CN118103028A - 多层右旋糖片剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及经口咀嚼片剂，其包含量为片剂的50重量％至95重量％的右旋糖；以及量为片剂的0.1重量％至50重量％的一种或更多种活性成分。所述经口咀嚼片剂包括至少两个包含所述右旋糖和所述一种或更多种活性成分的压制层，压制层中的第一个与第二层粘结并相邻。

Description

多层右旋糖片剂

技术领域

本发明涉及用于经口递送活性成分的咀嚼片剂领域。特别地，本发明涉及适用于高负载递送活性成分的多层片剂。

背景技术

过去已经提出了用于在经口片剂中并入高负载活性成分的各种尝试。虽然这些解决办法相对于在片剂中包含高含量的活性物质可以提供一些益处，但是频繁出现阻碍所述解决办法推向市场的明显缺点。

特别是关于具有高负载活性成分的片剂，在制造过程期间通常出现挑战。通常，高负载活性成分提供易碎的片剂，这可能在片剂的制造过程中、在储存和运输期间导致处理的问题。

尤其是，多层片剂可能难以产生合适的结果。通常，这些片剂易碎，因此在储存和运输片剂的缺点方面不太优选。通常，当在压片机中制备多层片剂时，压制过程对并入片剂层中的活性物质的量产生一些限制。

例如，片剂第一层的压片过程中的预压制步骤可能在第一层的顶部上施加第二层时产生脆碎度的问题。通常，第二层需要用高压力以提供形成多层片剂的稳健的粘结和封闭结构的合适片剂。

此外，高负载活性成分可能引起多层片剂的整体感官特性的问题。活性成分关于味道特性(对于一些活性成分而言显著的苦味)的性质，以及多层片剂中活性物质相对于其他成分的高含量二者对制剂专家都可能是挑战。

更关键的问题之一是通常难以配制具有合适感官特性的经口递送的多层片剂。本上下文中的感官特性包括多层片剂在咀嚼时的总体口感以及所产生的活性成分在口腔中的递送。例如，明显的粉末感通常对使用者来说不方便，并因此可能通常提供不经常使用的劣质多层片剂。

优选地，将提供还可以有助于获得改善的感官特性的多层片剂。在此，重要的感官特性包括脆碎度、质地、风味感觉、甜味感觉和与活性物质相关的异常特征。这些特性不仅从咀嚼多层片剂的便利性观点来看是相关的，而且当然也是为了支持活性物质从多层片剂的适当递送并且避免活性物质的不良副作用。

咀嚼多层片剂作为活性物质的递送载剂的挑战之一是活性物质可能在施用期间由于化合物的特定生理化学特性而趋于与异常特征相关。当通过这样的多层片剂递送更高的活性物质释放时，掩味挑战更加意义深远。如果在施用期间异常特征主要是感觉，则便利性可能受到影响，并且甚至更严重地，活性物质的递送也可能受到影响。唾液产生可能受到抑制，并且可能无法正确处理递送载剂。

此外，即使在某种程度上符合感官特性时，通常也期望在经口施用时活性成分的相对快速递送。通常，这种相对快速释放的期望被对活性成分掩味的期望所抵消。

特别地，对咀嚼多层片剂制剂的益处给予了较少关注，多层咀嚼片剂制剂可以有助于获得活性物质的释放特征，这提供了增加的便利性和有效性。这些释放特性中的一者是咀嚼时唾液产生增加。施用时唾液产生增加以及特别是唾液产生增加的体验可以对递送活性物质具有一些显著的益处。

因此，需要这样的用于经口递送活性成分的多层片剂：其既提供有益的感官特性，并且同时又提供相对快速的活性成分递送。这对于高负载的活性成分可以是特别期望的，但是对于低负载的活性成分例如具有明显苦味特性的成分也可以是期望的。

发明内容

因此，提供了经口咀嚼片剂，包含：

量为片剂的50重量％至95重量％的右旋糖；以及

量为片剂的0.1重量％至50重量％的一种或更多种活性成分，其中所述经口咀嚼片剂包括：

至少两个包含所述右旋糖和所述一种或更多种活性成分的压制层，压制层中的第一个与第二层粘结并相邻。

提供根据本发明的咀嚼多层片剂可以解决现有技术的各种问题，并且旨在建立这样的咀嚼多层片剂：其结合了结合有有利的感官特性的活性物质的有益递送特性。

通常，根据本发明的经口咀嚼多层片剂的目的是将相对高含量的右旋糖与一种或更多种活性成分组合在一种配置中，同时允许比常规经口咀嚼单层片剂的灵活性更大。

与常规的咀嚼片剂和锭剂相比，本发明的一个优点是出乎意料的强唾液产生。增加的唾液产生可以对一种或更多种活性成分的递送产生巨大影响。具体地，当增加的唾液产生与一种或更多种活性成分从多层片剂中的释放配合时，获得相对快速的递送。因此，根据本发明，可以看出一种或更多种活性成分的效果与增加的唾液产生之间的协同作用。

相对于现有技术的一个意想不到的优点是即使在使用者已经吞咽了大部分的右旋糖之后，也出乎意料地维持了唾液产生。对于咀嚼多层片剂在口感、味道、风味感觉等范围内的许多应用，这种流涎产生的维持可以是有利的。

关于释放特性，与常规咀嚼单层片剂相比，本发明可以提供一种或更多种活性成分的改善的释放曲线。特别地，与一种或更多种活性成分结合应用的常规咀嚼单层片剂制剂平台相比，本发明的特定片剂制剂平台可以用于提供一种或更多种活性成分的改善的释放特性。

本发明的一个非常重要的方面是提供有益的感官特性。在此，重要的感官特性包括口感、咀嚼/融化成液体的容易度、脆碎度(机械稳健性)、质地、风味感觉、甜味感觉和与一种或更多种活性成分相关的异常特征。这些特性不仅从咀嚼多层片剂的便利性观点来看是相关的，而且当然也是为了支持来自咀嚼多层片剂制剂的一种或更多种活性成分的适当释放(例如改善的释放曲线)并且避免一种或更多种活性成分的不良副作用。

本发明人用本发明的特征的特定组合在这些感官特性方面示出了非常出乎意料的结果。意想不到的结果是，本发明可以既有助于改善的释放曲线例如一种或更多种活性成分的快速释放，并且同时又提供非常有益的感官特性，其明确地也可以支持来自咀嚼多层片剂的一种或更多种活性成分的适当递送。

特别有利的感官特性之一是口感。使用期间经口多层片剂的口感对于一种或更多种活性成分的释放以及使用期间的体验和便利性至关重要。口感得到改善，这是本发明的发明人没有预料到的。

此外，没有预料到通过以多层配置组合根据本发明的相对大量的右旋糖与本发明的一种或更多种活性成分可以获得合适的脆碎度和其他特性。脆碎度平衡至关重要。不受理论束缚，预期多层片剂的层在压制步骤期间不适当粘结或至少导致破裂，以及在从片剂压机中顶出片剂时导致顶裂(capping)或分层。然而，根据本发明的多层片剂关于脆碎度以及感官特性获得了出乎意料的结果。

在本发明的上下文中，“咀嚼片剂”旨在意指这样的经口片剂：其在经口施用时被咀嚼，具有允许方便咀嚼的特性而没有与经口片剂的质地相关的不良副作用。

提供根据本发明的层状片剂结构可以解决现有技术的各种问题，并且旨在建立结合了结合有有利的感观特性的活性物质的有益递送特性的平台。

在本上下文中，“层”应理解为由压制根据本发明的颗粒的一部分而得到的基体。这部分可以包括一个或更多个颗粒群。因此，当在压片设备中施加根据本发明的颗粒部分并且将这部分压制成粘结片剂时，这将对应于一“层”或“第一层”。任选地，可以在两个步骤中以不同的压力压制这样的层。

通常，向被压制的第一部分施加预压制压力。该压力将通常低于用于“第二层”的压力。预压制用于各种目的，例如将第一部分与多层片剂外围的清晰可见的线对齐。另一个实质性特征的目的是其用于为“第二层”提供固体支撑，从而在材料颗粒之间建立结合。

在已经压制层的顶部上施加根据本发明的另一颗粒部分并在压片设备中对其进行压制之后，这将对应于另一“层”或“第二层”。这部分可以包括一个或更多个颗粒群。在本发明的上下文中，也可以首先将第二层施加在压片设备中，并且可以在第二步骤中将第一层施加在压片设备中。

由于常规片剂压制的固有性质，因此当在两个或更多个后续步骤中压制压片组合物的各个层时，所述层将在层之间具有清晰的线。从片剂的侧视图看出在彼此的顶部上为不同的层。在一个替代实施方案中，在后续步骤中将两个或更多个部分施加至压片设备并按一个顺序压制。在这种情况下，从侧视图中将不会有层之间的清晰的线，但这将仍被认为是根据本发明的分层片剂，尽管层之间的线将是不规则的。因此，在一些实施方案中，不需要在单独的压片步骤中加工层，优选用预压制步骤。

在本上下文中，“粘结并相邻”旨在意指在包括一个或更多个颗粒群的两个颗粒部分的一个顶侧和一个底侧上将两个层压制在一起。因此，一层的一个表面附接至另一层的一个表面，而所述部分的另外的表面不暴露于彼此。从侧视图看，这些层具有片剂-切片外观。在本发明的一些实施方案中，片剂由两个层组成。

在本发明的一些实施方案中，第一层相对于第二层的重量比为1:10至10:1。

通过调节层的“厚度”，即重量比，可以促进一种或更多种活性成分的受控释放。此外，可以改善片剂的感官特性。

在本发明的一些实施方案中，第一层相对于第二层的重量比为1:5至5:1。在本发明的一些实施方案中，第一层相对于第二层的重量比为3:10至10:3。在本发明的一些实施方案中，第一层相对于第二层的重量比为1:2至2:1。

在本发明的一些实施方案中，片剂由三个层组成，其中第一层为中间层，以及第二层与第一层的一侧粘结并相邻，以及第三层与第一层的相反侧粘结并相邻。

在本上下文中，“粘结并相邻”旨在意指两个外层定位并附接至中间层的一个顶侧和一个底侧。从侧视图看，所述层具有片剂-切片外观。

在本发明的一些实施方案中，第一层相对于第二层相对于第三层的重量比为1:5:5至10:1:1。在本发明的一些实施方案中，第一层相对于第二层相对于第三层的重量比为1:3:3至3:1:1。

通过调节层的“厚度”，即重量比，可以促进一种或更多种活性物质的受控释放。此外，可以改善片剂的感官特性。

在本发明的一些实施方案中，第一层相对于第二层相对于第三层的重量比为1:4:4至8:1:1。在本发明的一个实施方案中，第一层相对于第二层相对于第三层的重量比为1:4:4至6:1:1。在本发明的一个实施方案中，第一层相对于第二层相对于第三层的重量比为1:4:4至4:1:1。

根据本发明，压片意味着由于在压片设备中施加的压力而使颗粒的体积减小。因此，虽然颗粒在压片之前可以为自由流动的，但在颗粒被压制以后，颗粒的体积减少，并且颗粒粘结在一起成为连续基体，这在本上下文中表示为“层”。在本上下文中，应理解各个颗粒在压片之后不合并，而是在压片之后保持为构成各个颗粒的各个“离散”区域。可能存在颗粒的某些集中，但通常颗粒保持为片剂的离散区域。

在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂通过在压片机中直接压制制备。在本发明的一些实施方案中，第一层为预压制层，以及第二层被压制在第一层的顶部上。在本发明的一些实施方案中，第一层通过在压片机中直接压制被预压制，以及第二层在压片机中被压制在第一层的顶部上。在本发明的一些实施方案中，第一层通过在压片机中直接压制被预压制，以及第二层在压片机中以更高压力压制在第一层的顶部上。

在本发明的一些实施方案中，第二层以可操作以避免片剂在压制期间破裂的压力压制在第一层的顶部上。在本上下文中，“片剂在压制期间破裂”旨在意指片剂在压制期间或多或少明显程度地经受破裂。

在本发明的一些实施方案中，第二层以可操作以避免片剂顶裂的压力压制在第一层的顶部上。片剂顶裂是最常见的缺陷。其为片剂的成型圆顶从该片剂的本体断裂掉的情况。当压制片剂时，空气从粒状物之间被挤出，这使粒状物锁定在一起。如果颗粒太干、过度润滑或高弹性，则它们不会充分粘结在一起。顶出的应力可能在压缩体内打开小的微裂纹，这些小的微裂纹扩大并导致帽从本体上被切开。

在本发明的一些实施方案中，第二层以可操作以避免片剂分层的压力压制在第一层的顶部上。当产品分成水平层时，可能发生片剂的层裂(Lamination，分层)。层裂与顶裂非常相似，但发生在片剂的主体中，而不是顶部，并且其可以在压制之后立即发生或在储存期间发生。

在本发明的一些实施方案中，右旋糖以片剂的55重量％至95重量％的量存在。在本发明的一些实施方案中，右旋糖以片剂的60重量％至95重量％的量存在。在本发明的一些实施方案中，右旋糖以片剂的65重量％至95重量％的量存在。在本发明的一些实施方案中，右旋糖以片剂的70重量％至95重量％的量存在。在本发明的一些实施方案中，右旋糖以片剂的70重量％至90重量％的量存在。

在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂基本上由右旋糖、一种或更多种活性成分、一种或更多种粘结剂、以及以片剂的最多约5重量％存在的辅助成分组成，所述一种或更多种粘结剂单独添加在制剂中并且与一体化并入片剂中的其他成分中的任何粘结剂分开。

在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂基本上由右旋糖、一种或更多种活性成分以及以片剂的最多约5重量％存在的辅助成分组成。

矫味剂、高强度甜味剂和助流剂是根据本发明可以以少量添加而不损害根据本发明的平台的辅助成分的实例。

然而，在本上下文中，应理解咀嚼片剂的主要部分由根据本发明的右旋糖和一种或更多种活性成分构成。由这些成分控制咀嚼片剂的整个系统，包括本发明特别改善的感官益处，例如改善的口感、和唾液产生以及脆碎度特性。

在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂基本上由右旋糖、一种或更多种活性成分和一种或更多种粘结剂组成。

在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂不包含糖醇。预期一些实施方案中的糖醇对根据本发明的平台特性(包括感官特性，例如口感)有害。然而，在一些实施方案中，可以添加少量的糖醇，例如少量的甘露醇，例如少于5重量％。

在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂不包含胶基。在一些实施方案中，胶基的存在可能影响片剂的感官特性以及活性成分的释放。

在本发明的一些实施方案中，右旋糖基于淀粉的受控酶水解。

在本发明的一些实施方案中，右旋糖包括无水右旋糖。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包括水合右旋糖。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包括右旋糖一水合物。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含以干基计算至少90％的右旋糖当量。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含以干基计算至少93％的右旋糖当量。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含以干基计算至少95％的右旋糖当量。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含以干基计算至少98％的右旋糖当量。

在本发明的一些实施方案中，右旋糖包括经纯化的糖类混合物。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包括低聚糖类。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含以干基计算93％至97％的右旋糖当量。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包括微晶右旋糖。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包括淀粉酶解糖混合物(dextrate)。

在本发明的一些实施方案中，右旋糖不包括麦芽糖糊精。

在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含以干基计算100％的右旋糖当量。呈纯形式的右旋糖包含以干基计算100％的右旋糖当量，并且目前优选作为本发明中应用的右旋糖。在一些实施方案中，右旋糖为纯的，并且基于100％的淀粉向右旋糖的转化。

在本发明的一些实施方案中，右旋糖为直接可压(directly compressible，DC)的。

在本发明的一些实施方案中，右旋糖为粉末。

在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂包含至少一种等级的右旋糖。在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂包含至少两种等级的右旋糖。在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂包含至少三种等级的右旋糖。

在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂在片剂的不同层中包含不同等级的右旋糖。在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂包含含有粘结剂的至少一种等级的右旋糖。在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂包含含有麦芽糖糊精的至少一种等级的右旋糖。在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂包含至少一种等级的右旋糖，所述至少一种等级的右旋糖为含有右旋糖和一种或更多种粘结剂的粒状物。在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂包含至少一种等级的右旋糖，所述至少一种等级的右旋糖不含一体化并入所述等级中的一种或更多种粘结剂。

在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含至少30重量％的在180微米至500微米范围内的颗粒。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含至少50重量％的在180微米至500微米范围内的颗粒。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含至少30重量％的在250微米至500微米范围内的颗粒。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含至少50重量％的250微米以上的颗粒。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含至少10重量％的500微米以上的颗粒。

在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含至多35重量％的100微米以下的颗粒。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含至多10重量％的500微米以上的颗粒。一种目前优选等级的右旋糖包括由Cargill提供的C*Dex^TM02001。由于颗粒尺寸分布具有相对大的具有小颗粒尺寸的颗粒部分，因此这种等级也被称为细等级的右旋糖。另一等级的右旋糖包括由Ingredion提供的右旋糖020010，其具有类似于C*Dex^TM02001的颗粒尺寸分布。

在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含至多5重量％的100微米以下的颗粒。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含至多20重量％的250微米以下的颗粒。一种等级的右旋糖包括由Cargill提供的C*Dex^TM02032。另一等级的右旋糖包括由Cargill提供的C*Dex^TM02030。由于颗粒尺寸分布具有相对较大的具有较大尺寸的颗粒部分，因此这种等级也被称为粗等级的右旋糖。

在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含至多25重量％的149微米以下的颗粒。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含至多35重量％的177微米以下的颗粒。在本发明的一些实施方案中，右旋糖包含至少5重量％的1190微米以上的颗粒。一种等级的右旋糖包括由Ingredion提供的该等级在颗粒内包含麦芽糖糊精，即颗粒已经经历用麦芽糖糊精制粒。

在一些实施方案中，看出右旋糖的等级可以影响压制配置。例如，通过提供粗等级的右旋糖，可以在压制根据本发明的多层片剂时避免顶裂或分层的某些挑战。因此，在一些实施方案中，优选使用更粗等级的右旋糖，或具有一体化并入麦芽糖糊精内容物的等级。

在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂包含一种或更多种粘结剂，所述一种或更多种粘结剂单独添加在制剂中并且与一体化并入片剂中的其他成分中的任何粘结剂分开。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂以片剂的0.4重量％至5重量％的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂以片剂的0.5重量％至4重量％的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂以片剂的0.7重量％至3重量％的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂以片剂的0.7重量％至2重量％的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂以片剂的0.7重量％至1.3重量％的量存在。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂以片剂的2重量％至15重量％的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂以片剂的3重量％至10重量％的量存在。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂以片剂的4重量％至6重量％的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂以片剂的2重量％至7重量％的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂以片剂的2重量％至5重量％的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂以片剂的3重量％至7重量％的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂以片剂的3重量％至6重量％的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂以片剂的3重量％至5重量％的量存在。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、麦芽糖糊精及其组合。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)及其组合。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂包括羟丙基纤维素(HPC)。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂为羟丙基纤维素(HPC)。HPC可以用作特别有吸引力的粘结剂。因此，与其他公知的粘结剂相比时，该粘结剂在与右旋糖一起使用时表现出有利的感官体验。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。HPMC可以用作特别有吸引力的粘结剂。因此，与其他公知的粘结剂相比时，该粘结剂在与右旋糖一起使用时表现出有利的感官体验。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂包括麦芽糖糊精。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂不包括微晶纤维素(MCC)。预期MCC关于根据本发明的感官特性是差的。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种粘结剂不包括二氧化硅、纤维素、硅化微晶纤维素、黏土、滑石、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、磷酸二钙、碳酸镁、镁-铝-偏硅酸盐、超多孔二氧化硅(hyper porous silica)及其混合物。

在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂不包含一种或更多种粘结剂，所述一种或更多种粘结剂单独添加在制剂中并且与一体化并入片剂中的其他成分中的任何粘结剂分开。在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂包含一体化并入片剂中的其他成分中的一种或更多种粘结剂，例如存在于包含右旋糖的粒状物中的一种或更多种粘结剂。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分以片剂的5重量％至50重量％的量存在。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分以片剂的10重量％至50重量％的量存在。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分以片剂的20重量％至50重量％的量存在。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分以片剂的30重量％至50重量％的量存在。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分以片剂的5重量％至40重量％的量存在。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分以片剂的5重量％至30重量％的量存在。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分以片剂的10重量％至30重量％的量存在。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括非直接可压(non-directly compressible，非DC)活性成分。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分位于片剂的第一层中。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分位于片剂的第二层中。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分位于片剂的第一层和第二层二者中。在本发明的一些实施方案中，一种活性成分位于片剂的第一层中以及另一种活性成分位于片剂的第二层中。在本发明的一些实施方案中，片剂的层中的一者不包含一种或更多种活性成分。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括非直接可压(非DC)活性成分。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包含量为片剂的5重量％至50重量％的非直接可压(非DC)活性成分。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包含量为片剂的10重量％至50重量％的非直接可压(非DC)活性成分。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包含量为片剂的20重量％至50重量％的非直接可压(非DC)活性成分。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包含量为片剂的30重量％至50重量％的非直接可压(非DC)活性成分。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括直接可压(DC)活性成分。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括免疫支持活性成分(immune supportingactive ingredient)。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括免疫支持活性成分的混合物。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括能量刺激活性成分。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括维生素、矿物质和草药的混合物。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括维生素C。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括褪黑素。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括茶氨酸。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括碳酸钙。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括咖啡因。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括多种维生素。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括Zn-氧化物。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括Zn-柠檬酸盐。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括Zn-葡糖酸盐。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括维生素D。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括对乙酰氨基酚。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括去氧肾上腺素。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括右美沙芬。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括愈创木酚甘油醚。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括对乙酰氨基酚、去上肾上腺素、右美沙芬和愈创木酚甘油醚的组合。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括苯海拉明。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括氯雷他定。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括尼古丁。

在本发明的一个实施方案中，活性成分选自乙酰半胱氨酸、氨溴索、戊间甲酚、苯佐卡因、比沙可啶、碱式水杨酸铋、溴己新、西替利嗪、氢溴酸右美沙芬2,4-二氯苄醇、琥珀酸多西拉敏、氟比洛芬、甘油、己基间苯二酚、利多卡因、薄荷醇、没药、扑热息痛、果胶、薄荷油、苯酚、盐酸去氧肾上腺素、聚维酮碘、伪麻黄碱、雷尼替丁、西甲硅油、多库酯钠、绿薄荷、锌或任何组合。

以上活性成分列表为可以递送至咽喉的活性成分。

在一些实施方案中，片剂可以包含另外的活性成分，例如来自以上列表的两种或更多种活性成分的组合，或者如来自以上列表的活性成分与另一种活性成分的组合。

在本发明的一个实施方案中，活性成分为镇痛剂。镇痛剂的实例包括例如布洛芬、扑热息痛(对乙酰氨基酚)、酮洛芬、阿司匹林(乙酰水杨酸)和萘普生。在本发明的一个实施方案中，活性成分为麻醉剂。在本发明的一个实施方案中，活性成分为抗炎剂。在本发明的一个实施方案中，活性成分为消毒剂。

在本发明的一个实施方案中，活性成分为咳嗽抑制剂。咳嗽抑制剂的实例包括例如右美沙芬。

在本发明的一个实施方案中，活性成分为祛痰剂，例如愈创木酚甘油醚。

在本发明的一个实施方案中，活性成分为局部麻醉剂。局部麻醉剂的实例包括例如氨溴索、苯佐卡因和己基间苯二酚。

在本发明的一个实施方案中，活性成分为吗啡喃类的成员。吗啡喃类成员的实例包括例如右美沙芬。

在本发明的一个实施方案中，活性成分为非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)。非甾体抗炎药(NSAID)的实例包括例如氟比洛芬。

在本发明的一个实施方案中，活性成分为抗炎剂。在本发明的一个实施方案中，活性成分为消毒剂。

在本发明的一个实施方案中，活性成分为咳嗽和感冒药剂。

在本发明的一个实施方案中，片剂包含咳嗽和感冒药剂，包括对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚和盐酸去氧肾上腺素。

在本发明的一个实施方案中，片剂包含咳嗽和感冒药剂，包括对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬和盐酸去氧肾上腺素。

在本发明的一个实施方案中，活性成分为抗组胺药。在本发明的一个实施方案中，活性成分为抗生素。抗生素的实例包括例如氨苄西林、红霉素、四环素、克拉霉素、青霉素和甲硝唑。

在本发明的一个实施方案中，活性成分为酶。酶的一个优点可以是可以加速消化和/或恢复或改善肠道平衡。在本发明的一个实施方案中，活性成分为阿片样物质。

在本发明的一个实施方案中，片剂是用于通过诱导唾液产生来减轻或治疗吞咽困难的医疗手段。在本发明的一个实施方案中，活性成分为西替利嗪。在本发明的一个实施方案中，活性成分为溴己新。在本发明的一个实施方案中，活性成分为戊间甲酚。在本发明的一个实施方案中，活性成分为扑热息痛。在本发明的一个实施方案中，活性成分为对乙酰氨基酚。在本发明的一个实施方案中，活性成分为右美沙芬HBr。在本发明的一个实施方案中，活性成分为愈创木酚甘油醚。在本发明的一个实施方案中，活性成分为苯肾上腺素HCl。在本发明的一个实施方案中，活性成分为青霉素。

在本发明的一个实施方案中，片剂还包含水溶性纤维，例如菊粉。

在本发明的一个实施方案中，活性成分包括葡糖酸锌和抗坏血酸。在本发明的一个实施方案中，活性成分包括锌。

在本发明的一个实施方案中，片剂还包含植物提取物，例如红三叶草或柳树提取物。在本发明的一个实施方案中，片剂还包含植物提取物，例如紫锥菊、Camille或薰衣草。在本发明的一个实施方案中，植物提取物在片剂中与葡糖酸锌和抗坏血酸组合。

在本发明的一个有利的实施方案中，经口片剂基本上由天然存在的成分组成。

在本发明的一个有利的实施方案中，经口片剂包含天然高强度甜味剂，例如甜菊苷。

在一些实施方案中，一种或更多种活性成分选自：藻酸盐、阿替洛尔、阿司匹林(乙酰水杨酸)、氨苄西林、氨基水杨酸盐/酯、无水柠檬酸、阿司匹林、比沙可啶、碱式水杨酸铋、安非他酮、咖啡因、钙、碳酸钙、西替利嗪、西咪替丁、西沙必利、克拉霉素、地氯雷他定、右兰索拉唑、苯海拉明HCl、柠檬酸苯海拉明、茶苯海明、多库酯红霉素、多巴胺、埃索美拉唑、法莫替丁、非索非那定HCl、愈创木酚甘油醚、水滑石、布洛芬、酮洛芬、乳糖酶、兰索拉唑、氯雷他定、氯卡色林、洛哌丁胺、洛哌丁胺HCl、镁、碳酸镁、氢氧化镁、褪黑素、甲基苯丙胺HCl、甲氧氯普胺、甲硝唑、孟鲁司特、制霉菌素、纳曲酮、萘普生、萘普生钠、尼扎替丁、奥美拉唑、昂丹司琼、奥利司他、泮托拉唑、扑热息痛(对乙酰氨基酚)、果胶、苯丁胺HCl、白绒水龙骨、泼尼松龙、泼尼松、孕酮、普萘洛尔、溴丙胺太林、伪麻黄碱HCl、苯丁胺、雷贝拉唑、雷尼替丁、罗氟司特、丁羟东莨菪碱、西甲硅油、钠、碳酸氢钠、多库酯钠、舒马曲坦、睾酮、四环素、托吡酯、维生素A、维生素B、维生素B12、维生素C(抗坏血酸)、维生素D、以及维生素E、维生素K、益生元、益生菌、菊粉纤维、胞磷胆碱、L-茶氨酸、牛磺酸、色氨酸、γ-氨基丁酸或其任意组合。在本发明的一些实施方案中，活性成分包括L-茶氨酸。在本发明的一些实施方案中，活性成分包括GABA。在本发明的一些实施方案中，活性成分包括假马齿苋。在本发明的一些实施方案中，活性成分包括镁。

在本发明的一些实施方案中，活性成分包括维生素B。在本发明的一些实施方案中，活性成分包括维生素B3。在本发明的一些实施方案中，活性成分包括维生素B6。在本发明的一些实施方案中，活性成分包括维生素B12。

以上活性成分列表为可以递送至胃肠道的活性成分。

在一些实施方案中，可以包括另外的活性成分，例如来自以上列表的两种或更多种活性成分的组合，或来自以上列表的活性成分与另一种活性成分的组合。

另外的成分包括草药，例如南非醉茄、人参、接骨木、乳香属、绿茶、绿咖啡豆提取物、咖啡果提取物、柳树皮、常春藤叶、玫瑰果、甘菊、连翘提取物(forsythia fruitextract)、柠檬香蜂草、西番莲提取物、zembrin和药蜀葵的根。在一些实施方案中，活性成分包括人参。

在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为镇痛剂。镇痛剂的实例包括例如布洛芬、扑热息痛(对乙酰氨基酚)、酮洛芬、阿司匹林(乙酰水杨酸)和萘普生。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为麻醉剂。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为抗炎剂。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为消毒剂。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为抗生素。抗生素的实例包括例如氨苄西林、红霉素、四环素、克拉霉素、青霉素和甲硝唑。

在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分选自维生素、矿物质和补充剂(vitamins,minerals,and supplements，VMS)。

维生素、矿物质和补充剂的实例包括例如维生素A、维生素B、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K。

在本发明的一些实施方案中，片剂包含咖啡因、L-茶氨酸、维生素B3、维生素B6和维生素B12的组合。在本发明的一些实施方案中，片剂包含咖啡因和维生素B6的组合。在本发明的一些实施方案中，片剂包含人参和维生素B12的组合。在本发明的一些实施方案中，片剂包含褪黑素、维生素C和锌的组合。在本发明的一些实施方案中，片剂包含L-茶氨酸和GABA的组合。在本发明的一些实施方案中，片剂包含L-茶氨酸和假马齿苋的组合。

在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为激素。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为褪黑素。激素的实例包括例如孕酮、睾酮和褪黑素。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为类固醇。类固醇的实例包括例如泼尼松龙和泼尼松。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为质子泵抑制剂。质子泵抑制剂的实例包括例如雷贝拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、右兰索拉唑、兰索拉唑和奥美拉唑。

在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为抗组胺药。抗组胺药的实例包括例如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和地氯雷他定。抗组胺药为治疗变应性鼻炎和其他变态反应的药物。抗组胺药可以解救患有由例如花粉、尘螨或动物变态反应引起的鼻塞、打喷嚏或荨麻疹的人。

在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为曲坦类(triptan)。曲坦类的实例包括例如舒马曲坦。

在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为口干症缓解剂，例如用于癌症患者的口干症缓解剂。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为偏头痛治疗剂。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为酶。

在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为益生菌成分。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为益生元成分。

在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为胃肠药物。在本上下文中，胃肠药物被理解为在胃肠道中发挥作用的活性成分。

在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为阿片样物质。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为变态反应药物(allergy medication)。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为氯雷他定。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为苯海拉明。

在本发明的一个有利的实施方案中，片剂是用于通过诱导唾液产生来减轻或治疗吞咽困难的医疗手段。

在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为氨苄西林。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为布洛芬。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为昂丹司琼。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为扑热息痛(对乙酰氨基酚)。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为乙酰水杨酸。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为西甲硅油。在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分为多库酯钠。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分包括活性药物成分。

在本发明的一些实施方案中，片剂的脆碎度小于3％，例如小于2％，例如小于1.5％，其中脆碎度通过使用来自Pharma Test的药物脆碎度测试仪PTF 10E根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.测量。

在本发明的一些实施方案中，片剂在从咀嚼开始起30秒内产生大于1.5mL的唾液。在本发明的一些实施方案中，片剂在从咀嚼开始起30秒至90秒的时间内产生大于1.5mL的唾液。在本发明的一些实施方案中，片剂在从咀嚼开始起90秒至180秒的时间内产生大于1.5mL的唾液。在本发明的一些实施方案中，片剂在从咀嚼开始起180秒至300秒的时间内产生大于1.5mL的唾液。在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂还包含用于控制唾液产生的唾液产生抑制剂。

在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂被设计成在口腔中释放活性成分，并且被设计成将活性成分的一部分随着咀嚼片剂时产生的唾液的一部分递送至咽喉。在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂被设计成在口腔中释放活性成分，并且被设计成将活性成分的一部分随着咀嚼片剂时产生的唾液的一部分递送至胃肠道。在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂包括用于加速释放一种或更多种活性成分的剂(mean)。

在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂包含一种或更多种崩解剂，所述一种或更多种崩解剂可操作以使片剂在与口腔唾液接触的2分钟或更短的时间内崩解。

在本上下文中，“崩解的”或“崩解”旨在意指片剂不再被认为是片剂，而是片剂在唾液中已经减少和/或分散。

具体地，崩解剂的含量大大促进根据本发明的片剂的崩解。然而，虽然先前已经在片剂制剂科学中使用崩解剂，但鉴于右旋糖的特殊特性，崩解剂与根据本申请的右旋糖的特定组合被认为是有问题的。本申请的发明人怀疑各种问题，例如感官缺陷和活性成分高负载的浓度问题。

在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂包含选自以下中的一种或更多种崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟乙酸淀粉钠及其组合。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮，以及其中至少50重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮具有50微米以下的颗粒尺寸。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮，以及其中至少25重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮具有15微米以下的颗粒尺寸。

在本发明的一些实施方案中，第一层在1kN至5kN的压制压力下进行压制。在本发明的一些实施方案中，第二层在6kN至40kN的压制压力下进行压制。在本发明的一些实施方案中，第二层在10kN至30kN的压制压力下进行压制。

在本发明的一些实施方案中，在10kN至30kN的压制压力下，与唾液接触的经口咀嚼片剂具有变化小于10％的崩解曲线。

在本发明的一些实施方案中，片剂的单位重量为约100mg至约2000mg。在本发明的一些实施方案中，片剂的单位重量为约100mg至约1800mg。在本发明的一些实施方案中，片剂的单位重量为约500mg至约1600mg。在本发明的一些实施方案中，片剂的单位重量为约600mg至约1500mg。

在本发明的一些实施方案中，其中一种或更多种活性成分以1mg至1000mg的量存在。在本发明的一些实施方案中，其中一种或更多种活性成分以1mg至800mg的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分以1mg至600mg的量存在。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分以50mg至250mg的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分以100mg至250mg的量存在。

在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分以1mg至50mg的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分以1mg至40mg的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分以1mg至30mg的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分以1mg至20mg的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分以1mg至10mg的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分以1mg至5mg的量存在。在本发明的一些实施方案中，一种或更多种活性成分以1mg至4mg的量存在。

在本发明的一些实施方案中，与包含少于50重量％右旋糖的经口咀嚼片剂相比，所述经口咀嚼片剂提供了改善的口感。

在本发明的一些实施方案中，与包含少于50重量％右旋糖的经口咀嚼片剂相比，所述经口咀嚼片剂提供了改善的融化感。

在本发明的一些实施方案中，与包含少于50重量％右旋糖的经口咀嚼片剂相比，所述经口咀嚼片剂提供了改善的液体感。

在本发明的一些实施方案中，与包含少于50重量％右旋糖的经口咀嚼片剂相比，所述经口咀嚼片剂提供了更少的粘着感。

在本发明的一些实施方案中，与包含少于50重量％右旋糖的经口咀嚼片剂相比，所述经口咀嚼片剂提供了更少的来自一种或更多种活性成分的苦味感。

在本发明的一些实施方案中，与包含少于50重量％右旋糖的经口咀嚼片剂相比，所述经口咀嚼片剂提供了改善的掩味。

在本发明的一些实施方案中，与包含一种或更多种单独的粘结剂的经口咀嚼片剂相比，所述经口咀嚼片剂提供了改善的融化感。

在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂被设计成在咀嚼的60秒内转变成液体。

在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂被设计成在咀嚼的30秒内转变成液体。

在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂被设计成在咀嚼的15秒内转变成液体。

在本发明的一个实施方案中，右旋糖均匀地分布在片剂或片剂的至少一个模块中。

以上实施方案的一个优点可以是，右旋糖的均匀分布例如由于来自右旋糖的较低机械强度贡献而促进了模块在咀嚼时有效崩解，从而促进了由咀嚼形成的所得咀嚼碎片与唾液的有效接触，又提高了片剂的溶解。此外，右旋糖的均匀分布促生了大量具有右旋糖的咀嚼碎片，其又有效地促生流涎。因此，在右旋糖由于较低的机械强度而用作崩解促进剂与还与均匀分布组合而用作流涎促进剂之间存在协同作用，以促进咀嚼时咀嚼碎片在口腔中的有效分散。

在本发明的一些实施方案中，经口咀嚼片剂包括具有不同崩解时间的另外的片剂模块。

在本发明的一个实施方案中，片剂的压碎阻力(resistance to crunching)大于60N，例如大于70N，例如大于80N，例如大于90N，例如大于100N，例如大于110，例如大于130N，例如大于150N，其中片剂的压碎阻力小于300N，例如小于250N，例如小于200N，其中压碎阻力通过使用药物压碎阻力测试仪型号Pharma Test型PTB 311根据欧洲药典9.1测试方法2.9.8.确定。

还可以单独使用或与以上右旋糖组合使用高强度人造甜味。优选的高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖、阿司帕坦、安赛蜜的盐、阿力甜、糖精及其盐、环拉酸及其盐、甘草甜素、二氢查耳酮、索马甜、莫内林、甜菊苷(天然强度甜味剂)等。为了提供更持久的甜味和风味感觉，可以期望包封或以其他方式控制至少一部分人造甜味剂的释放。可以使用诸如湿法造粒、蜡造粒、喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、保存、在酵母细胞中的包封和纤维挤出的技术来实现期望的释放特性。也可以使用另一片剂组分(例如树脂化合物)来提供甜味剂的包封。

人造甜味剂的使用水平变化很大，并且取决于诸如甜味剂的效力、释放速率、产品的期望甜度、所用矫味剂的水平和类型以及成本考虑的因素。因此，人造甜味剂的活性水平可以从约0.001重量％至约3重量％(优选约0.02重量％至约3重量％)变化。当包含用于包封的载体时，包封的甜味剂的使用水平将成比例地更高。在制剂中可以使用糖和/或非糖甜味剂的组合。

在本发明的一个实施方案中，片剂包含矫味剂。

矫味剂的量可以为例如片剂的0.1重量％至约5重量％，例如片剂的0.1重量％至约3重量％。

可用的矫味剂包括杏仁、杏仁酒(almond amaretto)、苹果、巴伐利亚奶油(Bavariancream)、黑樱桃、黑芝麻籽、蓝莓、红糖、泡泡糖(bubblegum)、奶油糖果(butterscotch)、卡布奇诺、焦糖、焦糖卡布奇诺、芝士蛋糕(全麦面包皮)、辣椒、红肉桂(cinnamonredhot)、棉花糖、圆形团棉花糖、丁香、椰子、咖啡、清咖啡、双重巧克力、能量牛(energy cow)、姜、谷氨酸盐、全麦饼干、葡萄汁、青苹果、夏威夷宾治(Hawaiianpunch)、蜂蜜、牙买加朗姆酒(Jamaicanrum)、肯塔基州波本威士忌(Kentucky bourbon)、猕猴桃、凉味剂(koolada)、柠檬、柠檬莱姆(lemon lime)、烟草、枫糖浆、马拉斯奇诺樱桃(maraschinocherry)、药蜀葵、薄荷醇、牛奶巧克力、摩卡(mocha)、山露(MountainDew)、花生酱、长山核桃、薄荷、覆盆子、香蕉、熟香蕉、根汁啤酒(root beer)、RY 4、留兰香、草莓、甜奶油、甜馅饼(sweet tart)、甜味剂、烤杏仁、烟草、烟草混合物、香草豆冰淇淋、香草杯型蛋糕、香草圣代(vanilla swirl)、香草醛、华夫饼(waffle)、比利时华夫饼、西瓜、掼奶油(whippedcream)、白巧克力、冬青、苦杏酒(amaretto)、香蕉奶油、黑核桃、黑莓、黄油、黄油朗姆酒(butter rum)、樱桃、巧克力榛子、肉桂卷、可乐、薄荷酒(creme de menthe)、蛋酒、英式太妃糖(English to ffee)、番石榴、柠檬水、甘草、枫浆(maple)、薄荷巧克力片、橙味奶油、桃、冰镇果汁朗姆酒(pina colada)、菠萝、李子、石榴、果仁糖奶油(pralines and cream)、红甘草、咸水太妃糖(salt water taffy)、草莓香蕉、草莓猕猴桃、热带鸡尾酒(tropicalpunch)、蜜饯百果(tutti frutti)、香草、或其任意组合。

具体实施方式

现在将关于本发明的某些方面和实施方案更详细地描述本发明。这些方面和实施方案旨在结合说明书的其余部分(包括发明内容和本发明的实施例)来理解。

如本说明书和权利要求书中所使用的动词“包含/包括”及其变化形式以其非限制性意义使用，意指包括在该词语之后的项目，但不排除未特别提及的项目。另外，除非上下文明确地要求存在一个且仅一个要素，否则通过未用数量词限定的名词提及要素不排除存在多于一个要素的可能性。因此，未用数量词限定的名词通常意指“至少一个/种”。此外，未用数量词限定的名词当在本文中结合词语包含或含有使用时表示“一个/种或更多个/种”。表述“一个/种或更多个/种”旨在表示一个/种、两个/种、三个/种或更多个/种。

如本文所用，除非另有说明或从上下文中明显看出，否则涉及数字的术语“大约”或“约”通常被认为包括落入该数字在任一方向(大于或小于)的5％、10％、15％或20％范围内的数字(除非这样的数字小于可能值的0％或超过可能值的100％)。

如本文所用，术语“经口咀嚼片剂”被认为是用于经口使用的片剂。特别地，经口片剂被认为是通过压片即压制包含颗粒群的颗粒组合物形成的。因此，片剂被认为是由复数个颗粒形成的压制片剂。通常，经口咀嚼片剂也可以称为片剂或经口片剂。

术语“颗粒尺寸”涉及颗粒移动通过特定尺寸的筛孔或被特定尺寸的筛孔保留的能力。如本文所用，除非另外特别提及，否则术语“颗粒尺寸”是指平均颗粒尺寸，如根据欧洲药典9.1在使用测试方法2.9.38时通过分析筛分进行颗粒尺寸分布评估确定的。

术语“颗粒”或类似措词旨在表示固体物质的单个离散组成，例如粒状物或呈粉末的各元素，其具有可能明显偏离的一定尺寸。

术语“经口片剂的重量”或含义相同的类似措辞在本上下文中定义为不包括外包衣例如硬包衣、软包衣等的重量的经口片剂的重量。

短语“质地”意指经口片剂的特性和使用者在使用期间所体验到的整体口感的定性量度。因此，术语“质地”涵盖可测量的量，例如硬度，以及与使用者所体验到的感觉相关的更主观的参数。

除非另有说明，否则本上下文中的术语“释放”旨在意指在“体外”条件下。特别地，在一定时间段期间的“释放率”旨在意指在该时间期间释放的活性成分的以百分比计的量。在本上下文中，术语“释放”是指释放的物质从水溶性基体中放出。在一些实施方案中，释放物质的过程对应于物质溶解在唾液中。

术语“持续释放”或“延长释放”在本文中旨在意指随时间的延长释放。术语“迅速释放”或“快速释放”或“高释放”在本文中旨在意指在给定的时间段内释放较高的含量。术语“受控释放”旨在意指通过借助于经口片剂在对象口腔中的主动使用而从经口片剂中释放物质，凭此主动使用控制释放的物质的量。

在本上下文中，术语“转变成液体”旨在意指片剂崩解并且片剂的碎片或颗粒悬浮或溶解在唾液中，被受试人员感知为液体。

如本文所用，术语“崩解”是指使物体减小成组分、碎片或颗粒。崩解时间可以在体外或在体内测量。除非另有说明，否则体外测量是根据欧洲药典9.0第2.9.1节“片剂和胶囊剂的崩解”(European Pharmacopeia 9.0,section 2.9.1,Disintegration of tabletsand capsules)进行的。

如本文所用，术语“溶解”是其中固体物质进入溶剂(口腔唾液)以产生溶液的过程。除非另有说明，否则溶解意味着所讨论的化合物的完全溶解。

如本文所用，术语“崩解剂”是指当FDT模块与唾液接触时，促进FDT模块崩解的成分。在本发明的范围内可用的崩解剂可以包括：淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、淀粉1500、羟乙酸淀粉钠和淀粉衍生物)、纤维素、微晶纤维素、藻酸盐，以及超级崩解剂，例如交联纤维素(例如羧甲基纤维素钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联淀粉、交联藻酸、天然超级崩解剂，和硅酸钙。崩解剂通常可以被认为是在施用后促进模块破碎成更小碎片以促进尼古丁释放和最终吸收的措施。交聚维酮可以包括各种等级，例如购自BASF的KollidonCL-F或KollidonCL-SF。

当提及诱导性唾液产生时，应注意的是，该诱导性唾液产生超过了不使用本发明片剂、或右旋糖的含量小于50％的任何唾液产生。特别地，在一个实施方案中，诱导性唾液产生超过了在使用不具有右旋糖或具有低于50％右旋糖的常规片剂时的唾液产生。然后，例如通过与不具有右旋糖或具有低于50％右旋糖的片剂进行比较，诱导性唾液产生增加超过任何与常规产品相关的唾液产生。

当提及诱导性唾液产生时，可以使用以下方法测试唾液产生：

在开始任何测试之前至少30分钟，受试对象不得进食和饮水。在临将片剂引入口腔中之前，受试对象进行吞咽。受试对象避免在测试期间吞咽。在将片剂引入口腔中之后，受试对象立即开始以每秒1次咀嚼的频率开始咀嚼片剂，持续20秒。然后，唾液和片剂的任何残余物在咀嚼中在口腔中保持10秒。在开始测试之后30秒，受试对象将包含任何片剂碎片的唾液丢弃到已称重的塑料杯中。同样在咀嚼开始之后90秒时、咀嚼开始之后180秒时、咀嚼开始之后300秒时、咀嚼开始之后420秒时以及咀嚼开始之后600秒时丢弃唾液。受试对象始终都尽可能少地运动，并避免吞咽。

如本文所用，术语“活性成分”是指具有生物活性并且对人体具有生理作用以有益于人体或其部分的物质。活性成分包括活性药物成分，但也包括其他活性物质例如营养品或免疫支持活性成分。

除非另有说明，否则在下文中，原材料将是指待压制成根据本发明的实施方案的片剂的混合颗粒。

以下描述概述了可以如何产生本发明的片剂的说明以及可以添加至本发明组合物的物质的更多细节。

通常，本发明片剂的制造过程可以在单压片机例如旋转式压片机中进行。但是在一些情况下使用单独的压片机可以是有益的。

优选地，上冲头是凸形的，其使压制的片剂的上表面呈凹形。

当然应注意，冲头的形状可以根据期望的片剂形状而变化。

在本发明的一些实施方案中，片剂的压制以10kN至50kN的力进行。在本发明的一些实施方案中，片剂的压制以10kN至40kN的力进行。在本发明的一些实施方案中，片剂的压制以10kN至30kN的力进行。

根据本发明的经口片剂通过经由合适的压制方式对颗粒的内容物施加压力来制造。然后将颗粒或粉末压制成密实的黏结片剂。颗粒可以例如包含所谓的初级颗粒或聚集的初级颗粒。当对这些颗粒进行压制时，在颗粒或粒状物之间建立了结合，从而赋予经压制的片剂一定机械强度。

应注意的是，以上介绍的术语粉末、初级颗粒和聚集的初级颗粒可能在以下的意义上有些误导：初级颗粒与聚集的初级颗粒之间的差异可能经常根据使用者的背景而被不同看待。一些人可能例如将甜味剂视为初级颗粒，尽管事实上该颗粒由于在递送给消费者时通常进行了预处理而应被视为某种聚集的初级颗粒。在本发明的描述中采用的定义是：聚集的初级颗粒是指包含或多或少经预处理的初级颗粒的宏观颗粒。

当对颗粒施加压力时，总体积(bulkvolume)减小并且空气的量减少。在该过程期间，能量被消耗。随着颗粒在体积减小过程期间变得彼此更加接近，可以在颗粒或粒状物之间建立结合。随着能量被释放，结合的形成与系统能量的降低相关联。体积减小通过多种机制发生，并且根据所施加的压力和颗粒或粒状物的特性，可以在颗粒或粒状物之间建立不同类型的结合。当压制粉末时发生的第一件事是颗粒在低压实压力下重排以形成更紧密的堆积结构。具有规则形状的颗粒似乎比不规则形状的颗粒更容易进行重排。随着压力增加，进一步重排受到阻碍，随后通过片剂颗粒的塑性变形和弹性变形和/或破碎获得体积减小。脆性颗粒可能经历破碎，即原始颗粒破裂成更小的单元。塑性变形是不可逆的过程，使得颗粒形状永久性改变，而颗粒在弹性变形之后恢复其原始形状。显然，在压制经口片剂时，可以发生塑性变形和弹性变形二者。

多年来通常在药物的背景下已经对经压制的片剂中的结合类型进行了数项研究，并且已经提供了基于可获得的粉末获得经压制的片剂的数种技术。这样的研究非常聚焦在进行体积减小时会发生什么以及针对给定目的如何可以优化最终产品。出于使最终经压制的片剂获得足够的强度同时保持可接受的特性(例如关于释放)的目的，例如，已经对关于经压制的片剂进行了在片剂原材料中添加例如粘结剂的若干改进。

通过本发明的方法，可以形成一层片剂或多层片剂，例如两层片剂或三层片剂。

根据本发明，根据本发明的压片经口片剂可以包含约0.1重量％至约75重量％的施加至经口片剂中心上的外包衣。因此，合适的包衣类型包括：包含目前用于压片经口片剂的包衣的那些的任何组合物的硬包衣、膜包衣和软包衣。

一种目前优选的外包衣类型是硬包衣，该术语以该术语的常规含义使用，包括糖包衣和无糖(或不含糖)包衣及其组合。硬包衣的目的是获得消费者喜欢的甜的、松脆的层，而且此外其可以出于各种原因保护经口片剂中心。在提供具有保护性糖包衣的经口片剂中心的典型过程中，在合适的包衣设备中用可结晶糖(如蔗糖或右旋糖)的水溶液对经口片剂中心进行连续处理，根据达到的包衣阶段，其可以包含其他功能性成分，例如填充剂、粘结剂、色素等。在本上下文中，糖包衣可以包含另外的功能性或活性化合物，包括矫味剂化合物和/或活性化合物。

在如以下将详细地描述的典型硬包衣过程中，将包含可结晶糖和/或多元醇的悬浮体施加至经口片剂中心上，并且通过气体吹扫使其包含的水蒸发掉。这个循环必须重复数次，通常重复3次至80次，以达到所需的膨胀。术语“膨胀”是指如与开始相比在包衣操作结束时所考虑的并且与经包衣的产品的最终重量或厚度相关的产品的重量或厚度的增加。根据本发明，包衣层构成最终经口片剂成分的约0.1重量％至约75重量％，例如约10重量％至约60重量％，包括约15重量％至约50重量％。

在另外可用实施方案中，本发明的经口片剂成分的外包衣是这样的成分：其经受膜包衣过程，因此其包含一种或更多种成膜聚合物试剂和任选的一种或更多种辅助化合物，例如增塑剂、颜料和遮光剂。膜包衣为施加至任何以上形式的经口片剂中心的薄的基于聚合物的包衣。这样的包衣的厚度通常为20μm至100μm。

通常，膜包衣通过以下获得：使经口片剂中心通过具有包衣材料在合适的水性或有机溶剂载体中的的雾化液滴的喷洒区域，之后在接收下一部分包衣之前将粘附至经口片剂中心的材料干燥。重复该循环直至完成包衣。

在一个实施方案中，根据本发明的片剂包含药物活性物质、化妆品活性物质或生物活性物质。这样的活性物质的实例(其综合性列表见于例如WO 00/25598中，其通过引用并入本文)包括药物、膳食补充剂、防腐剂、pH调节剂、抗吸烟剂。防腐剂形式的有用活性物质的实例包括胍和双胍的盐和衍生物、水溶性有限的以下类型的物质：季铵化合物(例如ceramine、氯二甲酚、结晶紫、氯胺)、醛类(例如多聚甲醛)、克菌定(dequaline)的衍生物、聚诺昔林(polynoxyline)、酚类(例如百里香酚、对氯苯酚、甲酚)、六氯酚、水杨酸苯胺化合物、三氯生、卤素类(碘、碘伏、氯胺、二氯氰尿酸盐)、醇类(3,4二氯苄醇、苄醇、苯氧乙醇、苯乙醇)，还参见Martindale,The Extra Pharmacopoeia,第28版,第547至578页；应包括水溶性有限的金属盐、配合物和化合物，例如铝盐(例如硫酸铝钾AlK(SO4)2,12H2O)以及以下的盐、配合物和化合物：硼、钡、锶、铁、钙、锌(乙酸锌、氯化锌、葡糖酸锌)、铜(氯化铜、硫酸铜)、铅、银、镁、钠、钾、锂、钼、钒。

呈调节口腔中pH的试剂的形式的活性物质的实例包括：酸，例如己二酸、琥珀酸、富马酸、或其盐，或者柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乙酸、乳酸、磷酸和戊二酸的盐；以及可接受的碱，例如钠、钾、铵、镁或钙(尤其是镁和钙)的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐或氧化物。

活性成分可以包括以下提及的化合物或其衍生物，但不限于此：对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、丁丙诺啡(Buprenorphine)、溴己新、塞来昔布(Celcoxib)、可待因(Codeine)、苯海拉明、双氯酚酸(Diclofenac)、依托考昔(Etoricoxib)、布洛芬、吲哚美辛(Indometacin)、酮洛芬、罗美昔布(Lumiracoxib)、吗啡、萘普生、羟考酮(Oxycodon)、帕瑞昔布(Parecoxib)、吡罗昔康(Piroxicam)、伪麻黄碱、罗非昔布(Rofecoxib)、替诺昔康(Tenoxicam)、曲马多(Tramadol)、伐地昔布(Valdecoxib)、碳酸钙(Calciumcarbonat)、镁加铝(Magaldrate)、双硫仑(Disulfiram)、安非他酮、尼古丁、阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素、克霉唑(Clotrimazole)、红霉素、四环素、格拉司琼(Granisetron)、昂丹司琼、异丙嗪(Prometazin)、托烷司琼(Tropisetron)、溴苯那敏(Brompheniramine)、西替利嗪、左西替利嗪(leco-Ceterizin)、氯环嗪(Chlorcyclizine)、氯苯那敏(Chlorpheniramin)、氯苯那敏、苯海拉明(Difenhydramine)、多西拉敏(Doxylamine)、非那定(Fenofenadin)、愈创木酚甘油醚、氯雷他定、地氯雷他定(des-Loratidin)、苯托沙敏(Phenyltoloxamine)、异丙嗪(Promethazin)、尼腊明(Pyridamine)、特非那定(Terfenadin)、曲克芦丁(Troxerutin)、甲基多巴(Methyldopa)、哌醋甲酯(Methylphenidate)、苯扎氯铵(Benzalcon.Chloride)、苄索氯铵(Benzeth.Chloride)、氯化物、依卡倍特钠(Ecabet-sodium)、氟哌啶醇(Haloperidol)、别嘌呤醇(Allopurinol)、秋水仙碱(Colchinine)、茶碱(Theophylline)、普奈洛尔(Propanolol)、泼尼松龙、泼尼松、脲、Actot、格列本脲(Glibenclamide)、格列吡嗪(Glipizide)、甲福明(Metformin)、米格列醇(Miglitol)、瑞格列奈(Repaglinide)、罗格列酮(Rosiglitazone)、阿朴吗啡(Apomorfin)、西力士(Cialis)、西地那非(Sildenafil)、伐地那非(Vardenafil)、地芬诺酯(Diphenoxylate)、西甲硅油、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、雷尼替丁(Ratinidine)、西替利嗪、氯雷他定、阿司匹林、苯佐卡因、右美沙芬、苯丙醇胺(Phenylpropanolamine)、伪麻黄碱、西沙必利、多潘立酮(Domperidone)、甲氧氯普胺、阿昔洛韦(Acyclovir)、二辛基磺酰胺(Dioctylsulfosucc.)、酚酞(Phenolphtalein)、阿莫曲坦(Almotriptan)、依立曲坦(Eletriptan)、麦角胺(Ergotamine)、Migea、那拉曲坦(Naratriptan)、利扎曲坦(Rizatriptan)、舒马曲坦、佐米曲坦(Zolmitriptan)、铝盐、钙盐、铁盐、银盐、锌盐、两性霉素B(Amphotericin B)、咪康唑(Miconazole)、曲安奈德(Triamcinolonacetonid)、褪黑素、苯巴比妥(Phenobarbitol)、咖啡因、苯二氮类(Benzodiazepiner)、羟嗪(Hydroxyzine)、甲丙氨酯(Meprobamate)、吩噻嗪(Phenothiazine)、布克利嗪(Buclizine)、Brometazine、桂利嗪(Cinnarizine)、赛克利嗪(Cyclizine)、苯海拉明、茶苯海明、丁咯地尔(Buflomedil)、安非他命(Amphetamine)、咖啡因、麻黄碱、奥利司他、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、西布曲明(Sibutramin)、酮康唑(Ketoconazole)、硝酸甘油、制霉菌素(Nystatin)、黄体酮、睾酮、维生素B12、维生素C、维生素A、维生素D、维生素E、匹罗卡品(Pilocarpin)、氨基乙酸铝(Aluminumaminoacetat)、西咪替丁、埃索美拉唑、法莫替丁、兰索拉唑、氧化镁(Magnesiumoxide)、尼扎替丁和或雷尼替丁。

本发明适于提高或加速选自以下的活性剂的释放：膳食补充剂、防腐剂、pH调节剂、抗吸烟剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂或药物。这些中的一些将在下面描述。

结合本发明使用的活性剂可以是期望从片剂中释放的任何物质。期望受控和/或加速的释放速率的活性剂主要是水溶性有限(通常低于10g/100mL)的物质，包括完全不溶于水的物质。实例为药物、膳食补充剂、经口组合物、抗吸烟剂、高效甜味剂、pH调节剂、矫味剂等。

其他活性成分为例如扑热息痛、苯佐卡因、桂利嗪、薄荷醇、香芹酮、咖啡因、盐酸赛克利嗪(cyclizine hydrochloride)、1,8-桉油酚(1,8-cineol)、诺龙(nandrolone)、咪康唑、制霉菌素(mystatine)、尼古丁、其他季铵化合物、维生素E、维生素A、维生素D、格列本脲(glibenclamide)或其衍生物、孕酮、乙酰水杨酸、茶苯海明、赛克利嗪、甲硝唑、碳酸氢钠、来自银杏的活性成分、来自蜂胶的活性成分、来自人参的活性成分、美沙酮、薄荷油、水杨酰胺、氢化可的松或阿司咪唑。

呈膳食补充剂形式的活性剂的实例为例如具有以下的营养作用的盐和化合物：维生素B2(核黄素)、B12、亚叶酸、叶酸、烟酸、生物素、差溶性甘油磷酸盐/酯、氨基酸、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K，呈包含以下的盐、配合物和化合物的形式的矿物质：钙、磷、镁、铁、锌、铜、碘、锰、铬、硒、钼、钾、钠或钴。

此外，参考了不同国家当局所接受的营养素的列表，例如美国联邦法规第21篇第182.5013.182 5997节和第182.8013-182.8997节。

呈防腐剂形式的活性剂的一些实例为例如胍和双胍的盐和化合物以及水溶性有限的以下类型的物质：季铵化合物(例如ceramine、氯二甲酚、结晶紫、氯胺)、醛类(例如多聚甲醛)、克菌定的化合物、聚诺昔林、酚类(例如百里香酚、对氯苯酚、甲酚)、六氯酚、水杨酸苯胺化合物、三氯生、卤素类(碘、碘伏、氯胺、二氯氰尿酸盐)、醇类(3,4二氯苄醇、苄醇、苯氧乙醇、苯乙醇)，还参见Martindale,The Extra Pharmacopoeia,第28版,第547至578页；应包括水溶性有限的金属盐、配合物和化合物，例如铝盐(例如硫酸铝钾AlK(SO4)2,12H2O)以及还有以下的盐、配合物和化合物：硼、钡、锶、铁、钙、锌(乙酸锌、氯化锌、葡糖酸锌)、铜(氯化铜、硫酸铜)、铅、银、镁、钠、钾、锂、钼、钒。

呈调节口腔中pH的试剂的形式的活性剂的实例包括例如：可接受的酸，例如己二酸、琥珀酸、富马酸、或其盐，或者柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乙酸、乳酸、磷酸和戊二酸的盐；以及可接受的碱，例如钠、钾、铵、镁或钙(尤其是镁和钙)的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐或氧化物。

呈抗吸烟剂形式的活性剂的实例包括例如：尼古丁、烟草粉末或银盐，例如乙酸银、碳酸银和硝酸银。

活性剂的另外的实例为任何类型的药物。

呈药物形式的活性剂的实例包括咖啡因、水杨酸、水杨酰胺及相关物质(乙酰水杨酸、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠)、扑热息痛、喷他佐辛的盐(盐酸喷他佐辛和乳酸喷他佐辛)、盐酸丁丙诺啡、盐酸可待因和磷酸可待因、吗啡和吗啡盐(盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐)、盐酸美沙酮、凯托米酮和凯托米酮的盐(盐酸盐)、β-受体阻滞剂(普萘洛尔)、钙拮抗剂、盐酸维拉帕米、硝苯地平以及Pharm.Int.,Nov.85,第267至271页,Barney H.Hunter和Robert L.Talbert中提及的合适的物质及其盐、硝化甘油、赤藓醇四硝酸酯、士的宁及其盐、利多卡因、盐酸丁卡因、盐酸依托啡、阿托品、胰岛素、酶(例如木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、淀粉葡糖苷酶、葡糖氧化酶、链激酶、链道酶、葡聚糖酶、α淀粉酶)、多肽(催产素、戈那瑞林(gonadorelin)(LH.RH)、乙酸去氨加压素(DDAVP)、盐酸异克舒令、麦角胺化合物、氯喹(磷酸盐、硫酸盐)、异山梨糖醇、去氨缩宫素、肝素。

其他活性成分包括β-羽扇醇、柠檬酸西地那非及其衍生物。

活性成分的另外的实例包括维生素。维生素包括A、B1、B2、B6、B12、亚叶酸、叶酸、烟酸、泛酸、生物素、C、D、E、K。矿物质包括钙、磷、镁、铁、锌、铜、碘、锰、铬、硒、钼。其他活性成分包括：酶。天然药物包括银杏叶、生姜和鱼油。

活性成分的另一些实例包括偏头痛药物，例如血清素拮抗剂(Serotoninantagonist)：舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、依立曲坦；恶心药物，例如赛克力嗪(Cyclizin)、桂利嗪、茶苯海明、茶苯海明；枯草热药，例如西替利嗪、氯雷他定；疼痛缓解药，例如丁丙诺啡、曲马多；口腔疾病药物，例如咪康唑、两性霉素B、曲安奈德；以及药物西沙必利、多潘立酮、甲氧氯普胺。在一个优选的实施方案中，本发明涉及尼古丁及其盐的释放。

在本发明的一个有利的实施方案中，活性成分选自：用于咽喉的活性成分，其选自：乙酰半胱氨酸、氨溴索、戊间甲酚、苯佐卡因、比沙可啶、碱式水杨酸铋、溴己新、西替利嗪、氢溴酸右美沙芬、2,4-二氯苄醇、琥珀酸多西拉敏、桉树油(eucalyptus oil)、氟比洛芬、甘油、己基间苯二酚、利多卡因、薄荷醇、没药、扑热息痛、果胶、薄荷油、苯酚、去氧肾上腺素、聚维酮-碘、伪麻黄碱、雷尼替丁、西甲硅油、多库酯钠、留兰香、锌、或其任意组合；用于胃肠道的活性成分，其选自：藻酸类、阿替洛尔、阿司匹林(乙酰水杨酸)、氨苄西林、氨基水杨酸盐/酯、无水柠檬酸、阿司匹林、比沙可啶、碱式水杨酸铋、安非他酮、咖啡因、钙、碳酸钙、西替利嗪、西咪替丁、西沙比利、克拉霉素、地氯雷他定、右兰索拉唑、苯海拉明HCl、柠檬酸苯海拉明、苯海拉明、多库酯红霉素、多巴胺、埃索美拉唑、法莫替丁、非索非那定HCl、愈创木酚甘油醚、水滑石、布洛芬、酮洛芬、乳糖酶、兰索拉唑、氯雷他定、氯卡色林、洛哌丁胺、洛哌丁胺HCl、镁、碳酸镁、氢氧化镁、褪黑素、甲基苯丙胺HCl、甲氧氯普胺、甲硝唑、孟鲁司特、制霉菌素、纳曲酮、萘普生、萘普生钠、尼扎替丁、奥美拉唑、昂丹司琼、奥利司他、泮托拉唑、扑热息痛(对乙酰氨基酚)、果胶、苯丁胺HCl、白绒水龙骨、泼尼松龙、泼尼松、孕酮、普萘洛尔、溴丙胺太林、伪麻黄碱HCl、苯丁胺、雷贝拉唑、雷尼替丁、罗氟司特、丁羟东莨菪碱、西甲硅油、钠、碳酸氢钠、多库酯钠、舒马曲坦、睾酮、四环素、托吡酯、维生素A、维生素B、维生素B12、维生素C(抗坏血酸)、维生素D和维生素E、维生素K、或其任意组合；以及用于口含吸收的活性成分，其选自：阿替洛尔、巴氯芬、咖啡因、卡维地洛(carvedilol)、氯苯那敏、马来酸氯苯那敏、丙酸氟替卡松、马来酸盐/酯、去氨加压素、盐酸地尔硫琥珀酸多西拉敏、制霉菌素、尼古丁、硝苯地平、硝酸甘油、奥美拉唑、昂丹司琼、羟甲唑啉HCl、催产素(oxytocin)、去氧肾上腺素、吡罗昔康、泼尼松、普萘洛尔、硫酸沙丁胺醇、丁羟东莨菪碱、舒马普坦、曲安奈德、及其任意组合。

在本发明的一个方面中，“片剂”旨在意指“快速崩解片剂”(“FDT”)或类似措辞，例如“经口崩解片剂”(“ODT”)。如果没有另外说明，如果将根据本发明的片剂被制成为一个模块，而不是两个或更多个模块，则片剂旨在为FDT片剂。如果在另一方面，片剂由多于一个模块例如两个模块制成，则这样另外的模块旨在为“锭剂”模块或“口香糖模块”，其与根据本发明的FDT模块相比，提供更长的崩解时间。“FDT”模块和“锭剂”模块(或“口香糖模块”)的组合促成本发明的另一个方面。根据本发明的“锭剂”模块或“口香糖模块”也可以包含来自“FDT”模块的要素，但是通常在组成方面不同，从而提供延长的崩解时间。

术语“模块”通常旨在由在整个模块中具有基本上相同的特性的物质的组合物构成。因此，如果存在两个模块，则两个模块在组成方面不同并且通常在整个各个模块中具有两种不同的特性。在本上下文中，如果存在仅一个模块，则认为该模块是FDT片剂。另一方面，如果存在两个模块，则片剂由与锭剂片剂或锭剂模块融合的FDT片剂模块或FDT片剂构成。术语“融合”旨在意指片剂通过压制力聚集在一起。通常，如果存在两个模块，则将锭剂模块制成为第一模块并且将FDT模块制成为第二模块。片剂可以由多于两个模块构成。锭剂模块在某些实施方案中可以被胶基模块代替。在本上下文中，本发明提供了有吸引力的双相掩蔽递送，即使尼古丁的递送为“单相的”。

实施例

实施例1

右旋糖片剂的制备

在第一步骤中，将右旋糖添加至混合容器中。向容器中添加活性成分、矫味剂、高强度甜味剂和任选的其他组分。将混合物筛分并在FUCHS Mixomat-A中以约25rpm滚动4分钟。添加加工助剂并使混合物以约25rpm滚动另外的1分钟。此后，混合物已准备好用于压片。

随后将混合物引导至包括计量设备(P 3200C，购自德国Fette GmbH)的标准压片机(3090i，购自Fette GmbH)，并压制成双层片剂。或者，使用Riva Picoola Bi-layer DC-PL-015。使用约2.2kN的预压制力对片剂进行压制以形成第一层。除非另有说明，否则在对第一层进行预压制之后，在设备中添加另一粉末部分，并施加10kN至30kN的压制力。转子上有11个冲头，并且使用的转子速度为5rpm。除非在以下实施例中另有说明，否则单个片剂的重量为约1500mg，其中层构成为约1:1的重量比。所使用的冲头：15.00mm，圆形，浅凹，B型工具。

根据实施例应用的右旋糖是商购自Cargill的C*dex^TM02001，或由Cargill提供的C*dex^TM02030，或由Cargill提供的C*dex^TM02032，或由Ingredion提供的右旋糖020010，或由Ingredion提供的在一些实施例中，应用所施加的单独的粘结剂，例如HPC和HPMC。HPC可作为Klucel Nutra D从Ashland获得。HPMC可作为Methocel 4KM从Dow获得。当应用微晶纤维素作为比较粘结剂时，其为商购自Dupont的Avicel PH-102。当应用麦芽糖糊精作为粘结剂时，其为来自Cargill的C*dry^TMMD。

实施例2

在不同量的活性成分存在下的双层右旋糖片剂的组成

用以下实施例中概述的配方制备基于实施例1的过程的右旋糖片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。

除非特别说明，否则除了可能在不同层中变化的矫味剂类型之外，在片剂的不同层中应用相同的组分。向一个或更多个层中任选地添加微量的着色剂。所述层以片剂的重量计具有相同的重量百分比。

片剂编号	100	101	102	103	104
						原材料名称	含量[％]	含量[％]	含量[％]	含量[％]	含量[％]
右旋糖*	94.9	90	75	65	55
						活性成分**	0.1	5	20	30	40
矫味剂/高强度甜味剂	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
						加工助剂	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
总计	100	100	100	100	100

表1：右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02032。**活性成分为购自DSM的维生素C。片剂的第一层用约2,2kN的力预压制，以及第二层用约20kN的力压制。

使用购自Cargill的C*dex^TM02030重复片剂100至104作为片剂100A至104A，以及使用购自Ingredion的重复片剂100至104作为片剂100B至104B。

实施例3

在各层中具有不同等级的右旋糖的双层右旋糖片剂的组成

用以下实施例中概述的配方制备基于实施例1的过程的右旋糖片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。

除非特别说明，否则除了可能在不同层中变化的变矫味剂类型之外，在片剂的不同层中应用相同的组分。向一个或更多个层中任选地添加微量的着色剂。所述层以片剂的重量计具有相同的重量百分比。

片剂编号	110	111	112	113	114
						原材料名称	含量[％]	含量[％]	含量[％]	含量[％]	含量[％]
右旋糖*	94.9	90	75	65	55
						活性成分**	0.1	5	20	30	40
矫味剂/高强度甜味剂	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
						加工助剂	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
总计	100	100	100	100	100

表2：*层1中的右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02032，以及层2中的右旋糖为由Ingredion提供的**活性成分为购自DSM的维生素C。片剂的第一层用约2,2kN的力预压制，以及第二层用约20kN的力压制。

实施例4

在各层中具有不同等级的右旋糖的双层右旋糖片剂的组成

用以下实施例中概述的配方制备基于实施例1的过程的右旋糖片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。

除非特别说明，否则除了可能在不同层中变化的矫味剂类型之外，在片剂的不同层中应用相同的组分。向一个或更多个层中任选地添加微量的着色剂。所述层以片剂的重量计具有相同的重量百分比。

片剂编号	120	121	122	123	124
						原材料名称	含量[％]	含量[％]	含量[％]	含量[％]	含量[％]
右旋糖*	94.9	90	75	65	55
						活性成分**	0.1	5	20	30	40
矫味剂/高强度甜味剂	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
						加工助剂	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
总计	100	100	100	100	100

表3：*层2中的右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02001，以及层1中的右旋糖为由Ingredion提供的**活性成分为购自DSM的维生素C。片剂的第一层用约2,2kN的力预压制，以及第二层用约20kN的力压制。

实施例5

在各层中具有不同等级的右旋糖的双层右旋糖片剂的组成

用以下实施例中概述的配方制备基于实施例1的过程的右旋糖片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。

除非特别说明，否则除了可能在不同层中变化的矫味剂类型之外，在片剂的不同层中应用相同的组分。向一个或更多个层中任选地添加微量的着色剂。所述层以片剂的重量计具有相同的重量百分比。

片剂编号	130	131	132	133	134
						原材料名称	含量[％]	含量[％]	含量[％]	含量[％]	含量[％]
右旋糖*	94.9	93.9	89.9	84.9	79.9
						活性成分**	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
粘结剂***(层1)	-	1.0	5.0	10.0	15.0
						矫味剂/高强度甜味剂	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
加工助剂	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
						总计	100	100	100	100	100

表4：*层1中的右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02001，以及层2中的右旋糖为由Ingredion提供的**活性成分为购自JiaHerb的褪黑素。片剂的第一层用约2,2kN的力预压制，以及第二层用约20kN的力压制。***粘结剂为HPC。没有向层2中添加粘结剂，因此以95.9％的量添加到所有片剂的层2中。

实施例6

双层右旋糖片剂的组成

用以下实施例中概述的配方制备基于实施例1的过程的右旋糖片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。

除非特别说明，否则除了可能在不同层中变化的矫味剂类型之外，在片剂的不同层中应用相同的组分。向一个或更多个层中任选地添加微量的着色剂。所述层以片剂的重量计具有相同的重量百分比。

片剂编号	140	141	142	143	144
						原材料名称	含量[％]	含量[％]	含量[％]	含量[％]	含量[％]
右旋糖*	94.9	93.9	89.9	84.9	79.9
						活性成分**	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
粘结剂***(层1和层2)	-	1.0	5.0	10.0	15.0
						矫味剂/高强度甜味剂	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
加工助剂	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
						总计	100	100	100	100	100

表5：*层1和层2中的右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02001。**活性成分为购自JiaHerb的褪黑素。片剂的第一层用约2,2kN的力预压制，以及第二层用约20kN的力压制。

使用购自Ingredion的右旋糖020010重复片剂140至144作为片剂140A至144A。

实施例7

在各层中具有不同活性物质的双层右旋糖片剂的组成

用以下实施例中概述的配方制备基于实施例1的过程的右旋糖片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。

除非特别说明，否则除了可能在不同层中变化的矫味剂类型之外，在片剂的不同层中应用相同的组分。向一个或更多个层中任选地添加微量的着色剂。所述层以片剂的重量计具有相同的重量百分比。

片剂编号	150	151	152	153	154
						原材料名称	含量[％]	含量[％]	含量[％]	含量[％]	含量[％]
右旋糖*	94.9	90	75	65	55
						活性成分**	0.1	5	20	30	40
矫味剂/高强度甜味剂	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
						加工助剂	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
总计	100	100	100	100	100

表6：*右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02032。**层1中的活性成分为购自Sichuan Tongsheng的L-茶氨酸，以及层2中的活性成分为购自Kaiyuan Dayou的GABA。片剂的第一层用约2,2kN的力预压制，以及第二层用约20kN的力压制。

实施例8

在各层中具有不同活性物质的双层右旋糖片剂的组成

用以下实施例中概述的配方制备基于实施例1的过程的右旋糖片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。除非特别说明，否则除了可能在不同层中变化的矫味剂类型之外，在片剂的不同层中应用相同的组分。向一个或更多个层中任选地添加微量的着色剂。

所述层以片剂的重量计具有相同的重量百分比。

片剂编号	160	161	162	163	164
						原材料名称	含量[％]	含量[％]	含量[％]	含量[％]	含量[％]
右旋糖*	94.9	90	75	65	55
						活性成分**	0.1	5	20	30	40
矫味剂/高强度甜味剂	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
						加工助剂	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
总计	100	100	100	100	100

表7：*右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02032。**层1中的活性成分为购自DSM的维生素C，以及层2中的活性成分为购自Nutrigranulation的碳酸钙。片剂的第一层用约2,2kN的力预压制，以及第二层用约20kN的力压制。

实施例9

在不同量的活性成分存在下的双层右旋糖片剂的组成

用以下实施例中概述的配方制备基于实施例1的过程的右旋糖片剂。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。

除非特别说明，否则除了可能在不同层中变化的矫味剂类型之外，在片剂的不同层中应用相同的组分。向一个或更多个层中任选地添加微量的着色剂。所述层以片剂的重量计具有相同的重量百分比。

表8：右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02032。**活性成分为购自Nutrigranulation的碳酸钙。片剂的第一层用约2,2kN的力预压制，以及第二层用约20kN的力压制。

使用购自Cargill的C*dex^TM02030重复片剂170至174作为片剂170A至174A，以及使用购自Ingredion的重复片剂170至174作为片剂170B至174B。

实施例10

片剂的评估

对于片剂的各种变体，进行断裂点测试、脆碎度测试和溶出时间测量。对于测量断裂点，使用来自Pharma Test的PTB 311。

通过使用来自Pharma Test的药物脆碎度测试仪PTF 10E根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.进行脆碎度测试。

为了测试溶出时间，使用以下方法。在具有螺旋盖的测量管中将15ml的0.02M磷酸二氢钾-缓冲剂(pH调整至7.4)添加至50mL的水中。将片剂插入测量管中并拧紧螺旋盖。将测量管水平固定。使测量管以约110RPM振动，使得片剂可以在测量管中来回移动。使测量管振动直至所讨论的片剂或其模块完全溶解，并且将振动时间记为溶出时间。

实施例11

片剂的感官评估

进行感官测试以揭示片剂非常重要的特征和特性。这些感官参数作为片剂组合物的结构的指标是重要的。测试设置由测试小组中的8名测试人员构成。所有受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康个体。根据ISO 4121-2003在遵循ISO 8589的测试条件下进行感官分析。结果是8个人的结果的平均值。

测试人员给出从“+”至“+++++”的等级，其中，“+”为差，以及“+++++”为优异。“0”表示未进行测试。

在测试小组中测试了六个不同的参数：

“咀嚼成液体的容易度”-片剂在放入口中并咀嚼时关于产品咀嚼成液体的容易度的印象。标准是完成后，口中没有颗粒感，并且片剂粉末已溶解成液体。

“液体感觉”-片剂在放入口中并咀嚼时关于口中的液体感的印象。例如，如果在咀嚼期间和/或之后感觉到更多的液体，则得分高。

“口感”-片剂在咀嚼期间关于口感(包括融化感和粘着感)的总体印象。高评分的口感与干净的液体(没有颗粒感)、没有片剂残留物粘着在牙齿上和乳脂感(比水更高的粘度)有关。相反地，低评分口感与液体中的颗粒感(不完全溶解)、片剂残留物粘着在牙齿上和液体的水感有关。

“总体味道”-片剂在咀嚼期间的味道的总体印象。例如，如果味道迅速下降，则给出非常低的等级。

“总体甜味”-片剂在咀嚼期间的甜味的总体印象。例如，如果甜味迅速下降，则给出非常低的等级。

“总体酸味”-片剂在咀嚼期间的酸味的总体印象。例如，如果酸味迅速下降，则给出非常低的等级。

实施例12

在不同量的活性成分存在下的双层右旋糖片剂的结果

表9：按照实施例10和11进行测试。

通常来说，结果表明，当压制成根据本发明的双层片剂时，活性物质的含量适合在活性成分的0.1重量％至40重量％的范围内。出乎意料的是高含量的活性成分适用于双层配置。

实施例13

在各层中具有不同等级的右旋糖的双层右旋糖片剂的结果

表10：按照实施例10和11进行测试。

通常来说，结果表明，当压制成根据本发明的双层片剂时，活性物质的含量适合在活性成分的0.1重量％至40重量％的范围内。出乎意料的是高含量的活性成分适用于双层配置。

实施例14

在各层中具有不同等级的右旋糖的双层右旋糖片剂的结果

表11：按照实施例10和11进行测试。

通常来说，结果表明，当压制成根据本发明的双层片剂时，活性物质的含量适合在活性成分的0.1重量％至40重量％的范围内。此外，结果表明，根据本发明，两个不同等级在片剂的不同层中是合适的。

实施例15

在各层中具有不同等级的右旋糖的双层右旋糖片剂的结果

表12：按照实施例10和11进行测试。

通常来说，结果表明，当压制成根据本发明的双层片剂时，在层1中添加单独的粘结剂适合获得良好的结果。

实施例16

在各层中具有不同等级的右旋糖的双层右旋糖片剂的结果

表13：按照实施例10和11进行测试。

通常来说，结果表明，当压制成根据本发明的双层片剂时，在层1和层2二者中添加单独的粘结剂适合获得良好的结果。

实施例17

在各层中具有不同活性物质的双层右旋糖片剂的结果

表14：按照实施例10和11进行测试。

通常来说，结果表明，当压制成根据本发明的双层片剂时，活性物质的含量适合在活性成分的0.1重量％至40重量％的范围内。

实施例18

在各层中具有不同活性物质的双层右旋糖片剂的结果

表15：按照实施例10和11进行测试。

通常来说，结果表明，当压制成根据本发明的双层片剂时，活性物质的含量适合在活性成分的0.1重量％至40重量％的范围内。

实施例19

在不同量的活性成分存在下的双层右旋糖片剂的结果

表16：按照实施例10和11进行测试。

通常来说，结果表明，当压制成根据本发明的双层片剂时，活性物质的含量适合在活性成分的0.1重量％至40重量％的范围内。

实施例20

具有侧重于能量的不同活性成分的右旋糖片剂的组成

用以下实施例中概述的配方制备基于实施例1的过程的右旋糖片剂，在此作为活性成分，包含量为100mg的咖啡因和任选的量为15mg的维生素B预混物。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。

除非特别说明，否则除了可能在不同层中变化的矫味剂类型之外，在片剂的不同层中应用相同的组分。向一个或更多个层中任选地添加微量的着色剂。所述层以片剂的重量计具有相同的重量百分比。

片剂编号	180	181	182	183
					原材料名称	含量[％]	含量[％]	含量[％]	含量[％]
右旋糖	90.8*	89.8*	90.8**	89.8**
					咖啡因***	6.8	6.8	6.8	6.8
维生素B****	-	1.0	-	1.0
					矫味剂/高强度甜味剂	1.4	1.4	1.4	1.4
加工助剂	1.0	1.0	1.0	1.0
					总计	100	100	100	100

表17：*右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02032。**右旋糖为由Ingredion提供的***咖啡因购自Siegfried，****维生素B预混物购自DSM。片剂的第一层用约2,2kN的力预压制，以及第二层用约20kN的力压制。

实施例21

具有侧重于能量的不同活性成分的右旋糖片剂的组成

用以下实施例中概述的配方制备基于实施例1的过程的右旋糖片剂，在此作为活性成分，包含量为10mg的人参和任选的量为10mg的维生素B预混物。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。对于该实施例中的所有样品，总片剂重量为1000mg。

除非特别说明，否则除了可能在不同层中变化的矫味剂类型之外，在片剂的不同层中应用相同的组分。向一个或更多个层中任选地添加微量的着色剂。所述层以片剂的重量计具有相同的重量百分比。

表18：*右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02032。**右旋糖为由Ingredion提供的***人参购自Naturex，****维生素B预混物购自DSM。片剂的第一层用约2,2kN的力预压制，以及第二层用约20kN的力压制。

实施例22

具有侧重于能量的不同活性成分的右旋糖片剂的组成

用以下实施例中概述的配方制备基于实施例1的过程的右旋糖片剂，在此作为活性成分，包含量为100mg的L-茶氨酸和任选的量为50mg咖啡因。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。

除非特别说明，否则除了可能在不同层中变化的矫味剂类型之外，在片剂的不同层中应用相同的组分。向一个或更多个层中任选地添加微量的着色剂。所述层以片剂的重量计具有相同的重量百分比。

片剂编号	200	201	202	203
					原材料名称	含量[％]	含量[％]	含量[％]	含量[％]
右旋糖	90.8*	87.4*	90.8**	87.4**
					L-茶氨酸***	6.8	6.8	6.8	6.8
咖啡因****	-	3.4	-	3.4
					矫味剂/高强度甜味剂	1.4	1.4	1.4	1.4
加工助剂	1.0	1.0	1.0	1.0
					总计	100	100	100	100

表19：*右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02032。**右旋糖为由Ingredion提供的***L-茶氨酸购自Sichuan Tongsheng，****咖啡因购自Siegfried。片剂的第一层用约2,2kN的力预压制，以及第二层用约20kN的力压制。

实施例23

具有侧重于免疫刺激剂的不同活性成分的右旋糖片剂的组成

用以下实施例中概述的配方制备基于实施例1的过程的右旋糖片剂，在此作为活性成分，包含量为500mg的维生素C或者量为450mg的具有维生素C和其他维生素/矿物质的草药共混物。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。

除非特别说明，否则除了可能在不同层中变化的矫味剂类型之外，在片剂的不同层中应用相同的组分。向一个或更多个层中任选地添加微量的着色剂。所述层以片剂的重量计具有相同的重量百分比。

表20：*右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02032。**右旋糖为由Ingredion提供的***维生素C购自DSM，****具有维生素的草药共混物购自DSM。片剂的第一层用约2,2kN的力预压制，以及第二层用约20kN的力压制。

实施例24

具有侧重于咳嗽和感冒制剂的不同活性成分的右旋糖片剂的组成

用以下实施例中概述的配方制备基于实施例1的过程的右旋糖片剂，在此包含适用于治疗咳嗽和感冒症状的活性成分。在所有片剂实施例中，各种成分的量以片剂的各个层的重量％给出。

除非特别说明，否则除了可能在不同层中变化的矫味剂类型之外，在片剂的不同层中应用相同的组分。向一个或更多个层中任选地添加微量的着色剂。所述层以片剂的重量计具有相同的重量百分比。对于该实施例中的所有样品，总片剂重量为1750mg。

片剂编号	220	221	222	223	224	225
							原材料名称	含量[mg]	含量[mg]	含量[mg]	含量[mg]	含量[mg]	含量[mg]
右旋糖*	662.5	655	500	-	-	-
							右旋糖**	-	-	-	662.5	655	500
HPC粘结剂	17.5	17.5	17.5	17.5	17.5	17.5
							对乙酰氨基酚***	125	125	125	125	125	125
右美沙芬****	-	5	5	-	5	5
							去氧肾上腺素*****	-	2.5	2.5	-	2.5	2.5
甘露醇(Pearlitol DC300)	-	-	155	-	-	155
							矫味剂/高强度甜味剂/果酸	61.5	61.5	61.5	61.5	61.5	61.5
加工助剂	8.5	8.5	8.5	8.5	8.5	8.5
							总计层重量	875	875	875	875	875	875

表21：确保将粘结剂完全混合到干燥混合物中。*右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02001。**右旋糖为商购自JRS Pharma的Emdex。***对乙酰氨基酚购自Mallinckrodt，****右美沙芬HBr购自LGM Pharma，*****去氧肾上腺素HCl购自Siegfried。片剂的第一层用约2,2kN的力预压制，以及第二层用约30kN的力压制。

实施例25

右旋糖片剂211与包含免疫刺激剂的商购产品的比较结果

表22：按照实施例10和11进行测试。

通常来说，结果表明，与包含与右旋糖片剂211相同类型的活性物质的商购产品Airborne相比，右旋糖片剂211提供了优异的口感和液化感。

实施例26

双层片剂与单层片剂的比较

在以下实施例中，将根据本发明的双层片剂与通过与实施例1中概述的相同工具和条件制备的单层压制片剂进行比较。根据实施例1制备和制造所有片剂，但是单层片剂仅通过添加一个片剂材料部分并对片剂施加一个变化的主压制力(没有预压制力)来制造，而双层片剂通过对第一材料部分施加约2.2kN的预压制力以形成所有片剂的第一层，并在添加第二材料部分之后施加变化的主压制力以形成最终的双层片剂来制造。

表23：*单层片剂。**双层片剂。右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02001或C*dex^TM02032或者商购自Ingredion的

实施例27

实施例26的单层片剂的脆碎度

压制力(kN)	10	20	30
				230*的碎脆度	6.7	1.6	0.5
231*的碎脆度	3.8	0.5	0.5
				232*的碎脆度	3.0	0.5	0.1

表24：*右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02001或C*dex^TM02032或者商购自Ingredion的

通常来说，看出与等级C*dex 02001相比，关于右旋糖等级C*dex02032和Royal-T，单层片剂的脆碎度处于较低水平。此外，对于所有片剂，通过约20kN的压制力已经获得了低脆碎度水平。

实施例28

实施例26的单层片剂的片剂硬度

压制力(kN)	10	20	30
				230*的片剂硬度(N)	34	82	124
231*的片剂硬度(N)	39	82	104
				232*的片剂硬度(N)	47	119	204

表25：*右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02001或C*dex^TM02032或者商购自Ingredion的

通常来说，看出与等级C*dex 02001相比，关于右旋糖等级C*dex02032和Royal-T，单层片剂的硬度处于相似或更高水平。

实施例29

实施例26的双层片剂的脆碎度

表26：*右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02001或C*dex^TM02032或者商购自Ingredion的

出乎意料地，看出在约20kN的压制力下，不同等级的脆碎度非常低，其中样品235具有显著低于样品234的脆碎度，以及具有甚至更显著低于样品233的脆碎度。对于具有细颗粒的等级(C*dex 02001)，片剂在约30kN的压制力下经历顶裂，因此得到非常高的脆碎度。这非常出乎意料，因为对于单层片剂没有出现同样的顶裂问题。注意到样品中不存在单独的粘结剂。

实施例30

实施例26的双层片剂的片剂硬度

压制力(kN)	10	20	30
				233*的片剂硬度(N)	48	103	84
234*的片剂硬度(N)	48	102	139
				235*的片剂硬度(N)	54	112	192

表27：*右旋糖为商购自Cargill的C*dex^TM02001或C*dex^TM02032或者商购自Ingredion的

出乎意料地，虽然观察到相同片剂的脆碎度的巨大差异，但看出在约20kN的压制力下，不同等级彼此接近。鉴于在20kN下脆碎度的差异，预期会观察到类似的硬度差异。对于具有细颗粒的等级(C*dex 02001)，片剂在约30kN的压制力下经历顶裂，因此获得非常低的硬度，这非常出乎意料。对于单层片剂未见顶裂问题。注意到样品中不存在单独的粘结剂。

Claims (111)

1.一种经口咀嚼片剂，包含：

量为所述片剂的50重量％至95重量％的右旋糖；以及

量为所述片剂的0.1重量％至50重量％的一种或更多种活性成分，其中所述经口咀嚼片剂包括：

至少两个包含所述右旋糖和所述一种或更多种活性成分的压制层，所述压制层中的第一个与第二层粘结并相邻。

2.根据权利要求1所述的经口咀嚼片剂，其中所述片剂由两个层组成。

3.根据权利要求1或2所述的经口咀嚼片剂，其中第一层相对于所述第二层的重量比为1:10至10:1。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述第一层相对于所述第二层的重量比为1:5至5:1。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述第一层相对于所述第二层的重量比为1:2至2:1。

6.根据权利要求1至2中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述片剂由三个层组成，其中第一层为中间层，以及所述第二层与所述第一层的一侧粘结并相邻，以及第三层与所述第一层的相反侧粘结并相邻。

7.根据权利要求6所述的经口咀嚼片剂，其中所述第一层相对于所述第二层相对于所述第三层的重量比为1:5:5至10:1:1。

8.根据权利要求6至7中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述第一层相对于所述第二层相对于所述第三层的重量比为1:3:3至3:1:1。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂通过在压片机中直接压制来制备。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述第一层为预压制层，以及所述第二层被压制在所述第一层的顶部上。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述第一层通过在压片机中直接压制被预压制，以及所述第二层在所述压片机中被压制在所述第一层的顶部上。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述第一层通过在压片机中直接压制被预压制，以及所述第二层在所述压片机中以更高压力被压制在所述第一层的顶部上。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述第二层以可操作以避免所述片剂在压制期间破裂的压力被压制在所述第一层的顶部上。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述第二层以可操作以避免所述片剂分层的压力被压制在所述第一层的顶部上。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述第二层以可操作以避免所述片剂顶裂的压力被压制在所述第一层的顶部上。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂包含一种或更多种粘结剂，所述一种或更多种粘结剂单独添加在制剂中并且与一体化并入所述片剂中的其他成分中的任何粘结剂分开。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂包含量为所述片剂的2重量％至15重量％的一种或更多种粘结剂，所述一种或更多种粘结剂单独添加在所述制剂中并且与一体化并入所述片剂中的其他成分中的任何粘结剂分开。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂包含量为所述片剂的3重量％至10重量％的一种或更多种粘结剂，所述一种或更多种粘结剂单独添加在所述制剂中并且与一体化并入所述片剂中的其他成分中的任何粘结剂分开。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂包含量为所述片剂的4重量％至6重量％的一种或更多种粘结剂，所述一种或更多种粘结剂单独添加在所述制剂中并且与一体化并入所述片剂中的其他成分中的任何粘结剂分开。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种粘结剂选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、麦芽糖糊精及其组合。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种粘结剂选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)及其组合。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种粘结剂包括羟丙基纤维素(HPC)。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种粘结剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

24.根据权利要求1至20中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种粘结剂包括麦芽糖糊精。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种粘结剂不包括微晶纤维素(MCC)。

26.根据权利要求1至15中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂不包含如下的一种或更多种粘结剂，所述一种或更多种粘结剂单独添加在制剂中并且与一体化并入所述片剂中的其他成分中的任何粘结剂分开。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂包含一体化并入所述片剂中的其他成分中的一种或更多种粘结剂，例如存在于包含右旋糖的粒状物中的一种或更多种粘结剂。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中右旋糖以所述片剂的55重量％至95重量％的量存在。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中右旋糖以所述片剂的60重量％至95重量％的量存在。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中右旋糖以所述片剂的65重量％至95重量％的量存在。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中右旋糖以所述片剂的70重量％至95重量％的量存在。

32.根据权利要求1至31中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中右旋糖以所述片剂的70重量％至90重量％的量存在。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂基本上由右旋糖、一种或更多种活性成分、一种或更多种粘结剂、以及以所述片剂的最多约5重量％存在的辅助成分组成，所述一种或更多种粘结剂单独添加在制剂中并且与一体化并入所述片剂中的其他成分中的任何粘结剂分开。

34.根据权利要求1至33中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂基本上由右旋糖、一种或更多种活性成分、以及以所述片剂的最多约5重量％存在的辅助成分组成。

35.根据权利要求1至34中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂不包含糖醇。

36.根据权利要求1至35中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂不包含胶基。

37.根据权利要求1至36中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖基于淀粉的受控酶水解。

38.根据权利要求1至37中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包括无水右旋糖。

39.根据权利要求1至38中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包括水合右旋糖。

40.根据权利要求1至39中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包括右旋糖一水合物。

41.根据权利要求1至40中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包含以干基计算至少90％的右旋糖当量。

42.根据权利要求1至41中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包括经纯化的糖类混合物。

43.根据权利要求1至42中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包括低聚糖类。

44.根据权利要求1至43中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包含以干基计算93％至97％的右旋糖当量。

45.根据权利要求1至44中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包括微晶右旋糖。

46.根据权利要求1至45中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包括淀粉酶解糖混合物。

47.根据权利要求1至46中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包含以干基计算100％的右旋糖当量。

48.根据权利要求1至47中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖基于100％的淀粉向右旋糖的转化。

49.根据权利要求1至48中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖为直接可压(DC)的。

50.根据权利要求1至49中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖为粉末。

51.根据权利要求1至50中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂包含至少一种等级的右旋糖。

52.根据权利要求1至51中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂包含至少两种等级的右旋糖。

53.根据权利要求1至52中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂包含至少三种等级的右旋糖。

54.根据权利要求1至53中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂在所述片剂的不同层中包含不同等级的右旋糖。

55.根据权利要求1至54中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂包含含有粘结剂的至少一种等级的右旋糖。

56.根据权利要求1至55中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂包含含有麦芽糖糊精的至少一种等级的右旋糖。

57.根据权利要求1至56中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂包含至少一种等级的右旋糖，所述至少一种等级的右旋糖为含有右旋糖和一种或更多种粘结剂的粒状物。

58.根据权利要求1至57中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂包含至少一种等级的右旋糖，所述至少一种等级的右旋糖不含一体化并入所述等级中的一种或更多种粘结剂。

59.根据权利要求1至58中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包含至少30重量％的在180微米至500微米范围内的颗粒。

60.根据权利要求1至59中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包含至少50重量％的在180微米至500微米范围内的颗粒。

61.根据权利要求1至60中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包含至少30重量％的在250微米至500微米范围内的颗粒。

62.根据权利要求1至61中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包含至少50重量％的大于250微米的颗粒。

63.根据权利要求1至62中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包含至少10重量％的大于500微米的颗粒。

64.根据权利要求1至63中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包含至多5重量％的低于100微米的颗粒。

65.根据权利要求1至64中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包含至多20重量％的低于250微米的颗粒。

66.根据权利要求1至65中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包含至多25重量％的低于149微米的颗粒。

67.根据权利要求1至66中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述右旋糖包含至多35重量％的低于177微米的颗粒。

68.根据权利要求1至67中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分以所述片剂的5重量％至50重量％的量存在。

69.根据权利要求1至68中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分以所述片剂的10重量％至50重量％的量存在。

70.根据权利要求1至69中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分以所述片剂的30重量％至50重量％的量存在。

71.根据权利要求1至68中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分以所述片剂的5重量％至30重量％的量存在。

72.根据权利要求1至69中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分以所述片剂的10重量％至30重量％的量存在。

73.根据权利要求1至72中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分位于所述片剂的所述第一层中。

74.根据权利要求1至73中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分位于所述片剂的所述第二层中。

75.根据权利要求1至74中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分位于所述片剂的所述第一层和所述第二层二者中。

76.根据权利要求1至75中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中一种活性成分位于所述片剂的所述第一层中而另一种活性成分位于所述片剂的所述第二层中。

77.根据权利要求1至76中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述片剂的所述层中的一者不包含所述一种或更多种活性成分。

78.根据权利要求1至77中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分包括非直接可压(非DC)活性成分。

79.根据权利要求1至78中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分包含量为所述片剂的10重量％至50重量％的非直接可压(非DC)活性成分。

80.根据权利要求1至79中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分包含量为所述片剂的30重量％至50重量％的非直接可压(非DC)活性成分。

81.根据权利要求1至80中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分包括直接可压(DC)活性成分。

82.根据权利要求1至81中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分包括免疫支持活性成分。

83.根据权利要求1至82中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分包括能量刺激活性成分。

84.根据权利要求1至83中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分包括维生素、矿物质和草药的混合物。

85.根据权利要求1至84中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分包括活性药物成分。

86.根据权利要求1至85中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述片剂的脆碎度小于3％，例如小于2％，例如小于1.5％，其中脆碎度通过使用来自Pharma Test的药物脆碎度测试仪PTF 10E根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.测量。

87.根据权利要求1至86中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述片剂在从咀嚼开始起30秒内产生大于1.5mL的唾液。

88.根据权利要求1至87中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂还包含用于控制唾液产生的唾液产生抑制剂。

89.根据权利要求1至88中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂包含一种或更多种崩解剂，所述一种或更多种崩解剂可操作为使所述片剂在与口腔唾液接触的2分钟或更短的时间内崩解。

90.根据权利要求1至89中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂包含选自以下中的一种或更多种崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟乙酸淀粉钠及其组合。

91.根据权利要求1至90中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述第一层在1kN至5kN的压制压力下压制。

92.根据权利要求1至91中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述第二层在6kN至40kN的压制压力下压制。

93.根据权利要求1至92中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述第二层在10kN至30kN的压制压力下压制。

94.根据权利要求1至93中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中在10kN至30kN的压制压力下，与唾液接触的所述经口咀嚼片剂具有变化小于10％的崩解曲线。

95.根据权利要求1至94中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述片剂的单位重量为约100mg至约2000mg。

96.根据权利要求1至95中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述片剂的单位重量为约600mg至约1500mg。

97.根据权利要求1至95中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分以1mg至1000mg的量存在。

98.根据权利要求1至97中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分以1mg至600mg的量存在。

99.根据权利要求1至98中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分以50mg至250mg的量存在。

100.根据权利要求1至99中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分以100mg至250mg的量存在。

101.根据权利要求1至97中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分以1mg至50mg的量存在。

102.根据权利要求1至101中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述一种或更多种活性成分以1mg至4mg的量存在。

103.根据权利要求1至102中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中与包含少于50重量％右旋糖的经口咀嚼片剂相比，所述经口咀嚼片剂提供了改善的口感。

104.根据权利要求1至103中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中与包含少于50重量％右旋糖的经口咀嚼片剂相比，所述经口咀嚼片剂提供了改善的融化感。

105.根据权利要求1至104中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中与包含少于50重量％右旋糖的经口咀嚼片剂相比，所述经口咀嚼片剂提供了改善的液体感。

106.根据权利要求1至105中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中与包含少于50重量％右旋糖的经口咀嚼片剂相比，所述经口咀嚼片剂提供了更少的粘着感。

107.根据权利要求1至106中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中与包含少于50重量％右旋糖的经口咀嚼片剂相比，所述经口咀嚼片剂提供了更少的来自所述一种或更多种活性成分的苦味感。

108.根据权利要求1至107中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中与包含少于50重量％右旋糖的经口咀嚼片剂相比，所述经口咀嚼片剂提供了改善的掩味。

109.根据权利要求1至108中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中与包含一种或更多种单独粘结剂的经口咀嚼片剂相比，所述经口咀嚼片剂提供了改善的融化感。

110.根据权利要求1至109中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂被设计成在咀嚼的60秒内转变成液体。

111.根据权利要求1至110中任一项所述的经口咀嚼片剂，其中所述经口咀嚼片剂被设计成在咀嚼的30秒内转变成液体。