CN118079828A - 一种制备维生素d类产品的微流控设备及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种制备维生素D类产品的微流控设备及其制备方法，涉及维生素生产技术领域。所述制备维生素D类产品的微流控设备包括紫外照射装置以及热异构转化装置，紫外照射装置包括制冷单元、第一毛细管以及紫外灯组件，热异构转化装置包括制热单元以及第二毛细管，其中，制冷单元具有制冷柱；第一毛细管绕设于制冷柱的外围，且与制冷柱热接触；紫外灯组件包括灯罩和紫外灯珠，灯罩罩设于制冷柱以及第一毛细管，紫外灯珠设于灯罩的内侧，用以向第一毛细管照射紫外线；制热单元具有导热柱；第二毛细管的一端与第一毛细管的一端连接，第二毛细管绕设于导热柱的外围且与导热柱热导接。本发明技术方案可减少制备维生素D类产品时光照副产物的产生。

Description

一种制备维生素D类产品的微流控设备及其制备方法

技术领域

本发明涉及维生素生产技术领域，尤其涉及一种制备维生素D类产品的微流控设备及其制备方法。

背景技术

通过紫外线照射以及之后进行加热异构转化，是目前维生素D及其衍生物工业化生产的关键步骤之一。高压汞灯是目前最常用的紫外光源，但具有紫外光谱宽泛而使其辐照产物复杂的缺陷。尽管有研究使用滤光液或滤光片去除特定波长的紫外线，但其光谱仍难以有效降低光照副产物的产生。也有利用波长单一的激光光源的研究报道，但这种光源制造工艺复杂，价格昂贵，不适宜工业化应用。

紫外辐照的均匀度是另外一个难题。紫外线在溶液中随照射距离的增加而急剧衰减，往往1mm的距离光照强度即衰减到10％以下。为确保反应物尽量均匀地得到照射，多采用机械搅拌或惰性气体鼓泡的方式，使不同部位的反应液长时间、反复接近光源。这就不可避免地使部分反应液被过度辐照，产生较大比例的副产物。另一方面，用于紫外照射的反应容器大多采用石英玻璃制作，价格昂贵。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种制备维生素D类产品的微流控设备及其制备方法，旨在解决制备维生素D类产品有光照副产物产生的问题。

为实现上述目的，本发明提供一种制备维生素D类产品的微流控设备，包括紫外照射装置以及热异构转化装置；

其中，所述紫外照射装置包括：

制冷单元，具有制冷柱；

第一毛细管，绕设于所述制冷柱的外围，且与所述制冷柱热接触；以及，

紫外灯组件，包括灯罩、以及紫外灯珠，所述灯罩罩设于所述制冷柱以及所述第一毛细管，所述紫外灯珠设于所述灯罩的内侧，用以向所述第一毛细管照射紫外线；

所述热异构转化装置包括：

制热单元，具有导热柱；以及，

第二毛细管，其一端与所述第一毛细管的一端连接，所述第二毛细管绕设于所述导热柱的外围，且与所述导热柱热导接。

可选地，所述制冷柱外围套设有第一金属导热套，所述第一毛细管绕设于所述第一金属导热套；和/或，

所述导热柱外围套设有第二金属导热套，所述第二毛细管绕设于所述第二金属导热套。

可选地，所述第一金属导热套的外围设置有第一螺旋槽，所述第一毛细管设于所述第一螺旋槽；和/或，

所述第二金属导热套的外围设置有第二螺旋槽，所述第二毛细管设于所述第二螺旋槽。

可选地，所述第一金属导热套至少在所述第一螺旋槽的槽壁设置有反射层。

可选地，所述紫外灯珠设置为多个，所述多个紫外灯珠沿着所述灯罩的长度方向分布多层，且每一层所述紫外灯珠包括多个沿着所述灯罩的周向分布的多个紫外灯珠。

可选地，所述紫外灯珠为中心波长295nm的LED灯珠。

可选地，所述第一毛细管的材质包括全氟乙丙烯和全氟烷氧基树脂中的任意一种；和/或，

所述第二毛细管的材质包括全氟乙丙烯和全氟烷氧基树脂中的任意一种。

可选地，所述制冷单元为半导体制冷单元；和/或，

所述制热单元为半导体制热单元。

本发明提出一种制备维生素D类产品的制备方法，基于所述制备维生素D类产品的微流控设备，包括以下步骤：

开启制冷单元以及紫外灯组件并且开启制热单元；

通过泵入的方式向第一毛细管泵入反应液。

可选地，开启制冷单元以及紫外灯组件并且开启制热单元的步骤中，制冷单元的制冷温度为4～15℃，制热单元的制热温度为45℃～60℃；和/或，

通过泵入的方式向第一毛细管泵入反应液的步骤中，泵入的反应液的速度为0.5mL/min～2mL/min。

本发明提供的制备维生素D类产品的微流控设备包括紫外照射装置以及热异构转化装置，所述紫外照射装置包括制冷单元、第一毛细管以及紫外灯组件，所述热异构转化装置包括制热单元和第二毛细管，所述第一毛细管的一端与第二毛细管的一端连接。使用维生素D类产品的微流控设备时，反应液在第一毛细管中流通并接受紫外线照射进行光化学反应，在第二毛细管内流通进行热异构转化并制备得到最终产品。由于毛细管的内径小，且反应液在第一毛细管和第二毛细管内连续进行，毛细管内的反应液得到均匀的紫外照射，同时避免了反应液被反复照射，因此可减少过度照射导致的副产物。

附图说明

图1为本发明制备维生素D类产品的微流控设备一实施例的结构图；

图2为图1的立体分解示意图；

图3为本发明制备维生素D类产品的制备方法的一实施例中25-羟基-7-脱氢胆固醇对照物的HPLC分析图；

图4为本发明制备维生素D类产品的制备方法的一实施例中生成25-羟基维生素D3的HPLC分析图。

本发明提供的实施例附图标号说明：

本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

需要说明，若本发明实施例中有涉及方向性指示(诸如上、下、左、右、前、后……)，则该方向性指示仅用于解释在某一特定姿态(如附图所示)下各部件之间的相对位置关系、运动情况等，如果该特定姿态发生改变时，则该方向性指示也相应地随之改变。

另外，若本发明实施例中有涉及“第一”、“第二”等的描述，则该“第一”、“第二”等的描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示其相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。另外，全文中出现的“和/或”的含义，包括三个并列的方案，以“A和/或B”为例，包括A方案、或B方案、或A和B同时满足的方案。另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。

通过紫外线照射以及之后进行加热异构转化，是目前维生素D及其衍生物工业化生产的关键步骤之一。高压汞灯是目前最常用的紫外光源，但具有紫外光谱宽泛而使其辐照产物复杂的缺陷。尽管有研究使用滤光液或滤光片去除特定波长的紫外线，但其光谱仍难以有效降低光照副产物的产生。也有利用波长单一的激光光源的研究报道，但这种光源制造工艺复杂，价格昂贵，不适宜工业化应用。

紫外辐照的均匀度是另外一个难题。紫外线在溶液中随照射距离的增加而急剧衰减，往往1mm的距离光照强度即衰减到10％以下。为确保反应物尽量均匀地得到照射，多采用机械搅拌或惰性气体鼓泡的方式，使不同部位的反应液长时间、反复接近光源。这就不可避免地使部分反应液被过度辐照，产生较大比例的副产物。另一方面，用于紫外照射的反应容器大多采用石英玻璃制作，价格昂贵。

微流控技术可以实现将反应液束缚于内径小于1mm的管道内，进行均匀地紫外照射，并且可以实现该反应的连续进行。有报道利用毛细石英管，以5-10μL/min的流速，得到维生素D3及其衍生物，最高转化产率为25％，但该方法流速缓慢，转化效率仍然较低。

鉴于此，本发明提出一种制备维生素D类产品的微流控设备及其制备方法，以提供一种能实现均匀紫外照射、成本低的制备维生素D类产品的微流控设备。

参照图1至2，图1是本发明制备维生素D类产品的微流控设备一实施例的结构图；图2是图1的立体分解示意图。

本发明提出一种制备维生素D类产品的微流控设备100，请参照图1图2，包括紫外照射装置101以及热异构转化装置102，所述紫外照射装置101包括制冷单元1，第一毛细管2和紫外灯组件3，所述热异构转化装置102包括制热单元4和第二毛细管5。所述制冷单元1包括制冷柱11；所述第一毛细管2绕设于所述制冷柱11的外围，且与所述制冷柱11热接触；所述紫外灯组件3包括灯罩31和紫外灯珠32，所述灯罩31罩设于所述制冷柱11以及所述第一毛细管2，所述紫外灯珠32设于所述灯罩31的内侧，用以向所述第一毛细管2照射紫外线；所述制热单元4包括导热柱41，所述第二毛细管5的一端与所述第一毛细管2的一端连接，所述第二毛细管5绕设于所述导热柱41的外围，且与所述导热柱41热导接。

当维生素D类产品的微流控设备100启动时，反应液在第一毛细管2中流通并接受紫外线照射进行光化学反应，在第二毛细管5内流通进行热异构转化并制备得到最终产品。由于第一毛细管2的内径小，因此第一毛细管2内的反应液得以均匀的紫外线照射，可减少过度照射导致的副产物。此外，由于所述第一毛细管2的一端与第二毛细管5的一端相连接设置，实现了紫外照射装置和热异构转化装置内的反应连续进行，不仅避免了反应液被反复照射，可进一步减少过度照射导致的副产物，还简化了生产工艺，提高了生产效率。

为了便于制冷柱、制热柱和毛细管间的热量传递，请参照图2，所述制冷柱11外围套设有第一金属导热套12，所述导热柱41外围套设有第二金属导热套42，所述第一毛细管2绕设于所述第一金属导热套12，所述第二毛细管5绕设于所述第二金属导热套42。制冷柱11的外围与第一金属导热套12为紧密贴合设置，第一金属导热套12的外围与第一毛细管2为紧密贴合设置，导热柱41的外围与第二金属导热套42为紧密贴合设置，第二金属导热套42的外围与第二毛细管5为紧密贴合设置，增加金属导热套能填充接触面的间隙，使接触面的接触更充分，热量传递效果更好。

进一步地，请参照图2，所述第一金属导热套12的外围设置有第一螺旋槽，所述第一毛细管2设于所述第一螺旋槽，所述第二金属导热套42的外围设置有第二螺旋槽，所述第二毛细管5设于所述第二螺旋槽。螺旋槽设计可以有效固定缠绕在其表面的毛细管。此外，螺旋槽设计增大了毛细管与金属导热套间的接触面积，可增加热量交换效率，控温效果更佳。

为了减少紫外线入射到反应液后随距离的增加而迅速衰减的问题，所述第一金属导热套12至少在所述第一螺旋槽的槽壁设置有反射层。该反射层材料不限于金属材质，只要能实现反射紫外线且易于设置在第一螺旋槽的槽壁上即可。通过反射紫外线，紫外线进入反应液随距离增加而衰减的问题减少，可改善因紫外线衰减导致照射不均匀的问题，同时提高紫外照射效率，提高光反应效率。

进一步地，请参照图2，所述紫外灯珠32设置为多个，所述多个紫外灯珠32沿着所述灯罩31的长度方向分布多层，且每一层所述紫外灯珠32包括多个沿着所述灯罩31的周向分布的多个紫外灯珠。由于紫外灯珠呈周向分布，且在长度方向多层分布，第一毛细管2和第二毛细管5内流通的反应液可被紫外线均匀照射到。

在本发明一实施中，所述紫外灯珠32为中心波长295nm的LED灯珠，由于不需要使用滤光液或滤光片去除特定波长的紫外线，可避免因紫外光谱宽泛而使其辐照产物复杂的问题。另外，LED灯珠的光源寿命为高压汞灯的7～8倍，且购置加工成本不到高压汞灯的五分之一，可提高制备维生素D类产品的微流控设备的使用寿命，并节约成本。

在本发明一实施例中，所述第一毛细管2的材质包括全氟乙丙烯(fluorinatedethylene propylene，FEP)和全氟烷氧基树脂(perfluoroalkoxyalkane，PFA)中的任意一种，内径小于1mm；所述第二毛细管5的材质包括全氟乙丙烯(fluorinated ethylenepropylene，FEP)和全氟烷氧基树脂(perfluoroalkoxyalkane，PFA)中的任意一种，内径小于1mm。本发明第一毛细管2和第二毛细管5的材质均优选内径≤0.5mm的FEP毛细管或PFA毛细管，有利于提高紫外照射均匀度。上述两种材质和规格的毛细管均有商品化产品，价格不到石英毛细管的十分之一，并且方便与输液泵连接。

进一步地，请参照图2，所述制冷单元1为半导体制冷单元，设置有半导体温控制冷块13，所述制热单元4为半导体制热单元，设置有半导体温控制热块43，制冷单元1通过半导体温控制冷块13连接制冷柱11控制温度，制热单元4通过半导体温控制热块43连接导热柱41控制温度，所述制冷柱11与第一毛细管2通过第一金属导热套12进行热量传递，所述导热柱41与第二毛细管5通过第二金属导热套42进行热量传递，以此控制第一毛细管2和第二毛细管5内流通的反应液置于所需温度下。

本发明提出一种制备维生素D类产品的制备方法，基于使用制备维生素D类产品的微流控设备100，包括以下步骤：

步骤S10、开启制冷单元1以及紫外灯组件3并且开启制热单元4；

步骤S20、通过泵入的方式向第一毛细管2泵入反应液。

使用制备维生素D类产品的微流控设备100制备维生素D类产品时，开启制冷单元1用于控制紫外照射装置101内的温度，开启制热单元4用于控制热异构转化装置102内的温度，开启紫外灯组件3发射出295nm特定波长的紫外线。当向第一毛细管2泵入反应液后，第一毛细管2内的反应液在紫外照射下进行光化学反应，紧接着流通到第二毛细管5内的反应液进行热异构化转变成最终目的产物维生素D类产品。

进一步地，制冷单元1的制冷温度为4～15℃，制热单元4的制热温度为45℃～60℃；泵入的反应液的速度为0.5mL/min～2mL/min。制冷温度若过低，会降低转化率，存在比较多的反应物得不到转化问题，制冷温度若过高，会增加副产物；制热温度若过低，会导致热异构转化不完全，制热温度若温度过高，会增加副产物，本发明技术方案优选制冷温度为5℃～10℃，制热温度为45℃～50℃。泵入的反应液的速度不宜过慢，一是降低了生产效率，二是增加副产物的产生，本发明技术方案优选泵入的反应液的速度为0.5mL/min～1.0mL/min。

进一步地，紫外照射前的反应液为前维生素D原的溶液，前维生素D原的溶液由生产维生素D类产品的前体物质溶于溶剂得到，反应液的浓度为1mM-100mM。生产维生素D类产品的前体物质包括7-脱氢胆固醇、麦角固醇、25-羟基-7-脱氢胆固醇中的任意一种，溶剂包括乙醇、正己烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的至少一种。

本发明还提供一种制备维生素D类产品的制备方法的一实施例。

在本发明一实施中，使用制备维生素D类产品的微流控设备100制备25-羟基维生素D3，具体步骤如下：

将4.262g的25-羟基-7-脱氢胆固醇(含量≥94％)溶解于1L甲基叔丁基醚，得到10mM浓度的反应液，用0.22μm微孔滤膜过滤，备用；

设置制冷单元1的温度为8℃，制热单元4的温度45℃，开启紫外灯组件3，启动输送泵，设置流速为1.0mL/min，向第一毛细管2泵入上述备用的反应液，开始反应，收集反应后溶液。

为确认所得最终产物，分别取反应前后的溶液，氮气吹干，用甲醇重新溶解后，进行高效液相色谱(HPLC)分析，测试结果如图3和图4。图3为反应前体物质，即25-羟基-7-脱氢胆固醇对照物的HPLC分析图，图4为反应后生成的25-羟基维生素D3的HPLC分析图。由图3可知，保留时间15min处有一最大色谱峰，波长扫描显示该色谱峰最大吸收波长254nm，符合25-羟基-7-脱氢胆固醇的色谱特征。在5min处有较小的色谱峰，为反应物中未完全去除的杂质。按色谱面积进行积分估算，该杂质总量不超过5％，说明25-羟基-7-脱氢胆固醇含量大于95％，符合进行紫外开环与热异构转化操作的纯度要求。

由图4可知，使用制备维生素D类产品的微流控设备100处理待照射的前体物质后，在保留时间10.2min处出现一个主色谱峰，该色谱峰在208nm和248nm具有特征性吸收峰值，符合25-羟基维生素D3的色谱特征。在5.1min处出现一较小的色谱峰，为反应物原有杂质经紫外照射后转化形成产物，该杂质转化后产物经旋干、乙醇重结晶3次处理以后，可以有效去除。

为了进一步确证所得最终产物的结构，收集处理后的反应液，旋干，无水乙醇重结晶3次。将所得最终产物结晶充分干燥后，进行核磁共振检测。所得氢谱结果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.23(d,J＝11.7Hz,1H),6.03(d,J＝11.2Hz,1H),5.05(br,1H),4.82(br,1H),3.95(m,1H),1.21(s,6H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H),0.54(s,3H)，与文献报道一致，说明使用本发明制备维生素D类产品的微流控设备100所得产物为25-羟基维生素D3。

对图4中的色谱面积进行积分估算，25-羟基维生素D3的转化率为92％，说明使用本发明制备维生素D类产品的微流控设备100所得到的25-羟基-7-脱氢胆固醇转化率较高。

以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种制备维生素D类产品的微流控设备，其特征在于，包括紫外照射装置以及热异构转化装置；

其中，所述紫外照射装置包括：

制冷单元，具有制冷柱；

第一毛细管，绕设于所述制冷柱的外围，且与所述制冷柱热接触；以及，

紫外灯组件，包括灯罩、以及紫外灯珠，所述灯罩罩设于所述制冷柱以及所述第一毛细管，所述紫外灯珠设于所述灯罩的内侧，用以向所述第一毛细管照射紫外线；

所述热异构转化装置包括：

制热单元，具有导热柱；以及，

第二毛细管，其一端与所述第一毛细管的一端连接，所述第二毛细管绕设于所述导热柱的外围，且与所述导热柱热导接。

2.如权利要求1所述的制备维生素D类产品的微流控设备，其特征在于，所述制冷柱外围套设有第一金属导热套，所述第一毛细管绕设于所述第一金属导热套；和/或，

所述导热柱外围套设有第二金属导热套，所述第二毛细管绕设于所述第二金属导热套。

3.如权利要求2所述的制备维生素D类产品的微流控设备，其特征在于，所述第一金属导热套的外围设置有第一螺旋槽，所述第一毛细管设于所述第一螺旋槽；和/或，

所述第二金属导热套的外围设置有第二螺旋槽，所述第二毛细管设于所述第二螺旋槽。

4.如权利要求3所述的制备维生素D类产品的微流控设备，其特征在于，所述第一金属导热套至少在所述第一螺旋槽的槽壁设置有反射层。

5.如权利要求1所述的制备维生素D类产品的微流控设备，其特征在于，所述紫外灯珠设置为多个，所述多个紫外灯珠沿着所述灯罩的长度方向分布多层，且每一层所述紫外灯珠包括多个沿着所述灯罩的周向分布的多个紫外灯珠。

6.如权利要求1或5所述的制备维生素D类产品的微流控设备，其特征在于，所述紫外灯珠为中心波长295nm的LED灯珠。

7.如权利要求1所述的制备维生素D类产品的微流控设备，其特征在于，所述第一毛细管的材质包括全氟乙丙烯和全氟烷氧基树脂中的任意一种；和/或，

所述第二毛细管的材质包括全氟乙丙烯和全氟烷氧基树脂中的任意一种。

8.如权利要求1所述的制备维生素D类产品的微流控设备，其特征在于，所述制冷单元为半导体制冷单元；和/或，

所述制热单元为半导体制热单元。

9.一种制备维生素D类产品的制备方法，其基于权利要求1至8任意一项所述制备维生素D类产品的微流控设备，其特征在于，包括：

开启制冷单元以及紫外灯组件并且开启制热单元；

通过泵入的方式向第一毛细管泵入反应液。

10.如权利要求9所述的制备维生素D类产品的制备方法，其特征在于，

开启制冷单元以及紫外灯组件并且开启制热单元的步骤中，制冷单元的制冷温度为4～15℃，制热单元的制热温度为45℃～60℃；和/或，

通过泵入的方式向第一毛细管泵入反应液的步骤中，泵入的反应液的速度为0.5mL/min～2mL/min。