CN118076242A - 用于治疗hiv感染的组合物 - Google Patents
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Abstract
本文所披露的组合物包括来自传统中医药(TCM)草药植物的提取物的混合物，并且该组合物还可以包括来自其他草药植物的提取物。本文还披露了制备和使用该组合物以治疗HIV感染的受试者的方法，以及合理使用该组合物的制剂配方。
Description
相关申请的交叉引用
本申请证实获得了2021年4月12日提交的临时专利申请编号63/173,554的权益。上述申请的内容被视为可信并完全并入本申请的引用之中。
技术领域
本发明涉及包括从传统中药常用的药用植物中制备的提取物的组合物，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
背景
世界卫生组织(WHO)估计目前全球约有3700万人感染了HIV，并且其中大约有2600万患者居住在非洲。目前，HIV感染患者接受复合抗逆转录病毒疗法(cART)治疗，这已经降低了该疾病的患病率和死亡率。然而，HIV感染幸存者和长期使用cART的患者出现了更高患各种慢性疾病的概率，例如心血管疾病，这些疾病现在被归类为HIV相关的非艾滋病(HANA)病症。其中一些疾病可能是长期使用cART治疗引发的不良副作用所致。此外，HIV展现出的对cART疗法的多药耐药性也成为一个更常见的问题。
从上世纪90年代初期以来，已有研究表明天然产品存在一定的潜在的对抗HIV-1的逆转录酶、蛋白酶和整合酶的用途(Mahmood等，1993；Nagai等，2011；Salehi等，2018；Yoshimoto等，2002)。此外，一些在传统中医药(TCM)中使用的药用植物已经被用于治疗HIV感染。特别是，通过一项荟萃分析评估了包括881名HIV患者在内的12项临床试验，该分析结果显示一些传统中药(TCM)治疗与病毒载量减少和CD4 T细胞增加有关(Deng等，2014)。接受TCM治疗的患者通常在症状上有所改善，不良反应较少(Deng等，2014)。TCM通常涉及到平衡免疫系统。然而我们仍然存在对于TCM中数百种药用植物中哪些适合用于治疗HIV的认知不足。因此，仍然需要适用于治疗HIV的天然产品组合物。
世界卫生组织(WHO)建议对天然产品进行系统测试，因为它们可能提供有效且经济实惠的治疗方法以用于治疗HIV感染。因此需要开发具有更高疗效、更低毒性和新作用机制的新药物以便更好地管理或治愈HIV感染。
总结
本发明的一方面涉及新型组合物和使用这些组合物的方法，用于治疗受试者的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。在一些实施案例中，这些组合物包括来自传统中药实践中有用的药用植物的提取物混合物(例如，见描述中的表1)。在一些实施案例中，这些组合物选择性的包含来自其他据报具有抗HIV属性的药用植物的提取物(例如，见描述中的表3)。在一些实施案例中，本发明的组合物是这些提取物混合物的汤剂。
另一方面，本发明的实施方案包括使用本发明的化合物来治疗需要治疗HIV感染的受试者的方法，该方法包括向受试者施用本发明组合物相应的治疗剂量。
预期在一些实施方案中，根据本发明的组合物可以起到阻止HIV进入和靶细胞感染的作用。一些实施案例表明本组合物可能会阻止HIV进入后的步骤，如病毒逆转录、整合、基因表达、分裂和释放等。尽管不希望将本发明限制为特定的理论或机制，但本发明提供了一种用于刺激抗HIV病毒免疫力和HIV病毒感染的免疫力恢复，以及在个体内灭活复制能力的病毒颗粒的新方法。
本发明提供了使用本文所描述的组合物制备的药物用途，该用途主要包含用于治疗受试者的HIV感染和/或艾滋病。在一些实施方案中，这种组合物的制剂形式可以是水溶液、喷雾、凝胶、洗液、乳液、粉末、药片或糊状物。在一些实施方案中，这种组合物适合口服。
在一些实施例中，本发明包括一种消毒皮肤(如人体皮肤)或其他表面的方法，包括向所述皮肤或其他表面上施加有效数量的组合物。
图示简要
图1是关于HIV-1Rev依赖指示细胞工作原理的插图。
图2A至2C是流式细胞仪图表，其显示测试数据证明HIV-1Rev依赖性指示细胞识别和量化对抗HIV化合物奈韦拉平的反应的能力。
图3A-3C是流式细胞仪图表，显示随机选择的可食用天然植物提取物(番茄)在HIV-1Rev依赖性指示细胞中的抗HIV测试数据。
图4A至4F是流式细胞仪图表，展示使用HIV-1Rev依赖指示细胞的草药提取物的抗HIV测试数据。
图5A至5L是流式细胞仪图表，展示使用HIV-1Rev依赖指示细胞的草药提取物的抗HIV测试数据。
图6A至6F是流式细胞仪图表，来自多种不同植物中药提取物的不同抗HIV机制示例，这些提取物在HIV感染之前添加以阻止病毒进入。
图7A至7F是流式细胞仪图表，来自多种不同植物中药提取物的不同抗HIV机制示例，这些提取物在HIV感染后添加以抑制病毒进入后的复制步骤。
应当理解，以下详细描述仅是示例性和解释性的，不限制所声明的本发明。
详细说明
使用高度特异性且有效的HIV Rev依赖性指示细胞来筛选某些天然植物和中药(TCM)的抗HIV活性。本文已鉴定出多种植物提取物和中药成分具有抗HIV活性。同时发现这些TCM成分以剂量依赖的方式通过不同的机制来抑制HIV感染。鉴于HIV的高突变率，阻断HIV在多个步骤复制以预防病毒耐药性的发展变得非常重要。本文描述了用于治疗HIV感染的天然草本成分和TCM的组合、制备方法和使用方法。
表1显示了本发明的组合物的前体示例。在表1中，“组合编号”是用于识别特定成分组合的编号，“+”表示成分存在于组合物中，“-”表示成分不存在于组合物中。这些成分包括：黄芪(A)；莲子心(B)；莲子(C)；荷叶(D)；甘草(E)；灵芝(F)；山楂(G)；金银花(H)；菊花(I)。
表1
表1中列出的九种成分(A)至(I)以及它们的汤剂可以从中国和其他地方的供应商处获得。表2中列出了表1中这九种成分的备选名称。
表2
备选名称的清单可以在以下网站找到，位于“Traditional Chinese Medicine/Usage of Single Herbs”，Wikibooks网站，https://en.wikibooks.org/wiki/ Traditional_Chinese_Medicine/Usage_Of_Single_Herbs(于2021年3月27日在线检索)。
表3列出了一组据报道在针对HIV-1逆转录酶、蛋白酶和/或整合酶进行测试时具有活性成分的几种植物(和植物的部分)，包括草本成分，如酚类化合物和咖啡酰奎尼酸衍生物(参见Mahmood等人，1993年；Nagai等人，2011年；Salehi等人，2018年；Yoshimoto等人，2002年)。在某些实施例中，本发明的组合包括从表1和(任选地)从表3中提取的混合物。
表3
图1说明了HIV-1Rev依赖型指示细胞Rev-CEM-GFP和Rev-A3R5-GFP的工作原理。HIV-1感染Rev依赖型细胞会导致HIV Tat和Rev蛋白的表达，从而触发HIV-1感染细胞中GFP的表达。抗病毒成分抑制HIV-1感染会导致GFP阳性细胞数量的减少。
图2A-2C展示了HIV-1逆转录酶抑制剂尼拉韦平对Rev-CEM-GFP的HIV-1感染抑制的示例。在此实验中，细胞用尼拉韦平(1微摩尔)处理一小时，然后在尼拉韦平存在的情况下用HIV-1(NL4-3)感染12小时。感染后，细胞经过洗涤，并在尼拉韦平持续存在的情况下培养3天。在感染后的第2天对GFP的表达进行了定量分析。在流式细胞术中添加碘化丙啶(P.I.)对死细胞进行染色。GFP的表达仅对存活细胞群体进行定量分析。HIV-1感染细胞的百分比如表4所总结。
表4
| 样本 | HIV-1感染细胞百分比 |
| Rev-CEM-GFP细胞 | 0％ |
| Rev-CEM-GFP细胞+HIV-1 | 20.6％ |
| Rev-CEM-GFP细胞+HIV-1+Nevirapine | 0.5％ |
在图3A-3C中所示的结果中，植物成分是从番茄果实(Solanum lycopersicum)中用水(H2O)提取的，然后用于处理Rev-CEM-GFP细胞以抑制HIV-1的感染，就像图2A-2C所描述的那样。在感染后的48小时内对GFP的表达进行了定量分析。对于番茄提取物并没有观察到抑制HIV-1感染的效果。
表5
图4A-4F显示了使用HIV Rev依赖型指示细胞筛选抗HIV化合物的结果。植物成分是从酸樱桃(Prunus cerasus，0.5克/毫升)或甘薯根(Ipomoea batatas)中提取的植物成分，然后用于处理Rev-A3R5-GFP细胞以抑制HIV-1感染，就像图2A-2C所描述的那样。在感染后的48小时内对GFP的表达进行了定量分析。观察到了抑制HIV-1感染的效果，其结果如表6所总结。
表6
甘薯提取物(0.5g/mL，在H2O中)也用细胞培养基进行连续稀释(例如1:10、1:50和1:1250)，并用于处理Rev-A3R5-GFP细胞以抑制HIV-1感染。我们观察到了甘薯的剂量依赖性地抑制了HIV-1(参见图4D-4F)。甘薯在高剂量(1:10和1:50)下抑制了HIV-1感染，但在低剂量(1:1250稀释)下未能抑制。
图5A-5L展示了在使用HIV-1Rev依赖型指示细胞筛选中，草本中药抗HIV成分的结果。植物中药成分从黄芪(Radix Astragali)、甘草(Radix Glycyrrhizae)、灵芝(Ganoderma Lucidum Seu Japonicum)、山楂(Fructus Crataegi)、金银花(FlosLonicerae)、莲子心(Plumula Nelumbinis)、陈皮(Pericarpium Citri Reticulatae)、菊花(Flos Chrysanthemi)、竹叶(Folium Bambusae)或荷叶(Folium Nelumbinis)中用水提取，然后用于处理Rev-A3R5-GFP细胞，处理时间为持续1小时。随后，细胞在每种提取物的存在下，感染HIV-1(NL4-3)2小时之久。感染后，细胞经过洗涤并在持续存在每种提取物的条件下培养3天。在细胞感染2天后对GFP表达进行定量。在流式细胞术期间添加碘化丙啶(P.I.)以染色死细胞。GFP表达仅对活细胞种群进行定量分析，结果如表7所总结。
表7
图6A-6F展示了来自不同植物中草本中药提取物的不同抗HIV机制，显示了天然植物和中药提取物对HIV-1进入和早期感染步骤的影响。Rev-A3R5-GFP细胞用自莲子心、酸樱桃的提取物或包含这两种提取物的组合("Comb")处理1小时后，在这些提取物的存在下感染HIV-1 2小时。感染后，细胞被洗涤，然后在没有提取物的情况下培养3天。在感染后的第2天，使用碘化丙啶(P.I.)进行流式细胞仪染色以标记死细胞。GFP表达仅针对存活细胞群体进行量化，结果如表8所总结。
表8
图7A-7F展示了中药提取物对HIV-1入侵后的复制步骤的影响。首先，Rev-A3R5-GFP细胞被感染HIV-1两小时，然后洗净以去除病毒，随后在莲子心提取物、酸樱桃提取物或同时包含两种提取物的组合(Comb)存在的情况下培养3天。在感染后的第2天，通过流式细胞术添加碘化丙啶(P.I.)染色死细胞，仅对存活细胞群进行GFP表达的定量分析，结果如表9所总结。
表9
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使用Rev依赖指示细胞筛选抗HIV化合物的示例协议
材料：
A.莲子心提取物：将1克溶解在40毫升蒸馏水中。用沸水浸泡过夜，自然冷却。
B.新鲜酸樱桃(来自COSTCO，由Exporte par Farm Co.S.A,智利进口)。将25克搅拌均匀在50毫升蒸馏水中。
C.美国甘薯根：将25克搅拌均匀在50毫升蒸馏水中。
D.HIV-1Rev依赖性细胞Rev-A3R5-GFP。
E.RPMI-1640细胞培养基+10％FCS+Pen/Strep。
F.HIV-1(NL4-3)病毒。
实验程序：
样品稀释的准备：将1微量离心机中，以最大速度(14,000转/分钟)离心1分钟以沉淀残渣。上清液被转移到一个新的1.5毫升管中。
A＝上述制备的莲子心原始溶液
A1＝1:5稀释(200微升A+800无血清的RPMI1640＝1000微升)
A2＝1:25稀释(200微升A1+800无血清的RPMI1640＝1000微升)
A3＝1:125稀释(200微升A2+800无血清的RPMI1640＝1000微升)
对B(新鲜酸樱桃提取物的原始溶液)和C(甘薯根的原始溶液)进行类似的稀释。
细胞的预处理：计数细胞，重新悬浮在2x106/毫升。按照下表(表1)的顺序，将90微升分别加入每个试管中。根据表1的列表，向A3加入10微升的A，向B3加入10微升的B，或向C3加入10微升的C。
在CO2细胞培养孵育箱中在37℃下孵育30分钟。
通过加入200微升NL4-3病毒来感染细胞。向A至C3添加额外的20微升药物，感染细胞2小时。
洗涤，然后重悬于1mL培养基中，每管中加入药物。
在37℃下培养感染的细胞72小时。
在48小时和72小时时进行流式细胞术分析。在流式细胞术中添加碘化丙啶(P.I.)(2μg/毫升)以染色死细胞。只分析活细胞的GFP表达。
细胞处理和感染的总结如表10所示。
表格10：细胞处理和感染
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根据本发明的一种实施案例的非限制性列表提供如下：
1.实施案例1：包括来自第一组药用植物的至少一种第一植物提取物的组合，所述第一组药用植物包括：
/>
其中，所述组合还可以包括以下第二组药用植物中的第二植物的提取物，包括：
如果该组合不包含来自第二种植物的提取物，那么该组合包括来自第一组草药植物中至少两种植物的提取物；并且这些提取物以混合提取物的形式存在。
2.实施案例1的组合，其中混合提取物是一种汤剂。
3.实施案例1至2的组合，其中所述组合物被配制用于口服施用。
4.实施案例1至3的组合，其中所述组合制备为水混合物、粉末药片或糊剂。
5.一种治疗HIV感染和/或艾滋病的受试者的方法，该方法包括向受试者施用根据实施例1至4的组合的有效剂量。
6.一种对表面进行消毒的方法，该方法包括将根据实施案例1至4中任一项的组合应用于表面。
7.实施案例6的方法，其中所述表面是人体皮肤。
8.一种制备用于治疗HIV感染和/或艾滋病的受试者的药物的方法，该方法包括：
i.用水提取来自以下所选至少一种第一植物的部分：
以及可选择性地选自以下第二植物的部分：
以获得所述提取的植物材料；和
ii.可选择地将这些提取物混合以获得植物提取物的混合物。
9.根据实施案例8的方法，进一步包括制备混合提取物的汤剂。
10.根据实施案例8至9的方法，进一步包括制备混合提取物以用于口服。
11.根据实施案例8至9的方法，进一步包括制备混合提取物为水剂、喷雾剂、凝胶、乳液、粉末、药丸或糊剂。
12.一种对表面进行消毒的方法，该方法包括在表面上施加实施案例1至4中的组合的有效量。
13.根据实施案例12的方法，其中表面是人体皮肤。
14.根据实施案例1的方法，其中来自第二种植物的提取物来自第二种植物的指定植物部分。
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Claims (11)
1.组合物包含来自至少一种第一植物的提取物，所述第一植物选自由以下组成的第一组药用植物：
该组合物还可以包含来自第二组由药用植物组成的植物中的植物提取物，所述第二组药用植物由以下组成：
如果该组合不包含来自第二种植物的提取物，那么该组合包括来自第一组草药植物中至少两种植物的提取物；并且这些提取物以混合提取物的形式存在。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述提取物的混合物是汤剂。
3.根据权利要求1至2，其中所述组合物被配制用于口服施用。
4.根据权利要求1至3，其中该组合物被制成水剂、喷雾、凝
胶、乳液、粉末、药丸或糊剂。
5.一种治疗HIV感染和/或艾滋病的方法，该方法包括向需要接受治疗的受试者投与权利要求1至4中的任何一项的有效量的该组合物。
6.一种用于消毒表面的方法，该方法包括将权利要求1至4中的任何一项的组合物应用于表面。
7.根据权利要求6，其中该表面是人体皮肤。
8.一种制备用于治疗HIV感染和/或艾滋病的受试者的药物的方法，该方法包括：
i.用水提取来自以下所选至少一种第一植物的部分：
以及可选择性地选自以下第二植物的部分：
以获得所述提取的植物材料；和
ii.可选择地将这些提取物混合以获得植物提取物的混合物。
9.根据权利要求8的方法，进一步包括制备混合提取物的汤剂。
10.根据权利要求8至9的方法，进一步包括制备混合提取物以用于口服。
11.根据权利要求8至9的方法，进一步包括制备混合提取物为水剂、喷雾剂、凝胶、乳液、粉末、药丸或糊剂。
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