²⁵Ac。在一些实施方案中，与组合物中²²⁵Ac内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在约20℃至25℃下120小时后含有不大于组合量约10％的游离²²⁵Ac和缀合物片段(例如，呈²²⁵Ac-DOTA片段)中存在的²²⁵Ac。在一些实施方案中，与组合物中²²⁵Ac内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在约20℃至25℃下120小时后含有不大于组合量约5％的游离²²⁵Ac和缀合物片段(例如，呈²²⁵Ac-DOTA片段)中存在的²²⁵Ac。随着放射性核素锕-225自然衰变，组合物中²²⁵Ac内容物的总量可以随着时间的推移而减少。在一些实施方案中，与组合物中²²⁵Ac内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在约20℃至25℃下144小时后含有不大于组合量约10％的游离²²⁵Ac和缀合物片段(例如，呈²²⁵Ac-DOTA片段)中存在的²²⁵Ac。在一些实施方案中，与组合物中²²⁵Ac内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在约20℃至25℃下168小时后含有不大于组合量约10％的游离²²⁵Ac和缀合物片段(例如，呈²²⁵Ac-DOTA片段)中存在的²²⁵Ac。在一些实施方案中，与组合物中²²⁵Ac内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在约20℃至25℃下192小时后含有不大于组合量约10％的游离²²⁵Ac和缀合物片段(例如，呈²²⁵Ac-DOTA片段)中存在的²²⁵Ac。在一些实施方案中，²²⁵Ac的量通过radio-TLC来确定。

在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物在约20℃至25℃下120小时后保留至少90％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的在液体放射性药物组合物中的²²⁵Ac(即，锕-225)内容物，如通过radio-TLC所确定。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物在约20℃至25℃下120小时后保留至少95％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的在液体放射性药物组合物中的²²⁵Ac(即，锕-225)内容物，如通过radio-TLC所确定。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物在约20℃至25℃下120小时后保留至少98％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的在液体放射性药物组合物中的²²⁵Ac(即，锕-225)内容物，如通过radio-TLC所确定。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物在约20℃至25℃下120小时后保留至少99％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的在液体放射性药物组合物中的²²⁵Ac(即，锕-225)内容物，如通过radio-TLC所确定。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物在约20℃至25℃下144小时后保留至少90％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的在液体放射性药物组合物中的²²⁵Ac(即，锕-225)内容物，如通过radio-TLC所确定。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物在约20℃至25℃下168小时后保留至少90％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的在液体放射性药物组合物中的²²⁵Ac(即，锕-225)内容物，如通过radio-TLC所确定。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物在约20℃至25℃下192小时后保留至少90％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的在液体放射性药物组合物中的²²⁵Ac(即，锕-225)内容物，如通过radio-TLC所确定。

在一些实施方案中，液体放射性药物组合物包含缀合物，所述缀合物包含锕-225。在一些实施方案中，与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在室温下168小时后含有不大于约20％的游离锕。在一些实施方案中，与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在室温下168小时后含有不大于约10％的游离锕。在一些实施方案中，与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在室温下168小时后含有不大于约5％的游离锕。在一些实施方案中，与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在室温下168小时后含有不大于约3％的游离锕。在一些实施方案中，与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在室温下168小时后含有不大于约2％的游离锕。在一些实施方案中，与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在室温下168小时后含有不大于约1％的游离锕。在一些实施方案中，与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在室温下168小时后含有不大于约总计20mol％的游离錒-225子代同位素。在一些实施方案中，与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在室温下168小时后含有不大于约总计15mol％的游离錒-225子代同位素。在一些实施方案中，与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在室温下168小时后含有不大于约总计10mol％的游离錒-225子代同位素。在一些实施方案中，与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在室温下168小时后含有不大于约总计5mol％的游离錒-225子代同位素。在一些实施方案中，与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在室温下168小时后含有不大于约总计3mol％的游离錒-225子代同位素。在一些实施方案中，与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在室温下168小时后含有不大于约总计2mol％的游离錒-225子代同位素。在一些实施方案中，与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，包含锕-225缀合物的放射性药物组合物在室温下168小时后含有不大于约总计1mol％的游离錒-225子代同位素。在一些实施方案中，缀合物的纯度或摩尔百分比通过放射薄层色谱法(radio-TLC)确定。

在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物在约20℃至约25℃下72小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分(例如，作为²²⁵Ac-DOTA-TATE、²²⁵Ac-DOTA-TOC、²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE或²²⁵Ac-DOTA-JR-11的一部分)结合的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下168小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下72小时后保留至少95％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少95％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下168小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下72小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下72小时后保留至少95％的作为缀合物的一部分结合的²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。

稳定剂

在一个方面，本文公开稳定性改善的放射性药物组合物。本文所述的药物组合物可以包含一种或多种稳定剂。在一个方面，本文提供在放射性药物组合物中使用的包含一种或多种稳定剂的溶液。在一些实施方案中，包含一种或多种稳定剂的溶液是稀释溶液。一种或多种稳定剂可以减少、防止或延迟放射性药物的分解。分解可以包括放射性药物的辐射分解造成的分解。一种或多种稳定剂可以减少、防止或延迟放射性核素的衰变。

辐射分解稳定剂

本文所述的药物组合物的一种或多种稳定剂可以包括辐射分解稳定剂。一种或多种稳定剂可以包括两种或更多种辐射分解稳定剂。一种或多种稳定剂可以包括第一辐射分解稳定剂和第二辐射分解稳定剂。辐射分解稳定剂可以是氨基酸或肽或其衍生物、维生素或其衍生物、脂质或其衍生物、碳水化合物或其衍生物、容量扩充剂或抗氧化剂。辐射分解稳定剂可以包括氨基酸、肽或其衍生物、维生素或其衍生物、脂质或其衍生物、碳水化合物或其衍生物、容量扩充剂、抗氧化剂或其组合。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物包含用于使包含放射性核素的缀合物稳定的手段。用于使缀合物稳定的手段可以是本文所述的辐射分解稳定剂。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物包含用于清除组合物中的自由基的手段。在一些实施方案中，用于清除组合物中的自由基的手段是辐射分解稳定剂。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物包含用于降低组合物中的自由基浓度的手段。在一些实施方案中，用于降低组合物中的自由基浓度的手段是辐射分解稳定剂。在一些实施方案中，组合物中的自由基减少减少了缀合物的辐射分解。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂是抗氧化剂。

第一辐射分解稳定剂和第二辐射分解稳定剂的摩尔比可以为1:100,000至100,000:1、1:1,000至1,000:1、1:100至100:1、1:20至20:1、1:10至10:1和1:5至5:1。第一辐射分解稳定剂和第二辐射分解稳定剂的摩尔比可以为1:5至5:1。辐射分解稳定剂可以以约1μM、10μM、0.1mM、1mM、5mM、10mM、25mM、50mM或75mM至约80mM、100mM、125mM、150mM、175mM、200mM、250mM、500mM、1M、2M、3M、4M、5M的浓度存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂可以以约1μM至5M的浓度存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂可以以约10μM至1M的浓度存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂可以以约0.1mM至500mM的浓度存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂可以以约20mM至500mM、约50mM至约500mM、约75mM至约250mM或约250至约500mM的浓度存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂可以以约50mM至200mM的浓度存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂可以以约75mM至150mM的浓度存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂可以以约25mM至250mM的浓度存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂可以以约10mM至500mM的浓度存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂可以以约20mM至100mM的浓度存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂可以以约25mM至75mM的浓度存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂可以以约0.001wt％至约10wt％存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂可以以约0.0001wt％至约20wt％、0.001wt％至约10wt％、0.01wt％至约5wt％、约0.05wt％至约2wt％或约0.1wt％至约1wt％存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂可以以约0.01wt％至约5wt％存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂可以以约1wt％至约10wt％、约3wt％至约7wt％、约4wt％至约6wt％或约2wt％至约15wt％存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂可以以约5wt％存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂可以以约0.05wt％至约2wt％存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂可以以约0.1wt％至约1wt％存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂还可以以0.0001至5,000mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂还可以以0.1至500mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂还可以以0.01至50mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂还可以以0.1至5mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。辐射分解稳定剂还可以以0.5至2mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂为葡聚糖(诸如，葡聚糖40)。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂以1mM至10M的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂以10mM至1M的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂以20mM至500mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂以40mM至250mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂以20mM至300mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂以80mM至125mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂以90mM至110mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂以100mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂为抗坏血酸或其盐(诸如，抗坏血酸钠)。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂是抗坏血酸。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂是抗坏血酸钠。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂是乙醇。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂是龙胆酸。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂是龙胆酸盐。

辐射分解稳定剂可以包括氨基酸或其衍生物。辐射分解稳定剂可以包括肽或其衍生物。氨基酸或其衍生物可以是天然氨基酸或非天然氨基酸。氨基酸可以起到清除通过辐射分解所生成的化学活性成分的作用。氨基酸可以含有氨基基团。氨基酸可以任选地包含额外的还原性杂原子，诸如L-甲硫氨酸、L-半胱氨酸或L-赖氨酸。肽或其衍生物可以包含两个或更多个氨基酸。肽可以包含2至50个氨基酸。肽可以包含2至30个氨基酸。肽可以包含2至15个氨基酸。肽可以包含2至7个氨基酸。肽可以包含2至4个氨基酸。肽可以包含3个氨基酸。氨基酸可以是必需氨基酸。氨基酸可以是非必需氨基酸。氨基酸可以是脂族氨基酸。氨基酸可以是芳族氨基酸。氨基酸可以是酸性氨基酸。氨基酸可以是碱性氨基酸。氨基酸可以是羟基氨基酸。氨基酸可以是含硫氨基酸。氨基酸可以是酰胺氨基酸。氨基酸、其衍生物或肽可以是N-乙酰基-L-半胱氨酸、谷胱甘肽、L-赖氨酸、硒醇-L-甲硫氨酸、谷胱甘肽、白蛋白、褪黑素、牛磺酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸和/或其衍生物。氨基酸可以是甲硫氨酸。氨基酸衍生物，诸如N-乙酰基-L-半胱氨酸，与母体氨基酸相比，可以具有更高的溶解度。辐射分解稳定剂，诸如硫脲、L-谷胱甘肽和硫辛酸，可以包含有机硫。有机硫可以任选地被氧化至较高氧化态并且与溶液中的游离重金属离子配位。

辐射分解稳定剂可以包含抗氧化剂(或还原剂或自由基清除剂)。辐射分解稳定剂可以包含一种或多种抗氧化剂。抗氧化剂可以包括类黄酮或其衍生物。类黄酮可以是包含多个酚部分的多酚化合物。类黄酮可以包含15-碳结构。15-碳结构还可以包含两个苯环和一个杂环。类黄酮可以包括生物类黄酮、异类黄酮或新类黄酮。类黄酮可以包括儿茶素或其衍生物，诸如图1中所示的化合物(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-(3,4,5-三羟基苯甲酸酯((-)儿茶素没食子酸酯或CG)、(-)-顺式-3,3',4',5,7-五羟基黄烷(表儿茶素或EC)、3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸)、(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(表没食子儿茶素没食子酸酯或EGCg)、(2R,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇或表没食子儿茶素(EGC)或(2R,3S)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(没食子儿茶素或GC)。儿茶素可以以1mg/kg至50mg/kg、5mg/kg至40mg/kg、10mg/kg至40mg/kg、20mg/kg至35mg/kg的剂量施用于人。类黄酮可以包括(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-(3,4,5-三羟基苯甲酸酯((-)儿茶素没食子酸酯或CG)、3,3',4',5,5',7-六羟基花色鎓氯化物、(-)-顺式-3,3',4',5,7-五羟基黄烷(表儿茶素或EC)、7-羟基-3-(4'-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮、3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸)、3,4',5,7-四羟基黄酮(山柰酚)、木犀草素、2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-[[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲基氧杂环己烷-2-基]氧基甲基]氧杂环己烷-2-基]氧基色烯-4-酮(芦丁水合物)、槲皮素、(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(表没食子儿茶素没食子酸酯或EGCg)、(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3,4-二氢-2H-色烯-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、(2R,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(表没食子儿茶素或EGC)或(2R,3S)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(没食子儿茶素或GC)或其组合。在一些实施方案中，抗氧化剂是类胡萝卜素或其衍生物。类胡萝卜素可以是脂溶性色素，例如黄色、橙色或红色色素。类胡萝卜素可以是全反式岩藻黄素、番茄红素、叶黄素、β胡萝卜素、番茄红素或叶黄素。

在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含抗氧化剂，其是N-乙酰基半胱氨酸、L-抗坏血酸、N-叔丁基-α-苯基硝酮、3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酸(咖啡酸)、β-胡萝卜素、前维生素A、(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-(3,4,5-三羟基苯甲酸酯((-)儿茶素没食子酸酯或CG)、1,4,5-三羟基环己烷甲酸、反式-4-羟基肉桂酸(对香豆酸)、3,3',4',5,5',7-六羟基花色鎓氯化物、Thiocytic Acid(二氢硫辛酸，DHLA)、4,4',5,5',6,6'-六羟基联苯甲酸2,6,2',6'-双内酯(鞣花酸)、(-)-顺式-3,3',4',5,7-五羟基黄烷(表儿茶素或EC)、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚、反式-4-羟基-3-甲氧基肉桂酸(阿魏酸)、7-羟基-3-(4'-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮、全反式岩藻黄素、3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸)、(2S,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3,5,7-三醇((-)-没食子儿茶素)、谷胱甘肽、2-(3,4-二羟基苯基)乙醇、3,4',5,7-四羟基黄酮(山柰酚)、(±)-1,2-二硫杂环戊烷-3-戊酸、木犀草素、番茄红素、L-赖氨酸、新绿原酸、油酸、反式-3,5,4'-三羟基茋(白藜芦醇)、2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-[[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲基氧杂环己烷-2-基]氧基甲基]氧杂环己烷-2-基]氧基色烯-4-酮、芦丁水合物、硒醇-L-甲硫氨酸、硫脲、(+)-α-生育酚、叶黄素、柠檬酸(CA)、龙胆酸(GA)、水杨酸(SA)、异抗坏血酸(EA)、苯酚、亚硫酸氢钠、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、偏亚硫酸氢盐、苯甲醇、百里酚、硫辛酸(LA)、硫代乙醇酸(TGA)、2,3-二巯基丙-1-醇(BAL)、锌、硒、白蛋白、乙醇、甘露醇、蔗糖、褪黑素、依布硒啉、丙酮酸、羧基-PTIO、Trolox、依布硒啉、尿酸、依达拉奉、β-胡萝卜素、NADPH、番茄红素、叶黄素、过氧化氢酶、雌激素、雌二醇、雌三醇、泛醌、铜、槲皮素、可的松、牛磺酸、(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(表没食子儿茶素没食子酸酯或EGCg)、(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3,4-二氢-2H-色烯-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯或表儿茶素没食子酸酯(ECG)、(2R,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(表没食子儿茶素或EGC)、(2R,3S)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(没食子儿茶素或GC)、(-)-顺式-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-没食子酸酯((-)-表没食子儿茶素-3-O-没食子酸酯)、5-氨基乙酰丙酸水合物、聚山梨醇酯80、没食子酸、L-抗坏血酸钠、透明质酸、葡聚糖60-90、硒醇、LysaKare或其组合。本公开的示例性抗氧化剂进一步描述于表1中。

表1.示例性抗氧化剂

/>

在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括表1化合物的盐、酯、酰胺、对映体或乙酰化衍生物或其组合。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂起pH稳定剂的作用。

辐射分解稳定剂可以包括维生素或其衍生物。辐射分解稳定剂可以包括一种或多种维生素或其衍生物。在一些实施方案中，维生素或其衍生物为L-抗坏血酸、β-胡萝卜素、前维生素A、(+)-α-生育酚、异抗坏血酸(EA)、Trolox或叶黄素。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂为抗坏血酸或其盐(诸如，抗坏血酸钠)。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂是抗坏血酸。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂是抗坏血酸钠。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂是乙醇。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂是龙胆酸。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂是龙胆酸盐。

在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括抗坏血酸或其盐。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括L-抗坏血酸钠。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括抗坏血酸钠(例如，L-抗坏血酸钠)并且以1mM至10M的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括L-抗坏血酸钠并且以10mM至1M的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括L-抗坏血酸钠并且以20mM至500mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括L-抗坏血酸钠并且以40mM至250mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括L-抗坏血酸钠并且以80mM至125mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括L-抗坏血酸钠并且以90mM至110mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括L-抗坏血酸钠并且以100mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括抗坏血酸或其盐。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括抗坏血酸或其盐(例如，L-抗坏血酸钠)并且以1mM至10M的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括抗坏血酸或其盐并且以10mM至1M的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括抗坏血酸或其盐并且以20mM至500mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括抗坏血酸或其盐并且以40mM至250mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括抗坏血酸或其盐并且以20mM至300mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括抗坏血酸或其盐并且以80mM至125mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括抗坏血酸或其盐并且以90mM至110mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括抗坏血酸或其盐并且以100mM的浓度存在于放射性药物组合物中。

在一些实施方案中，抗坏血酸或其盐(诸如抗坏血酸钠)以1mM至10M的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，抗坏血酸钠以10mM至1M的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，抗坏血酸钠以20mM至500mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，抗坏血酸钠以40mM至250mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，抗坏血酸钠以80mM至125mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，抗坏血酸钠以90mM至110mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，抗坏血酸钠以约100mM的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，抗坏血酸钠以约1mg/mL至100mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，抗坏血酸钠以约5mg/mL至50mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，抗坏血酸钠以约10mg/mL至30mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，抗坏血酸钠以18.5±4.63mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，抗坏血酸钠以18.5±5mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，抗坏血酸钠以18.5±10mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，抗坏血酸钠以约18.5mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，抗坏血酸钠是L-抗坏血酸钠。

辐射分解稳定剂可以包括脂肪酸或其衍生物。辐射分解稳定剂可以包括一种或多种脂质。脂质可以是脂肪酸或其衍生物。在一些实施方案中，脂肪酸是饱和脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸是不饱和脂肪酸。脂肪酸可以包括单不饱和脂肪酸。脂肪酸可以包括多不饱和脂肪酸。脂肪酸可以包括反式脂肪。脂肪酸可以包括C₃至C₄₀脂肪酸、C₆至C₃₀脂肪酸、C₆至C₂₀脂肪酸和C₆至C₁₀脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸是C₆至C₃₀脂肪酸。脂肪酸可以包括饱和或不饱和C₆至C₃₀脂肪酸。脂肪酸可以包括饱和或不饱和C₁₉至C₂₀脂肪酸。脂肪酸可以包括饱和或不饱和C₁₂至C₂₆脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸包括油酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、十六碳烯酸、反油酸、异油酸或亚油酸、α-亚麻酸或其组合。

在一些实施方案中，辐射分解稳定剂包括脂质，其为类固醇或其衍生物。在一些实施方案中，类固醇可以是皮质类固醇，诸如雌激素、雌二醇、雌三醇或可的松。类固醇可以具有四个碳环。在一些实施方案中，类固醇可以是雌激素、雌二醇、雌三醇或可的松。

辐射分解稳定剂可以包括容量扩充剂。在一些实施方案中，容量扩充剂以约0.001wt％至80wt％的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，容量扩充剂可以扩大液体的体积，诸如人血量。容量扩充剂可以用作吸收性辐射防护剂。容量扩充剂可以模拟人血清白蛋白。容量扩充剂可以包括人白蛋白。容量扩充剂可以包括聚合物，诸如聚乙二醇(PEG)、葡萄糖聚合物或聚合物混合物。葡萄糖聚合物可以是葡聚糖或糖类，诸如低聚糖。葡萄糖聚合物的数均分子量可以是1kDa至40,000,000kDa、5kDa至1,000,000kDa、10KDa至500,000kDa、15kDa至1,000kDa、20kDa至100kDa或30kDa至50kDa。葡萄糖聚合物的数均分子量可以是约20-60kDa，例如约40kDa。葡萄糖聚合物可以是线性或环状的。环状形式葡萄糖聚合物可以是环状低聚糖，诸如环糊精。环糊精可以包含通过α-1,4糖苷键连接的葡萄糖亚基的大环。大环可以包含6至8个葡萄糖亚基，诸如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。聚合物混合物，诸如人造胶体，可以包含0.001wt％至80wt％的葡萄糖聚合物。聚合物混合物可以包含0.1wt％至50wt％的葡萄糖聚合物。聚合物混合物可以包含1wt％至20wt％的葡萄糖聚合物。聚合物混合物可以是包含5wt％至15wt％的葡萄糖聚合物的混合物。聚合物混合物可以包含0.1wt％至15wt％的葡萄糖聚合物或1wt％至10wt％的葡萄糖聚合物。葡聚糖可以是葡聚糖40和葡聚糖70。葡聚糖的数均分子量可以是约5至100kDa。葡聚糖的数均分子量可以是约40至70kDa。葡聚糖的数均分子量可以是40、60或70kDa。葡聚糖40可以呈葡聚糖40混合物提供，诸如在输液袋中的在0.9％氯化钠中的10％葡聚糖40溶液。葡聚糖40混合物可以包含0.1wt％至15wt％的葡聚糖40或1wt％至10wt％的葡聚糖40。葡聚糖40混合物的总重量摩尔渗透压浓度为300mOsmol/L至450mOsmol/L。葡聚糖40混合物的总重量摩尔渗透压浓度为350mOsmol/L至420mOsmol/L。葡聚糖40混合物的总重量摩尔渗透压浓度为380mOsmol/L至400mOsmol/L。葡聚糖40混合物的总重量摩尔渗透压浓度为390mOsmol/L。聚合物可以是聚乙二醇(PEG)，诸如PEG 4000、PEG 3350。在一些实施方案中，PEG的数均分子量为约200至20,000、1000至10,000、2000至8000、3000至约5000或3000至4000。聚合物混合物可以包含PEG，诸如PLENVU，PEG 3350、抗坏血酸钠、硫酸钠、抗坏血酸、氯化钠和氯化钾的组合。聚合物可以是明胶或改性明胶，诸如聚明胶肽和琥珀酰化明胶。聚明胶肽的数均分子量可以是5kDa至50kDa、10kDa至45kDa、20KDa至50kDa、30kDa至40kDa。聚明胶肽的数均分子量可以是35kDa。聚合物混合物可以是含有聚明胶肽的混合物。包含聚明胶肽(诸如海脉素)的混合物还可以包含氯化钙、氯化钾和/或氯化钠。聚合物混合物可以包含改性流体明胶，诸如琥珀酰化明胶。聚合物混合物可以是溶液，诸如佳乐施。佳乐施可以包含4％w/v琥珀酰化明胶。

辐射分解稳定剂可以包含碳水化合物或其衍生物。碳水化合物可以是糖类。糖类可以是单糖。糖类可以是二糖、低聚糖或多糖。示例性二糖包括甘露醇和蔗糖。多糖可以是葡聚糖，诸如葡聚糖40和葡聚糖70。葡聚糖的分子量可以是约10-200、20-100、30-50或40-70kDa。多糖的数均分子量可以是5kDa至1,000,000kDa、10KDa至500,000kDa、15kDa至1,000kDa、20kDa至100kDa或30kDa至80kDa。低聚糖可以是环状低聚糖，诸如环糊精。环糊精可以包含通过α-1,4糖苷键连接的葡萄糖亚基的大环。大环可以包含6至8个葡萄糖亚基，诸如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。多糖可以是葡聚糖。碳水化合物可以是甘露醇、蔗糖、葡聚糖(例如，葡聚糖40、葡聚糖70)或环糊精(α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精)，诸如2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)或磺基丁基醚-β-环糊精(SEB-β-CD)。

游离金属螯合剂

一种或多种稳定剂可以包括游离金属螯合剂。在一些实施方案中，本文所公开的放射性药物组合物包含一种或多种游离金属螯合剂。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物包含用于清除放射性药物组合物中的游离放射性核素的手段。用于清除放射性药物组合物中的游离放射性核素的手段可以是本文所述的游离金属螯合剂。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物包含用于清除放射性药物组合物中的游离放射性核素并维持低水平的游离放射性核素(诸如游离Ac-225)的手段。在一些实施方案中，使组合物中游离放射性核素(诸如游离Ac-225)的水平维持在低于约0.05mCi/L。在一些实施方案中，本文所公开的放射性药物组合物包含游离金属螯合剂，其被配置成维持组合物中低水平的游离放射性核素。在一些实施方案中，使组合物中游离放射性核素的水平维持在低于约0.01mCi/L。在一些实施方案中，使组合物中游离放射性核素的水平维持在低于约1mCi/L。在一些实施方案中，使组合物中游离放射性核素的水平维持在低于约0.5mCi/L。在一些实施方案中，使组合物中游离放射性核素的水平维持在低于约0.001mCi/L。在一些实施方案中，使组合物中游离放射性核素的水平维持在低于约0.02mCi/L。在一些实施方案中，使游离放射性核素的水平维持一段时间，诸如24小时、48小时、72小时、96小时、120小时或168小时。在一些实施方案中，使游离放射性核素的水平维持72小时的时间。在一些实施方案中，使游离放射性核素的水平维持120小时的时间。在一些实施方案中，使游离放射性核素的水平维持在约20℃至约25℃的温度。

在一些实施方案中，本文所公开的放射性药物组合物包含一种或多种游离金属螯合剂。一种或多种稳定剂可以包括两种或更多种游离金属螯合剂。在一些实施方案中，游离金属螯合剂不附接到靶向配体。一种或多种稳定剂可以包括第一和第二游离金属螯合剂。在一些实施方案中，第一游离金属螯合剂和第二游离金属螯合剂的摩尔比为1:100,000至100,000:1、1:1,000至1,000:1、1:100至100:1、1:20至20:1、1:10至10:1和1:5至5:1。在一些实施方案中，第一游离金属螯合剂和第二游离金属螯合剂的摩尔比为1:5至5:1。游离金属螯合剂可以以约0.001wt％至约10wt％存在于放射性药物组合物中。游离金属螯合剂可以以约0.0001wt％至约20wt％、0.001wt％至约10wt％、0.01wt％至约5wt％、约0.05wt％至约2wt％或约0.1wt％至约1wt％存在于放射性药物组合物中。游离金属螯合剂可以以约0.01wt％至约5wt％存在于放射性药物组合物中。游离金属螯合剂可以以约0.05wt％至约2wt％存在于放射性药物组合物中。游离金属螯合剂可以以约0.1wt％至约1wt％存在于放射性药物组合物中。游离金属螯合剂还可以以0.0001至5,000mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。游离金属螯合剂还可以以0.1至500mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。游离金属螯合剂还可以以0.01至50mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。游离金属螯合剂还可以以0.1至5mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。游离金属螯合剂还可以以0.5至2mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以0.01mg/mL至2mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以0.01mg/mL至5mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以0.001mg/mL至10mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂选自表2。

游离金属螯合剂可以是线性或环状的。线性游离金属螯合剂，诸如乙二胺四乙酸(EDTA)和二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，可以是重金属中毒解毒剂或游离重金属清除剂。DTPA可以以0.001mg/mL至2.5mg/mL、0.01mg/mL至5mg/mL、0.02mg/mL至3mg/mL、0.04mg/mL至1mg/mL或0.05mg/mL至0.1mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂(诸如DTPA)以约0.05mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂(诸如DTPA)以约0.01至0.1mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂(诸如DTPA)以约0.02至0.07mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是DTPA并且以0.001mg/mL至10mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是DTPA并且以0.01mg/mL至10mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是DTPA并且以0.01mg/mL至5mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是DTPA并且以0.02mg/mL至2.5mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是DTPA并且以0.04mg/mL至1mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是DTPA并且以0.01至0.25mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是DTPA并且以0.02至0.125mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是DTPA并且以0.04至0.06mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是DTPA并且以0.05mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是DTPA并且以0.05mg/mL至2mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是DTPA并且以0.01mg/mL至0.5mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是DTPA并且以0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。

在一些实施方案中，本文所公开的放射性药物组合物包含一种或多种游离金属螯合剂。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以约0.05mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以约0.01至0.1mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以约0.01至2mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以约0.01至3mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以约0.01至4mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以约0.01至5mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以约0.02至0.07mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以0.01mg/mL至10mL/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以0.01mg/mL至5mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以0.001mg/mL至10mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以0.02mg/mL至2.5mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以0.04mg/mL至1mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以0.01至0.25mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以0.02至0.125mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以0.04至0.06mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以0.05mg/mL至2mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以0.01mg/mL至0.5mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。当施用于对象(诸如人类对象)时，游离金属螯合剂还可以防止由游离放射性金属离子造成的潜在肝毒性。环状游离金属螯合剂可以是大环游离金属螯合剂，诸如1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、2,2',2”,2”'-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸(DOTA)。大环游离金属螯合剂可以具有强螯合能力并且以较低的浓度使用。游离金属螯合剂可以包括乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙三胺五乙酸(DTPA)、2-S-(4-异硫氰基苯甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、三亚乙基四胺(TETA)、1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-N,N',N”,N”',N””-五乙酸(PEPA)、TETPA、2,2',2”-(10-(2,6-二氧代四氢-2H-吡喃-3-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(DOTA-GA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸)(DOTP)、去铁胺(DFO)、N,N-双(2-羟基苯甲基)乙二胺-N,N-二乙酸(HBED)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸)(DOTP)、6,6'-((1,4,10,13-四氧杂-7,16-二氮杂环十八烷-7,16-二基)双(亚甲基))二吡啶甲酸(Macropa)、间-2,3-二巯基琥珀酸(DMSA)、二巯基丙烷磺酸盐(DMPS)、二氢硫辛酸(DHLA)、硫辛酸(LA)、硫代乙醇酸(TGA)、2,3-二巯基丙-1-醇(BAL)或其组合。游离金属螯合剂可以包括EDTA、DTPA或Macropa。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是EDTA。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是DTPA。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是Macropa。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是TETA。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是PEPA。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是TETPA。在一些实施方案中，游离金属螯合剂包含选自表2的一种或多种化合物。在一些实施方案中，游离金属螯合剂包含选自表2的2种化合物或其盐。在一些实施方案中，游离金属螯合剂包含选自表2的3种化合物或其盐。本公开的示例性游离金属螯合剂进一步描述于表2中。

表2.示例性游离金属螯合剂

/>

pH稳定剂

在一些实施方案中，本文所公开的放射性药物组合物包含一种或多种pH稳定剂。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物包含用于维持放射性药物组合物的pH的手段。用于维持放射性药物组合物的pH的手段可以是本文所述的pH稳定剂。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物包含用于使放射性药物组合物的pH维持在约4-8的手段。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物包含用于使放射性药物组合物的pH维持在约5-7的手段。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物包含用于使放射性药物组合物的pH维持在约6-8的手段。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物包含用于使放射性药物组合物的pH维持在约5.5-6.5的手段。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物包含用于使放射性药物组合物的pH维持在约4-7的手段。在一些实施方案中，本文所公开的放射性药物组合物包含被配置成维持组合物的pH的pH稳定剂。在一些实施方案中，本文所公开的放射性药物组合物包含被配置成维持组合物的pH 4-8的pH稳定剂。在一些实施方案中，本文所公开的放射性药物组合物包含被配置成维持组合物的pH5-7的pH稳定剂。在一些实施方案中，本文所公开的放射性药物组合物包含被配置成维持组合物的pH 6-8的pH稳定剂。在一些实施方案中，本文所公开的放射性药物组合物包含被配置成维持组合物的pH5.5-6.5的pH稳定剂。在一些实施方案中，本文所公开的放射性药物组合物包含被配置成维持组合物的pH 4-7的pH稳定剂。

在一些实施方案中，所述的放射性药物组合物的稳定性可以在不同的pH值下变化。当pH超出一定范围时，放射性金属的渗漏也可能影响配制剂量的放射化学纯度并缩短其储藏寿命。因此，在一些实施方案中，除了辐射分解保护剂和/或游离金属螯合剂之外，一种或多种稳定剂还可以包括pH稳定缓冲液。在一些实施方案中，本文所公开的放射性药物组合物包含一种或多种pH稳定剂。示例性pH稳定剂包括乙酸钠/乙酸和L-抗坏血酸钠/L-抗坏血酸水性缓冲液。

一种或多种稳定剂可以包括一种或多种pH稳定剂。一种或多种pH稳定剂可以起到pH缓冲液的作用。一种或多种pH稳定剂可以起到pH缓冲液的作用。一种或多种pH稳定剂可以包括有机酸。有机酸可以包括乙酸、富马酸、抗坏血酸、丙酸、苯磺酸、碳酸、柠檬酸、天冬氨酸、马来酸、甲磺酸或酒石酸。一种或多种pH稳定剂可以包括无机酸。在一些实施方案中，无机酸是氢溴酸、盐酸、磷酸、硼酸、硫酸或其组合。一种或多种pH稳定剂可可以包括碱。碱可以包括氨丁三醇(Tris)、氢氧化铵、二乙醇胺、氢氧化钠或其组合。一种或多种pH稳定剂可以包括氨基酸或其盐。一种或多种pH稳定剂可以包括甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或其盐。一种或多种pH稳定剂可以包括碱性盐。碱性盐可以包括乙酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、酒石酸钠、乳酸钠、琥珀酸钠或琥珀酸二钠或其组合。抗坏血酸钠可以以约50mM至200mM的浓度存在于放射性药物组合物中。一种或多种pH稳定剂可以包括酸式盐。酸式盐可以是硫酸铵。一种或多种pH稳定剂可以包括乙酸钠、抗坏血酸钠、抗坏血酸、乙酸、富马酸、丙酸、抗坏血酸、硫酸铵、氢氧化铵、精氨酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸钠、碳酸氢钠、硼酸、碳酸钠、碳酸、二乙醇胺、柠檬酸、氢溴酸、甘氨酸、组氨酸、乳酸钠、(l)-赖氨酸、马来酸、甲磺酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、琥珀酸钠/二钠、硫酸、酒石酸钠、酒石酸、氨丁三醇(tris)或其组合。本公开的示例性pH稳定剂进一步描述于表3中。

表3.示例性pH稳定剂

在一些实施方案中，pH稳定剂可以减少pH变化并维持放射性药物的纯度，从而减少缀合物的分解并由此延长本文所述的放射性药物组合物的储藏寿命。一种或多种稳定剂可以包括pH稳定剂。一种或多种稳定剂可以包括两种或更多种pH稳定剂。一种或多种稳定剂可以包括第一pH稳定剂和第二pH稳定剂。在一些实施方案中，第一pH稳定剂和第二pH稳定剂的摩尔比为1:100,000至100,000:1、1:1,000至1,000:1、1:100至100:1、1:20至20:1、1:10至10:1和1:5至5:1。在一些实施方案中，第一pH稳定剂和第二pH稳定剂的摩尔比为1:5至5:1。pH稳定剂可以以约0.001wt％至约10wt％存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂可以以约0.0001wt％至约20wt％、0.001wt％至约10wt％、0.01wt％至约5wt％、约0.05wt％至约2wt％或约0.1wt％至约1wt％存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂可以以约0.01wt％至约5wt％存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂可以以约0.05wt％至约2wt％存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂可以以约0.1wt％至约1wt％存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂还可以以约1μM、10μM、0.1mM、1mM、5mM、10mM、25mM、50mM或75mM至约80mM、100mM、125mM、150mM、175mM、200mM、250mM、500mM、1M、2M、3M、4M或5M的浓度存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂可以以约1μM至5M的浓度存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂可以以约10μM至1M的浓度存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂可以以约0.1mM至500mM的浓度存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂可以以约10mM至500mM的浓度存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂可以以约50mM至250mM的浓度存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂可以以约25mM至350mM的浓度存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂可以以约80mM至200mM的浓度存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂可以以约80mM至120mM的浓度存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂还可以以0.0001至5,000mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂还可以以0.1至500mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂还可以以0.01至50mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂还可以以0.1至5mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。pH稳定剂还可以以0.5至2mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，pH稳定剂包括选自表3的化合物或其组合。

本文所述的放射性药物组合物可以具有合适的pH值。一种或多种pH稳定剂可以被配置成使放射性药物组合物的pH维持在约3至约9、约4至约8或约5至约7。放射性药物组合物的pH可以在约3至约9的范围内。放射性药物组合物的pH可以在约4至约8的范围内。放射性药物组合物的pH可以在约5至约7的范围内。在一些实施方案中，放射性药物组合物的pH为约4.0至约9.0、约4.5至约8.5、约5.0至约8.0、约5.5至约7.75、约6.0至约7.5、约6.5至约7.25、6.75至约7.25。放射性药物组合物的pH可以是约4.0至约9.0。放射性药物组合物的pH可以是约4.5至约8.5。放射性药物组合物的pH可以是约5.0至约8.0。放射性药物组合物的pH可以是约5.0至约7.0。放射性药物组合物的pH可以是约5.5至约6.5。放射性药物组合物的pH可以是约5.5至约6。放射性药物组合物的pH可以是约5.6至约5.8。放射性药物组合物的pH可以是约5.75至约5.85。放射性药物组合物的pH可以是约5.5至约7.75。放射性药物组合物的pH可以是约6.0至约7.5。放射性药物组合物的pH可以是约6.5至约7.25。放射性药物组合物的pH可以是约6.75至约7.25。在一些实施方案中，放射性药物组合物的pH是约7。在一些实施方案中，放射性药物组合物的pH是约5.5。在一些实施方案中，放射性药物组合物的pH是约5.6。在一些实施方案中，放射性药物组合物的pH是约5.7。在一些实施方案中，放射性药物组合物的pH是约5.8。在一些实施方案中，放射性药物组合物的pH是约5.9。在一些实施方案中，放射性药物组合物的pH是约6。在一些实施方案中，放射性药物组合物的pH是约6.1。在一些实施方案中，放射性药物组合物的pH是约6.2。

放射性药物组合物可以包含一种或多种辐射分解稳定剂、一种或多种游离金属螯合剂和/或一种或多种pH稳定剂。放射性药物组合物可以包含一种或多种辐射分解稳定剂。放射性药物组合物可以包含一种或多种游离金属螯合剂。放射性药物组合物可以包含一种或多种pH稳定剂。

在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物包含：(a)缀合物(例如，²²⁵Ac-DOTA-TATE或²²⁵Ac-DOTA-TOC)，其中缀合物以等同于约10至45mCi/L(例如，30mCi/L)的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)pH稳定剂，其中pH稳定剂以约80至约120mM的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)任选的辐射分解稳定剂，其中辐射分解稳定剂以约1wt％至约10wt％的浓度存在于放射性药物组合物中；(d)游离金属螯合剂，其中游离金属螯合剂以约0.01mg/mL至约1mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(e)水性媒介物。在一些实施方案中，缀合物以等同于约15至45mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约1至150mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约5至50mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10至35mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10至25mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约12至23mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物包含：(a)缀合物(例如，²²⁵Ac-DOTA-TATE或²²⁵Ac-DOTA-TOC)，其中缀合物以等同于约10至45mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)pH稳定剂，其中pH稳定剂是L-抗坏血酸钠并且以约80至约120mM的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)任选的辐射分解稳定剂，其中辐射分解稳定剂是葡聚糖40并且以约1wt％至约10wt％的浓度存在于放射性药物组合物中；(d)游离金属螯合剂，其中游离金属螯合剂是DTPA并且以约0.01mg/mL至约1mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(e)水性媒介物，其中水性媒介物是盐水溶液。在一些实施方案中，缀合物以等同于约15至45mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含(a)缀合物，其中缀合物以等同于约25至35mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)pH稳定剂，其中pH稳定剂是L-抗坏血酸钠并且以约90-110mM的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)辐射分解稳定剂，其中辐射分解稳定剂是葡聚糖40并且以约4-6wt％的浓度存在于放射性药物组合物中；(d)游离金属螯合剂，其中游离金属螯合剂是DTPA并且以约0.01-0.03mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(e)水性媒介物，其中水性媒介物是浓度为约0.9％w/w的氯化钠盐水溶液。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含(a)缀合物，其中缀合物以等同于约10至25mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)pH稳定剂，其中pH稳定剂是L-抗坏血酸钠并且以约90-110mM的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)辐射分解稳定剂，其中辐射分解稳定剂是葡聚糖40并且以约4-6wt％的浓度存在于放射性药物组合物中；(d)游离金属螯合剂，其中游离金属螯合剂是DTPA并且以约0.01-0.03mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(e)水性媒介物，其中水性媒介物是浓度为约0.9％w/w的氯化钠盐水溶液。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含(a)缀合物，其中缀合物以等同于约25至35mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)pH稳定剂，其中pH稳定剂是L-抗坏血酸钠并且以约90-110mM的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)游离金属螯合剂，其中游离金属螯合剂是DTPA并且以约0.04-0.06mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)水性媒介物，其中水性媒介物是浓度为约0.9％w/w的氯化钠盐水溶液。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含(a)缀合物，其中缀合物以等同于约10至25mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)pH稳定剂，其中pH稳定剂是L-抗坏血酸钠并且以约90-110mM的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)游离金属螯合剂，其中游离金属螯合剂是DTPA并且以约0.04-0.06mg/mL的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)水性媒介物，其中水性媒介物是浓度为约0.9％w/w的氯化钠盐水溶液。

另外的赋形剂

本文所述的放射性药物组合物可以包含另外的赋形剂。在一些实施方案中，另外的赋形剂包括适合于被配置用于静脉内施用的配制品的赋形剂。

在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物包含表面活性剂。“表面活性剂”可以定义为表面活性两亲性化合物，诸如嵌段共聚物。它们可以被称为润湿剂。表面活性剂的非限制性实例包括泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)、月桂基硫酸钠、脱氧胆酸钠、蛋黄磷脂、明胶、水解卵磷脂、聚氧乙基化脂肪酸、聚山梨酯80(吐温80)、聚山梨酯20(吐温20)、PEG 40蓖麻油(聚氧乙烯40蓖麻油、蓖麻油POE-40、Croduret 40、聚氧乙烯40蓖麻油、Protachem CA-40)、PEG 60蓖麻油(Cremophor RH 60、氢化蓖麻油POE-60、Protachem CAH-60)、泊洛沙姆188(Pluronic F68)、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮)、十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)、单硬脂酸铝、山梨醇和Triton X-100(Octoxynol-9)。

本公开中使用的表面活性剂可以包括非离子表面活性剂。非离子表面活性剂的头部没有带电基团。示例性非离子表面活性剂包括但不限于脂肪醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇和油醇。示例性非离子表面活性剂包括但不限于聚乙二醇烷基醚(诸如辛二醇单十二烷基醚、戊二醇单十二烷基醚)、聚丙二醇烷基醚、葡糖苷烷基醚(诸如癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷)、聚乙二醇辛基苯基醚(诸如Triton X-100)、聚乙二醇烷基苯基醚(诸如壬苯醇醚-9)、甘油烷基酯(诸如月桂酸甘油酯)、聚氧乙二醇山梨糖醇烷基酯(诸如聚山梨醇酯)、山梨糖醇烷基酯(诸如Spans)、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、十二烷基二甲基氧化胺、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物(诸如泊洛沙姆)以及聚乙氧基化牛脂胺(POEA)。在一些实施方案中，表面活性剂是包含聚乙二醇的非离子表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。

在一些实施方案中，非离子表面活性剂的数均分子量是约1000至约100,000Da、2000至约20,000Da、约4000至约15,000Da、约6000至约12,000Da或约7000至约10,000Da。在一些实施方案中，非离子表面活性剂的数均分子量是约7000至约10,000Da。在一些实施方案中，非离子表面活性剂的乙二醇含量是约30wt％至约99wt％、约50wt％至约95wt％、约60wt％至约95wt％、约75wt％至约90wt％或约80wt％至约85wt％。在一些实施方案中，非离子表面活性剂的乙二醇含量是约80wt％至约85wt％。

本公开中使用的表面活性剂可以包括阳离子表面活性剂。阳离子表面活性剂包括pH依赖性伯胺、仲胺或叔胺，诸如奥替尼啶二盐酸盐；和永久带电的季铵盐，诸如西曲溴铵(CTAB)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、苯扎氯铵(BAC)、苄索氯铵(BZT)、二甲基双十八烷基氯化铵和双十八烷基二甲基溴化铵(DODAB)。

本公开中使用的表面活性剂可以包括阴离子表面活性剂。阴离子表面活性剂在其头部含有阴离子官能团，诸如硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐和羧酸盐。示例性阴离子表面活性剂包括但不限于月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠、SLS或SDS)和相关的烷基醚硫酸盐、月桂醇聚醚硫酸钠(月桂基醚硫酸钠或SLES)、肉豆蔻醇聚醚硫酸钠、多库酯(二辛基磺基琥珀酸钠)、全氟辛烷磺酸盐(PFOS)、全氟丁磺酸盐、烷基芳基醚磷酸盐和烷基醚磷酸盐。

本发明中使用的表面活性剂可以是两性离子表面活性剂。两性离子(两性)表面活性剂是指具有附接到同一分子的阳离子和阴离子中心的那些。示例性两性离子表面活性剂包括但不限于磷脂磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱和鞘磷脂。

在本公开的一些实施方案中，所述的液体药物组合物中本文所述的表面活性剂的浓度为按重量计0.1％至15％。在一些实施方案中，液体药物组合物中表面活性剂的浓度为按重量计0.5％-8％。在一些实施方案中，液体药物组合物中表面活性剂的浓度为按重量计0.5％-6％。在一些实施方案中，液体药物组合物中表面活性剂的浓度为按重量计0.25％-8％。在一些实施方案中，液体药物组合物中表面活性剂的浓度为按重量计0.75％-8％。在一些实施方案中，液体药物组合物中表面活性剂的浓度为按重量计0.5％-5％。在一些实施方案中，液体药物组合物中表面活性剂的浓度为按重量计0.75％-10％。在一些实施方案中，液体药物组合物中表面活性剂的浓度为按重量计0.75％-6％。在一些实施方案中，液体药物组合物中表面活性剂的浓度为按重量计0.75％-4％。在一些实施方案中，液体药物组合物中表面活性剂的浓度为按重量计1％-4％。在一些实施方案中，液体药物组合物中表面活性剂的浓度为按重量计1％-6％。在一些实施方案中，液体药物组合物中表面活性剂的浓度为按重量计5％-10％。在一些实施方案中，液体药物组合物中表面活性剂的浓度为按重量计5％-15％。在一些实施方案中，液体药物组合物中表面活性剂的浓度为按重量计10％-25％。

在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物包含张力调节剂。示例性张力调节剂包括右旋糖、甘油、甘露醇、氯化钾和氯化钠。

在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物包含特殊添加剂。在一些实施方案中，特殊添加剂包括乙酰色氨酸、氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝钾、氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸(呈乙酸盐或盐酸盐)、缬氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、牛磺酸)、ε-氨基己酸、D-蔗糖酸钙、辛酸钠、8-氯茶碱、肌酸、肌酐、胆固醇、胆固醇硫酸钠、环己二酮二肟、二乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、(R)-十六烷酸、1-[(膦氧基)甲基]-1,2-乙二酯,单钠盐(DPPA)、(R)-4-羟基-N,N,N-三甲基-10-氧代-7-[(1氧代十六烷基)氧基]-3,4,9-三氧杂-4-磷杂二十五烷-1-铵,4-氧化物,内盐(DPPC)、(R)-[6-羟基-6-氧化-9-[(1-氧代十六烷基)氧基]-5,7,11-三氧杂-2氮杂-6-磷杂二十六烷-1-基]-ω-甲氧基聚(ox-1,2-乙二基),单钠盐(MPEG5000 DPPE)、MPEG-二硬脂酰磷酸乙醇胺、乳酸乙酯、乙二胺、L-谷氨酸钠、透明质酸钠、氢化大豆磷脂酰胆碱、柠檬酸铁铵、乳酸、D,L-乳酸和乙醇酸共聚物、葡甲胺、甲基硼酸、烟酰胺、对羟基苯甲酸甲酯、磷脂酰甘油、蛋(EPG)、酒石酸钾钠、鱼精蛋白(呈硫酸盐)、西甲硅油、糖精钠、D-葡糖酸钠、次氯酸钠、硫酸钠、氯化亚锡、磺基水杨酸二钠、氯化锡(二价锡和四价锡)、磷酸三正丁酯、三辛精、三油精、von Willebrand因子、锌、乙酸锌、碳酸锌、氧化锌或其组合。

在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物包含悬浮剂。悬浮剂的非限制性实例包括羧甲基纤维素(CMC)、交联羧甲基纤维素钠、CMC钠、黄原胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和Avicel CL-611。其他示例性悬浮剂包括羧甲基纤维素(钠盐和其他盐)、羧基-乙烯基共聚物、羧甲基羟乙基纤维素、纤维素诸如微晶纤维素、微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的组合(诸如，Avicel RC-501、RC-581、RC-591和CL-611)、疏水改性羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素(诸如，Benecel或Benecel/>)、羟丙基纤维素、甲基纤维素、天然树胶及其衍生物、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、部分和完全水解的聚乙烯醇、部分中和的聚丙烯酸、聚亚烷基二醇、多糖胶、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、淀粉及其衍生物、乙烯基吡咯烷酮均聚物和共聚物、水溶性纤维素醚以及其混合物。

这些组合物可以通过常规灭菌技术灭菌。所得水性溶液可以包装使用或在无菌条件下过滤并冻干。冻干制剂可以在施用前与无菌水溶液混合。组合物可以含有适当的药学上可接受的辅助物质以接近生理条件的，诸如张力调节剂等，例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯等。药物组合物可以根据它们的物理特征来选择，包括但不限于流体体积、黏度和根据所选择的特定施用方式的其他参数。

缀合物

在一个方面，本文提供一种放射性药物组合物，其包含本文所述的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。放射性药物组合物还可以包含药学上可接受的载剂，诸如水性媒介物。生理盐水可以用作药学上可接受的载剂。其他合适的载剂或水性媒介物可以包括例如水、缓冲水、0.9％等渗盐水、0.4％盐水、0.3％甘氨酸等，包括用于稳定性增强的糖蛋白，诸如白蛋白、脂蛋白、球蛋白等。在一些实施方案中，水性媒介物是注射用水。在一些实施方案中，水性媒介物是0.9％w/w氯化钠盐水溶液。在一些实施方案中，缀合物为²²⁵Ac-DOTA-TATE、²²⁵Ac-DOTA-TOC、²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE或²²⁵Ac-DOTA-JR-11。

施用的缀合物的量可以取决于所使用的特定靶向部分、所治疗的疾病状态、所递送的治疗剂以及临床医生的判断。

药物配制品中本文所述的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的浓度可以变化。在一些实施方案中，缀合物以按重量计约0.05％至约1％、按重量计约1％至约2％、按重量计约2％至约5％、按重量计约5％至约10％、按重量计约10％至约30％、按重量计约30％至约50％、按重量计约50％至约75％或按重量计约75％至约99％存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以按重量计约0.05％至约1％存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以按重量计约0.1％至约5％存在于药物组合物中。

在一些实施方案中，缀合物以提供约0.5至约1000μCi/ml的放射性的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以提供约1至约15μCi/ml、约2至约20μCi/ml、约5至约50μCi/ml、约10至约100μCi/ml、约20至约200μCi/ml、约50至约500μCi/ml、约100至约250μCi/ml、约5至约25μCi/ml、约10至约30μCi/ml或约5至约15μCi/ml的放射性的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约5至20μCi/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约5至45μCi/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约1至100μCi/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约15至45μCi/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10至35μCi/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10至25μCi/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约12至23μCi/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10至200μCi/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约100至500μCi/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约100至1000μCi/mL的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以提供至多约5、10、15、50、75、100、200或500μCi/ml的放射性的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以提供至多约500、600、700、800、900或1000μCi/ml的放射性的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以提供至多约15μCi/ml的放射性的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以提供约1至15μCi/ml的放射性的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以提供至多约35μCi/ml的放射性的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以提供约1至35μCi/ml的放射性的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以提供至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30或50μCi/ml的放射性的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以提供至多约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、50、75、100、125、150或200μCi/ml的放射性的量存在于药物组合物中。

在一些实施方案中，缀合物以提供约0.5至约1000mCi/L的放射性的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以提供约1至约15mCi/L、约2至约20mCi/L、约5至约50mCi/L、约10至约100mCi/L、约20至约200mCi/L、约50至约500mCi/L、约100至约250mCi/L、约5至约25mCi/L、约10至约30mCi/L或约5至约15mCi/L的放射性的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约5至20mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约5至45mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约1至100mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约15至45mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10至35mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10至25mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约12至23mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10至200mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约100至500mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约100至1000mCi/L的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以提供至多约5、10、15、50、75、100、200或500mCi/L的放射性的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以提供至多约500、600、700、800、900或1000mCi/L的放射性的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以提供至多约15mCi/L的放射性的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以提供约1至15mCi/L的放射性的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以提供至多约35mCi/L的放射性的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以提供约1至35mCi/L的放射性的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以提供至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30或50mCi/L的放射性的量存在于药物组合物中。

本文所述的组合物可以包含有包含锕-225的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，锕-225存在于本文所述的放射性药物组合物中，其提供约0.005至1000MBq/mL的容量放射性。在一些实施方案中，锕-225存在于本文所述的放射性药物组合物中，其提供约0.5至20MBq/mL的容量放射性。在一些实施方案中，锕-225存在于本文所述的放射性药物组合物中，其提供约0.4至20MBq/mL的容量放射性。在一些实施方案中，锕-225存在于本文所述的放射性药物组合物中，其提供约0.2至5MBq/mL的容量放射性。在一些实施方案中，锕-225存在于本文所述的放射性药物组合物中，其提供约0.4至1MBq/mL的容量放射性。在一些实施方案中，锕-225存在于本文所述的放射性药物组合物中，其提供约0.1至100MBq/mL的容量放射性。在一些实施方案中，锕-225存在于本文所述的放射性药物组合物中，其提供约0.1至100、约0.1至50、约0.1至25、约0.1至10、约0.1至5、约1至100、约0.5至10、约0.5至50、约10至100、约10至50、约10至20、约1至10或约1至20MBq/mL的容量放射性。在一些实施方案中，锕-225存在于本文所述的放射性药物组合物中，其提供约0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或30MBq/mL的容量放射性。在一些实施方案中，锕-225存在于本文所述的放射性药物组合物中，其提供至少约0.001、0.01、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25MBq/mL的容量放射性。在一些实施方案中，锕-225存在于本文所述的放射性药物组合物中，其提供至多约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、40或50MBq/mL的容量放射性。在一些实施方案中，本文所述的组合物的总DOTA-TATE肽浓度≤11.5μg/mL(包括例如未标记的DOTATATE、²²⁵Ac-DOTATATE和金属-DOTATATE物质)。在一些实施方案中，本文所述的组合物的总DOTA-TATE肽浓度为至多约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或50μg/mL。在一些实施方案中，本文所述的组合物的总DOTA-TATE肽浓度为至少约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20μg/mL。

本文所述的组合物可以包含缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂或载剂。如所述的缀合物可以是基本上纯的，因为它含有按重量计少于约10％、少于约5％或少于约1％或少于约0.1％的其他有机小分子，诸如在例如合成方法的一个或多个步骤中产生的未反应的中间体或合成副产物。缀合物可以是²²⁵Ac-DOTA-TATE、²²⁵Ac-DOTA-TOC或²²⁵Ac-DOTA-JR-11。缀合物可以是²²⁵Ac-DOTA-TATE。缀合物可以是²²⁵Ac-DOTA-TOC。缀合物可以是²²⁵Ac-DOTA-JR-11。在一些实施方案中，缀合物是²²⁵Ac高亲和力DOTATATE(或²²⁵Ac-HA-DOTATATE)。在一些实施方案中，HA-DOTATATE由以下结构示出

²²⁵Ac-DOTA-TATE可以示出为具有以下结构： ²²⁵Ac-DOTA-TATE的IUPAC名称是：(2,2',2”-(10-(2-(((R)-1-(((4R,7S,10S,13R,16S,19R)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-氨基丁基)-4-(((1S,2R)-1-羧基-2-羟丙基)氨甲酰基)-16-(4-羟基苯甲基)-7-((R)-1-羟乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-19-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸盐；锕-225(3+))。

在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含缀合物和一种或多种稳定剂，所述缀合物是

在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含具有结构的缀合物和一种或多种稳定剂。在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含具有结构的缀合物和一种或多种稳定剂。应当理解，上文两种结构中均未示出²²⁵Ac与金属螯合剂之间的螯合。在一些实施方案中，例如在酸性水性条件下，放射性核素锕-225以盐形式存在，例如呈²²⁵Ac³⁺。在一些实施方案中，缀合物是盐形式。在一些实施方案中，缀合物是乙酸盐。在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含缀合物和一种或多种稳定剂，所述缀合物是在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含缀合物和一种或多种稳定剂，所述缀合物是/>应当理解，上文两种结构中均未示出²²⁵Ac与金属螯合剂之间的螯合。在一些实施方案中，例如在酸性水性条件下，放射性核素锕-225以盐形式存在，例如呈²²⁵Ac³⁺。在一些实施方案中，缀合物是盐形式。在一些实施方案中，缀合物是乙酸盐。普通技术人员应当理解，酸的解离可以取决于环境的pH值及其pK值。因此，在一些实施方案中，本文所述的缀合物可以以完全电离、部分电离或非电离的形式存在。

靶向配体

在一个方面，本文提供一种放射性药物组合物，其包含缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文所述的缀合物包含靶向配体和金属螯合剂。

本文所述的靶向配体可以结合到对象的系统或体外系统内的一个或多个靶标。靶向配体可以靶向蛋白质、细胞上的受体或可以在对象系统内执行信号传导功能的其他化学部分。靶向配体可以结合到对象的系统内细胞的表面上的受体。在一些实施方案中，靶向配体结合到生长抑素受体(SSR)。SSR可以是哺乳动物SSR。哺乳动物SSR可以是人SSR。人SSR可以包括生长抑素受体1型(SSTR1)、生长抑素受体2型(SSTR2)、生长抑素受体3型(SSTR3)、生长抑素受体4型(SSTR4)和/或生长抑素受体5型(SSTR5)。SSR可以是人生长抑素受体2型(SSTR2)。在一些实施方案中，靶向配体结合到人生长抑素受体2型(SSTR2)。靶向配体可以包括肽和/或小分子化合物。靶向配体可以包括SSR的激动剂。靶向配体可以包括SSR的拮抗剂。SSR的激动剂可以包括SSR的部分激动剂。SSR的激动剂可以包括SSR的完全激动剂。SSR的激动剂可以包括SSR的反向激动剂。SSR的拮抗剂可以包括SSR的竞争性拮抗剂。靶向配体可以包括SSR的变构调节剂。SSR的变构调节剂可以是SSR的变构激动剂。SSR的变构调节剂可以是SSR的变构拮抗剂。

本文所述的靶向配体可以包括一种或多种肽，其可以是相同或不同的。肽可以是线性或环状的。肽可以是单环的。肽可以包括结合肽。结合肽可以结合到对象的系统或体外系统内的一个或多个靶标。结合肽可以结合到生长抑素受体(SSR)。结合肽可以结合到生长抑素受体1型(SSTR1)、生长抑素受体2型(SSTR2)、生长抑素受体3型(SSTR3)、生长抑素受体4型(SSTR4)和/或生长抑素受体5型(SSTR5)。结合肽可以结合到生长抑素受体2型(SSTR2)。结合肽可以结合到人生长抑素受体2型(SSTR2)。

肽可以包含任何合适数量的氨基酸残基。肽可包含4至50、5至40、6至30、7至20或8至10个氨基酸残基。肽可以包含6至14个氨基酸残基。肽可以包含6至10个氨基酸残基。肽可以包含7至9个氨基酸残基。肽可以包含8至9个氨基酸残基。肽可以包含14个氨基酸残基。肽可以包含13个氨基酸残基。肽可以包含12个氨基酸残基。肽可以包含11个氨基酸残基。肽可以包含10个氨基酸残基。肽可以包含9个氨基酸残基。肽可以包含8个氨基酸残基。肽可以包含7个氨基酸残基。肽可以包含6个氨基酸残基。肽可以由10个氨基酸残基组成。肽可以由14个氨基酸残基组成。肽可以由13个氨基酸残基组成。肽可以由12个氨基酸残基组成。肽可以由11个氨基酸残基组成。肽可以由10个氨基酸残基组成。肽可以由9个氨基酸残基组成。肽可以由8个氨基酸残基组成。肽可以由7个氨基酸残基组成。肽可以由6个氨基酸残基组成。缀合物可以包括6、7、8、9、10、11、12、13或14个氨基酸残基的单环肽。可以对本文所述的氨基酸残基进行修饰以去除或添加一个或多个官能团。

本文所述的靶向配体可以是环化肽。环化可以经由单个二硫键或经由肽键、烷基键、烯基键、酯键、硫酯键、醚键、硫醚键、磷酸酯醚键、偶氮键、C—S—C键、C—N—C键、C═N—C键、C═N—O键、酰胺键、内酰胺桥、氨甲酰基键、脲键、硫脲键、胺键、硫代酰胺键等来实现，但不限于它们。肽可以包括通过肽键环化的环肽。肽的环化可以使肽结构稳定，从而增强对靶标的亲和力。环化可以发生在N与C末端之间，或者可以发生在末端氨基酸与非末端氨基酸之间。环化可以发生在两个非末端氨基酸之间。肽可以经由一个或多个半胱氨酸来环化。肽可以在C末端包含半胱氨酸。肽可以在N末端包含半胱氨酸。环化可以经由半胱氨酸之间或半胱氨酸与另一个带有硫醇基团的残基之间的二硫键来发生。

示例性靶向配体包括BMS-753493、生长抑素或生长激素释放抑制因子(SRIF)、SRIF-14、SRIF-28、奥曲肽、octreotate、兰瑞肽(Lanreotide)、帕西瑞肽(Pasireotide)、JR11、L-779,976、BIM-23120、Satoreotide、地普奥肽(depreotide)、18F-KYNDRLPLYISNP(SEQ ID NO:103)、CaIX-P1和FAP-2286。靶向配体可以包括octreotate、奥曲肽、D-Phe1-环(Cys2-Tyr3-D-Trp4-Lys5-Thr6-Cys7)Thr8(SEQ ID NO:97)(tyr3-octreotate或TATE)、D-Phe1-环(Cys2-Tyr3-D-Trp4-Lys5-Thr6-Cys7)Thr(ol)8(SEQ ID NO:98)(Phe1-Tyr3奥曲肽、依多曲肽或TOC)、D-Phe1-环(Cys2-Phe3-D-Trp4-Lys5-Thr6-Cys7)Thr(ol)8(SEQ IDNO:99)(OC)、D-Phe1-环(Cys2-1-Nal-D-Trp4-Lys5-Thr6-Cys7)Thr(ol)8(SEQ ID NO:100)(NOC)、p-Cl-Phe-环(D-Cys-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys)D-Tyr-NH2)(SEQ ID NO:101)(JR11)或p-Cl-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys)-D-Tyr-NH2(SEQ IDNO:102)(LM3)。靶向配体可以是tyr3-octreotate、依多曲肽、octreotate或奥曲肽。靶向配体可以是tyr3-octreotate。在一些实施方案中，靶向配体是3-碘代-Tyr3-octreotate。在一些实施方案中，靶向配体是TATE。在一些实施方案中，靶向配体是TOC。在一些实施方案中，靶向配体是NOC。在一些实施方案中，靶向配体是JR-11。在一些实施方案中，靶向配体是兰瑞肽。在一些实施方案中，靶向配体是帕西瑞肽。在一些实施方案中，靶向配体是OC。在一些实施方案中，靶向配体是NOC。在一些实施方案中，靶向配体是LM3。在一些实施方案中，靶向配体是satoreotide。在一些实施方案中，靶向配体是地普奥肽。

在一些实施方案中，本文所述的缀合物包含具有结构的靶向配体(JR-11或Satoreotide)。在一些实施方案中，本文所述的缀合物包含具有结构的靶向配体(兰瑞肽)。

在一些实施方案中，本文所述的缀合物包含靶向配体，其中靶向配体是结合肽(例如，选自表4的肽)。结合肽可以包含与选自SEQ ID 1至96的序列具有至少70％的同一性的氨基酸序列。结合肽可以包含与选自SEQ ID 1至96的序列具有至少75％的同一性的氨基酸序列。结合肽可以包含与选自SEQ ID 1至96的序列具有至少80％的同一性的氨基酸序列。结合肽可以包含与选自SEQ ID 1至96的序列具有至少85％的同一性的氨基酸序列。结合肽可以包含与选自SEQ ID 1至96的序列具有至少85％的同一性的氨基酸序列。结合肽可以包含与选自SEQ ID 1至96的序列具有至少90％的同一性的氨基酸序列。结合肽可以包含与选自SEQ ID 1至96的序列具有至少95％的同一性的氨基酸序列。结合肽可以包含与选自SEQID 1至96的序列具有至少98％的同一性的氨基酸序列。结合肽可以包含与选自SEQ ID 1至96的序列具有至少99％的同一性的氨基酸序列。结合肽可以包含选自SEQ ID 1至96的氨基酸序列，如表4中所列。

表4.序列表

/>

表4中的示例性缩写和修饰在图18A和图18B中示出。

靶向配体可以包括小分子化合物。此类小分子化合物可以包括L-797,591、L-779,976、L-796,778、L-803,087或L-817,818，其结构示于图2A中。

通过半最大抑制浓度(IC₅₀)，靶向配体对人SSR的结合亲和力可以不大于约1mM。如通过半最大抑制浓度(IC₅₀)所测量，靶向配体对人SSR的结合亲和力可以不大于约1000nM。如通过半最大抑制浓度(IC₅₀)所测量，靶向配体对人SSR的结合亲和力可以不大于约500nM。如通过半最大抑制浓度(IC₅₀)所测量，靶向配体对人SSR的结合亲和力可以不大于约250nM。如通过半最大抑制浓度(IC₅₀)所测量，靶向配体对人SSR的结合亲和力可以不大于约200nM。如通过半最大抑制浓度(IC₅₀)所测量，靶向配体对人SSR的结合亲和力可以不大于约150nM。如通过半最大抑制浓度(IC₅₀)所测量，靶向配体对人SSR的结合亲和力可以不大于约100nM。如通过半最大抑制浓度(IC₅₀)所测量，靶向配体对人SSR的结合亲和力可以不大于约75nM。如通过半最大抑制浓度(IC₅₀)所测量，靶向配体对人SSR的结合亲和力可以不大于约50nM。如通过半最大抑制浓度(IC50)所测量，靶向配体对人SSR的结合亲和力可以不大于约25nM。如通过半最大抑制浓度(IC₅₀)所测量，靶向配体对人SSR的结合亲和力可以不大于约10nM。如通过半最大抑制浓度(IC₅₀)所测量，靶向配体对人SSR的结合亲和力可以不大于约5nM。如通过半最大抑制浓度(IC₅₀)所测量，靶向配体对人SSR的结合亲和力可以不大于约2nM。靶向配体可以包含单环肽或肽模拟物或其衍生物。

放射性核素

在一个方面，本文描述了包含放射性核素的缀合物。示例性放射性核素包括但不限于砹-211、砹-217、锕-225、镅-243、镭-223、铅-212、铅-203、铜-64、铜-67、铜-60、铜-61、铜-62、铋-212、铋-213、镓-68、镓-67、镝-154、钆-148、钆-153、钐-146、钐-147、钐-153、铽-149、钍-227、钍-229、铁-59、钇-86、铟-111、钬-166、锝-94、锝-99^m、钇-90、镥-177、铽-161、铼-186、铼-188、钴-55、钪-43、钪-44、钪-47、镝-166、氟-18或碘-131。

通常，治疗性放射性药物中使用的放射性核素的类型可以针对特定类型的癌症、靶向部分的类型等进行定制。经历α衰变的放射性核素产生由两个中子和两个质子组成的粒子，并且经历β衰变的放射性核素从其原子核发射高能电子。一些放射性核素还可以发射Auger。在一些实施方案中，缀合物包含发射α粒子的放射性核素。与γ和β辐射(其可以经由间接的DNA损伤导致单链断裂)相比，α辐射可以导致直接的、不可修复的双链DNA断裂。在设计放射性药物缀合物时，还可以考虑这些粒子在组织中的范围和放射性核素的半衰期。下表5A和5B示出了示例性放射性核素的一些特性。

表5A.示例性放射性核素

表5B.示例性放射性核素

核素	半衰期
		镥-177(Lu-177)	约6.6天
铟-111(In-111)	约2.8天
		镓-68(Ga-68)	约68分钟
铜-62(Cu-62)	约9.6分钟
		铜-64(Cu-64)	约12.7小时
锆-89(Zr-89)	约78.4小时
		锝-99m	约6小时
铈-134(Ce-134)	约3.2天
		铽-152	约17.5小时

在一些实施方案中，本文所述的缀合物包含一种或多种独立的放射性核素。在一些实施方案中，缀合物包含两种放射性核素。在一些实施方案中，一种或多种放射性核素中的每一种均结合到缀合物的金属螯合剂。在一些实施方案中，缀合物的两种放射性核素结合到相同的金属螯合剂。在一些实施方案中，缀合物的两种放射性核素结合到两种独立的金属螯合剂。在一些实施方案中，一种或多种放射性核素中的每一种均是发射α粒子的放射性核素。

在一些实施方案中，本文所述的缀合物包含发射α粒子的放射性核素。在一些实施方案中，发射α粒子的放射性核素是锕-225(²²⁵Ac)、砹-211(²¹¹At)、镭-223(²²³Ra)、镭-224(²²⁴Ra)、铋-213(²¹³Bi)、铽-149(¹⁴⁹Tb)或钍-227(²²⁷Th)。在一些实施方案中，发射α粒子的放射性核素是²²⁵Ac。在一些实施方案中，发射α粒子的放射性核素是²¹³Bi。在一些实施方案中，发射α粒子的放射性核素是²¹²Bi。在一些实施方案中，发射α粒子的放射性核素是²¹²Pb。在一些实施方案中，发射α粒子的放射性核素是²²⁴Ra。在一些实施方案中，发射α粒子的放射性核素是²²³Ra。在一些实施方案中，发射α粒子的放射性核素是²²⁷Th。在一些实施方案中，发射α粒子的放射性核素是²¹¹At。在一些实施方案中，发射α粒子的放射性核素是¹⁴⁹Tb。在一些实施方案中，放射性核素是锆-89(⁸⁹Zr)。在一些实施方案中，本文所述的缀合物包含选自以下的放射性核素：⁶⁷Cu、⁶⁴Cu、⁸⁹Zr、⁹⁰Y、¹⁰⁹Pd、¹¹¹Ag、¹⁴⁹Pm、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、^99mTc、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、¹¹¹In、⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁹⁷Au、¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au、¹⁰⁵Rh、¹⁶⁵Ho、¹⁶¹Tb、¹⁴⁹Pm、⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、⁷⁰As、⁷¹As、⁷²As、⁷³As、⁷⁴As、⁷⁶As、⁷⁷As、²¹²Pb、²¹²Bi、²¹³Bi、²²⁵Ac、^117mSn、⁶⁷Ga、²⁰¹Tl、¹²³I、¹³¹I、¹⁶⁰Gd、¹⁴⁸Nd、⁸⁹Sr和²¹¹At。在一些实施方案中，放射性核素是²²⁵Ac。在一些实施方案中，放射性核素是²²⁵Ac的衰变子代，诸如²²¹Fr、²¹⁷At、²¹³Bi、²¹³Po、²⁰⁹Tl、²⁰⁹Pb或²⁰⁹Bi。在一些实施方案中，缀合物包含两种²²⁵Ac放射性核素。在一些实施方案中，放射性核素是¹⁷⁷Lu。在一些实施方案中，放射性核素是未添加载剂的(no-carrier added)(即，非载剂添加的(non-carrier-added)或n.c.a.)¹⁷⁷Lu。在一些实施方案中，放射性核素是未添加载剂的(即，非载剂添加的或n.c.a.)²²⁵Ac。在一些实施方案中，放射性核素是不含长寿命的放射性污染物和副产物的¹⁷⁷Lu。在一些实施方案中，缀合物包含两种¹⁷⁷Lu放射性核素。在一些实施方案中，放射性核素是非载剂添加的放射性核素。

在一些实施方案中，发射α粒子的放射性核素是²²⁵Ac。在一些实施方案中，发射α粒子的放射性核素是未添加载剂的(即，非载剂添加的或n.c.a.)²²⁵Ac。在一些实施方案中，²²⁵Ac不含长寿命的放射性污染物和副产物。在一些实施方案中，发射α粒子的放射性核素是添加载剂的²²⁵Ac。在一些实施方案中，²²⁵Ac由较重的放射性核素生成。在一些实施方案中，²²⁵使用钍-229发生器生成。在一些实施方案中，²²⁵Ac经由229Th衰变成²²⁵Ra来生成，然后经由离子交换树脂将所述²²⁵Ra和²²⁵Ac分离。在一些实施方案中，²²⁹Th通过政府来源提供的遗留²³³U储备生成。在一些实施方案中，使用电子直线加速器(LINAC)以镭-226作为靶标源来生成²²⁵Ac。在一些实施方案中，通过使用电子直线加速器的²²⁶Ra(γ,n)²²⁵Ra反应，以及随后使用一系列离子交换树脂对²²⁵Ra和²²⁵Ac的分离和纯化来生成²²⁵Ac。在一些实施方案中，使用循环质子加速器，使用镭-226作为靶标源来生成²²⁵Ac。在一些实施方案中，通过使用低能循环质子加速器(又名回旋加速器)的²²⁶Ra(p,2n)²²⁵Ac反应来生成²²⁵Ac。在一些实施方案中，通过使用能量范围在10-20MeV之间的低能循环质子加速器(又名回旋加速器)的²²⁶Ra(p,2n)²²⁵Ac反应来生成²²⁵Ac。在一些实施方案中，使用电子束加速器(rhodotron)，使用镭-226作为靶标源来生成²²⁵Ac。在一些实施方案中，通过使用电子束加速器的²²⁶Ra(γ,n)²²⁵Ra反应，以及随后使用一系列离子交换树脂对²²⁵Ra和²²⁵Ac的分离和纯化来产生²²⁵Ac。在一些实施方案中，使用高能质子散裂，使用钍-232作为靶标源来生成²²⁵Ac。在一些实施方案中，通过使用70-100MeV+高能质子加速器的²³²Th(p,nxp)²²⁵Ac反应来生成²²⁵Ac。

在一些实施方案中，缀合物包含结合到金属螯合剂的发射α粒子的放射性核素。在一些实施方案中，发射α粒子的放射性核素是锕-225、砹-211、钍-227或镭-223。在一些实施方案中，发射α粒子的放射性核素是锕-225。

在一些实施方案中，缀合物包含结合到金属螯合剂的发射β粒子的放射性核素。在一些实施方案中，发射β粒子的放射性核素是锆-89、钇-90、碘-131、钐-153、镥-177或铅-212。

在一些实施方案中，缀合物包含发射γ粒子的放射性核素。在一些实施方案中，发射γ粒子的放射性核素是铟-111。

在一些实施方案中，本文所述的缀合物不含任何放射性核素，即冷缀合物。例如，在一些情况下，出于测试和实验目的，可以用替代物来替代放射性核素(例如，用镧替代²²⁵Ac)。

金属螯合剂

在一个方面，本文描述了包含被配置成与放射性核素结合的金属螯合剂的缀合物。金属螯合剂可以指被配置成与放射性核素结合的缀合物的一部分。在一些实施方案中，本文所述的缀合物包含两种或更多种独立的金属螯合剂，例如2、3、4、5或更多种金属螯合剂。在一些实施方案中，本文所述的缀合物包含两种金属螯合剂，它们可以相同或不同。金属螯合剂可以通过螯合剂的任何合适的基团/原子附接到接头或靶向配体。

在一些实施方案中，金属螯合剂能够结合放射性原子。结合可以是直接的，例如金属螯合剂可以与放射性原子形成氢键或静电相互作用。结合还可以是间接的，例如金属螯合剂与包含放射性原子的分子结合。在一些实施方案中，金属螯合剂包含或者是大环化合物。在一些实施方案中，金属螯合剂包含或者是DOTA或NOTA。在一些实施方案中，金属螯合剂包含大环化合物，例如包含O和/或N原子、DOTA、NOTA、一种或多种胺、一种或多种醚、一种或多种羧酸、EDTA、DTPA、TETA、DO3A、PCTA或去铁敏的大环化合物。

在一些实施方案中，金属螯合剂包含多种胺。在一些实施方案中，金属螯合剂包含4个或更多个N原子、4个或更多个羧酸基团或其组合。在一些实施方案中，金属螯合剂不包含S原子。在一些实施方案中，金属螯合剂包含环。在一些实施方案中，环包含O和/或N原子。在一些实施方案中，金属螯合剂是包括3个或更多个N、3个或更多个羧酸基团或其组合的环。在一些实施方案中，金属螯合剂是聚多齿螯合剂。

在一些实施方案中，本文所述的金属螯合剂包括环状螯合剂。示例性环状螯合剂包括但不限于AAZTA、BAT、BAT-TM、Crown、Cyclen、DO2A、CB-DO2A、DO3A、H3HP-DO3A、Oxo-DO3A、p-NH₂-Bn-Oxo-DO3A、DOTA、DOTA-3py、DOTA-PA、DOTA-GA、DOTA-4AMP、DOTA-2py、DOTA-1py、p-SCN-Bn-DOTA、CHX-A”-EDTA、MeO-DOTA-NCS EDTA、DOTAMAP、DOTAGA、DOTAGA-酸酐、DOTMA、DOTASA、DOTAM、DOTP、CB-环拉胺、TE2A、CB-TE2A、CB-TE2P、DM-TE2A、MM-TE2A、NOTA、NOTP、HEHA、HEHA-NCS、p-SCN-Bn-HEHA、DTPA、CHX-A”-DTPA、p-NH₂-Bn-CHX-A”-DTPA、p-SCN-DTPA、p-SCN-Bz-Mx-DTPA、1B4M-DTPA、p-SCN-Bn1B-DTPA、p-SCN-Bn-1B4M-DTPA、p-SCN-Bn-CHX-A”-DTPA、PEPA、p-SCN-Bn-PEPA、TETPA、DOTPA、DOTMP、DOTPM、叔丁基杯[4]芳烃-四甲酸、macropa、macropa-NCS、macropid、H₃L¹、H₃L⁴、H₂azapa、H₅decapa、bispa²、H₄pypa、H₄octapa、H₄CHXoctapa、p-SCN-Bn-H₄octapa、p-SCN-Bn-H₄octapa、TTHA、p-NO₂-Bn-neunpa、H₄octox、H₂macropa、H₂bispa²、H₄phospa、H₆phospa、p-SCN-Bn-H₆phospa、TETA、p-NO₂-Bn-TETA、TRAP、TPA、HBED、SHBED、HBED-CC、(HBED-CC)TFP、DMSA、DMPS、DHLA、硫辛酸、TGA、BAL、双硫代半卡巴腙、p-SCN-NOTA、nNOTA、NODAGA、CB-TE1A1P、3P-C-NETA-NCS、3p-C-DEPA、3P-C-DEPA-NCS、TCMC、PCTA、NODIA-Me、TACN、pycup1A1B、pycup2A、THP、DEDPA、H₂DEDPA、p-SCN-Bn-H₂DEDPA、p-SCN-Bn-TCMC、莫特沙芬、NTA、NOC、3p-C-NETA、p-NH₂-Bn-TE3A、SarAr、DiAmSar、SarAr-NCS、AmBaSar、BaBaSar、TACN-TM、CP256、C-NE3TA、C-NE3TA-NCS、NODASA、NETA-单酰胺、C-NETA、NOPO、BPCA、p-SCN-Bn-DFO、DFO-ChX-Mal、DFO、DFO-IAC、DFO-BAC、DiP-LICAM、EC、SBAD、BAPEN、TACHPYR、NEC-SP、L^py、L1、L2、L3和EuK-106。

在一些实施方案中，金属螯合剂是DO3A。在一些实施方案中，金属螯合剂是PEPA。在一些实施方案中，金属螯合剂是EDTA。在一些实施方案中，金属螯合剂是CHX-A”-DTPA。在一些实施方案中，金属螯合剂是HEHA。在一些实施方案中，金属螯合剂是DOTMP。在一些实施方案中，金属螯合剂是叔丁基杯[4]芳烃-四甲酸。在一些实施方案中，金属螯合剂是macropa。在一些实施方案中，金属螯合剂是macropa-NCS。在一些实施方案中，金属螯合剂是H⁴py4pa。在一些实施方案中，金属螯合剂是H₄octapa。在一些实施方案中，金属螯合剂是H4CHXoctapa。在一些实施方案中，金属螯合剂是DOTP。在一些实施方案中，金属螯合剂是crown。

在一些实施方案中，金属螯合剂是DOTA。在一些实施方案中，金属螯合剂是DOTA的手性衍生物。在一些实施方案中，金属螯合剂是DOTA-GA。示例性手性DOTA螯合剂描述于Dai等人,Nature Communications(2018)9:857中。在一些实施方案中，金属螯合剂是2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸。在一些实施方案中，金属螯合剂具有结构在一些实施方案中，金属螯合剂是2,2',2”,2”'-((2S,5S,8S,11S)-2,5,8,11-四乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸。在一些实施方案中，金属螯合剂具有结构在本文所述的缀合物的一些实施方案中，金属螯合剂具有结构其中每个R^e独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或氨基酸侧链。在一些实施方案中，金属螯合剂具有结构其中每个R^e独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或氨基酸侧链。

在一些实施方案中，缀合物包含DOTA。在一些实施方案中，缀合物包含DOTA衍生物，诸如p-SCN-Bn-DOTA和MeO-DOTA-NCS。在一些实施方案中，缀合物包含两种独立的金属螯合剂，并且至少一种或两种都是DOTA。一些示例性金属螯合剂的结构在图3-17中示出(未显示附接点)。示例性金属螯合剂进一步描述于WO2012/174136；US20130183235A1；US20120219495A1；Ramogidaand等人,EJNMMI radiopharm.chem.4,21(2019)；Thiele等人,Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals 2018；Li等人,BioconjugateChem.2019,30,5,1539-1553；以及Baranyai等人,Eur.J.Inorg.Chem.36-56(2020)中，它们中的每个通过引用整体并入。

接头

共价连接靶向放射性药物中的药效基团和金属螯合剂的化学支架可以称为接头。将精心设计的接头掺入到药物分子中可以进一步加强对其生物靶标的亲和力，加速内化到靶向组织中，并优化药代动力学特性。可以使用各种不同的化学部分构建接头。通过改变它们的物理化学特征，可以实现所需的体内特征(即药物分子的吸收、分布、代谢和排泄)。在一些实施方案中，例如，当难以改变药效基团和金属螯合部分而不牺牲生物亲和力或金属结合能力时，缀合物的物理化学特征可以通过接头来调节。本文所述的缀合物可以包含一个或多个接头。靶向配体可以通过接头共价连接至金属螯合剂。接头可以将靶向配体与金属螯合剂共价附接。靶向配体还可以在没有接头的情况下直接附接到金属螯合剂。

接头可以包含一个或多个氨基酸残基。接头可以包含1至3、1至5、1至10、5至10或5至20个氨基酸残基。接头可以包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸残基。接头可以包含1至5个氨基酸残基。例如，接头可以包含一个或多个赖氨酸(K)残基，诸如K、KK或KKK序列。接头可以包含赖氨酸或其衍生物。接头可以包含赖氨酸。接头可以包含一种或多种氨基酸，其为非天然氨基酸。

本文所述的接头可以附接到肽的N末端、肽的C末端或肽的非末端氨基酸，或者其可以通过上述方式的组合附接到肽。在一些实施方案中，接头经由其N末端附接到肽。在一些实施方案中，接头经由其C末端附接到肽。在一些实施方案中，接头经由非末端氨基酸附接到肽。例如，接头可以通过化学反应基团键合到肽、金属螯合剂或两者。示例性化学反应基团包括但不限于游离氨基、亚氨基、羟基、硫醇或羧基基团(例如，N或C末端、一个或多个赖氨酸残基的ε氨基基团、一个或多个谷氨酸或天冬氨酸残基的游离羧酸基团，或者一个或多个半胱氨酸残基的巯基基团)。接头结合到肽的位点可以是肽的天然或非天然氨基酸和/或它可以被引入肽中，例如通过DNA重组技术(例如，通过在氨基酸序列中引入半胱氨酸或蛋白酶切割位点)或通过蛋白质生物化学(例如，还原、pH调节或蛋白水解)。用于附接接头的示例性方法包括碳二亚胺反应、使用双官能试剂诸如二醛或亚氨酸酯的反应、席夫碱反应、Suzuki-Miyaura交叉偶联反应、作为偶联剂的异硫氰酸酯，以及点击化学。

接头可以具有规定的长度，从而连接金属螯合剂(和任选的放射性核素)和肽，同时允许它们之间有适当的距离。在一些实施方案中，接头具有1至100个原子、1至60个原子、1至30个原子、1至15个原子、1至10个原子、1至5个或2至20个原子的长度。在一些实施方案中，接头具有1至10个原子的长度。

接头可以包含柔性和/或刚性区域。示例性柔性接头区域包括包含Gly和Ser残基(“GS”接头)、甘氨酸残基、亚烷基链、PEG链等的那些区域。示例性刚性接头区域包括包含α螺旋形成序列(例如，EAAAK(SEQ ID NO:104))、富含脯氨酸的序列和富含双键和/或三键的区域的那些区域。

在一些实施方案中，接头包含点击化学残基。接头可以经由点击化学附接到肽、金属螯合剂或两者，从而形成点击化学残基。例如，肽可以包含叠氮化物基团(在N或C末端处或者在非末端氨基酸处)，其与接头的炔烃部分反应。对于另一个实例，肽可以包含炔烃基团(在N或C末端处或者在非末端氨基酸处)，其与接头的叠氮化物反应。金属螯合剂和接头可以类似地附接。在一些实施方案中，接头包含叠氮化物部分、炔烃部分或两者。

本文所述的缀合物可以包含一个或多个基序。基序中的一个或多个可以经由点击化学连接，使得它们可以被点击进入/离开接头。接头中的每个基序均可以具有独立的功能。例如，接头可以包含用于调节血浆半衰期的基序和/或用作肽与金属螯合剂之间的间隔物的基序。

在一些实施方案中，接头具有以下结构

其中每个L独立地是-O-、-NR^L-、-N(R^L)₂ ⁺-、-OP(＝O)(OR^L)O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、＝CH-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR^L-、-NR^LC(＝O)-、-OC(＝O)NR^L-、-NR^LC(＝O)O-、-NR^LC(＝O)NR^L-、-NR^LC(＝S)NR^L-、-CR^L＝N-、-N＝CR^L、-NR^LS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR^L-、-C(＝O)NR^LS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR^LC(＝O)-、取代或未取代的C₁-C₃₀亚烷基、取代或未取代的C₂-C₃₀亚烯基、取代或未取代的C₂-C₃₀亚炔基、取代或未取代的C₁-C₃₀杂亚烷基、-(C₁-C₃₀亚烷基)-O-、-O-(C₁-C₃₀亚烷基)-、-(C₁-C₃₀亚烷基)-NR^L-、-NR^L-(C₁-C₃₀亚烷基)-、-(C₁-C₃₀亚烷基)-N(R^L)₂ ⁺-、-N(R^L)₂ ⁺-(C₁-C₃₀亚烷基)-或点击化学残基；并且每个R^L独立地是氢、取代或未取代的C₁-C₄烷基、取代或未取代的C₁-C₄杂烷基、取代或未取代的C₂-C₆烯基、取代或未取代的C₂-C₅炔基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₂-C₇杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；并且n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。

异构体/立体异构体

在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其对应的混合物。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括非对映异构、对映异构和差向异构形式及其对应的混合物。在本文提供的化合物和方法的另外实施方案中，由单一制备步骤、组合或互变产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物，分离非对映异构体并回收光学纯对映异构体来将本文所述的化合物制备为其各自的立体异构体。在一些实施方案中，优选可离解的复合物。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理特性(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不同而被分开。在一些实施方案中，通过手性色谱法，或优选地，通过基于溶解性差异的分离/拆分技术来分离非对映异构体。在一些实施方案中，然后回收光学纯的对映异构体以及拆分剂。

互变异构体

“互变异构体”是指一种分子，其中质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子是可能的。在某些实施方案中，本文提出的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于几个因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：

在一些情况下，本文所公开的化合物以互变异构形式存在。为了清楚起见，所述化合物的结构以一种互变异构形式示出。可替代的互变异构形式明确地包括在本公开中。

标记的化合物.

在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用作为药物组合物的此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，其与本文列举的那些化合物相同，只是一个或多个原子被所具有的原子质量或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的一个原子替代。可以掺入本文所述的化合物或其溶剂化物或立体异构体中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、^l5N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体均在本公开的范围内。某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(诸如³H和¹⁴C)的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化的(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素因其易于制备和可检测性而值得注意。此外，用重同位素诸如氘(即，²H)进行的取代产生由较大代谢稳定性带来的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量要求减少。在一些实施方案中，通过任何合适的方法来制备同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。

在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。

药学上可接受的盐.

在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物包括其药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指可用于使放射性药物组合物稳定的稳定剂的任何盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指可用于防止或延迟组合物内放射性药物分解的稳定剂的任何盐。

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，并且因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任一种反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐是在本文公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备的，或者是通过将纯化的呈其游离形式的化合物与合适的酸或碱单独反应，并分离由此形成的盐来制备的。

药学上可接受的盐的实例包括通过使本文所述化合物与无机酸、有机酸或无机碱反应制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-双羧酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-双羧酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐(undeconate)和二甲苯磺酸盐。

此外，本文所述的化合物可以制备为药学上可接受的盐，其通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应而形成，包括但不限于无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和黏康酸。

在一些实施方案中，本文所述的包含游离酸基团的化合物与合适的碱反应，诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或硫酸盐，与氨反应，或者与药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺反应。代表性的盐包括碱金属或碱土金属盐，如锂、钠、钾、钙和镁，以及铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N⁺(C_1-4烷基)₄等。

可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应理解，本文所述的化合物还包括它们所含的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，通过这种季铵化获得水溶性或油溶性或可分散性产品。

溶剂化物.

在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且在一些实施方案中，在用药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)结晶的过程中形成。当溶剂为水时，形成水合物，或者当溶剂为醇时，形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可以方便地在本文所述的工艺过程中制备或形成。另外，本文所述的化合物可以呈非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。因此，本公开的一个方面涉及本公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的水合物和溶剂化物，如本文所述，其可以通过本领域已知的方法分离和表征，诸如热重分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X射线衍射(PXRD)、Karl Fisher滴定法、高分辨率X射线衍射等。

组合物的制备

本公开提供制备和制造本文所述的组合物的方法。在一些实施方案中，制备放射性药物组合物的方法包括：在存在一种或多种稳定剂的情况下将放射性核素(诸如，²²⁵Ac)与未标记的缀合物(例如，DOTATATE或DOTATOC)组合，其中未标记的缀合物包含靶向配体和共价附接到靶向配体的金属螯合剂，从而产生包含标记的缀合物(例如，²²⁵Ac-DOTATATE或²²⁵Ac-DOTATOC)的混合物；以及任选地将一种或多种稳定剂与混合物组合。在一些实施方案中，制备放射性药物组合物的方法包括：将放射性核素与未标记的缀合物组合，其中未标记的缀合物包含靶向配体和共价附接到靶向配体的金属螯合剂，从而产生标记的缀合物；以及将一种或多种稳定剂与标记的缀合物组合。

在一些实施方案中，制备放射性药物组合物的方法包括：将放射性核素与未标记的缀合物组合，所述未标记的缀合物包含靶向配体和共价附接到靶向配体的金属螯合剂，从而产生标记的缀合物；以及将一种或多种稳定剂添加到标记的缀合物中。在一些实施方案中，制备放射性药物组合物的方法包括：在存在一种或多种稳定剂的情况下，将放射性核素与未标记的缀合物组合，所述未标记的缀合物包含靶向配体和共价附接到靶向配体的金属螯合剂，从而产生标记的缀合物；以及任选地将一种或多种稳定剂添加到标记的缀合物中。

制造组合物的方法可以包括一个或多个步骤。一个或多个此类步骤可以包括将含有放射性核素的溶液或混合物稀释至所需浓度(即，稀释步骤)。含有放射性核素的溶液或混合物可以被稀释2至1000倍，例如10-50倍、2-40倍、25-75倍或50-100倍。一个或多个此类步骤可以包括在稀释过程期间添加一种或多种稳定剂。一个或多个此类步骤可以包括在稀释过程期间任选地添加一种或多种稳定剂。一个或多个此类步骤可以包括将未标记的缀合物溶液或混合物稀释至所需浓度。一个或多个此类步骤可以包括在稀释过程之前添加一种或多种稳定剂。一个或多个此类步骤可以包括在稀释过程之后添加一种或多种稳定剂。未标记的缀合物可以包含靶向配体和金属螯合剂。靶向配体和金属螯合剂可以共价连接。一个或多个此类步骤可以包括使用液体溶液或混合物进行稀释。

制造放射性药物组合物的方法可以包括使放射性核素与未标记的缀合物溶液或混合物反应或组合以获得标记的缀合物溶液或混合物(即，标记过程)。在一些实施方案中，所述方法包括在标记过程期间维持温度。在一些实施方案中，所述方法包括使温度维持在0℃至100℃、10℃至100℃、20℃至100℃、30℃至100℃、40℃至100℃、50℃至100℃、60℃至100℃、70℃至100℃或80℃至100℃的范围内。在一些实施方案中，所述方法包括使放射性核素与未标记的缀合物反应一段时间。在一些实施方案中，所述时间段为约1分钟至约3小时、约2分钟至约2.5小时、约3分钟至约2小时、约5分钟至约1.5小时、约8分钟至约1小时或约10分钟至约30分钟。在一些实施方案中，所述方法包括在标记过程期间将放射性核素与未标记的缀合物混合。一个或多个此类步骤可以包括使用实验室混合设备进行混合，所述实验室混合设备诸如混合器、涡旋混合器、搅拌器、磁力搅拌器、旋转器、摇动器、离心机或匀化器。一个或多个此类步骤可以包括摇动反应溶液或混合物。一个或多个此类步骤可以包括以在约10rpm至约5000rpm、约100rpm至约2500rpm、约200rpm至约1000rpm、约300rpm至约800rpm或约400rpm至约600rpm范围内的速度下摇动反应溶液或混合物。一个或多个此类步骤可以包括进一步稀释标记的缀合物溶液或混合物。一个或多个此类步骤可以包括在稀释过程期间添加一种或多种稳定剂。一个或多个此类步骤可以包括在稀释过程之后任选地添加一种或多种稳定剂。

在一些实施方案中，包含[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE(或²²⁵Ac-DOTA-TATE)的放射性药物组合物可以通过使DOTA-TATE与来自HCl(例如，0.04M，水溶液)溶液的[²²⁵Ac]AcCl₃反应来制备。因此，本文提供制备包含²²⁵Ac-DOTA-TATE的放射性药物组合物的方法。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤中的一个或多个：用乙酸钠/乙酸缓冲溶液稀释DOTA-TATE；将[²²⁵Ac]AcCl₃ HCl溶液添加到稀释的DOTA-TATE中；混合混合物；加热混合物；以及稀释到具有一种或多种本文所述的稳定剂的配制缓冲液中。在一些实施方案中，HCl溶液中[²²⁵Ac]AcCl₃的浓度是约10μCi/μl HCl。在一些实施方案中，HCl溶液中[²²⁵Ac]AcCl₃的浓度是约1至50μCi/μl HCl。可以对应地制备包含²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE或²²⁵Ac-DOTA-JR-11的放射性药物组合物。

在一些实施方案中，制备包含[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE或[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TOC的放射性药物组合物的方法包括以下步骤中的一个或多个：提供在第一小瓶中的[²²⁵Ac]AcCl₃溶液；将这种溶液转移到反应器中；将反应缓冲溶液提供到含有[²²⁵Ac]AcCl₃溶液的第一小瓶中；将反应缓冲溶液和剩余的[²²⁵Ac]AcCl₃溶液从第一小瓶转移到反应器中；将DOTA-TATE或DOTA-TOC溶液转移到反应器中；使DOTA-TATE或DOTA-TOC溶液与[²²⁵Ac]AcCl₃溶液在反应器中反应，以获得[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE或[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TOC；以及在包含一种或多种本文所述的稳定剂的配制缓冲液中稀释[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE或[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TOC，以形成放射性药物组合物。在一些实施方案中，²²⁵Ac与DOTA-TATE或DOTA-TOC的摩尔比是1:1至1:10、1:1至1:8、1:1至1:5、1:1至1:3.5、1:1至1:2或1:1至1.25。在一些实施方案中，²²⁵Ac与DOTA-TATE或DOTA-TOC的摩尔比是约1:1、1:2、1:25、1:3、1:3.5或1:4。可以对应地制备包含²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE或²²⁵Ac-DOTA-JR-11的放射性药物组合物。

根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从可商购获得的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始，制备了本文所述反应和组合物中使用的化合物。“可商购获得的化学品”从标准商业来源获得，包括ABX advanced biochemical compounds GmbH(Radeberg,Germany)、Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avidity Science(U.S.A.)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH,Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chem Service Inc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman Organic Chemicals,Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、ITM(Munich,Germany)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Sigma-Aldrich(U.S.A.)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)、VWR(Radnor,PA,USA)、Wako ChemicalsUSA,Inc.(Richmond,VA)和Wuxi-Apptech Inc.(Shanghai,China)。

治疗方法

在一个方面，本公开提供了在有需要的对象中治疗疾病或病况的方法。所述方法可以包括向有需要的对象施用放射性药物组合物。所述方法可以向有需要的对象提供治疗和/或预防益处，包括施用本文所述的放射性药物组合物。

所述方法可以包括向对象施用放射性药物组合物，所述放射性药物组合物包含治疗有效量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，对象患有癌症。在一些实施方案中，癌症是实体瘤。在一些实施方案中，癌症是SSR相关癌症。在一些实施方案中，癌症是SSTR2相关癌症。在一些实施方案中，癌症是生长抑素受体阳性(SSTR+)癌症。

在一些实施方案中，癌症是神经内分泌癌、淋巴癌、胰腺癌、垂体癌、乳腺癌、胃癌、胃癌、成神经管细胞瘤或神经母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症是神经内分泌癌。在一些实施方案中，神经内分泌癌是复发性的或难治性的。在一些实施方案中，神经内分泌癌对包括发射β粒子的放射性核素的放射疗法(诸如¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE或¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC疗法)是难治的。在一些实施方案中，在施用放射性药物组合物(诸如¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE或¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC疗法)之前，对象已接受包括发射β粒子的放射性核素的放射疗法。在一些实施方案中，对象已接受¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE的先前治疗。在一些实施方案中，对象已接受¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC疗法的先前治疗。在一些实施方案中，神经内分泌癌是神经内分泌肺癌或神经内分泌胰腺癌。在一些实施方案中，神经内分泌癌是在肺、胃肠道或胸腺中的类癌肿瘤；胰腺神经内分泌肿瘤(例如，胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、VIPoma)；甲状腺髓样癌；梅克尔细胞癌；肾上腺嗜铬细胞瘤；肾上腺癌；小细胞癌(诸如在肺中)；或大细胞类癌肿瘤(诸如在肺中)。在一些实施方案中，癌症是SSTR2+肺神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，癌症是生长抑素受体阳性(SSTR+)胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)。在一些实施方案中，癌症是小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方案中，癌症是表达生长抑素受体(SSTR+)的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)。在一些实施方案中，SCLC未经治疗。在一些实施方案中，SCLC是复发性的或难治性的。在一些实施方案中，对象已接受至多1个周期的铂-依托泊苷和PD-L1抑制剂疗法。在一些实施方案中，癌症是未经治疗的。在一些实施方案中，癌症是复发性的或难治性的。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约1kBq/kg体重至约0.2GBq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约5kBq/kg体重至约50,000kBq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约20kBq/kg体重至约5,000kBq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约50kBq/kg体重至约500kBq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约50kBq/kg体重至约200kBq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约60kBq/kg体重至约150kBq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以约1μCi至1,000μCi的放射性施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以约10μCi至500μCi的放射性施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以约100μCi至500μCi的放射性施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以约100μCi至300μCi的放射性施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以约125μCi至275μCi的放射性施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以约125μCi、175μCi、225μCi或275μCi的放射性施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以4至6周间隔施用。在一些实施方案中，放射性药物组合物以4-12周间隔施用。在一些实施方案中，放射性药物组合物以8周间隔施用。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以在对象中实现约10,000kBq至约100,000kBq的累积剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以在对象中实现约40,000kBq至约70,000kBq的累积剂量。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含²²⁵Ac-DOTA-TOC。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含²²⁵Ac-DOTA-JR-11。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE。

在一些实施方案中，本文提供了用于杀死细胞的方法，所述方法包括使细胞与缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。在一些实施方案中，细胞表达本文所述的受体。在一些实施方案中，缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与细胞上的结构结合。在一些实施方案中，缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物通过自然放射性衰变释放大量α粒子。在一些实施方案中，缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物通过自然放射性衰变释放大量β粒子、γ射线和/或Auger电子。本文所述的缀合物可以通过辐射杀死细胞。在一些实施方案中，缀合物通过辐射直接杀死细胞。在一些实施方案中，辐射在细胞中产生氧化碱基、无碱基位点、单链断裂、双链断裂、DNA交联、染色体重排或其组合。缀合物可以通过诱导双链DNA断裂来杀死细胞。释放的α粒子可以足以杀死细胞。释放的α粒子可以足以停止细胞生长。缀合物还可以经由产生反应性氧物质(ROS)诸如游离羟基自由基来间接杀死细胞。在一些实施方案中，缀合物通过从一种或多种不同细胞中释放肿瘤抗原来间接杀死细胞，这可以具有疫苗效应。缀合物可以通过远隔效应来杀死细胞。细胞可以是癌细胞。在一些实施方案中，所述方法包括用发射α粒子的放射性核素杀死细胞。

在接触细胞后，所述缀合物可以被细胞内化。内化可以由细胞受体、细胞膜内吞作用等介导。在一些实施方案中，内化到癌细胞中的快速速率伴随着缓慢的外化速率可以提供治疗益处。

在一个方面，所公开的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物被配置成通过消融肿瘤细胞来治疗癌症。缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可能不调节肿瘤细胞和/或周围基质的生物学。缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可能不调节免疫细胞。肿瘤细胞的消融可以导致下游免疫级联。

待通过本公开的方法治疗的癌症的非限制性实例可以包括黑色素瘤(例如，转移性恶性黑色素瘤)、肾癌(例如，透明细胞癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺腺癌)、胰腺腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌)、食道癌、头颈部鳞状细胞癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤以及其他恶性肿瘤。在一些实施方案中，待用本公开的放射性药物组合物治疗的对象或对象群体患有实体瘤。在一些实施方案中，实体瘤是黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃肠胰神经内分泌肿瘤或梅克尔细胞癌。在一些实施方案中，待用本公开的放射性药物组合物治疗的对象或对象群体患有血液学癌症。在一些实施方案中，对象患有血液学癌症，诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)、霍奇金淋巴瘤(“HL”)、非霍奇金淋巴瘤(“NHL”)、滤泡性淋巴瘤(“FL”)、急性髓细胞性白血病(“AML”)或多发性骨髓瘤(“MM”)。在一些实施方案中，待治疗的对象或对象群体患有选自卵巢癌、肺癌和黑色素瘤的癌症。癌症可以是SSTR1相关癌症。癌症可以是SSTR2相关癌症。癌症可以是SSTR3相关癌症。癌症可以是SSTR4相关癌症。癌症可以是SSTR5相关癌症。癌症可以是神经内分泌癌、淋巴癌、胰腺癌、垂体癌、乳腺癌、胃癌、成神经管细胞瘤或神经母细胞瘤。癌症可以是神经内分泌癌。神经内分泌癌可能复发。神经内分泌癌是包含发射β粒子的放射性核素的放射疗法难治的。神经内分泌癌可以是神经内分泌肺癌或神经内分泌胰腺癌。神经内分泌癌可以是在肺、胃肠道或胸腺中的类癌肿瘤；胰腺神经内分泌肿瘤(例如，胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、VIPoma)；甲状腺髓样癌；梅克尔细胞癌；肾上腺嗜铬细胞瘤；肾上腺癌；小细胞癌(诸如在肺中)；或大细胞类癌肿瘤(诸如在肺中)。在一些实施方案中，神经内分泌癌可以是胰腺神经内分泌肿瘤(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET))。在一些实施方案中，神经内分泌癌可以是胃肠神经内分泌肿瘤(GI-NET)。在一些实施方案中，神经内分泌癌可以是胃食管胰腺神经内分泌肿瘤。

胃肠胰神经内分泌肿瘤(或GEP-NET)是罕见肿瘤，在美国的发病率为每100,000人中有5.45例。尽管发病率较低，但许多GEP-NET的病程比其他上皮恶性肿瘤进展更为缓慢，并且因此美国GEP-NET的流行率为大约100,000。GEP-NET肿瘤可能具有侵袭性并且对治疗产生抗性，并且基于监测、流行病学和最终结果(Surveillance,Epidemiology,and EndResults)数据库，40-76％的病例在诊断时存在转移性疾病。根据其形态和增殖活性，GEP-NET可以被分类为高分化肿瘤或低分化癌。高分化GEP-NET可以包括低级别(1级，定义为有丝分裂率为0-1/10高倍视野(或HPF)或Ki67指数为0-2％的肿瘤)和中级别肿瘤(2级，定义为有丝分裂率为2-20/10HPF或Ki67指数为3-20％的肿瘤)，而低分化GEP-NET可以是高级别的(3级，有丝分裂率大于20/10HPF或Ki67指数大于20％)。

在一些实施方案中，消化道中原发性NET的部位是直肠、小肠、胰腺、胃、结肠和/或阑尾。在一些实施方案中，GEP-NET被分类为激素功能性的(和与过量激素分泌一致的病征和症状相关联)。在一些实施方案中，GEP-NET被分类为非功能性肿瘤，其临床特征和侵袭性取决于原发肿瘤部位。在一些实施方案中，癌症是胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)。

在一些情况下，患有GEP-NET的对象已用手术治疗。在一些情况下，患有GEP-NET的对象不适合手术治疗。在一些情况下，患有GEP-NET的对象已发展了转移性疾病。在一些实施方案中，GEP-NET在细胞表面上过表达生长抑素受体2或SSTR2。在一些实施方案中，对象先前已经用生长抑素类似物或SSA治疗。在一些实施方案中，SSA与本文所述的缀合物组合施用。在一些实施方案中，对象先前已用化学疗法和分子靶向疗法诸如依维莫司(everolimus)或舒尼替尼(sunitinib)治疗。在一些实施方案中，化学疗法和分子靶向疗法诸如依维莫司或舒尼替尼与本文所述的缀合物组合施用。

在一些实施方案中，本文提供了用于治疗疾病或病况的方法和组合物。示例性疾病或病况包括难治性或复发性恶性肿瘤，其生长可以使用本公开的治疗方法来抑制。在一些实施方案中，疾病或病况是癌症。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌、头颈鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、胃腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤)、黑色素瘤或晚期癌症。在一些实施方案中，待通过本公开的治疗方法治疗的癌症选自癌、鳞状细胞癌、腺癌、恶性毒瘤、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、肛门生殖器区鳞状细胞癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、胰神经内分泌肿瘤、胃肠胰神经内分泌肿瘤、间皮瘤、肉瘤、血液学癌症、白血病、淋巴瘤、神经瘤及其组合。在一些实施方案中，待通过本公开的方法治疗的癌症包括例如，癌、鳞状细胞癌(例如，宫颈管、眼睑、结膜、阴道、肺、口腔、皮肤、膀胱、舌、喉和食道)和腺癌(例如，前列腺、小肠、子宫内膜、宫颈管、大肠、肺、胰腺、食道、直肠、子宫、胃、乳腺和卵巢)。在一些实施方案中，癌症是缺氧肿瘤。在一些实施方案中，癌症是GEP-NET。在一些实施方案中，癌症是小细胞肺癌。在一些实施方案中，待通过本公开的方法治疗的癌症还包括肉瘤(例如，肌源性肉瘤)、白血病、神经瘤、黑色素瘤和淋巴瘤。在一些实施方案中，待通过本公开的方法治疗的癌症是肺癌。在一些实施方案中，待通过本公开的治疗方法治疗的癌症是小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方案中，待通过本公开的治疗方法治疗的癌症是广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)。在一些实施方案中，癌症(诸如ES-SCLC)在一线疗法完成后至少90天已经进展。在一些实施方案中，癌症在包括基于铂的疗法的一线疗法完成后至少90天已进展。在一些实施方案中，癌症在一线治疗完成后至少6个月已进展。在一些实施方案中，癌症在包括基于铂的疗法的一线疗法完成后已进展至少6个月。在一些实施方案中，癌症在至少1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、1年或2年后进展。在一些实施方案中，癌症尚未进展。在一些实施方案中，待通过本公开的方法治疗的癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，待通过本公开的治疗方法治疗的癌症是三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，待通过本公开的治疗方法治疗的癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，待通过本公开的治疗方法治疗的癌症是胰腺神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，待通过本公开的治疗方法治疗的癌症是胃肠胰神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，待通过本公开的治疗方法治疗的癌症是GEP-NET。在一些实施方案中，待通过本公开的治疗方法治疗的癌症是胃食管胰腺神经内分泌肿瘤。

在一些实施方案中，本文所述的癌症未经治疗。因此，本文所述的组合物可以用作一线疗法。

在一些实施方案中，本文所述的癌症是复发性的或难治性的。例如，患有癌症的对象可能已接受一轮或多轮标准护理疗法。在一些实施方案中，在施用放射性药物组合物(诸如¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE或¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC疗法)之前，对象已接受包括发射β粒子的放射性核素的放射疗法。在一些实施方案中，对象已接受铂-依托泊苷和PD-L1抑制剂疗法。在一些实施方案中，对象已接受≤1个周期的铂-依托泊苷和PD-L1抑制剂疗法。

除了上述治疗方法之外，本文所述的药物组合物可以用于成像和/或作为疾病治疗的一部分。用于成像应用，例如单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和正电子发射断层扫描(PET)的缀合物可以包含适合用作成像同位素(诸如表5B中的同位素)的放射性核素。因此，缀合物可以作为伴随诊断来施用。

在一个方面，本文提供用于诊断携带表达SSR的癌症或肿瘤的患者的方法，其包括向患者施用本文所述的放射性药物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或者包含其的药物组合物。在一个方面，本文提供用于对表达SSR的癌症或肿瘤进行成像的方法，其包括向患者施用本文所述的放射性药物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或者包含其的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法还包括选择或确认患者的表达SSR的肿瘤。在一些实施方案中，表达SSR的癌症是表达SSTR2的癌症。在一些实施方案中，所述方法还包括测量患者体内累积的放射性药物的浓度。在一些实施方案中，所述方法还包括测量从放射性核素发射的辐射的量。在一些实施方案中，所述方法还包括分析患者体内放射性药物的消除或清除概况。在一些实施方案中，所述方法还包括测量患者体内放射性药物的消除半衰期。在一些实施方案中，所述方法还包括分析患者体内放射性药物的清除概况。在一些实施方案中，成像或诊断癌症的方法包括施用包含表5B的放射性核素(诸如⁶⁸Ga)的放射性药物。例如，可以出于患者选择目的施用本公开的放射性药物，诸如以确认肿瘤具有适当的SSR靶标(例如，SSTR2)表达。作为另一实例，可以将本公开的放射性药物施用于患者，使得患者的护理团队可以确保放射性药物在合适的时间范围内从体内清除，从而最小化对其他组织的不期望的照射。

在一些实施方案中，本文所述的方法包括向患者施用两种本公开的放射性药物。在一些实施方案中，两种放射性药物可以具有相同的靶向配体。在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用(i)包含表5B的放射性核素的本公开的放射性药物，以及在(i)之后施用包含表5A的放射性核素的本公开的放射性药物。在一些实施方案中，所述方法包括施用⁶⁸Ga-DOTA-TATE，以及之后施用²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，所述方法包括施用⁶⁸Ga-DOTA-JR-11，以及之后施用²²⁵Ac-DOTA-JR-11。在一些实施方案中，所述方法包括施用⁶⁸Ga-HA-DOTA-TATE，以及之后施用²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE。

对象可以是4至120岁。对象可以是5至10、5至15、5至18、5至25、5至35、5至45、5至55、5至65、5至75、10至15、10至18、10至25、10至35、10至45、10至55、10至65、10至75、15至18、15至25、15至35、15至45、15至55、15至65、15至75、18至25、18至35、18至45、18至55、18至65、18至75、25至35、25至45、25至55、25至65、25至75、35至45、35至55、35至65、35至75、45至55、45至65、45至75、55至65、55至75或65至75岁。对象可以是至少5、10、15、18、25、35、45、55或65岁。对象可以是至多10、15、18、25、35、45、55、65或75岁。在一些实施方案中，在施用放射性药物组合物之前，对象尚未接受包含发射β粒子的放射性核素的放射疗法。在一些实施方案中，在施用放射性药物组合物之前，对象尚未接受包含发射α粒子的放射性核素的放射疗法。在一些实施方案中，在施用放射性药物组合物之前，对象已接受包含发射α粒子的放射性核素的放射疗法。在一些实施方案中，在施用放射性药物组合物之前，对象已接受包含发射β粒子的放射性核素的放射疗法。在一些实施方案中，在包含发射β粒子的放射性核素(例如，¹⁷⁷Lu标记的生长抑素类似物)后，在施用放射性药物组合物之前，对象患有进展性疾病。在一些实施方案中，对象先前已接受¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE治疗。在一些实施方案中，对象先前已接受¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC治疗。在一些实施方案中，在施用放射性药物组合物之前，对象尚未接受包含基于铂的治疗剂的疗法。在一些实施方案中，在施用放射性药物组合物之前，对象尚未接受包含免疫检查点抑制剂的疗法。在一些实施方案中，在施用放射性药物组合物之前，对象尚未接受包含拓扑异构酶II抑制剂的疗法。在一些实施方案中，在施用放射性药物组合物之前，对象已接收一个或更少周期的疗法，所述疗法包括基于铂的化合物(例如，顺铂)、免疫检查点抑制剂(例如，PD-L1抑制剂)和拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷)。

在一些实施方案中，对象已被诊断为患有表达SSR的病变、赘生物、癌症或肿瘤。在一些实施方案中，表达SSR的病变、赘生物、癌症或肿瘤通过对SSR表达的量进行定量以及计算H评分来表征。在一些实施方案中，H评分通过以下得出：a)针对SSR表达(例如，SSTR2)对组织活检进行染色；b)将细胞染色强度指定为0、1、2或3；以及c)将细胞百分比乘以其染色强度水平。H评分的范围是0至300。在一些实施方案中，表达SSR的病变、赘生物、癌症或肿瘤的H评分大于10。在一些实施方案中，表达SSR的病变、赘生物、癌症或肿瘤的H评分大于100。在一些实施方案中，表达SSR的病变、赘生物、癌症或肿瘤的H评分是11至300。在一些实施方案中，表达SSR的病变、赘生物、癌症或肿瘤的H评分大于200。在一些实施方案中，H评分在11与100之间。在一些实施方案中，H评分在50与150之间。在一些实施方案中，H评分在100与200之间。在一些实施方案中，H评分在150与250之间。在一些实施方案中，H评分在200与300之间。

因此，本文提供一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括确定对象的病灶、赘生物、癌症或肿瘤组织样品的H分数，以及向对象施用本文所述的放射性药物组合物(诸如²²⁵Ac-DOTA-TATE)。在一个方面，本文提供一种治疗患有SSTR+癌症的对象的方法，其包括向对象施用本文所述的放射性药物组合物(诸如²²⁵Ac-DOTA-TATE)。在一些实施方案中，在施用本文所公开的缀合物之前，已确定了对象的癌症样品的H评分。在一些实施方案中，已确定了对象的癌症样品的H评分，并且其中H评分是至少11。在一些实施方案中，所述方法包括确定对象的肿瘤癌症的H评分。在一些实施方案中，H评分是0至300。在一些实施方案中，H评分大于10。在一些实施方案中，H评分大于50。在一些实施方案中，H评分大于100。在一些实施方案中，H评分大于150。在一些实施方案中，H评分大于100。在一些实施方案中，H评分大于200。在一些实施方案中，H评分是约120至300。在一些实施方案中，H评分是约40至300。在一些实施方案中，H评分是约50至300。在一些实施方案中，H评分是约100-300。在一些实施方案中，H评分是200-300。H评分可以根据实施例15的方法计算。

在一个方面，本文描述一种治疗有需要的对象的SSTR+癌症的方法，其包括向对象施用本文所公开的放射性药物组合物，其中对象的癌症样品的H评分是至少11。在一个方面，本文描述一种治疗有需要的对象的疾病的方法，其包括(a)确定对象样品中的SSTR表达水平；以及(b)向对象施用本文所公开的放射性药物组合物。在一些实施方案中，样品中的SSTR表达的水平通过计算H评分来确定。在一些实施方案中，H评分在11与300之间。在一些实施方案中，H评分在11与200之间。在一些实施方案中，H评分在11与100之间。在一些实施方案中，H评分在101与300之间。在一些实施方案中，H评分在101与201之间。在一些实施方案中，H评分在201与300之间。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含²²⁵Ac-DOTA-TOC。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含²²⁵Ac-DOTA-JR-11。

在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物可以单独施用或者与一种或多种另外的治疗剂组合施用。例如，组合疗法可以包括包含本文所述的放射性药物组合物的组合物，所述缀合物与一种或多种另外的治疗剂(例如一种或多种抗癌剂，例如细胞毒性剂或细胞抑制剂、免疫检查点抑制剂、激素治疗、疫苗和/或免疫疗法)共同配制和/或共同施用。在一些实施方案中，与其他治疗性处理方式，包括手术、冷冻手术和/或化疗组合，施用放射性药物组合物。此类组合疗法可以有利地利用较低剂量的施用治疗剂，由此避免与各种单一疗法相关的可能的毒性或并发症。

当组合施用时，可以在对象患有病症的过程中向对象递送两种(或更多种)不同的治疗，例如，在对象被诊断患有病症之后且在病症被治愈或消除之前递送两种或更多种治疗。在一些实施方案中，一种治疗的递送在第二种治疗的递送开始时仍在发生，因此存在重叠。这在本文中有时被称为“同时递送”或“并行递送”。在一些实施方案中，一种治疗的递送在另一种治疗的递送开始之前结束。在每一种情况的一些实施方案中，由于是组合施用，治疗更有效。例如，第二种治疗更有效，例如，与在没有第一种治疗的情况下施用第二种治疗将看到的或者在第一种治疗中看到的类似情况相比，用较少的第二种治疗就能看到相同的效果，或者第二种治疗在更大程度上减轻了症状。在一些实施方案中，递送使得症状或与病症有关的其他参数的减少大于在没有另一种治疗的情况下递送一种治疗将观察到的减少。这两种治疗的效果可以是部分相加的、完全相加的或大于相加的。递送可以是这样的：当递送第二种治疗时，递送的第一种治疗的效果仍是可检测的。

在一些实施方案中，本文所述的缀合物与化疗剂(例如，破坏DNA的化疗剂)组合使用。破坏DNA的化疗剂的非限制性实例包括拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷)；烷化剂；DNA嵌入剂；DNA嵌入剂和自由基发生剂，诸如博来霉素；以及核苷模拟物。在一些实施方案中，本文所述的缀合物与基于铂的DNA损伤剂组合使用。在一些实施方案中，本文所述的缀合物与卡铂或顺铂组合使用。在一些实施方案中，本文所述的缀合物与拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷)组合使用。在一些实施方案中，本文所述的缀合物与辐射敏化剂组合使用，这使得肿瘤细胞对辐射疗法更敏感。在一些实施方案中，本文所述的缀合物与DNA损伤修复抑制剂(或DNA损伤应答(DDR)抑制剂)组合使用。在一些实施方案中，本文所述的缀合物与免疫检查点抑制剂组合使用。免疫检查点抑制剂的非限制性实例包括PD-1抑制剂(例如，以商品名Keytruda出售的派姆单抗(pembrolizumab)、以商品名Opdivo出售的纳武单抗(nivolumab)、以商品名Libtayo出售的西米普利单抗(cemiplimab)或以商品名Jemperli出售的多塔利单抗(dostarlimab))、PD-L1抑制剂(例如，以商品名Tecentriq出售的阿替利珠单抗(atezolizumab)、以商品名Bavencio出售的阿维单抗(avelumab)或以商品名Imfinzi出售的度伐利尤单抗(durvalumab))和CTLA-4抑制剂(例如，以商品名Yervoy出售的伊匹木单抗(ipilimumab))。在一些实施方案中，本文所述的缀合物与PD-1抑制剂组合使用。在一些实施方案中，本文所述的缀合物与PD-L1抑制剂组合使用。在一些实施方案中，本文所述的缀合物与度伐利尤单抗或阿替利珠单抗组合使用。在一些实施方案中，本文所述的缀合物与度伐利尤单抗组合使用。在一些实施方案中，本文所述的缀合物与阿替利珠单抗组合使用。在一些实施方案中，本文所述的缀合物与CTLA-4抑制剂组合使用。

度伐利尤单抗可以呈注射溶液的形式，例如在单剂量小瓶中以500mg/10mL或120mg/2.4mL强度的量施用。在一些实施方案中，度伐利尤单抗作为静脉输注施用。在一些实施方案中，在诱导治疗期(即，4×12天周期的SoC)的期间，针对患有ES-SCLC且体重≥30kg的对象，度伐利尤单抗在每3周(21天)周期的第一天以1500mg连同基于铂的化学疗法和依托泊苷一起施用，总计4个周期。在一些实施方案中，在维持期的期间，并且针对体重≥30kg的对象，度伐利尤单抗以1500mg的剂量(固定剂量)每4周施用一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。在一些实施方案中，在维持期的期间，并且针对体重<30kg的对象，度伐利尤单抗以等同于20mg/kg的基于体重的剂量与化学疗法组合施用，之后呈单一剂每2周以10mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，度伐利尤单抗以每剂量1mg/kg至50mg/kg的量施用。在一些实施方案中，度伐利尤单抗以每剂量5mg/kg至15mg/kg的量施用。在一些实施方案中，度伐利尤单抗以每剂量50mg至15000mg的量施用。在一些实施方案中，度伐利尤单抗以每剂量1000mg至2000mg的量施用。在一些实施方案中，度伐利尤单抗以在每剂量约100mg、200mg、500mg、800mg或1000mg至约1100mg、1200mg、1500mg、1800mg、2000mg或3000mg范围内的量施用。在一些实施方案中，度伐利尤单抗以每剂量1500mg至2000mg的量施用。在一些实施方案中，度伐利尤单抗每周一次、每周两次、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周或每8周施用。在一些实施方案中，度伐利尤单抗每3周施用。在一些实施方案中，度伐利尤单抗每4周施用。在一些实施方案中，度伐利尤单抗与本公开的缀合物与依托泊苷和顺铂一起施用。在一些实施方案中，度伐利尤单抗与本公开内容的缀合物与顺铂一起施用。

阿替利珠单抗可以呈在单剂量小瓶中840mg/14mL或1200mg/20mL强度的注射溶液形式施用。在一些实施方案中，在诱导治疗期的期间，针对患有ES-SCLC的对象，阿替利珠单抗在每2周(14天)周期的第一天以840mg(固定剂量)连同卡铂与依托泊苷一起施用，持续最多4个周期。在一些实施方案中，在诱导治疗期的期间，针对患有ES-SCLC的对象，阿替利珠单抗在每3周(21天)周期的第一天以1200mg(固定剂量)连同卡铂与依托泊苷一起施用，持续最多4个周期。在一些实施方案中，在诱导治疗期的期间，针对患有ES-SCLC的对象，阿替利珠单抗在每4周(28天)周期的第一天以1680mg(固定剂量)连同卡铂与依托泊苷一起施用，持续最多4个周期。在一些实施方案中，在维持期的期间，阿替利珠单抗每2周以840mg的剂量(固定剂量)施用一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。在一些实施方案中，在维持期的期间，阿替利珠单抗每3周以1200mg的剂量(固定剂量)施用一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。在一些实施方案中，在维持期的期间，阿替利珠单抗每4周以1680mg的剂量(固定剂量)施用一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。在一些实施方案中，阿替利珠单抗以每剂量10mg至20,000mg的量施用。在一些实施方案中，阿替利珠单抗以在每剂量约100mg、200mg、500mg、800mg或1000mg至约1100mg、1200mg、1500mg、1800mg、2000mg或3000mg范围内的量施用。在一些实施方案中，阿替利珠单抗以每剂量1000mg至1500mg的量施用。在一些实施方案中，阿替利珠单抗以每剂量1100mg至1300mg的量施用。在一些实施方案中，阿替利珠单抗以每剂量1500mg至1700mg的量施用。在一些实施方案中，阿替利珠单抗以每剂量1600mg至1750mg的量施用。在一些实施方案中，阿替利珠单抗以每剂量1500mg至2000mg的量施用。在一些实施方案中，阿替利珠单抗每周一次、每周两次、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周或每8周施用。在一些实施方案中，阿替利珠单抗每3周施用。在一些实施方案中，阿替利珠单抗每4周施用。在一些实施方案中，阿替利珠单抗与本公开的缀合物与依托泊苷和卡铂一起施用。

卡铂可以每21天施用一次，持续最多4x21天的周期。在一些实施方案中，卡铂通过IV输注历经60分钟施用。在一些实施方案中，卡铂通过IV输注施用，以达到如通过Calvert公式所确定的5mg/mL/min的初始目标AUC(Calvert等人,1989)。Calvert公式是总剂量(mg)＝(目标AUC)*(肾小球滤过率+25)，其中公式中使用的肾小球滤过率(GFR)不超过125mL/min并且被认为等同于如使用Cockcroft-Gault公式(Cockcroft和Gault,1976)所确定的CrCl。

顺铂可以每21天施用一次，持续最多4x21天的周期。在一些实施方案中，顺铂通过IV输注历经60分钟施用。在一些实施方案中，顺铂通过IV输注以75-80mg/m²的剂量历经60分钟施用。

依托泊苷可以在21天周期中的连续3天施用，持续最多4x21天周期。在一些实施方案中，依托泊苷通过IV输注历经60分钟施用。在一些实施方案中，依托泊苷通过IV输注以80-100mg/mm²的剂量在60分钟为施用。

在一些实施方案中，本文所述的缀合物与化疗剂(例如，拓扑异构酶II抑制剂、依维莫司、舒尼替尼)、基于铂的剂(例如，卡铂或顺铂)和免疫检查点抑制剂(例如，PD-L1抑制剂)中的一种或多种组合使用。在一些实施方案中，本文所述的缀合物与化疗剂(例如，拓扑异构酶II抑制剂)、基于铂的剂(例如，卡铂或顺铂)和免疫检查点抑制剂(例如，PD-L1抑制剂)组合使用。在一些实施方案中，本文所述的缀合物与细胞毒性化学疗法组合使用。在一些实施方案中，本文所述的缀合物(诸如²²⁵Ac-DOTA-TATE)与依维莫司组合使用。在一些实施方案中，本文所述的缀合物(诸如²²⁵Ac-DOTA-TATE)与舒尼替尼组合使用。

在一些实施方案中，本文所述的缀合物与生长抑素类似物诸如奥曲肽和兰瑞肽组合使用。

氨基酸与本文所述的放射性药物的共同施用可以减少放射性药物的肾更新。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物与一种或多种氨基酸的静脉内输注同时施用。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物在静脉内输注一种或多种氨基酸之后施用。在一些实施方案中，输注一种或多种氨基酸在施用本文所述的放射性药物组合物之前至少30分钟施用。在一些实施方案中，输注一种或多种氨基酸在施用本文所述的放射性药物组合物之前至少6小时、3小时、1小时、30分钟、20分钟、10分钟或5分钟施用。在一些实施方案中，输注一种或多种氨基酸在施用本文所述的放射性药物组合物之前10至60分钟施用。在一些实施方案中，输注一种或多种氨基酸在起始标准护理(SoC)疗法诸如铂(卡铂或顺铂)+依托泊苷+/-PD-L1抑制剂之前完成。在一些实施方案中，输注一种或多种氨基酸在起始标准护理疗法之前至少6小时、3小时、1小时、30分钟、20分钟、10分钟或5分钟完成。在一些实施方案中，一种或多种氨基酸的浓度是约0.5％至约10％w/v。在一些实施方案中，一种或多种氨基酸包括L-精氨酸和L-赖氨酸。在一些实施方案中，一种或多种氨基酸包括L-精氨酸盐酸盐和L-赖氨酸盐酸盐。在一些实施方案中，L-精氨酸盐酸盐和L-赖氨酸盐酸盐各自的浓度是在约1至约10L中约1至约100g。在一些实施方案中，L-精氨酸盐酸盐和L-赖氨酸盐酸盐各自的浓度是在约1至约5L中约10至约50g。在一些实施方案中，L-精氨酸盐酸盐和L-赖氨酸盐酸盐各自的浓度是在约1至约2.2L中约18至约25g。在一些实施方案中，L-精氨酸盐酸盐和L-赖氨酸盐酸盐的浓度分别是在1-2.2L中18-25g。在一些实施方案中，一种或多种氨基酸的浓度是约0.1％至约25％w/v。在一些实施方案中，一种或多种氨基酸的浓度是约1％至约5％w/v。在一些实施方案中，一种或多种氨基酸的浓度是约1％至约3％w/v。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物与精氨酸和赖氨酸的输注同时施用。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物与精氨酸盐酸盐和赖氨酸盐酸盐的静脉内输注同时施用，其中精氨酸盐酸盐和赖氨酸盐酸盐的浓度是约2％w/v至约5％w/v。在一些实施方案中，本文所述的放射性药物与精氨酸盐酸盐和赖氨酸盐酸盐的静脉内输注同时施用，其中精氨酸盐酸盐和赖氨酸盐酸盐的浓度是约2.5％w/v。在一些实施方案中，静脉内输注精氨酸和赖氨酸在施用本文所述的放射性药物之前施用。在一些实施方案中，静脉内输注在施用本文所述的放射性药物之前至少30分钟施用。在一些实施方案中，静脉内输注在施用本文所述的放射性药物之前至少30分钟施用并且连续施用总计至多4小时。

本公开的放射性药物组合物可以通过任何合适的方式施用，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外以及鼻内施用，并且如果期望进行局部治疗，还包括病变内施用。如本文所用的术语肠胃外包括例如，皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内、腹膜内和输注技术。术语肠胃外还包括注射入眼或眼睛内、玻璃体内、口腔内、透皮、鼻内、脑内(包括颅内和硬膜内)、关节内(包括踝、膝、髋、肩、肘、腕等)和以栓剂形式。放射性药物组合物可以口服施用。放射性药物组合物可以通过全身施用来施用。放射性药物组合物可以肠胃外施用。放射性药物组合物可以在靶向部位局部施用。

本文所述的放射性药物组合物可以呈液体溶液经由肠胃外注射施用，其可以包含其他化学组分，诸如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、防腐剂或赋形剂。肠胃外注射可以被配制用于弹丸式注射或连续输注。放射性药物组合物可以呈作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液的适于肠胃外注射的形式配制，并且可以含有配制剂，诸如混悬剂、稳定剂或分散剂。用于肠胃外施用的放射性药物配制品可以包含呈水溶性形式的活性化合物的水性溶液。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可以包括：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸、龙胆酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲液，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；表面活性剂，诸如聚山梨醇酯80；以及用于调节张力的药剂，诸如氯化钠或右旋糖。pH可以用酸或碱(诸如盐酸或氢氧化钠)来调节。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含还原剂。还原剂的存在可以帮助最小化潜在的辐解。在一些实施方案中，还原剂是抗坏血酸、龙胆酸、硫代硫酸钠、柠檬酸、酒石酸或其组合。

放射性药物组合物可以以适合于待治疗的疾病的方式施用。适当的剂量以及合适的施用持续时间和频率可以由诸如以下因素确定：对象的状况、对象疾病的类型和严重程度、活性成分的具体形式和施用方法。在一些实施方案中，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果)或减轻症状严重程度的量提供组合物。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验确定。最佳剂量取决于对象的体质、体重或血容量。在一些实施方案中，放射性药物组合物可以作为一线疗法的一部分施用。在一些实施方案中，放射性药物组合物可以作为现有护理标准的一线疗法的一部分施用，例如免疫检查点阻断剂和DNA损伤剂。在一些实施方案中，放射性药物组合物可以作为具有现有护理标准的一线疗法的一部分施用，例如免疫检查点阻断剂(例如，度伐利尤单抗或阿替利珠单抗)、铂剂(例如，顺铂或卡铂)和拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷)。

所施用的放射性药物组合物可以包含足以递送特定对象的治疗有效剂量的量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，缀合物的剂量在每千克体重约0.1pg与约50mg之间、在每千克体重约1μg与约50mg之间或在每千克体重约0.1与约10mg之间。治疗有效剂量还可以由医生自行决定。仅作为实例，所施用的放射性药物组合物可以包含一定剂量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以用于如本文所述的疾病的方法，所述剂量是每剂量约0.001mg/kg体重至约1mg/kg体重。在一些实施方案中，对于被治疗的对象，用于所述方法的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量是每剂量约0.001mg至约1000mg。在一些实施方案中，本文所述的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约0.01mg至约500mg、约0.01mg至约100mg或约0.01mg至约50mg的剂量施用至对象。在一些实施方案中，本文所述的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约0.01皮摩尔至约1摩尔、约0.1皮摩尔至约0.1摩尔、约1纳摩尔至约0.1摩尔或约0.01微摩尔至约0.1毫摩尔的剂量施用至对象。在一些实施方案中，本文所述的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约0.0001Gbq至约1000Gbq、0.01Gbq至约1000Gbq、约0.5Gbq至约100Gbq或约1Gbq至约50Gbq的剂量施用至对象。在一些实施方案中，本文所述的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约0.006Gbq至约0.011Gbq的剂量施用至对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物(或缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以等同于每剂量约1kBq/kg体重至约100,000kBq/kg体重、约5kBq/kg体重至约50,000kBq/kg体重、约20kBq/kg体重至约5,000kBq/kg体重、约50kBq/kg体重至约500kBq/kg体重、约50kBq/kg体重至约200kBq/kg体重或约70kBq/kg体重至约150kBq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物(或缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以等同于每剂量约1kBq/kg体重至约100,000kBq/kg体重的量施用。施用于对象的放射性药物组合物可以包含以等同于每剂量约5kBq/kg体重至约50,000kBq/kg体重的量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物。施用于对象的放射性药物组合物可以包含以等同于每剂量约20kBq/kg体重至约5,000kBq/kg体重的量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。施用于对象的放射性药物组合物可以包含以等同于每剂量约50kBq/kg体重至约500kBq/kg体重的量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物。施用于对象的放射性药物组合物可以包含以等同于每剂量约70kBq/kg体重至约150kBq/kg体重的量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物。在一些实施方案中，施用于对象的放射性药物组合物可以包含以等同于每剂量约30kBq/kg体重至约150kBq/kg体重的量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物。在一些实施方案中，施用于对象的放射性药物组合物可以包含以等同于每剂量约90kBq/kg体重至约180kBq/kg体重的量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物。在一些实施方案中，施用于对象的放射性药物组合物可以包含以等同于每剂量约30kBq/kg体重至约240kBq/kg体重的量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物。在一些实施方案中，施用于对象的放射性药物组合物可以包含以等同于每剂量约60kBq/kg体重至约120kBq/kg体重的量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物。在一些实施方案中，放射性药物组合物(或缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以等同于每剂量约120kBq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物(或缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以等同于每剂量约90kBq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物(或缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以等同于每剂量约60kBq/kg体重的量施用于对象。放射性药物组合物可以施用于对象以实现约1,000kBq至约5,000,000kBq当量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的累积剂量。放射性药物组合物可以施用于对象以实现约5,000kBq至约1,000,000kBq当量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的累积剂量。放射性药物组合物可以施用于对象以实现约8,000kBq至约5,000,000kBq当量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的累积剂量。放射性药物组合物可以施用于对象以实现约10,000kBq至约100,000kBq当量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的累积剂量。放射性药物组合物可以施用于对象以实现约20,000kBq至约90,000kBq当量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的累积剂量。放射性药物组合物可以施用于对象以实现约40,000kBq至约70,000kBq当量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的累积剂量。在一些实施方案中，放射性药物组合物可以施用于对象以实现约400kBq至约4,000,000kBq当量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的累积剂量。在一些实施方案中，放射性药物组合物可以施用于对象以实现约20,000kBq至约40,000kBq当量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的累积剂量。在一些实施方案中，放射性药物组合物可以施用于对象以实现约20,000kBq至约30,000kBq当量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的累积剂量。在一些实施方案中，放射性药物组合物可以施用于对象以实现约30,000kBq至约40,000kBq当量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的累积剂量。在一些实施方案中，放射性药物组合物可以施用于对象以实现约40,000kBq至约50,000kBq当量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的累积剂量。在一些实施方案中，放射性药物组合物可以施用于对象以实现约40,000kBq至约100,000kBq当量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的累积剂量。在一些实施方案中，放射性药物组合物可以施用于对象以实现约60,000kBq当量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的最大累积剂量。在一些实施方案中，放射性药物组合物可以施用于对象以实现约40,800kBq当量的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的最大累积剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约1μCi至1,000μCi的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约10至500μCi的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约100至500μCi的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约100至300μCi的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约100至300μCi的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约125至275μCi的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约125μCi、175μCi、225μCi或275μCi的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约125μCi的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约175μCi的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约225μCi的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约275μCi的放射性剂量。在一些实施方案中，每天一次、每周1至3次、每月1至4次或每年1至12次施用剂量。放射性药物组合物可以以2周间隔施用。放射性药物组合物可以以4周间隔施用。放射性药物组合物可以以6周间隔施用。放射性药物组合物可以以8周间隔施用。放射性药物组合物可以以10周间隔施用。放射性药物组合物可以以12周间隔施用。放射性药物组合物可以以15周间隔施用。放射性药物组合物可以以20周间隔施用。放射性药物组合物可以以周期的形式施用。例如，放射性药物组合物可以以1-20个周期的形式施用。在一些实施方案中，放射性药物组合物施用1-10个周期。在一些实施方案中，放射性药物组合物施用1-5个周期。在一些实施方案中，放射性药物组合物施用3-9个周期。在一些实施方案中，放射性药物组合物施用1个周期。在一些实施方案中，放射性药物组合物施用2个周期。在一些实施方案中，放射性药物组合物施用3个周期。在一些实施方案中，放射性药物组合物施用4个周期。在一些实施方案中，放射性药物组合物施用5个周期。在一些实施方案中，放射性药物组合物施用6个周期。在一些实施方案中，放射性药物组合物施用7个周期。在一些实施方案中，放射性药物组合物施用8个周期。在一些实施方案中，放射性药物组合物施用9个周期。在一些实施方案中，放射性药物组合物施用10个周期。在一些实施方案中，放射性药物组合物施用11个周期。在一些实施方案中，放射性药物组合物施用12个周期。在一些实施方案中，每个周期包括每8周一次施用。在一些实施方案中，每个周期包括每4-6周一次施用。在一些实施方案中，每个周期包括每1-12周一次施用。在一些实施方案中，每个周期包括每2-8周一次施用。在一些实施方案中，每个周期包括每4周一次施用。在一些实施方案中，每个周期包括每5周一次施用。在一些实施方案中，每个周期包括每6周一次施用。在一些实施方案中，每个周期包括每12周一次施用。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含²²⁵Ac-DOTA-TOC。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含²²⁵Ac-DOTA-JR-11。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE。

为了施用方便和剂量均匀，可以将药物组合物包装成单位剂型。单位剂型可以指适合作为待治疗的对象的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有经计算与药物载剂或赋形剂联合可产生所期望治疗作用的预定量的活性化合物。在一些实施方案中，单位剂量的体积为100至250mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为25至100mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为5至25mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为1至1000mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为1至10mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为8至15mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为10至15mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为8mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为9mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为10mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为11mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为12mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为13mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为14mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为15mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为16mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为17mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为18mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为19mL。在一些实施方案中，单位剂量的体积为20mL。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于146-275μCi的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于100-300μCi的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含²²⁵Ac-DOTA-TOC。在一些实施方案中，单位剂量包含²²⁵Ac-DOTA-JR-11。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE。

在一些实施方案中，单位剂量包含等同于10-500μCi的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于500-2000μCi的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于大于500μCi的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于10-100μCi的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于10-50μCi的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于100-200μCi的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于120-300μCi的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于200-400μCi的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于200-500μCi的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于150-300μCi的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于146-275μCi的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于在12mL溶液中146-275μCi的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。

在一些实施方案中，单位剂量包含等同于45-114μgDOTATATE的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于5至1000μg DOTATATE的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于0.5至10,000μg DOTATATE的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于20至200μg DOTATATE的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于10至50μg DOTATATE的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于50至150μg DOTATATE的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于1至100μg DOTATATE的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于1至200μg DOTATATE的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于100至500μg DOTATATE的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于25至150μg DOTATATE的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155或160μg DOTATATE的量的²²⁵Ac-DOTA-TATE。

在一些实施方案中，单位剂量包含等同于10-500μCi的量的放射性药物缀合物。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于500-2000μCi的量的放射性药物缀合物。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于大于500μCi的量的放射性药物缀合物。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于10-100μCi的量的放射性药物缀合物。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于10-50μCi的量的放射性药物缀合物。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于100-200μCi的量的放射性药物缀合物。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于120-300μCi的量的放射性药物缀合物。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于200-400μCi的量的放射性药物缀合物。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于200-500μCi的量的放射性药物缀合物。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于150-300μCi的量的放射性药物缀合物。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于146-275μCi的量的放射性药物缀合物。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于在12mL溶液中146-275μCi的量的放射性药物缀合物。在一些实施方案中，放射性药物缀合物为²²⁵Ac-DOTA-TOC。在一些实施方案中，单位剂量包含²²⁵Ac-DOTA-JR-11。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE。在一些实施方案中，放射性药物组合物包含²²⁵Ac-DOTA-TATE。

在一些实施方案中，单位剂量包含等同于45-114μg DOTATOC的量的放射性药物缀合物。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于5至1000μg DOTATOC的量的²²⁵Ac-DOTA-TOC。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于0.5至10,000μg DOTATOC的量的²²⁵Ac-DOTA-TOC。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于20至200μg DOTATOC的量的²²⁵Ac-DOTA-TOC。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于10至50μg DOTATOC的量的²²⁵Ac-DOTA-TOC。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于50至150μg DOTATOC的量的²²⁵Ac-DOTA-TOC。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于1至100μg DOTATOC的量的²²⁵Ac-DOTA-TOC。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于1至200μg DOTATOC的量的²²⁵Ac-DOTA-TOC。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于100至500μg DOTATOC的量的²²⁵Ac-DOTA-TOC。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于25至150μg DOTATOC的量的²²⁵Ac-DOTA-TOC。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155或160μg DOTATOC的量的²²⁵Ac-DOTA-TOC。

在一些实施方案中，单位剂量包含等同于45-114μgHA-DOTA-TATE的量的放射性药物缀合物。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于5至1000μg HA-DOTA-TATE的量的²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于0.5至10,000μg HA-DOTA-TATE的量的²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于20至200μg HA-DOTA-TATE的量的²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于10至50μg HA-DOTA-TATE的量的²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于50至150μgHA-DOTA-TATE的量的²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于1至100μg HA-DOTA-TATE的量的²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于1至200μg HA-DOTA-TATE的量的²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于100至500μg HA-DOTA-TATE的量的²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于25至150μgHA-DOTA-TATE的量的²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155或160μg HA-DOTA-TATE的量的²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE。

在一些实施方案中，单位剂量包含等同于45-114μgDOTA-JR-11的量的放射性药物缀合物。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于5至1000μg DOTA-JR-11的量的²²⁵Ac-DOTA-JR-11。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于0.5至10,000μgDOTA-JR-11的量的²²⁵Ac-DOTA-JR-11。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于20至200μg DOTA-JR-11的量的²²⁵Ac-DOTA-JR-11。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于10至50μg DOTA-JR-11的量的²²⁵Ac-DOTA-JR-11。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于50至150μg DOTA-JR-11的量的²²⁵Ac-DOTA-JR-11。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于1至100μg DOTA-JR-11的量的²²⁵Ac-DOTA-JR-11。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于1至200μg DOTA-JR-11的量的²²⁵Ac-DOTA-JR-11。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于100至500μg DOTA-JR-11的量的²²⁵Ac-DOTA-JR-11。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于25至150μg DOTA-JR-11的量的²²⁵Ac-DOTA-JR-11。在一些实施方案中，单位剂量包含等同于约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155或160μg DOTA-JR-11的量的²²⁵Ac-DOTA-JR-11。

在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物被配制为储存在玻璃小瓶中的单位剂型。

在一些实施方案中，本文所述的放射性药物组合物可以包含作为溶剂化物存在的化合物。本公开提供了通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本公开进一步提供了通过施用作为放射性药物组合物的此类溶剂化物来治疗疾病的方法。

本申请的公开内容在以下实施方案中进一步说明，这些实施方案仅用于说明目的并且不旨在以任何方式限制本公开内容。

实施方案1：一种液体放射性药物组合物，其包含以下或由其组成：

(a)²²⁵Ac-DOTA-TATE，其中所述²²⁵Ac-DOTA-TATE以等同于约10mCi/L至约30mCi/L的浓度存在于所述放射性药物组合物中；

(b)L-抗坏血酸钠，其中所述L-抗坏血酸钠以约90mM至约110mM的浓度存在于所述放射性药物组合物中；

(c)二亚乙基三胺五乙酸盐(DTPA)，其中所述DTPA以约0.04mg/mL至约0.06mg/mL的浓度存在于所述放射性药物组合物中；以及

(d)水性媒介物，其中所述水性媒介物是浓度为约0.9％w/w的氯化钠盐水溶液；

其中所述放射性药物组合物是溶液，并且

其中所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的所述²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。

实施方案2：如实施方案1所述的液体放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少95％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的所述²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。

实施方案3：一种液体放射性药物组合物，其包含以下或由其组成：

其中所述放射性药物组合物是溶液，并且

其中所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为所述缀合物的一部分结合的所述²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。

实施方案4：如实施方案3所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少95％的作为所述缀合物的一部分结合的所述²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。

实施方案5：如实施方案1-4中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述²²⁵Ac-DOTA-TATE以等同于约10mCi/L至约25mCi/L的浓度存在于所述放射性药物组合物中。

实施方案6：如实施方案1-5中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述²²⁵Ac-DOTA-TATE以等同于约12mCi/L至约23mCi/L的浓度存在于所述放射性药物组合物中。

实施方案7：如实施方案1-6中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述²²⁵Ac-DOTA-TATE以等同于约40μg至约120μgDOTA-TATE的浓度存在于所述放射性药物组合物中。

实施方案8：如实施方案1至47中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述L-抗坏血酸钠以约100mM的浓度存在于所述放射性药物组合物中。

实施方案9：如实施方案1至8中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述DTPA以约0.05mg/mL的浓度存在于所述放射性药物组合物中。

实施方案10：如实施方案1至9中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述组合物在约20℃至约25℃下168小时后保留至少90％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的所述²²⁵Ac内容物。

实施方案11：如实施方案1至10中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述组合物在约20℃至约25℃下192小时后保留至少90％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的所述²²⁵Ac内容物。

实施方案12：如实施方案1至11中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物被配制为含有约12mL所述溶液的单位剂型。

实施方案13：如实施方案1或3所述的液体放射性药物组合物，其包含以下或由其组成：

(a)²²⁵Ac-DOTA-TATE，其以等同于10mCi/L至25mCi/L的浓度存在于所述放射性药物组合物中；

(b)L-抗坏血酸钠，其以约100mM的浓度存在于所述放射性药物组合物中；

(c)DTPA，其以约0.05mg/mL的浓度存在于所述放射性药物组合物中；以及

(d)氯化钠盐水溶液，其浓度是约0.9％w/w。

实施方案14：如实施方案1或3所述的液体放射性药物组合物，其中所述液体放射性药物组合物被配制为具有约12mL所述溶液的单位剂型，并且其中所述液体放射性药物组合物包含以下或由其组成：

(a)²²⁵Ac-DOTA-TATE，其以在所述约12mL溶液中146-275μCi的量存在于所述放射性药物组合物中；

(b)L-抗坏血酸钠，其以约18.5mg/mL的浓度存在于所述放射性药物组合物中；

(d)氯化钠盐水溶液，其浓度是约0.9％w/w。

实施方案15：如实施方案1至14中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述液体放射性药物组合物的pH是约5.5至约7.0。

实施方案16：如实施方案1至15中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物被配制用于IV输注。

实施方案17：如实施方案1至16中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述²²⁵Ac-DOTA-TATE具有示出为的结构。

实施方案18：一种治疗有需要的对象的生长抑素受体阳性(SSTR+)神经内分泌肿瘤的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的液体放射性药物组合物，其中所述液体放射性药物组合物包含以下或由其组成：

其中所述放射性药物组合物是溶液，并且

实施方案19：如实施方案18所述的方法，其中所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少95％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的所述²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。

实施方案20：一种治疗有需要的对象的生长抑素受体阳性(SSTR+)神经内分泌肿瘤的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的液体放射性药物组合物，其中所述液体放射性药物组合物包含以下或由其组成：

实施方案21：如实施方案20所述的方法，其中所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少95％的作为所述缀合物的一部分结合的所述²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。

实施方案22：如实施方案18-21中任一项所述的方法，其中所述神经内分泌肿瘤是胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)。

实施方案23：如实施方案18-22中任一项的方法，其中在所述液体放射性药物组合物的所述施用之前，所述对象接受¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE或¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC治疗并且所述肿瘤已经进展。

实施方案24：如实施方案18-23中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以等同于每剂量约60kBq/kg体重至120kBq/kg体重的量施用于所述对象。

实施方案25：如实施方案18-24中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以8周间隔施用。

实施方案26：如实施方案18-25中任一项所述的方法，其中所述²²⁵Ac-DOTA-TATE以等同于约10mCi/L至约25mCi/L的浓度存在于所述放射性药物组合物中。

实施方案27：如实施方案18或20所述的方法，其中液体放射性药物组合物包含以下或由其组成：

(d)氯化钠盐水溶液，其浓度是约0.9％w/w。

实施方案28：如实施方案18或20所述的方法，其中所述液体放射性药物组合物被配制为具有约12mL所述溶液的单位剂型，并且其中所述液体放射性药物组合物包含以下或由其组成：

(a)²²⁵Ac-DOTA-TATE，其以在约12mL溶液中146-275μCi的量存在于所述放射性药物组合物中；

(d)氯化钠盐水溶液，其浓度是约0.9％w/w。

尽管已详细描述了本公开及其优点，但应理解，在不脱离如所附权利要求中定义的本公开的精神和范围的情况下，可以在本文中进行各种改变、替代和变更。

本公开在以下实施例中进一步说明，这些实施例仅用于说明目的，并不旨在以任何方式限制本公开内容。

实施例

实施例1.缀合物合成

通过使来自1.0mg/mL水溶液的DOTA-TATE乙酸盐(28μg，28μL)与来自10μCi/μlHCl(0.04M，水性)溶液的[²²⁵Ac]AcCl₃(6.8MBq或0.2mCi，22μl)反应来实现合成[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的典型过程。用乙酸钠/乙酸缓冲溶液(0.4M，pH＝6.50)将DOTA-TATE乙酸盐稀释至150μL。添加[²²⁵Ac]AcCl₃ HCl溶液。将总体积200μl的反应混合物与涡旋混合物混合，然后在500rpm的摇动速度下在90℃下加热15min。完成后，将混合物直接稀释成下文所述的所需配制品。

在时间0小时进行Radio-TLC，以使用以下方案确定标记反应的放射化学产率：将1μL反应混合物点样到TLC板(Agilent A120B12，板尺寸11.4x 2.0cm)上，在距底部边缘1.5cm处。用10mM DTPA水溶液(pH＝7.0，用1.0M NaOH调节)展开TLC，直至洗脱液达到距顶部边缘1.5cm(或在15min中)。在38℃温度下于培育箱中干燥后，使用设定为高电压＝1000(确保α检测)的radio-TLC读取器(Eckert&Ziegler AR-2000)，在不同时间点分析radio-TLC转化，直至标记产物与游离Ac225离子之间的比率不再变化(通常在TLC分离的6-8小时后，以确保Ac225与子代核素之间的平衡)。发现[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE合成的典型放射化学产率>99.0(±0.5)％，摩尔活度是10mCi/μmol。

实施例2.赋形剂的广泛筛选

放射性标记完成后，立即将实施例1中所述的反应混合物以30x倍(v/v)在稳定配制品中稀释或稀释至0.03mCi/ml。用乙酸钠-乙酸0.4M溶液将配制品缓冲至pH 5.80(±0.10)。信号组分赋形剂为在缓冲液中1mg/ml的稳定剂，除了呈现10％(v/v)的EtOH。将L-抗坏血酸钠/L-抗坏血酸缓冲液调节至pH 5.80(±0.10)。将不具有任何赋形剂的相同稀释度的注射用水(WFI)用作对照配制品。将混合物保持在室温(25℃)。在不同时间点通过radio-TLC检查[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的纯度，如以下表6中所述。纯度描述为[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE中存在的²²⁵Ac除以那个时间点的总²²⁵Ac内容物。

表6

对于弹丸式注射，即使在最大稀释浓度下，也发现纯WFI中Ac-225-DOTATATE的降解显著。

实施例3.不具有赋形剂的对照配制品

将实施例1中所述的反应混合物立即用注射用水(WFI)稀释至50x倍体积或0.02mCi/ml。pH经测试为6.13。将混合物保持在室温(25℃)。在不同时间点，通过radio-TLC测量配制的剂量中[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的纯度，如以下表7中所述：

表7

实施例4.放射性浓度优化

将实施例1中所述的反应混合物立即以不同浓度稀释至抗坏血酸钠(100mM或19.8mg/ml水溶液，pH调节至5.80)水溶液；对应地将DTPA添加至配制品中，以达到最终浓度0.05mg/ml。将混合物保持在室温(25℃)并避光以防止光降解。在不同时间点，通过radio-TLC测量配制的剂量中[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的纯度，如以下表8中所述：

表8

实施例5.DTPA浓度优化

将实施例1中所述的反应混合物立即用抗坏血酸钠(100mM或19.8mg/ml水溶液，pH调节至5.80)水溶液稀释至50x倍体积(或20μCi/ml)。添加不同浓度的DTPA。将混合物保持在室温(25℃)。在不同时间点，通过radio-TLC测量配制的剂量的放射性组分，如以下表9中所述：

表9

实施例6.抗坏血酸钠浓度优化

将实施例1中所述的反应混合物立即用抗坏血酸钠(100mM，pH经调节，具有0.05mg/ml DTPA)稀释至50x倍体积(或0.02mCi/ml)。pH经测试为5.83。将混合物保持在室温(25℃)。在不同时间点，通过radio-TLC测量配制的剂量的放射性组分，如以下表10中所述：

表10

*在1mCi/ml下的放射性浓度

实施例7.葡聚糖比率优化

将实施例1中所述的反应混合物立即用在预混合的葡聚糖盐水溶液中的抗坏血酸钠(100mM，pH经调节，具有0.05mg/ml DTPA)稀释至40x倍体积(或25μCi/ml)。pH经测试为5.80。将混合物保持在室温(25℃)。在不同时间点，通过radio-TLC测量配制的剂量的放射性组分，如以下表11中所述：

表11

*非均匀取样

实施例8.EGCg浓度

将实施例1中所述的反应混合物立即用在具有不同浓度的EGCg的盐水溶液中的抗坏血酸钠(100mM，pH调节为5.80，具有0.05mg/ml DTPA)稀释至40x倍体积(或25μCi/ml)。将混合物保持在室温(25℃)。在不同时间点，通过radio-TLC测量配制的剂量的放射性组分，如以下表12中所述：

表12

*非均匀取样

实施例9.以单患者剂量规模的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的制备、其配制品和稳定性研究

对于300μCi(11.1MBq)批次大小，用乙酸钠缓冲溶液(250μl，0.4M，pH＝5.50)稀释[²²⁵Ac]Ac(NO₃)₃溶液(40μl，11.4MBq，测定)。添加DOTA-TATE乙酸盐溶液(200μl，1.0mg/ml水溶液，200μg)。将混合物与涡旋混合物混合，然后在热混合器上以每分钟500转的摇动速度在90℃下加热15min。完成后，将反应物从混合物中除去并在3分钟内冷却至室温。用预混合的静脉内配制品(9.5ml)稀释反应溶液。锕-225放射性内容物浓度为30mCi/L(总体积10.0ml)。计算的5天剂量活度为211μCi(7.8MBq或7.4MBq±10％)。所述剂量的起始摩尔活度为2.2mCi/μmol。将配制的产品分配到30ml无菌小瓶中并用Wheaton隔膜和弯边封口(crimp seal)密封。将小瓶用铝箔包裹并在室温(约20℃至约25℃)下避光储存，以便每24小时的稳定性取样。静脉内配制品是如下所述的配制品A或配制品B。

配制品A：

为了制备100克100mM L-抗坏血酸钠、5％w/w葡聚糖40、pH 5.80的0.9％w/w氯化钠盐水溶液，将5.000g葡聚糖40、1.980g L-抗坏血酸钠和5.0mg DTPA溶解在93ml 0.9％w/w盐水中。将溶液容器放置于涡旋摇动器上并混合15分钟以完全溶解固体。添加24μl HCl(浓度12M)。最终pH值经测量在5.75-5.85之间。消耗前至多12小时，将配制品溶液储存在2-8℃下并避光。

配制品B：

为了制备250ml 100mM L-抗坏血酸钠，将pH 5.80的0.9％w/w氯化钠盐水溶液、4.950g L-抗坏血酸钠和12.5mg DTPA溶解在250ml0.9％w/w盐水中。将溶液容器放置于涡旋摇动器上并混合15分钟以完全溶解固体。添加60μl HCl(浓度12M)。最终pH值经测量在5.75-5.85之间。消耗前至多12小时，将配制品溶液储存在2-8℃下并避光。

在不同时间点，通过radio-TLC测量配制的剂量中[225Ac]Ac-DOTA-TATE的百分比纯度，如以下表13中所述。纯度描述为[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE中存在的²²⁵Ac除以那个时间点的总²²⁵Ac内容物。

表13

如上表所示，配制品A和B两者在120小时后保留至少95％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的²²⁵Ac内容物，并且在192小时后保留至少93％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的²²⁵Ac内容物。

实施例10.制备[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE以用于体内施用

将[²²⁵Ac]Ac(NO₃)₃溶解在0.001M HCl中以达到在100μL中1mCi的浓度。将1.0-1.1mCi等分试样的10μCi/μL ²²⁵Ac-氯化物溶液与285μg 1μg/μL DOTA-TATE溶液在0.4M乙酸钠缓冲液中混合。用0.4M乙酸钠缓冲液将合并的溶液调至2.0mL，并且最终pH范围为6.0至6.5。合并溶液的放射性浓度在0.5mCi/mL与0.55mCi/mL之间。将溶液用热混合器在90±3℃下加热并混合15±2分钟。向单独的无菌中间小瓶中添加28mL配制缓冲液(100mM抗坏血酸钠、0.05mg/mL DTPA、0.9％生理盐水)。将合并的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE溶液的总内容物转移至具有配制缓冲液的中间小瓶中，将配制小瓶中的总放射性浓度减少至0.033-0.0367mCi/mL。

用适当的校准时间衰减因子和在146-275μCi之间的剂量范围计算满足要求的患者活性剂量所需的体积。必要时，在将活性物质等分到患者小瓶中后，用配制缓冲液(100mM抗坏血酸钠，0.05mg/mL DTPA，0.9％生理盐水)使小瓶的总体积达到12mL以便注射。最终赋形剂描述配制用于体内施用的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE配制，抗坏血酸钠浓度为18.5±4.63mg/mL，总DOTA-TATE肽浓度≤11.5μg/mL，0.05mg/mL DTPA，pH＝5.5-7.0的0.9％生理盐水，校准时剂量范围为在12mL总体积中146-275μCi，并且校准时剂量浓度在0.012-0.023μCi/μL之间。最初使用大量配制的小瓶并且随后使用在146-275μCi之间的剂量范围验证了长达120小时的稳定性。

实施例11.以单位剂型制备²²⁵Ac-DOTA-TATE配制品

单位剂型配制品是在从将225Ac放射性标记到DOTATATE的DOTA部分中至具有赋形剂的最终配制品的连续工序中制造的。未标记的前体DOTATATE是一种冻干粉末，其在用225Ac标记之前在乙酸钠缓冲液中复原。DOTATATE乙酸酯在指定温度和反应时间下用229Th(钍-229)-发生器衍生的225Ac进行标记，产生²²⁵Ac-DOTATATE。放射性标记完成后，将反应混合物进一步配制在缓冲液中，缓冲液具有认为减轻药物产品的辐射分解和离解必要的选定赋形剂：

·18.5mg/mL L-抗坏血酸钠(例如，减轻放射性药物制剂的辐射分解并延长稳定性)

·0.05mg/mL二亚乙基三胺五乙酸盐(例如，清除游离的未结合的225Ac)

·0.9％生理盐水(进一步稀释至总输注体积12mL)

·还可以使用其他合适的赋形剂。

实施例12.临床试验设计和给药计划

临床试验设计是一项1b期/3期全球、多中心、随机、对照、开放标签试验，其在具有无法手术的、晚期、1-2级、高分化、生长抑素受体阳性(SSTR+)GEP-NET的对象中比较了使用[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的治疗与标准护理疗法，对象在使用¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE或¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC的先前治疗后根据RECIST v.1.1有进展。

研究的第1部分是确定推荐的3期剂量(RP3D)，使用基于贝叶斯最优区间(BOIN)设计的剂量递减/再递增规则(Liu和Yuan 2015；Yuan 2016)。如果启动所有3个剂量水平，计划使六名对象入组于3个剂量群组，总计18名对象。对象可以扩大到例如最多10名对象。[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的起始剂量是120kBq/kg(3.2μCi/kg)。对象将接受每8周至多4个周期的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE。剂量递减(群组之间)和潜在的再递增将基于首次施用[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE后的前56天期间观察到的剂量限制毒性率来决定。每次[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE施用将伴随给予IV氨基酸(含有L-精氨酸和L-赖氨酸的溶液)以便保护肾，从[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE输注前30分钟开始且持续共计4小时。

第1部分的代表性给药方案示出于图19中。

第1部分研究的资格标准可以包括以下一项或多项：

·年龄≥18

·以组织学方式证明，G1-3高分化GEP-NET

·Ki-67≤55％

·在177Lu-DOTATATE或177Lu-DOTATOC后，基于RECIST v.1.1(集中证实)进展性GEP-NET

·给药前4周内RECIST v1.1可测量的SSTR+疾病(集中证实；无SSTR阴性转移性疾病)

·CrCl≥50mL/min

·除了先前的肽受体放射性核素疗法(PRRT)之外，患有p-NET的对象还接受了另外的非SSA抗肿瘤药

第1部分研究的终点可以包括以下一项或多项：

主要：剂量限制毒性(DLT)

次要/探索性：

·推荐的3期剂量(RP3D)

·安全性

·客观缓解率(ORR)

·PK

第2部分(随机、对照3期)是确定与标准护理疗法相比，使用[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的治疗是否延长无进展存活期，如通过盲法独立中心评审(BICR)(主要目标)和OS(关键次要目标)所评估。计划总计210名对象以1:1比率随机分组，以接受每8周以RP3D施用的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE，至多4个周期，或研究人员在随机分组之前选择并根据局部标记给予的标准护理疗法(标准护理选项可以包括口服依维莫司、口服舒尼替尼、高剂量奥曲肽长效释放(LAR)和高剂量兰瑞肽)。在BICR确认影像学进展性疾病后，随机分组至标准护理疗法组的对象可能有资格交叉并接受[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE。

血液和尿液中[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的药代动力学评估将在研究的第1部分(所有对象)中以及在研究的第2部分中随机分组到[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的对象子组中完成。此外，第2部分期间将在随机分组到[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的对象子组中进行PK/ECG亚组研究。

第2部分研究的资格标准可以包括以下一项或多项：

·年龄≥18

·以组织学方式证明，高分化，G1-2 GEP-NET

·Ki-67≤20％

·给药前4周内RECIST v1.1可测量的SSTR+疾病(集中证实；无RECIST可测量的SSTR阴性转移性疾病)

·ECOG≤2

·CrCl≥50mL/min

第2部分研究的终点可以包括以下一项或多项：

主要：盲法独立中心评审(BICR)无进展存活期(PFS)

次要/探索性：

·总体存活(OS)

·客观缓解率(ORR)

·缓解持续时间

·疾病控制率

·安全性

·PK

·生物标志物

·QOL

实施例13：以1mCi批次大小制备[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE、其配制品和稳定性研究

对于1mCi(37MBq)批次大小，用乙酸钠缓冲溶液(1401μL，0.4M，pH＝5.53)稀释[²²⁵Ac]Ac(NO₃)₃溶液(93μL，995μCi，经测定)。添加DOTA-TATE乙酸盐溶液(285μg，0.964μg/μL乙酸钠缓冲液，296μL)，摩尔活度为5.009Ci/mmol。目标反应放射性浓度为0.556μCi/μL，总反应体积为1,789μL。将混合物用涡旋器混合，然后在热混合器上以每分钟500转的摇动速度在90℃下加热15分钟。完成后，将反应小瓶从热混合器中取出并在3分钟内冷却至室温(约20℃至约25℃)。然后将整个反应混合物添加至28.2mL由100mM L-抗坏血酸钠、含0.05mg/mL DTPA的0.9％盐水组成的预混合的配制缓冲液(配制品B)(pH＝5.79)中。主体小瓶溶液的最终测定结果为在总体积30,000μL中984μCi，最终产品放射性浓度为0.033μCi/μL，并且最终pH为5.67。将来自主体小瓶的总计3个等分试样分配到3个独立的小瓶中，模拟在9mL中307.5μCi、在9mL中309.5μCi和在9mL中310μCi的患者剂量活度水平。每个模拟的患者小瓶均避光并储存在室温(20-25℃)下。每24小时从309.5μCi小瓶进行稳定性取样，从合成结束起t＝120小时，最终规格≥95％。

在不同时间点，通过radio-TLC测量配制的剂量中[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的百分比纯度，如以下表14中所述。纯度描述为[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE中存在的²²⁵Ac除以那个时间点的总²²⁵Ac内容物。

表14

如上表所示，实施例13的配制品在120小时后保留至少95％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的²²⁵Ac内容物。

实施例14：基于患者体重的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE给药计算

85kg患者用3.24μCi/kg(120kBq/kg)剂量的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE治疗，表示在注射时总辐射剂量为275μCi(10,200kBq)。合成和配制后的最终产品的放射性浓度为0.033μCi/μL。考虑到²²⁵Ac的半衰期，剂量被配制为含有一定量的放射性，这取决于何时根据以下表15施用剂量：

表15

然后用配制缓冲液将剂量调至12mL总体积以便施用。低于85kg的患者接受相同的3.24μCi/kg(120kBq/kg)剂量的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE，其用配制缓冲液调至12mL总体积以便施用。

此外，以下表16总结了不同体重的患者在120kBq/kg剂量下的剂量计算：

表16

实施例15：活检分类和H评分计算

收集组织活检并染色以检测SSTR2表达。基于H评分，将组织样品分类为SSTR2阳性。H评分10或更高指示阳性表达。H评分100或更高指示组织具有高SSTR2表达。将染色强度分级为0、1、2或3(阴性、弱、中等和强)，并且记录每组中的细胞百分比。使用以下公式计算H评分：H评分＝(1x在强度类别1下染色的细胞％)+(2x在强度类别2下染色的细胞％)+(3x在强度类别3下染色的细胞％)。对70个SCLC肿瘤的分析显示，47％的SCLC肿瘤表达SSTR2，其中27％的SCLC肿瘤用高表达分类(即，H评分高于100)。SCLC样品及其H评分分类提供于以下表17中：

表17

样品的％	H评分
		53	0-10(阴性)
20	11-100
		16	101-200
11	201-300

图20A和20B示出代表性染色组织实例。

实施例16.针对未治疗的(1L)SSTR+ES-SCLC的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE与铂+依托泊苷+PD-L1抑制剂的组合的第1部分研究

研究的第1部分是确定在未经治疗的患有SSTR+ES-SCLC的对象中与包括铂剂(例如，卡铂或顺铂)、依托泊苷和PD-L1i(例如，度伐利尤单抗或阿替利珠单抗)的标准护理疗法(SoC)组合的在剂量递增情况下的推荐的2期剂量(RP2D)。所述研究将使用标准3+3设计评估[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的安全性和耐受性。计划每个剂量群组中入组三至六名对象。如果在第一剂后，在3名对象中没有观察到剂量限制毒性(DLT)，则将剂量升高至下一个更高水平。[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的起始剂量是175μCi。继续剂量递增，直至3-6名对象的群组中至少2名对象经历DLT，或直至最大活度水平是275μCi。如果6名对象中≥2名经历DLT，则将剂量递减至125μCi。对象将接受每4-6周通过IV输注施用的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE，最多6次输注。每次[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE施用将伴随给予IV氨基酸(含有L-精氨酸和L-赖氨酸的溶液)以便保护肾，从[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE输注前30分钟开始且持续共计4小时。在施用PD-L1i、铂(C)和依托泊苷(E)的同一天或之前至多两天施用[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE。PD-L1i(例如，度伐利尤单抗或阿替利珠单抗)、铂剂和依托泊苷以标准护理剂量施用。PD-L1i(例如，1,500mg度伐利尤单抗)给予总计4个周期，之后在每28天的第1天进行维持给药。可替代地，给予PD-L1i(例如，840mg、1,200mg或1,680mg阿替利珠单抗)，总计4个周期，之后在每14(以840mg)、21(以1,200mg)或28(以1,680mg)天的第1天进行维持给药。在每个21天周期的第1天给予铂(以5-6AUC的卡铂或以75-80mg/m²的顺铂)，最多总计4个周期。在每个21天周期的第1、2和3天以80-100mg/m²给予依托泊苷，最多总计4个周期。当阿替利珠单抗是PD-L1i时，则使用卡铂作为铂剂。

图21中提供了代表性给药方案。

第1部分研究的资格标准可以包括以下中的一个或多个：

·年龄≥18

·以组织学或细胞学方式证明了ES-SCLC

·未经治疗或接受≤1个周期的铂-依托泊苷和PD-L1抑制剂疗法。如果使用铂-依托泊苷和PD-L1抑制剂进行≤1个周期的治疗：

·≥1SSTR+RECIST v1.1可测量疾病部位；≥50％的可测量病变必须是SSTR+

·CrCl≥50mL/min(在顺铂的情况下≥60mL/min)

·骨髓功能足够：ANC≥1000/mm3；血小板≥50,000/m³；HgB≥8g/dL·ECOG≤1

·脑转移asx或进行类固醇的稳定或减少剂量方案

·先前未对胸部进行XRT或计划的加强胸部XRT或先前未对>25％骨髓进行XRT

第1部分研究的终点可以包括以下一项或多项：

主要：剂量限制毒性(DLT)

次要/探索性：

·推荐的2期剂量(RP2D)

·安全性

·客观缓解率(ORR)

·PK

实施例17.针对未治疗的(1L)或铂敏感难治性(2L或二线)SSTR+ES-SCLC的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE与铂+依托泊苷+PD-L1抑制剂的组合的第2部分研究

研究的第2部分是确定单独地在患有1L-ES-SCLC的对象和患有2L-ES-SCLC的对象中与SoC组合的在第1部分中确定的RP2D下的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的功效、安全性和耐受性。将利用Simon 2阶段设计来确定每个群组的扩展，并且考虑2L-ES-SCLC群组用于向注册群组的进一步扩展。两个群组将入组至多60名对象(如果两个群组都在Simon 2阶段设计的第二阶段中)。每次[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE施用将伴随给予IV氨基酸(含有L-精氨酸和L-赖氨酸的溶液)以便保护肾，从[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE输注前30分钟开始且持续共计4小时。

1L-ES-SCLC群组(未经治疗)将接受每4或6周(在SoC疗法期间每6周并且在PD-L1抑制剂维持期的期间每4周)一次以RP2DIV输注的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE，最多6次输注，加上每3周铂(以5-6AUC的卡铂或以75-80mg/m²的顺铂)、依托泊苷(80-100mg/m²)和PD-L1抑制剂(例如，1,500mg度伐利尤单抗)输注的SoC，总计4×21天周期，接着每4周进行维持PD-L1抑制剂施用一次。可替代地，通过每2、3或4周输注，总计4x 14(以840mg)、4x 21(以1200mg)或4x 28(以1680mg)天周期，之后在每14(以840mg)、21(以1,200mg)或28(以1,680mg)天的第1天进行维持PD-L1抑制剂施用来给予PD-L1抑制剂(例如，840mg、1,200mg或1,680mg阿替利珠单抗)。当阿替利珠单抗是PD-L1i时，则使用卡铂作为铂剂。

2L-ES-SCLC群组(铂敏感性，难治性)将每4或6周(在SoC疗法期间每6周并且之后每4周)一次以RP2D接受[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE，最多6次输注，加上每3周施用的铂和依托泊苷输注的SoC，总计4×21天周期。

示例性临床试验设计提供于图22中。

第2部分研究的资格标准可以包括以下中的一个或多个：

·年龄≥18

·以组织学或细胞学方式证明了ES-SCLC(1L群组)

·以组织学或细胞学方式证明了复发性或难治性ES-SCLC(2L群组)

·1L群组：未经治疗或接受了≤1个周期的铂-依托泊苷和PD-L1抑制剂疗法(以及相同的标准1b期)

·2L群组：在1次先前的含铂方案后进展≥90天

·CrCl≥50mL/min(在顺铂的情况下≥60mL/min)

·骨髓功能足够：ANC≥1000/mm3；血小板≥50,000/m³；HgB≥8g/dL

·ECOG≤1

·>25％的骨髓先前未进行XRT

·1L群组：先前未对胸部进行XRT或计划的加强胸部XRT

·2L群组：先前对胸部进行的放射疗法必须在第一剂研究药物后>6周完成，并且预防性颅辐射必须在第一剂研究药物后>2内完成

第2部分研究的终点可以包括以下一项或多项：

主要：

·1L群组：持久缓解(缓解持续时间≥4mo的％)

·2L群组：客观缓解率

次要/探索性：

·缓解持续时间

·无进展存活期

·总体存活期

·客观缓解率(1L)

·疾病控制率

·安全性

·生物标志物，包括但不限于表达SSTR2、PD-L1、Rb、TP53 ASCL1、NEUROD1、POU2F3和CD8表达，基线SUV_max

·PK

·欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Research andTreatment of Cancer，EORTC)生活质量问卷C30

·欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)生活质量问卷-肺癌13(QLQ-LC13)

实施例18.另外的研究设计

这是在患有ES-SCLC的对象中针对[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE与由铂(卡铂或顺铂)+依托泊苷+/-PD-L1抑制剂(度伐利尤单抗或阿替利珠单抗)组成的SoC的组合用于注射的全球、多中心、单臂、开放标签、2部分(第1部分(1b期)，之后是第2部分(2期))的研究。将评价[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE与SoC的组合的安全性和功效，并且将评估[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的药代动力学(PK)。

第1部分是研究的剂量递增部分，其在患有未经治疗的SSTR+ES-SCLC(1L-ES-SCLC)的对象中使用标准3+3设计评价[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE与SoC疗法(铂+依托泊苷+PD-L1抑制剂)的组合的安全性并且确定其RP2D。[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的初始剂量将比在GEP-NET中的225Ac-DOTATATE研究中评价的单一疗法剂量(参见实施例12)低一个剂量水平。由铂+依托泊苷+PD-L1抑制剂组成的SoC将以ES-SCLC的初级治疗推荐的标准剂量施用。

第2部分是在以下中评价以R2PD的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE(在第1部分中确定)与SoC的组合的功效和安全性的研究的开放标签、扩展群组部分

(1)患有未治疗的SSTR+ES-SCLC的对象(1L-ES-SCLC群组)和(2)被定义为在1种先前含有铂的方案后PD≥90天的患有铂敏感性ES-SCLC的对象(2L-ES-SCLC群组)

在第2部分中，所有对象将接受以RP2D的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE，加上由铂+依托泊苷+PD-L1抑制剂(1L-ES-SCLC群组)组成的SoC或由铂+依托泊苷组成的SoC(2L-ES-SCLC群组)。研究的这部分将利用Simon 2阶段设计(Simon1989)来确定每个群组的扩展。将考虑2L-ES-SCLC群组用于向注册群组的进一步扩展。

在提供知情同意书后，所有对象(第1部分和第2部分)将进行筛选评估，以确定参与研究的资格。符合所有资格标准的对象将入组。研究的筛选期将至多28天(第-28天至第-1天)，并且符合条件的对象将在第1天(起始SoC疗法后+7天的窗口是允许的)接受其第一剂[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE。说明：第1部分或第2部分中1L-ES-SCLC群组中的对象可以在筛选期的期间接受其第一剂SoC疗法(即，第1周期)并且在SoC第2周期的7天内的第1天接受其第一剂[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE。

在研究访视时将评估安全性和功效，如在第1部分和第2部分的SOA中所详述。在治疗期的期间，将使用实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in SolidTumors，RECIST)v1.1每6或8周以放射照相方式评价第1部分和第2部分中的对象的疾病进展和肿瘤缓解。大约每3个月针对以下随访(经由电话或诊所访视)完成研究或发展PD的对象：存活状态；被认为与[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE有关的AE/SAE；特别感兴趣的不良事件(AESI)；实验室评价(可以在当地完成)；继发性恶性肿瘤的发展；以及直至研究结束的新抗癌疗法信息(即，LTFU)。将评价[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的PK参数。

总体研究设计的方案提供于图21(第1部分)和图22(第2部分)中。

实施例18-A.第1部分：剂量递增

第1部分将使用标准3+3设计以剂量递增/递减规则评价[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的安全性和耐受性并确定[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的RP2D。计划剂量群组中入组三名对象。如果在前6周内，在3名对象中没有观察到剂量限制毒性(DLT)，则将剂量升高至下一个更高水平。如果在前6周内，在3名对象中观察到1次DLT，则将以相同的剂量水平入组另外3名对象。如果没有另外对象经历DLT，则将剂量递增至下一个更高的水平。继续剂量递增，直至3至6名对象的群组中至少2名对象经历DLT，或直至达到最大活度水平275μCi。如果在任何剂量水平下，在前6周内，6名对象中有≥2名对象经历DLT，则下一个较低的剂量水平将被认为是最大耐受剂量(MTD)或RP2D，假设至少6名对象用在所述剂量水平下的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的至少1次输注来治疗。如果在前6周内，在剂量水平1下，6名对象中有≥2名对象经历DLT，则将使剂量递减。(为了进一步表征MTD/RP2D，可以在第1部分中入组12名另外的对象，以添加到任何计划剂量或测试中间剂量。)

对象将接受至多6个剂量的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE加上至多4×21天周期的由铂+依托泊苷+PD-L1抑制剂的SoC疗法，之后进行PD-L1抑制剂维持，如下所示：

每4或6周(在SoC疗法期间每6周并且在PD-L1维持期的期间每4周)一次通过IV输注施用[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE，最多6次输注。

每3周通过IV输注施用SoC疗法，总计4×21天周期，之后每4周进行维持PD-L1抑制剂施用，直至PD(PD-L1抑制剂维持期)。说明：在28天筛选期的期间，对象可以接受其第一周期的SoC疗法。

SoC将以推荐用于ES-SCLC的初级治疗的标准剂量施用，并且不会改变，除非SoC治疗特有的剂量修改需要。

[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的起始剂量和剂量递增水平提供在表18中。[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE起始剂量为175μCi(剂量水平1)。如果剂量水平1和2(225μCi)是耐受的，则[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的剂量可以递增至最大275μCi(剂量水平3)。如果剂量水平1是不耐受的，则剂量将递减至125μCi(剂量水平-1)。可以基于所有可用数据的评价来探索中间剂量。

表18.剂量递增群组

说明：可以基于对所有可用数据的评价和数据审查委员会的建议来探索中间剂量。剂量水平3(275μCi)是研究中使用的最大剂量。

每个剂量递增(群组之间)和潜在的递减步骤将基于在当前的剂量群组中首次用[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE治疗后的前42天期间(DLT期)观察到的DLT率来决定。

实施例18-B.第2部分：群组扩展

第2部分是评价单独地在患有1L-ES-SCLC的对象和患有2L-ES-SCLC的对象中与SoC组合的在第1部分中确定的RP2D下的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的功效和安全性和耐受性。将利用Simon 2阶段设计来确定每个群组的扩展，并且考虑2L-ES-SCLC群组用于向注册群组的进一步扩展。两个群组将入组最大约60名对象(如果两个群组都在Simon 2阶段设计的第二阶段中)(图22)。

[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE和SoC将在第2部分中如下施用：

·1L-ES-SCLC群组：对象将接受通过每4或6周(在SoC疗法期间每6周并且在PD-L1抑制剂维持期的期间每4周)一次的IV输注，最多6次输注来施用的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE，加上每3周由铂+依托泊苷+PD-L1抑制剂输注组成的SoC，总计4×21天周期，之后每4周进行维持PD-L1抑制剂施用一次，直至PD。说明：在28天筛选期的期间，对象可以接受其第一周期的SoC疗法。

·2L-ES-SCLC群组：对象将接受通过每4或6周(在SoC疗法期间每6周并且之后每4周)一次的IV输注，最多6次输注来施用的[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE，加上每3周一次施用的由铂+依托泊苷输注组成的SoC，总计4×21天周期。

对于第2部分中的每个群组，在Simon第1阶段将入组12名对象；如果12名对象中≥4名对象有缓解(对于1L-ES-SCLC，定义为持久缓解≥4个月；并且对于2L-ES-SCLC，定义为客观缓解[CR+PR])，则将开放Simon第2阶段以每个群组入组另外16名对象。在第2阶段结束，如果28名对象中≥12名对象有应答，则[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE质量将被认为有希望进行进一步评价。对于2L-ES-SCLC群组，这可以包括进一步扩展。

实施例18-C.纳入标准

研究群体可以由未经治疗(1L-ES-SCLC；第1部分和第2部分)或在1次先前的含铂方案后进展≥90天(2L-ES-SCLC；第2部分)的患有SSTR+-ES-SCLC的成年对象组成。

纳入标准可以包括以下中的一项或多项：

·第1部分和第2部分，1L-ES-SCLC群组：以细胞学或组织学方式确认的已证实的ES-SCLC(第IV阶段[任何T、任何N、任何M1a/b/c])或者由于多发肺结节或肿瘤/结节体积部适于可耐受的放射计划)并且未经治疗或接受了≤1个周期的铂-依托泊苷和PD-L1抑制剂疗法(包括在筛选期间施用的SoC，如果适用)的T 3-4

·第2部分，2L-ES-SCLC群组：以细胞学或组织学方式确认的复发或难治性ES-SCLC(第IV阶段[任何T、任何N、任何M1a/b/c])或者由于多发肺结节或肿瘤/结节体积部适于可耐受的放射计划)并且在1次先前的含铂方案后进展≥90天的T 3-4

·对象是SoC疗法的候选者，所述疗法包括：

a.铂(顺铂或卡铂)，最多4个周期

b.依托泊苷，最多4个周期

c.PD-L1抑制剂(第1部分和第2部分，仅1L-ES-SCLC群组)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)PS 0-1·预期寿命至少12周

·必须有至少1个SSTR正电子发射断层显像(PET)成像呈阳性(使用监管机构批准的成像方法，例如，68镓、64铜)，先前未经过照射，疾病部位可测量(根据RECIST v1.1)并且≥50％的RECIST v1.1可测量转移病变必须是监管机构批准的SSTR成像阳性(SSTR成像阳性定义为摄取大于监管机构批准的SSTR-PET成像中观察到的肝摄取，即Krenning评分为3或4)

·肾功能足够，如肌酐清除率(CrCl)≥50mL/min(在顺铂的情况下≥60mL/min)(使用Cockcroft-Gault公式所计算)所证实的那样

·血液学功能足够

·肝功能足够

实施例18-D.排除标准

排除标准可以包括以下中的一项或多项：

·第1部分和第2部分，仅1L-ES-SCLC群组：先前暴露于免疫介导的疗法，包括但不限于其他抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1和抗PD-L2抗体，包括抗癌疫苗并且不包括在筛选期的期间施用的1个周期的SoC疗法。

·第1部分和第2部分，仅1L-ES-SCLC群组：在第一剂研究药物之前14天内需要使用免疫一致性药物进行全身治疗的任何病况(包括>10mg每天泼尼松当量，除非仅用于肾上腺置换目的)。允许吸入或局部类固醇或免疫抑制性药物，以及作为CT扫描的术前用药的单剂量类固醇。

·第1部分和第2部分，仅1L-ES-SCLC群组：已知的活动性或疑似自身免疫性疾病，包括自身免疫性质的副肿瘤综合征(除了白癜风、脱发、1型糖尿病、激素替代稳定的自身免疫性甲状腺功能减退、单独通过饮食稳定的乳糜泻、仅需要局部治疗的银屑病。其他预计不复发的先前病况应与医学监查员讨论)。

·先前的PRRT。

·已知对225Ac、68镓、64铜、octreotate或DOTATATE成像剂的任何的赋形剂过敏

·接受铂类或依托泊苷的禁忌症。

·先前的放射疗法如通过以下定义：

·第1部分和第2部分，1L-ES-SCLC群组：在全身疗法或计划的加强胸部放射疗法之前某些先前对胸部的放射疗法，或先前对多于25％的骨髓进行的外射束放射疗法。

·第2部分，2L-ES-SCLC群组：先前对多于25％的骨髓进行的某些外射束放射疗法。

·在第一剂研究药物之前12周内进行过大手术。

·第2部分，2L-ES-SCLC群组：在第一剂研究药物之前，在以下时间间隔内使用抗癌剂：化疗：<6周内；小分子抑制剂：<4周内；或生物制剂：<7天或<5个半衰期内，以较长者为准

实施例18-E.给药方案

实施例18的示例性给药方案如以下表19和表20所示：

表19.施用的研究干预：1L-ES-SCLC对象(第1部分和第2部分)

/>

表20.施用于2L(二线)-ES-SCLC对象的研究干预(第2部分)

实施例19.H727小鼠模型中[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE和[²²⁵Ac]Ac-DOTA-JR-11的制备和体内功效

生产了一批[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE和一批[²²⁵Ac]Ac-DOTA-JR-11以比较小鼠H727肿瘤模型中的体内功效。所述研究还旨在确定[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的缓冲体系和配制品是否如经由radioTLC确定的那样产生良好的放射性标记产量。对于[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE制备，用乙酸钠缓冲溶液(161μl，0.4M，pH＝6.15)稀释85.2μCi的[²²⁵Ac]Ac(NO₃)₃溶液(11.3μl)。添加DOTA-TATE乙酸盐溶液(24μl，1.0mg/ml水溶液，24μg)。将混合物用涡旋器混合，然后在热混合器上以每分钟500转的摇动速度在90℃下加热15min。完成后，将反应物从混合物中除去并冷却至室温，持续3分钟。用由100mM L-抗坏血酸钠、0.05mg/mL DTPA和0.9％盐水组成的配制缓冲液(1934μL，pH＝5.65)稀释反应溶液。锕-225放射性内容物浓度为40.9mCi/L(总体积2,130μL)。所述剂量的起始摩尔活度为5.1mCi/μmol。将配制的产品分配到5ml无菌小瓶中并用Wheaton隔膜和弯边封口密封。

对于[²²⁵Ac]Ac-DOTA-JR-11制备，用乙酸钠缓冲溶液(152μl，0.4M，pH＝6.15)稀释88.7μCi的[²²⁵Ac]Ac(NO₃)₃溶液(11.3μl)。将混合物用涡旋器混合，然后在热混合器上以每分钟500转的摇动速度在90℃下加热15min。完成后，将反应物从混合物中除去并冷却至室温，持续3分钟。用由100mM L-抗坏血酸钠、0.05mg/mL DTPA和0.9％盐水组成的配制缓冲液(2,021μL，pH＝5.65)稀释反应溶液。锕-225放射性内容物浓度为39.0mCi/L(总体积2,218μL)。所述剂量的起始摩尔活度为5.6mCi/μmol。将配制的产品分配到5ml无菌小瓶中并用Wheaton隔膜和弯边封口密封。

在不同时间点，通过radio-TLC测量配制的剂量中[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE的百分比纯度，如以下表20中所述。纯度描述为[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE中存在的²²⁵Ac除以那个时间点的总²²⁵Ac内容物。仅选择t＝0时间点进行分析，以确保小鼠在适当的时间范围内给药。

表20.

如上表所示，在t＝0小时，两种配制品放射性标记有至少95％呈[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE和[²²⁵Ac]Ac-DOTA-JR-11的²²⁵Ac内容物。

确认radioTLC结果后，选择每组小鼠接受4μCi[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE(n＝9)或4μCi[²²⁵Ac]Ac-DOTA-JR-11(n＝9)。还使用媒介物组(n＝9)，其仅注射约100μL配制缓冲液(100mM L-抗坏血酸钠、0.05mg/mL DTPA和0.9％盐水)作为对照。对动物进行称重并且测量肿瘤大小，持续24天。平均肿瘤体积显示在图23A中并且平均体重显示在图23B中。如图23A和图23B所示，与使用相同缓冲液和配制品的媒介物相比[²²⁵Ac]Ac-DOTA-TATE和[²²⁵Ac]Ac-DOTA-JR-11均显示出类似的有效结果。

实施例20.示例性配制品

用根据实施例9和实施例19的类似方法制备表21A、21B和21C的配制品。将混合物保持在20℃-25℃。在不同时间点，通过radio-TLC测量配制剂量的放射性组分。

表21A.示例性配制品

表21B.示例性配制品

表21C.示例性配制品

实施例21.示例性配制品

用根据实施例9和实施例19的类似方法制备表22A、22B和22C的配制品。将混合物保持在20℃-25℃。在不同时间点，通过radio-TLC测量配制剂量的放射性组分。

表22A.示例性配制品

表22B.示例性配制品

表22C.示例性配制品

实施例22.示例性配制品

用根据实施例9和实施例19的类似方法制备表23A、23B和23C的配制品。将混合物保持在20℃-25℃。在不同时间点，通过radio-TLC测量配制剂量的放射性组分。

表23A.示例性配制品

表23B.示例性配制品

/>

表23C.示例性配制品

/>

Claims

1.一种液体放射性药物组合物，其包含：

(a)缀合物，其中所述缀合物是²²⁵Ac-DOTA-TATE；

(b)一种或多种稳定剂；以及

(c)水性媒介物。

2.一种液体放射性药物组合物，其包含：

(a)缀合物，其中所述缀合物是²²⁵Ac-DOTA-TOC；

(b)一种或多种稳定剂；以及

(c)水性媒介物。

3.一种液体放射性药物组合物，其包含：

a)缀合物，其包含

(i)靶向配体，其中所述靶向配体结合到生长抑素受体(SSR)，

(ii)共价附接到所述靶向配体的金属螯合剂，以及

(iii)放射性核素，其中所述放射性核素是²²⁵Ac并且结合到所述金属螯合剂；

b)一种或多种稳定剂；以及

c)水性媒介物。

4.如权利要求1-3中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下72小时后保留至少90％的作为所述缀合物的一部分结合的所述²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。

5.如权利要求1-3中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为所述缀合物的一部分结合的所述²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。

6.如权利要求1-4中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少95％的作为所述缀合物的一部分结合的所述²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。

7.如权利要求1-5中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为所述缀合物的一部分结合的所述²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。

8.如权利要求1-5中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下72小时后保留至少90％的作为所述缀合物的一部分结合的所述²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。

9.如权利要求3所述的放射性药物组合物，其中所述靶向配体结合到生长抑素受体1型(SSTR1)、生长抑素受体2型(SSTR2)、生长抑素受体3型(SSTR3)、生长抑素受体4型(SSTR4)和/或生长抑素受体5型(SSTR5)。

10.如权利要求3至9中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述靶向配体是结合肽。

11.如权利要求10所述的放射性药物组合物，其中所述结合肽包含6至14个氨基酸残基。

12.如权利要求10或11所述的放射性药物组合物，其中所述结合肽包含与选自SEQ ID1至96的序列具有至少90％的同一性的氨基酸序列。

13.如权利要求10或11所述的放射性药物组合物，其中所述结合肽包含选自SEQ ID 1至96的氨基酸序列。

14.如权利要求3至10中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述靶向配体是octreotate、奥曲肽、D-Phe¹-环(Cys²-Tyr³-D-Trp⁴-Lys⁵-Thr⁶-Cys⁷)Thr⁸(tyr³-octreotate或TATE)、D-Phe¹-环(Cys²-Tyr³-D-Trp⁴-Lys⁵-Thr⁶-Cys⁷)Thr(ol)⁸(Phe¹-Tyr³奥曲肽、依多曲肽或TOC)、D-Phe¹-环(Cys²-Phe³-D-Trp⁴-Lys⁵-Thr⁶-Cys⁷)Thr(ol)⁸(OC)、D-Phe¹-环(Cys²-1-Nal-D-Trp⁴-Lys⁵-Thr⁶-Cys⁷)Thr(ol)⁸(NOC)、p-Cl-Phe-环(D-Cys-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys)D-Tyr-NH₂)(JR-11)或p-Cl-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys)-D-Tyr-NH₂(LM3)。

15.如权利要求3至10中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述靶向配体是JR-11、tyr³-octreotate、依多曲肽、octreotate或奥曲肽。

16.如权利要求3至10中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述靶向配体是tyr³-octreotate。

17.如权利要求3至9中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述靶向配体是选自L-797,591、L-779,976、L-796,778、L-803,087和L-817,818的小分子化合物。

18.如权利要求3至17中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述靶向配体与人SSR的结合亲和力不大于250nM，如通过半数最大抑制浓度(IC₅₀)所确定。

19.如权利要求18所述的放射性药物组合物，其中所述人SSR是SSTR2。

20.如权利要求3至19中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述靶向配体通过接头共价连接到所述金属螯合剂。

21.如权利要求3至19中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述金属螯合剂选自AAZTA、BAT、BAT-TM、Crown、Cyclen、DO2A、CB-DO2A、DO3A、H3HP-DO3A、Oxo-DO3A、p-NH₂-Bn-Oxo-DO3A、DOTA、DOTA-3py、DOTA-PA、DOTA-GA、DOTA-4AMP、DOTA-2py、DOTA-1py、p-SCN-Bn-DOTA、CHX-A”-EDTA、MeO-DOTA-NCS EDTA、DOTAMAP、DOTAGA、DOTAGA-酸酐、DOTMA、DOTASA、DOTAM、DOTP、CB-环拉胺、TE2A、CB-TE2A、CB-TE2P、DM-TE2A、MM-TE2A、NOTA、NOTP、HEHA、HEHA-NCS、p-SCN-Bn-HEHA、DTPA、CHX-A”-DTPA、p-NH₂-Bn-CHX-A”-DTPA、p-SCN-DTPA、p-SCN-Bz-Mx-DTPA、1B4M-DTPA-DTPA、p-SCN-Bn1B-DTPA、p-SCN-Bn-1B4M-DTPA、p-SCN-Bn-CHX-A”-DTPA、PEPA、p-SCN-Bn-PEPA、TETPA、DOTPA、DOTMP、DOTPM、叔丁基杯[4]芳烃-四甲酸、macropa、macropa-NCS、macropid、H₃L¹、H₃L⁴、H₂azapa、H₅decapa、bispa²、H₄pypa、H₄octapa、H₄CHXoctapa、p-SCN-Bn-H₄octapa、p-SCN-Bn-H₄octapa、TTHA、p-NO₂-Bn-neunpa、H₄octox、H₂macropa、H₂bispa²、H₄phospa、H₆phospa、p-SCN-Bn-H₆phospa、TETA、p-NO₂-Bn-TETA、TRAP、TRAP-Pr、TPA、HBED、SHBED、HBED-CC、(HBED-CC)TFP、DMSA、DMPS、DHLA、硫辛酸、TGA、BAL、双硫代半卡巴腙、p-SCN-NOTA、nNOTA、NODAGA、CB-TE1A1P、3P-C-NETA-NCS、3p-C-DEPA、3P-C-DEPA-NCS、TCMC、PCTA、NODIA-Me、TACN、pycup1A1B、pycup2A、THP、DEDPA、H₂DEDPA、p-SCN-Bn-H₂DEDPA、p-SCN-Bn-TCMC、莫特沙芬、NTA、NOC、3p-C-NETA、p-NH₂-Bn-TE3A、SarAr、DiAmSar、SarAr-NCS、AmBaSar、BaBaSar、TACN-TM、CP256、C-NE3TA、C-NE3TA-NCS、NODASA、NETA-单酰胺、C-NETA、TACN-HSB、NOPO、BPCA、p-SCN-Bn-DRO、DRO-ChX-Mal、DFO、DFO-IAC、DFO-BAC、DiP-LICAM、EC、SBAD、BAPEN、TACHPYR、NEC-SP、L^py、L1、L2、L3和EuK-106。

22.如权利要求3至19中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述金属螯合剂是图3至图17中的金属螯合剂。

23.如权利要求3至19中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述金属螯合剂是DOTA。

24.如权利要求1至23中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种稳定剂包括辐射分解稳定剂。

25.如权利要求24所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂是

a)氨基酸、肽或其衍生物，

b)维生素或其衍生物，

c)脂质或其衍生物，

d)碳水化合物或其衍生物，

e)容量扩充剂，

f)抗氧化剂，或

g)其组合。

26.如权利要求25所述的放射性药物组合物，其中所述氨基酸或肽选自N-乙酰基-L-半胱氨酸、谷胱甘肽、L-赖氨酸、硒醇-L-甲硫氨酸、谷胱甘肽、白蛋白、褪黑素、牛磺酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸及其衍生物。

27.如权利要求25所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂包括抗氧化剂。

28.如权利要求27所述的放射性药物组合物，其中所述抗氧化剂是类黄酮或其衍生物。

29.如权利要求28所述的放射性药物组合物，其中所述类黄酮是儿茶素或其衍生物。

30.如权利要求27所述的放射性药物组合物，其中所述抗氧化剂是N-乙酰基半胱氨酸、抗坏血酸(例如，L-抗坏血酸)、N-叔丁基-α-苯基硝酮、3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酸(咖啡酸)、β-胡萝卜素、前维生素A、(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-(3,4,5-三羟基苯甲酸酯((-)儿茶素没食子酸酯或CG)、1,4,5-三羟基环己烷甲酸、反式-4-羟基肉桂酸(对香豆酸)、3,3',4',5,5',7-六羟基花色鎓氯化物、Thiocytic Acid(二氢硫辛酸，DHLA)、4,4',5,5',6,6'-六羟基联苯甲酸2,6,2',6'-双内酯(鞣花酸)、(-)-顺式-3,3',4',5,7-五羟基黄烷(表儿茶素或EC)、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚、反式-4-羟基-3-甲氧基肉桂酸(阿魏酸)、7-羟基-3-(4'-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮、全反式岩藻黄素、3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸)、(2S,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3,5,7-三醇((-)-没食子儿茶素)、谷胱甘肽、2-(3,4-二羟基苯基)乙醇、3,4',5,7-四羟基黄酮(山柰酚)、(±)-1,2-二硫杂环戊烷-3-戊酸、木犀草素、番茄红素、L-赖氨酸、新绿原酸、油酸、反式-3,5,4'-三羟基茋(白藜芦醇)、2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-[[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲基氧杂环己烷-2-基]氧基甲基]氧杂环己烷-2-基]氧基色烯-4-酮、芦丁水合物、硒醇-L-甲硫氨酸、硫脲、(+)-α-生育酚、叶黄素、柠檬酸(CA)、龙胆酸(GA)、水杨酸(SA)、异抗坏血酸(EA)、苯酚、亚硫酸氢钠、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、偏亚硫酸氢盐、苯甲醇、百里酚、硫辛酸(LA)、硫代乙醇酸(TGA)、2,3-二巯基丙-1-醇(BAL)、锌、硒、白蛋白、乙醇、甘露醇、蔗糖、褪黑素、依布硒啉、丙酮酸、羧基-PTIO、Trolox、尿酸、依达拉奉、β-胡萝卜素、NADPH、番茄红素、叶黄素、过氧化氢酶、雌激素、雌二醇、雌三醇、泛醌、铜、槲皮素、可的松、牛磺酸、(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(表没食子儿茶素没食子酸酯或EGCg)、(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3,4-二氢-2H-色烯-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯或表儿茶素没食子酸酯(ECG)、(2R,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(表没食子儿茶素或EGC)、(2R,3S)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(没食子儿茶素或GC)、(-)-顺式-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-没食子酸酯((-)-表没食子儿茶素-3-O-没食子酸酯)、5-氨基乙酰丙酸水合物、聚山梨醇酯80、没食子酸、L-抗坏血酸钠、透明质酸、葡聚糖60-90、硒醇和LysaKare。

31.如权利要求25所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂是维生素或其衍生物。

32.如权利要求31所述的放射性药物组合物，其中所述维生素或其衍生物选自L-抗坏血酸、β-胡萝卜素、前维生素A、(+)-α-生育酚、异抗坏血酸(EA)、Trolox和叶黄素或其盐。

33.如权利要求25所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂是碳水化合物或其衍生物。

34.如权利要求33所述的放射性药物组合物，其中所述碳水化合物是甘露醇、蔗糖、葡聚糖(例如，葡聚糖40、葡聚糖70)或环糊精(例如，α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)。

35.如权利要求25所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂是容量扩充剂，并且其中所述容量扩充剂是聚合物或聚合物混合物，所述聚合物或聚合物混合物包括PEG(例如，Mn 2000至5000)、聚明胶肽、海脉素、佳乐施、PLENVU(聚乙二醇3350、硫酸钠、抗坏血酸、氯化钠和氯化钾US FDA 2018标签)或其组合。

36.如权利要求25所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂选自N-乙酰基-L-半胱氨酸、L-抗坏血酸、N-叔丁基-α-苯基硝酮、3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酸(咖啡酸)、β-胡萝卜素、前维生素A、(2S,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-(3,4,5-三羟基苯甲酸酯((-)儿茶素没食子酸酯或CG)、1,4,5-三羟基环己烷甲酸、反式-4-羟基肉桂酸(对香豆酸)、3,3',4',5,5',7-六羟基花色鎓氯化物、ThiocyticAcid(二氢硫辛酸，DHLA)、4,4',5,5',6,6'-六羟基联苯甲酸2,6,2',6'-双内酯(鞣花酸)、(-)-顺式-3,3',4',5,7-五羟基黄烷(表儿茶素或EC)、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚、反式-4-羟基-3-甲氧基肉桂酸(阿魏酸)、7-羟基-3-(4'-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮、全反式岩藻黄素、3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸)、(2S,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3,5,7-三醇((-)-没食子儿茶素)、谷胱甘肽、2-(3,4-二羟基苯基)乙醇、3,4',5,7-四羟基黄酮(山柰酚)、(±)-1,2-二硫杂环戊烷-3-戊酸、木犀草素、番茄红素、L-赖氨酸、新绿原酸、油酸、反式-3,5,4'-三羟基茋(白藜芦醇)、2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-[[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲基氧杂环己烷-2-基]氧基甲基]氧杂环己烷-2-基]氧基色烯-4-酮、芦丁水合物、硒醇-L-甲硫氨酸、硫脲、(+)-α-生育酚、叶黄素、丙氨酸及其衍生物、精氨酸及其衍生物、天冬酰胺及其衍生物、天冬氨酸及其衍生物、半胱氨酸及其衍生物、谷氨酰胺及其衍生物、谷氨酸及其衍生物、甘氨酸及其衍生物、组氨酸及其衍生物、异亮氨酸及其衍生物、赖氨酸及其衍生物、甲硫氨酸及其衍生物、苯丙氨酸及其衍生物、脯氨酸及其衍生物、丝氨酸及其衍生物、苏氨酸及其衍生物、色氨酸及其衍生物、酪氨酸及其衍生物、缬氨酸及其衍生物、柠檬酸(CA)、龙胆酸(GA)、水杨酸(SA)、异抗坏血酸(EA)、苯酚、亚硫酸氢钠、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、谷胱甘肽、偏亚硫酸氢盐、苯甲醇、百里酚、硫辛酸(LA)、硫代乙醇酸(TGA)、2,3-二巯基丙-1-醇(BAL)、锌、硒、白蛋白、乙醇、甘露醇、蔗糖、褪黑素、依布硒啉、丙酮酸、羧基-PTIO、Trolox、尿酸、依达拉奉、β胡萝卜素、NADPH、番茄红素、叶黄素、过氧化氢酶、雌激素、雌二醇、雌三醇、泛醌、铜、槲皮素、可的松、2,3-二巯基琥珀酸(DMSA)、单异戊基衍生物(MiADMSA)、牛磺酸、葡聚糖(例如，葡聚糖40、葡聚糖70)、PEG(例如，PEG 3350和PEG4000)、聚明胶肽、佳乐施、PLENVU(聚乙二醇3350、硫酸钠、抗坏血酸、氯化钠和氯化钾USFDA 2018标签)、环糊精(例如，α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)、(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(表没食子儿茶素没食子酸酯或EGCg)、(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3,4-二氢-2H-色烯-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯或表儿茶素没食子酸酯(ECG)、(2R,3R)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(表没食子儿茶素或EGC)、(2R,3S)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-3,5,7-三醇(没食子儿茶素或GC)或其组合。

37.如权利要求25所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂是抗坏血酸或其盐、乙醇、龙胆酸或其盐。

38.如权利要求25至37中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂以约0.01mM至约5M存在于所述放射性药物组合物中。

39.如权利要求38所述的放射性药物组合物，其中所述稳定剂以约5mM、10mM、25mM、50mM或75mM至约80mM、100mM、125mM、150mM、175mM、200mM、250mM或500mM存在于所述放射性药物组合物中。

40.如权利要求38所述的放射性药物组合物，其中所述稳定剂以约10mM至约500mM存在于所述放射性药物组合物中。

41.如权利要求38所述的放射性药物组合物，其中所述稳定剂以约50mM至约200mM存在于所述放射性药物组合物中。

42.如权利要求25至37中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂以约0.0001wt％至约10wt％存在于所述放射性药物组合物中。

43.如权利要求42所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂以约0.01wt％至约5wt％、约0.05wt％至约2wt％或约0.1wt％至约1wt％存在于所述放射性药物组合物中。

44.如权利要求25至43中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂以约0.1至50mg/mL的浓度存在于所述放射性药物组合物中。

45.如权利要求1至44中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种稳定剂包括游离金属螯合剂，其中所述游离金属螯合剂不附接到所述靶向配体。

46.如权利要求45所述的放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙三胺五乙酸(DTPA)、2-S-(4-异硫氰基苯甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、三亚乙基四胺(TETA)、1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-N,N',N”,N”',N””-五乙酸(PEPA)、TETPA、2,2',2”-(10-(2,6-二氧代四氢-2H-吡喃-3-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(DOTA-GA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸)(DOTP)、去铁胺(DFO)、N,N-双(2-羟基苯甲基)乙二胺-N,N-二乙酸(HBED)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸)(DOTP)、6,6'-((1,4,10,13-四氧杂-7,16-二氮杂环十八烷-7,16-二基)双(亚甲基))二吡啶甲酸(Macropa)、间-2,3-二巯基琥珀酸(DMSA)、二巯基丙烷磺酸盐(DMPS)、二氢硫辛酸(DHLA)、硫辛酸(LA)、硫代乙醇酸(TGA)、2,3-二巯基丙-1-醇(BAL)。

47.如权利要求46所述的放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂是EDTA、DTPA或Macropa。

48.如权利要求45-47中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂以约0.001wt％至约10wt％存在于所述放射性药物组合物中。

49.如权利要求48所述的放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂以约0.01wt％至约5wt％、约0.05wt％至约2wt％或约0.1wt％至约1wt％存在于所述放射性药物组合物中。

50.如权利要求45-47中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂以0.001至50mg/mL(例如，0.01至5mg/mL、0.01至1mg/mL、0.01至0.5mg/mL或0.01至1mg/mL)的浓度存在于所述放射性药物组合物中。

51.如权利要求45-47中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂以约10mM至约500mM存在于所述放射性药物组合物中。

52.如权利要求45-47中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂以约5mM至10mM、10mM至25mM、25mM至50mM、50mM至75mM、75mM至100mM或100mM至200mM存在于所述放射性药物组合物中。

53.如权利要求1至52中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种稳定剂包括一种或多种pH稳定剂。

54.如权利要求53所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种pH稳定剂包括有机酸或其盐。

55.如权利要求54所述的放射性药物组合物，其中所述有机酸是乙酸、富马酸、抗坏血酸、丙酸、苯磺酸、碳酸、柠檬酸、天冬氨酸、马来酸、甲磺酸或酒石酸。

56.如权利要求53-55中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种pH稳定剂包括无机酸或其盐。

57.如权利要求53-56中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种pH稳定剂包括碱或其盐。

58.如权利要求53-57中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种pH稳定剂包括氨基酸或其盐，并且其中所述氨基酸是甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或其组合。

59.如权利要求53-58中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种pH稳定剂包括碱性盐、酸式盐或两者。

60.如权利要求59所述的放射性药物组合物，其中所述碱性盐是乙酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、酒石酸钠、乳酸钠、琥珀酸钠或琥珀酸二钠。

61.如权利要求53所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种pH稳定剂包括乙酸钠、抗坏血酸钠、抗坏血酸、乙酸、富马酸、丙酸、抗坏血酸、硫酸铵、氢氧化铵、精氨酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸钠、碳酸氢钠、硼酸、碳酸钠、碳酸、二乙醇胺、柠檬酸、氢溴酸、甘氨酸、组氨酸、乳酸钠、(l)-赖氨酸、马来酸、甲磺酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、琥珀酸钠/二钠、硫酸、酒石酸钠、酒石酸、氨丁三醇(tris)或其组合。

62.如权利要求53至61中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种pH稳定剂以约0.001wt％至约10wt％存在于所述放射性药物组合物中。

63.如权利要求62所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种pH稳定剂以约0.01wt％至约5wt％、约0.05wt％至约2wt％或约0.1wt％至约1wt％存在于所述放射性药物组合物中。

64.如权利要求53至61中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种pH稳定剂以0.1至5mg/mL的浓度存在于所述放射性药物组合物中。

65.如权利要求53至61中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种pH稳定剂以约10mM至约500mM存在于所述放射性药物组合物中。

66.如权利要求53至61中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种pH稳定剂以约0.1mM至2mM、1mM至2mM、1mM至10mM、5mM至10mM、5mM至15mM、1mM至15mM或1mM至25mM存在于所述放射性药物组合物中。

67.如权利要求53至66中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种pH稳定剂被配置成使所述放射性药物组合物的pH维持在约4至约8。

68.如权利要求53至66中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种pH稳定剂被配置成使所述放射性药物组合物的pH维持在约5至约7。

69.如权利要求1至68中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物的所述pH在约4至约8的范围内。

70.如权利要求1至68中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物的所述pH是约5.5至约6.0。

71.如权利要求1至70中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述组合物包含选自表2、表3和表4的一种或多种稳定剂。

72.如权利要求1至71中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述水性媒介物包括水、盐水溶液、在水中的右旋糖、在盐水溶液中的右旋糖、林格氏溶液或乳酸林格氏溶液。

73.如权利要求72所述的放射性药物组合物，其中所述水性媒介物是盐水溶液。

74.如权利要求1至73中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物是溶液或悬浮液。

75.如权利要求1至74中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物被配制用于IV输注或弹丸式注射。

76.如权利要求1至75中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物还包含选自以下的一种或多种赋形剂：张力调节剂、防腐剂、抗微生物剂、增溶剂、悬浮剂和表面活性剂。

77.如权利要求20至76中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述接头包含选自以下的一个或多个基团：取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。

78.如权利要求1至77中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述锕-225存在于所述放射性药物组合物中，其提供约5至200kBq/mL的容量放射性。

79.如权利要求1至78中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述锕-225存在于所述放射性药物组合物中，其提供约37至11,100kBq/mL(约1至300μCi/mL)、约185至2,220kBq/mL(约5至60μCi/mL)或约440至851kBq/mL(约10至30μCi/mL)的容量放射性。

80.如权利要求1至79中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述组合物在约20℃至约25℃下168小时后保留至少90％的作为所述缀合物的一部分的所述放射性核素内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。

81.如权利要求1至79中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述组合物在约20℃至约25℃下168小时后保留至少95％的作为所述缀合物的一部分的所述放射性核素内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。

82.如权利要求1至79中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述组合物在室温(约20℃至约25℃)下120小时后保留至少85％、至少90％、至少92％、至少95％、至少98％或至少99％的作为所述缀合物的一部分的所述放射性核素内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。

83.如权利要求1至80中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述组合物在约20℃至约25℃下48小时、72小时、96小时、120小时、148小时、168小时、192小时或216小时后保留至少95％或更多的作为所述缀合物的一部分的所述放射性核素内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。

84.如权利要求1至83中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性核素是锕-225，并且其中与所述组合物中所述锕-225的总量相比，所述组合物在约20℃至约25℃下168小时后含有不大于约5％的游离锕-225，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。

85.如权利要求1至84中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性核素是锕-225，并且其中与所述组合物中所述锕-225的总量相比，所述组合物在约20℃至约25℃下168小时后含有不大于约2％或约1％的游离锕-225，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。

86.如权利要求1至85中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性核素是锕-225，并且其中与所述组合物中所述锕-225的总量相比，所述组合物在约20℃至约25℃下168小时后含有不大于总计5％的未螯合锕-225子代同位素，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。

87.如权利要求1至23中任一项所述的放射性药物组合物，其包含：

(a)缀合物，其中所述缀合物以等同于约5至约100mCi/L(例如，约10至约50mCi/L)的浓度存在于所述放射性药物组合物中；

(b)辐射分解稳定剂，其中所述辐射分解稳定剂以约50至约500mM(例如，约80至约120mM)的浓度存在于所述放射性药物组合物中；

(c)任选的pH稳定剂、任选的第二辐射分解稳定剂或两者，其中所述第二辐射分解稳定剂任选地以约1wt％至约10wt％的浓度存在于所述放射性药物组合物中；

(d)游离金属螯合剂，其中所述游离金属螯合剂以约0.01mg/mL至约5mg/mL(例如，约0.01mg/mL至约1mg/mL)的浓度存在于所述放射性药物组合物中；以及

(e)水性媒介物。

88.如权利要求87所述的放射性药物组合物，其包含：

(a)缀合物，其中所述缀合物以等同于约10至50mCi/L的浓度存在于所述放射性药物组合物中；

(b)辐射分解稳定剂，其中所述辐射分解稳定剂是抗坏血酸或其盐(例如，L-抗坏血酸钠)、乙醇、龙胆酸或其盐，并且以约50mM至约500mM(例如，约80至约120mM、约50mM至约200mM)的浓度存在于所述放射性药物组合物中；

(c)游离金属螯合剂，其中所述游离金属螯合剂选自EDTA、macropa、TETA、PEPA、TETPA、DFO、DOPT、DHLA、TGA、LA和DTPA或其组合，并且其中所述游离金属螯合剂以约0.01mg/mL至约5mg/mL的浓度存在于所述放射性药物组合物中；以及

(d)水性媒介物，其中所述水性媒介物是盐水溶液。

89.如权利要求1至23中任一项所述的放射性药物组合物，其包含：

(b)辐射分解稳定剂；

(c)任选的pH稳定剂，其中所述pH稳定剂被配置成使所述放射性药物组合物的pH维持在约4至8；

(d)游离金属螯合剂，其中所述游离金属螯合剂被配置成使所述放射性药物组合物中游离放射性核素的水平维持在低于约0.05mCi/L；以及

(e)水性媒介物。

90.如权利要求89所述的放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂被配置成使所述放射性药物组合物中游离放射性核素的水平在约20℃至约25℃下至少72小时后维持在低于约0.05mCi/L，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。

91.一种液体放射性药物组合物，其包含：

(a)缀合物，其包含

(i)靶向配体，其中所述靶向配体结合到生长抑素受体(SSR)，

(ii)共价附接到所述靶向配体的金属螯合剂，以及

(iii)放射性核素，其中所述放射性核素是²²⁵Ac，

(b)用于清除所述放射性药物组合物中的自由基的手段；

(c)用于清除所述放射性药物组合物中的游离放射性核素的手段；以及

(d)水性媒介物；

其中所述放射性药物组合物是溶液，并且

其中所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为所述放射性核素的一部分的所述²²⁵Ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-TLC)所确定。

92.一种液体放射性药物组合物，其包含：

(a)缀合物，其包含

(i)靶向配体，其中所述靶向配体结合到生长抑素受体(SSR)，

(ii)共价附接到所述靶向配体的金属螯合剂，以及

(iii)放射性核素，其中所述放射性核素是²²⁵Ac，

(b)用于维持所述放射性药物组合物的pH的手段，其中所述放射性药物组合物的所述pH是约4至约8；

(d)水性媒介物；

其中所述放射性药物组合物是溶液，并且

93.一种液体放射性药物组合物，其包含：

(a)缀合物，其包含

(i)靶向配体，其中所述靶向配体结合到生长抑素受体(SSR)，

(ii)共价附接到所述靶向配体的金属螯合剂，以及

(iii)放射性核素，其中所述放射性核素是²²⁵Ac，

其中所述缀合物以等同于约1mCi/L至约50mCi/L的浓度存在于所述放射性药物组合物中；

(b)辐射分解稳定剂；

(c)游离金属螯合剂；以及

(d)水性媒介物；

其中所述放射性药物组合物是溶液，并且

94.如权利要求91或93中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述缀合物以等同于约10mCi/L至约35mCi/L的浓度存在于所述放射性药物组合物中。

95.如权利要求91或93中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述缀合物以等同于约10mCi/L至约25mCi/L的浓度存在于所述放射性药物组合物中。

96.如权利要求91至95中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述缀合物是²²⁵Ac-DOTA-TATE、²²⁵Ac-HA-DOTA-TATE、²²⁵Ac-DOTA-TOC或²²⁵Ac-DOTA-JR-11。

97.如权利要求93至96中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂是抗坏血酸、其盐、乙醇、龙胆酸或其盐或其组合。

98.如权利要求93至97中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂以约50mM至约200mM的浓度存在于所述放射性药物组合物中。

99.如权利要求93至98中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂选自EDTA、macropa、TETA、PEPA、TETPA、DFO、DOPT、DHLA、TGA、LA和DTPA或其组合。

100.如权利要求93至99中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂以约0.01mg/mL至约5mg/mL的浓度存在于所述放射性药物组合物中。

101.如权利要求91至100中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述组合物在约20℃至约25℃下168小时后保留至少90％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的所述²²⁵Ac内容物。

102.如权利要求91至100中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述缀合物是²²⁵Ac-DOTA-TATE，并且所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下168小时后保留至少95％的呈²²⁵Ac-DOTA-TATE的所述²²⁵Ac内容物。

103.如权利要求91至102中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述缀合物是²²⁵Ac-DOTA-TATE，并且所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为所述缀合物的一部分结合的所述²²⁵Ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(HPLC-FC)所确定。

104.如权利要求91至103中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物被配制为含有约5ml至约50ml(例如，约10-15ml、约12mL)所述溶液的单位剂型。

105.如权利要求91至104中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述水性媒介物是盐水溶液。

106.如权利要求91至105中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物被配制用于IV输注。

107.一种治疗有需要的对象的生长抑素受体阳性(SSTR+)神经内分泌肿瘤的方法，其包括向所述对象施用有效量的如前述权利要求中任一项所述的液体放射性药物组合物。

108.如权利要求107所述的方法，其中所述神经内分泌肿瘤是胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)。

109.如权利要求107或108所述的方法，其中在所述液体放射性药物组合物的所述施用之前，所述对象接受¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE或¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC治疗并且所述肿瘤已经进展。

110.如权利要求107至109中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以等同于每剂量约60kBq/kg体重至120kBq/kg体重的量施用于所述对象。

111.如权利要求107至110中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以8周间隔施用。

112.如权利要求107至111中任一项所述的方法，其中所述²²⁵Ac-DOTA-TATE以等同于约10mCi/L至约25mCi/L的浓度存在于所述放射性药物组合物中。

113.一种制备如权利要求1至106中任一项所述的放射性药物组合物的方法，其包括：

a)将放射性核素与未标记的缀合物组合，其中所述未标记的缀合物包含靶向配体和共价附接到所述靶向配体的金属螯合剂，从而产生标记的缀合物，以及

b)将所述一种或多种稳定剂与所述标记的缀合物组合。

114.一种制备如权利要求1至106中任一项所述的放射性药物组合物的方法，其包括：

a)在存在一种或多种稳定剂的情况下，将放射性核素与未标记的缀合物组合，其中所述未标记的缀合物包含靶向配体和共价附接到所述靶向配体的金属螯合剂，从而产生包含标记的缀合物的混合物，以及

b)任选地将一种或多种稳定剂组合到所述混合物中。

115.一种治疗有需要的对象的疾病的方法，其包括向所述对象施用如权利要求1-106中任一项所述的放射性药物组合物。

116.如权利要求115所述的方法，其中所述疾病是癌症。

117.如权利要求116所述的方法，其中所述癌症是生长抑素受体阳性(SSTR+)癌症。

118.如权利要求107或116至117中任一项所述的方法，其中所述癌症是神经内分泌癌、淋巴癌、胰腺癌、垂体癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、成神经管细胞瘤或神经母细胞瘤。

119.如权利要求118所述的方法，其中所述癌症是神经内分泌癌。

120.如权利要求107或116至119中任一项所述的方法，其中所述对象在所述放射性药物组合物的所述施用之前已接受包含发射β粒子的放射性核素的放射疗法(诸如¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE或¹⁷⁷Lu-DOTA-TOC疗法)。

121.如权利要求119或120所述的方法，其中所述神经内分泌癌是神经内分泌肺癌或神经内分泌胰腺癌。

122.如权利要求107、119或120中任一项所述的方法，其中所述神经内分泌癌是在肺、胃肠道或胸腺中的类癌肿瘤；胰腺神经内分泌肿瘤(例如，胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、VIPoma)；甲状腺髓样癌；梅克尔细胞癌；肾上腺嗜铬细胞瘤腺癌；肾上腺癌；小细胞癌(诸如在肺中)；或大细胞类癌肿瘤(诸如在肺中)。

123.如权利要求116至117中任一项所述的方法，其中所述癌症是SSTR2+肺神经内分泌肿瘤。

124.如权利要求116至117中任一项所述的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌(SCLC)。

125.如权利要求116至117中任一项所述的方法，其中所述癌症是表达生长抑素受体(SSTR+)的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)。

126.如权利要求124或125所述的方法，其中所述SCLC是未经治疗的、复发性的或难治性的。

127.如权利要求124或125所述的方法，其中所述对象已接受至多1个周期的铂-依托泊苷和PD-L1抑制剂疗法。

128.如权利要求116至127中任一项所述的方法，其中所述癌症是未经治疗的。

129.如权利要求116至127中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发性的或难治性的。

130.如权利要求115至129中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以等同于每剂量约1kBq/kg体重至0.2GBq/kg体重的量施用于所述对象。

131.如权利要求115至129中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以等同于每剂量约5kBq/kg体重至约50,000kBq/kg体重、每剂量约20k Bq/kg体重至约5,000kBq/kg体重、每剂量约50kBq/kg体重至约500kBq/kg体重或每剂量约50kBq/kg体重至约200kBq/kg体重的量施用于所述对象。

132.如权利要求115至131中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以等同于每剂量约60kBq/kg体重至约150kBq/kg体重的量施用于所述对象。

133.如权利要求115至132中任一项所述的方法，所述放射性药物组合物以约1μCi至1,000μCi、约10μCi至500μCi、约100μCi至500μCi、约100μCi至300μCi、约125μCi至275μCi、约50μCi至125μCi或约10μCi至50μCi的放射性施用于所述对象。

134.如权利要求115至132中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以约125μCi至275μCi的放射性施用于所述对象。

135.如权利要求115至132中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以约125μCi、175μCi、225μCi或275μCi的放射性施用于所述对象。

136.如权利要求115至135中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以4至6周间隔施用。

137.一种治疗有需要的对象的SSTR+癌症的方法，其包括向所述对象施用如权利要求1至106中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述对象的癌症样品的H评分是至少11。

138.一种治疗有需要的对象的疾病的方法，其包括

a)确定所述对象的样品中SSTR表达的水平；以及

b)向所述对象施用如权利要求1至106中任一项所述的放射性药物组合物。

139.如权利要求138所述的方法，其中样品中SSTR表达的所述水平是通过计算H评分确定的，并且其中所述H评分在11与300之间。