CN118059292A - 一种改性树脂微球、包含其的组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种改性树脂微球、包含其的组合物及制备方法。其中，所述改性树脂微球包含树脂微球基质和与树脂微球连接的螯合基团。所述组合物包含(i)所述改性树脂微球，(ii)放射性核素和/或其同位素，其可以与所述改性树脂微球结合。本申请实现了一种核素标记结合力强、放射性活度高、现配现用的新型放射性微球，有效推动核素在医疗领域的应用。
Description
技术领域
本发明涉及医用高分子材料技术领域，具体地，涉及一种改性树脂微球、包含该改性树脂微球的组合物及其制备方法，还涉及一种放射性微球及其制备方法。
背景技术
经动脉栓塞放疗手术(TARE)属于放射性内照射治疗法(SIRT)的一种，TARE微球所载药物为具有放射性的金属核素，其原理是将放射性微球通过微创介入灌注至肿瘤供血动脉，放射性微球随血流分散并滞留在肿瘤末端小血管，通过持续释放高能射线实现高选择性地杀伤肿瘤细胞，达到治疗或控制肿瘤的目的。
放射性核素目前在临床上使用较多，应用比较广泛的核素主要有90Y(钇-90)、32P(磷-32)、125I(碘-125)、131I(碘-133)、166Ho(钬-166)、188Re(铼-188)、153Sm(钐)、177Lu(镥-177)和89Sr(锶-89)等同位素标记的化合物，用于肿瘤、类风湿等疾病的治疗。目前90Y、89Sr、32P、177Lu都是比较理想的微球载体，这些纯β放射性元素不仅可以对肿瘤细胞释放出100-1000Gy的能量用于杀灭细胞，而且由于具有较适合于治疗的半衰期和能量，是临床常用的治疗核素。国际上最新在研的还有166Ho和188Re，两者不仅具有治疗价值，而且可放射出γ射线，可用于核素成像，便于治疗后的随访研究。相信未来在临床上有更高的实用价值。
目前已上市的90Y玻璃微球、90Y树脂微球在临床上取得良好的疗效，两种微球主要在其组成、直径大小、放射性活度规格和制备工艺等方面有差异。美国专利US5011677公开了90Y玻璃微球的制备方法。主要分为两个阶段：粒子生成和放射性核素的活化。第一阶段是将含有89Y氧化物(89Y2O3)、氧化铝(Al2O3)和二氧化硅(SiO2)混合物在高温下熔化并制备成玻璃微球，第二阶段是将含有89Y2O3的玻璃微球放入反应堆，通过中子辐照之后将非放射性89Y转变为放射性的90Y，形成放射性微球。玻璃微球由于组成成分结合紧密，具有化学性质稳定、放射性核素的脱落率低、经高通量中子轰击后理化性能不变的优点；但缺点也比较明显，首先玻璃微球的密度远大于血液密度，容易在肿瘤近端血管沉积、导致可注射性较差，不利于微球在肿瘤病灶区内均匀分布；另外生产环境需要核反应堆参与，导致其要求苛刻，生产成本较高。玻璃微球正是由于反应堆辐照的局限性及90Y的半衰期较短，导致其市场应用受局限。
表1：医学常用放射性核素
美国专利US0253898公开了90Y树脂微球的制备方法。这种树脂微球是采用阳离子树脂为吸附材料，通过离子交换、沉淀剂固化或树脂表面覆膜的方法，将放射性核素固定在树脂的内部。与玻璃微球相比，树脂微球密度较小，比重较轻接近于血液，因此可以用生理盐水进行导入治疗，使其更均匀地分布在肿瘤病灶区域，使用方便。另外，树脂微球制备时不需要经过反应堆辐照，通过90Sr-90Y发生器将半衰期长的90Sr衰变得到的90Y，形成的90Y以离子的型态与树脂微球进行离子吸附，可以在远离反应堆的地方进行制备，有利于产品的运输及应用。不过树脂微球的放射标记稳定性较差，脱落率高，放射性核素从微球中容易释放出来，对正常组织带来辐射损伤。
WO2018028644A1公开了医用90Y和32P结合的磷酸钇碳微球的制备方法，利用碳微球作为载体，分别吸附放射性的90Y的酒石酸溶液和Na3 32PO4磷酸钠溶液，生产放射性磷沉淀Y32PO4，后经过核素固化与净化处理制得医用磷酸钇碳微球。该微球结合了90Y核素比放射性活度高和32P半衰期较长的优点为TARE提供了新的思路，不过该微球的吸附原理主要是碳微球本身的物理吸附，无法直接吸附32P离子化合物，同时90Y3+容易在pH>1的环境中水解，需要提前将放射性离子与络合剂结合生成稳定络合物后才能进行后续沉淀固化，这将生产环境要求严格，同时增大了生产、运输与贮藏成本。
市场上目前仅有两款已上市的可载核素的放射性微球产品，均为90Y钇基微球，无论是玻璃微球还是树脂微球均采用产品出厂具有放射性微球，大大增加辐射运输、防护等难度，且加载核素均单一化，无法实现一种微球可负载/结合多种核素的方法。
发明内容
为了克服现有技术的上述不足，本发明开发一种以例如大孔苯乙烯二乙烯苯的阴离子交换树脂为基质，并通过化学方法进行改性和修饰，制备生物相容性好、粒径均匀的改性树脂微球，并用于加载89Sr、90Y、177Lu、166Ho和188Re等放射性核素，实现核素标记结合力强、核素脱落率低、治疗疗效好的新型放射性微球。
本公开的一方面，提供了一种改性树脂微球，其包含：树脂基质、以及与树脂基质连接的螯合基团。
在一些实施方式中，所述树脂基质选自由苯乙烯-二乙烯苯聚合物(PS-DVB)、聚乙烯醇型聚合物、和聚丙烯酸酯型聚合物组成的组。
在优选的实施方式中，所述树脂基质为氨基改性树脂。
在优选的实施方式中，所述树脂基质为苯乙烯-二乙烯苯聚合物(PS-DVB)。
在优选的实施方式中，所述树脂基质为含有-NH2的苯乙烯-二乙烯苯聚合物(PS-DVB)。
在一些实施方式中，所述改性树脂微球内部具有三维空间立体孔结构。
在一些实施方式中，所述螯合基团选自亚氨基二乙酸(IDA)、次氮基三乙酸(NTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸(DOTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、三乙四胺六乙酸(TTHA)、柠檬酸(CA)、酒石酸(TA)、葡萄糖酸(GA)、羟基亚乙基-1,1-二膦酸(HEDP)、氨基三亚甲基膦酸(ATMP)、和二乙烯三胺五亚甲基膦酸(HTPMP)中的一种或多种，优选为氨基羧酸类螯合基团如亚氨基二乙酸(IDA)、次氮基三乙酸(NTA)、和/或1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸(DOTA)。
在一些具体实施方式中，当所述树脂基质为苯乙烯-二乙烯苯聚合物时，所述螯合基团与聚合物骨架的连接方式可以如下式所示：
在一些实施方式中，所述改性树脂微球的粒径为约20-1200μm，优选为约900-1200μm、约700-900μm、约500-700μm、约300-500μm、约100-300μm、约50-100μm、或约20-50μm，更优选为约300-500μm、约100-300μm、约50-100μm、或约20-50μm。
在一些实施方式中，所述改性树脂微球的孔径为约1-60nm、约2-50nm、约3-40nm、约4-30nm或约5-20nm，优选为约10-15nm。
在一些实施方式中，所述改性树脂微球的比表面积为约50-1000m2/g、约100-800m2/g、约150-700m2/g、约200-600m2/g或约250-500m2/g，优选为约300-400m2/g。
本公开的另一方面，提供了一种组合物，所述组合物包含前述的任意一种改性树脂微球，以及放射性核素和/或其同位素，其可以与所述改性树脂微球结合。
在一些实施方式中，可结合的放射性核素选自能够发生β衰变的放射性核素，优选为90Y、32P、166Ho、188Re、89Sr、153Sm和177Lu中的一种或多种。更优选为89Sr、90Y、177Lu、166Ho和188Re中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述放射性核素的半衰期为约0.5-90天、约0.7-85天、约1.12-80天、约2.67-75天、约6.7-70天、或约50.5-65天，优选为约50.5天。
在一些实施方式中，前述放射性核素为水溶性无机盐的形式，所述水溶性无机盐优选为氯化盐或硝酸盐。
在一些实施方式中，前述放射性核素还可以为非水溶性无机盐、离子螯合物、氧化物或其有机配位物。
在一些实施方式中，前述放射性核素和/或其同位素可与前述改性树脂微球表面及内部具有功能化的螯合基团结合，形成可标记核素的放射性微球。
在一些实施方式中，前述改性树脂微球、及前述放射性核素和/或其同位素各自单独保存。
在一些实施方式中，前述放射性核素89Sr、90Y、177Lu、166Ho和188Re的阳离子可以为Sr2+、Y3+、Lu3+、Ho3+和Re4+。
在一些实施方式中，本公开的组合物可标记核素89Sr、90Y、177Lu、166Ho和188Re等多种放射性元素和/或其同位素。
在一些实施方式中，放射性核素阳离子螯合方式是以氨基羧酸螯合基团在水中离解H+后剩余的带负电荷的基团(如R-COO-)与溶液中的核素阳离子结合产生阳离子交换实现的。
在一些实施方式中，所述放射性核素和/或其同位素的携带量为约1-100mg/g，优选携带量为约10-100mg/g、约20-90mg/g、约30-80mg/g、或约35-70mg/g，更优选为约30-60mg/g。
在一些实施方式中，所述改性树脂微球对所述放射性核素和/或其同位素的吸附率大于约95％、大于约97％，或大于约99％，优选大于约99％。
在一些实施方式中，每克改性树脂微球中结合的放射性核素和/或其同位素的放射性活度为约37MBq-约37GBq。
在一些实施方式中，当放射性核素和/或其同位素与改性树脂微球结合后，所述放射性核素和/或其同位素的脱落率小于约5％、小于约3％、或小于约1％，优选小于约1％。
本公开的另一方面，还提供了一种组合物，其包含树脂基质为苯乙烯-二乙烯苯聚合物、螯合基团为亚氨基二乙酸的改性树脂微球，以及可与该改性树脂微球结合的放射性核素89Sr，其中改性树脂微球的粒径为约50-100μm，改性树脂微球的孔径为约10-15nm，比表面积为约300-400m2/g。
本公开的另一方面，还提供了一种组合物，其包含树脂基质为苯乙烯-二乙烯苯聚合物、螯合基团为亚氨基二乙酸的改性树脂微球，以及可与该改性树脂微球结合的放射性核素177Lu，其中改性树脂微球的粒径为约50-100μm，改性树脂微球的孔径为约10-15nm，比表面积为约300-400m2/g。
本公开的另一方面，还提供了一种产品收率高、能耗少、环境污染小、成本低的改性树脂微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)将阴离子树脂置于无水乙醇中自然溶胀；
(2)以步骤(1)的阴离子树脂与提供螯合基团的化合物在催化剂和溶剂的存在下进行缩合反应获得阳离子交换树脂，所述缩合反应的反应温度为约50-80℃，反应时间为6-24h；
(3)反应结束后，将固液混合物过滤分离，分离出的树脂微球依次用水、酸溶液、碱溶液、水洗涤进行转型处理，随后进行分筛、分装、灭菌等操作，即得改性树脂微球。
在优选的实施方式中，水为纯化水。
在优选的实施方式中，前述改性树脂微球的制备方法还包括步骤(4)：将步骤(3)制得的改性树脂微球存放在保存液中。
在一些实施方式中，所述提供螯合基团的化合物选自氯乙酸、2-[(4-异硫氰基苯基)甲基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(p-SCN-Bn-DOTA)、1-(4-异硫氰酸苄基)-乙二胺四乙酸(p-SCN-Bz-EDTA)、和/或2-(4-异硫代氰酰基苄基)-二乙烯三胺五乙酸(p-SCN-Bn-DTPA)等。
在一些实施方式中，上述制备方法的步骤(2)的反应条件如下：
当螯合基团为IDA时，以阴离子树脂、氯乙酸、碱为原料，在催化剂和溶剂的存在下进行反应，优选地，阴离子树脂、氯乙酸、碱、催化剂、溶剂用量比为约1:0.4-1.2:0.3-1.1:0.05-0.2:4-24；
当螯合基团为DOTA时，以阴离子树脂、p-SCN-Bn-DOTA为原料，在pH为约9.0-9.5的缓冲溶液体系中进行反应；
当螯合基团为EDTA时，以阴离子树脂、p-SCN-Bz-EDTA为原料，在pH为约9.0-9.5的缓冲溶液体系中进行反应；
当螯合基团为DTPA时，以阴离子树脂、p-SCN-Bn-DTPA为原料，在pH为约9.0-9.5的缓冲溶液体系中进行反应。
在一些实施方式中，上述制备方法的步骤(1)中，所述阴离子树脂为弱碱性胺基阴离子交换树脂，优选为含有-NH2的苯乙烯-二乙烯苯树脂。
在一些实施方式中，上述制备方法的步骤(2)中制备得到的树脂为弱酸性阳离子交换树脂，优选为氨基羧酸型阳离子交换树脂。
在一些实施方式中，上述制备方法的步骤(2)中，所述催化剂选自苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基硫酸氢铵(BDTHA)和四异丙基溴化铵(TPAB)中的一种或多种，优选为四丁基溴化铵(TBAB)。
在一些实施方式中，上述制备方法的步骤(2)中，所述溶剂可选自水、乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种，优选为水或乙醇。
在一些实施方式中，所述水为纯化水。
在一些实施方式中，上述制备方法的步骤(2)中，所述碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种，优选为氢氧化钠。
在一些实施方式中，上述制备方法的步骤(2)中，反应体系的pH值最好为约8-10。
在一些实施方式中，上述制备方法的步骤(3)中，所述酸溶液可选自盐酸、硫酸和磷酸溶液中的一种或多种，优选为约4-8wt％的盐酸溶液。
在一些实施方式中，上述制备方法的步骤(3)中，所述碱溶液可选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾溶液中的一种或多种，优选为约2-4wt％的氢氧化钠溶液。
本公开的另一方面，提供了一种前述组合物的制备方法，所述方法包括：
(a)提供前述的改性树脂微球；
(b)提供前述的放射性核素和/或其同位素。
在一些实施方式中，所述组合物的制备方法还包括：
(c)将改性树脂微球与放射性核素和/或其同位素混合。
在一些优选的实施方式中，改性树脂微球与放射性核素和/或其同位素在使用时混合。
本公开的另一方面，还提供了一种前述组合物的制备方法，其特征在于，以阴离子交换树脂为基质，通过化学改性和修饰、分筛、清洗等获得改性树脂微球，再结合放射性核素和/或其同位素，形成放射性微球。
在一些优选的实施方式中，所述阴离子交换树脂为苯乙烯二乙烯苯阴离子交换树脂。
在一些优选的实施方式中，所述阴离子交换树脂为含有-NH2的苯乙烯-二乙烯苯树脂。
在一些优选的实施方式中，所述阴离子交换树脂的化学改性和修饰包括提供螯合基团。在优选的实施方式中，所述螯合基团为IDA或DOTA。
在一些实施方式中，所述放射性核素为能够发生β衰变的放射性核素，优选为90Y、32P、166Ho、188Re、89Sr、153Sm和177Lu中的一种或多种，更优选为89Sr、90Y、177Lu、166Ho和188Re中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述改性树脂微球的粒径为约20-1200μm，优选为约900-1200μm、约700-900μm、约500-700μm、约300-500μm、约100-300μm、约50-100μm、或约20-50μm，更优选为约300-500μm、约100-300μm、约50-100μm、或约20-50μm。
在一些实施方式中，所述改性树脂微球的孔径为约1-60nm、约2-50nm、约3-40nm、约4-30nm或约5-20nm，优选为约10-15nm。
在一些实施方式中，所述改性树脂微球的比表面积为约50-1000m2/g、约100-800m2/g、约150-700m2/g、约200-600m2/g或约250-500m2/g，优选为约300-400m2/g。
本公开的另一方面，还提供了本公开的改性树脂微球或本公开的组合物在经动脉栓塞放疗手术(TARE)中的应用。
本发明制备的改性树脂微球生物相容性好、安全性高、修饰潜力强、可载核素种类多，粒径规格分布广泛，能够与肿瘤多级血管进行超选择栓塞，同时负载/结合放射线核素，使肿瘤病灶处维持较高的放射性浓度，进一步提高介入治疗效果，对于推动高分子材料合成、医疗介入、临床应用等领域具有重要意义。
本发明制得的大孔苯乙烯-二乙烯苯改性树脂微球含有羧酸功能基团，对放射性核素阳离子具有较强的螯合功能，实现在医院现配现用、可调节放射性活度的新型放射性微球，有效推动核素在医疗领域的应用。同时大孔树脂微球内部存在纳米级的孔隙，比表面积大，放射性核素可通过功能化螯合基团的络合牢牢吸附在树脂微球的表面及内部，在治疗过程中有效保证病灶区域的放射性治疗效果，较低的释放率也确保不会对正常组织造成不必要的放射损伤。同时，本发明中的大孔树脂其整体密度更接近于水的密度从而具备良好的分散性。
附图说明
图1为PS-DVB树脂微球常见的化学改性方法。
图2为本发明的一个具体实施方式的组合物的化学结构示意图。
图3为实施例1a中制备的20-50μm改性树脂微球的粒径分布及显微图。
图4为实施例1a中制备的50-100μm改性树脂微球的粒径分布及显微图。
图5为实施例1a中制备的100-300μm改性树脂微球的粒径分布及显微图。
图6为实施例1b中制备的900-1200μm改性树脂微球的粒径分布及显微图。
图7为实施例2中制备的100-300μm改性树脂微球的粒径分布及显微图。
图8为实施例1a中制备的100-300μm改性树脂微球的红外图谱。
图9为实施例1a中制备的改性树脂微球(左侧)与实施例9中制备的放射性微球(右侧)的显微镜对比图像。
图10为实施例10中的放射性微球经导管输送性能测试后的显微镜图像。
具体实施方式
为了更加简洁明了的展示本发明的技术方案、目的和优点，下面结合具体实施例及其附图对本发明做进一步地详细描述。
在进一步描述本公开之前，下面的章节中收集了说明书、实施例、和附加的权利要求中使用的某些术语。本文所列定义应被本领域技术人员根据本公开的其余部分来阅读并理解。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有本公开所属领域普通技术人员通常理解相同的含义。
定义
本文中使用的所有数字标识，例如pH值、温度、时间、浓度、含量和分子量，包括范围，均为近似值，在适当情况下以0.1或1.0为增量进行(+)或(-)的变化。将被理解的是，尽管并没有总是被明确指出，但是所有数字标识之前都可以有术语“约”。
本公开不限于所描述的特定系统、装置和方法，因为它们可以变化。本说明书中使用的术语仅用于描述特定版本或实施方式的目的，而不旨在限制范围。本公开的这些方面可以以许多不同形式体现；相反，这些实施方式的提供使得本公开将是彻底和完整的，并且将其范围充分传达给本领域技术人员。
本文中所使用的单数形式包括复数指称，除非上下文另有明确规定。关于本文中实质上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以根据上下文和/或应用将复数转变成单数和/或将单数转变成复数。为了清楚起见，在本文中各种单数/复数排列可能被明确地阐述。
正如本领域技术人员将会理解的，出于任何和所有目的，例如从提供书面描述的角度来看，本文公开的所有范围旨在涵盖该范围的上限和下限之间的每个中间值以及该陈述范围内的任何其他陈述值或中间值。本文公开的所有范围还包括其任何和所有可能的子范围和子范围的组合。任何列出的范围都可以被容易地识别为充分描述并能够将同一范围分解为至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性示例，本文讨论的每个范围可以容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。正如本领域技术人员也将会理解的，诸如“多达”、“至少”等的所有语言都包括所列举的数字，并且是指随后可以分解成如上所讨论的子范围的范围。最后，正如本领域技术人员将会理解的，范围包括每个单独的成员。因此，例如，具有1-3个单元的组是指具有1、2或3个单元以及大于或等于1个单元且小于或等于3个单元的值的范围的组。类似地，具有1-5个单元的组是指具有1、2、3、4或5个单元以及大于或等于1个单元且小于或等于5个单元的值的范围的组，依此类推。
此外，即使明确叙述了具体数量，本领域技术人员也将认识到，这种叙述应该被解释为意味着至少为所叙述的数量(例如，仅仅叙述“两种叙述”而无其它修饰词，意味着至少两种叙述或两种或更多种叙述)。此外，在那些使用类似于“A、B和C等中的至少一者”的惯用语的情况下，通常，这种构造意指本领域技术人员所理解的所述惯用语的意义(例如，“具有A、B和C中的至少一者的系统”将包括但不限于具有单独的A、单独的B、单独的C、A和B一起、A和C一起、B和C一起和/或A、B和C一起的系统，等等)。在那些使用类似于“A、B或C等中的至少一者”的惯用语的情况下，通常，这种构造意指本领域技术人员所理解的所述惯用语的意义(例如，“具有A、B或C中的至少一者的系统”将包括但不限于具有单独的A、单独的B、单独的C、A和B一起、A和C一起、B和C一起和/或A、B和C一起的系统，等等)。本领域技术人员将会进一步理解，无论是在说明书、样本实施方式还是附图中，实际上任何呈现两个或更多个替代术语的分离性词语和/或短语应理解为考虑包括术语中的一个、术语中的任一个、术语中的两个的可能性。例如，短语“A或B”将被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。本领域技术人员还将理解的是，所有语言，例如“至多”、“至少”、“以上”、“以下”等，均包括所列举的数字，并且指代可随后被细分为上文所讨论的子范围的范围。
本文所使用的术语“约”是指数值的变动，其可能例如通过现实世界中的测量或处理程序、通过这些程序中的疏忽错误、通过组合物或联用药物或试剂的生产、来源或纯度的差异等等而出现。通常，本文所使用的术语“约”意味着比陈述的值或值范围大或小所述陈述值的1/10，例如±10％。术语“约”还指被本领域技术人员认为是等效的变动，只要这些变动不涵盖现有技术所实践的已知值即可。前面带有术语“约”的每个值或值范围也旨在包括所陈述的绝对值或值范围的实施方式。无论是否被术语“约”修饰，本公开中叙述的定量值都包括所述叙述值的等效物，例如，这些值的数值量可能发生变化，但本领域技术人员会认识到这些变化是等效物。在本公开的上下文另有指示或与这种解释不一致的情况下，如上所述的解释可以被修改，正如对于本领域技术人员来说是显而易见的。
本领域技术人员将会理解，一般来说，本文中使用的术语通常旨在作为“开放性”术语(例如术语“包括”应该被解释为“包括但不限于”，术语“具有”应该被解释为“至少具有”，术语“包括”应该被解释为“包括但不局限于”等)。此外，过渡性术语“包含”(其与“包括”、“含有”或“特征在于”同义)是包含性或开放性的，并且不排除附加的、未叙述的要素或方法步骤。虽然各种组合物、方法和装置根据“包括”各种组分或步骤(被解释为“包括但不限于”)来描述，但所述组合物、方法、装置也可以“基本上由”或“由”所述各种组分和步骤组成，并且这种术语应当被解释为界定了基本上封闭的成员群体。相比之下，过渡性短语“由……组成”排除了在权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡性短语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制到指定的材料或步骤“以及那些不实质性影响所要求保护的发明的基本和新颖特征的材料或步骤”。
术语“吸附容量”意指单位树脂微球所吸附或螯合的放射性核素和/或其同位素的量，是一种描述改性树脂微球吸附或螯合能力的物理量。吸附容量通常通过重量单位来度量，表示每克吸附材料能够吸附或螯合多少目标放射性核素和/或其同位素。
术语“吸附率”意指吸附容量与试验体系中全部放射性核素和/或其同位素的量的比值。吸附率通常通过百分比来度量，表示已吸附或螯合的目标放射性核素和/或其同位素占实验体系中全部核素的比例。吸附率反映了单位微球吸附或螯合目标放射性核素和/或其同位素的能力。
术语“脱落率”意指在特定的试验条件下，已完全吸附在单位树脂微球上的放射性核素和/或其同位素(吸附率≥99％)发生释放或脱落的部分占完全吸附部分的比例。通过测量上清液中游离放射性核素的含量，与完全吸附时的含量进行整除计算得出脱落率。
不同螯合基团的吸附上限在1-100mg/g不等，临床上对于栓塞用树脂微球一般要求吸附率应≥95％，吸附容量根据治疗部位、核素种类、适应症的不同而不同，一般要求在5-60mg/g。
在本文中使用的“粒径X-Yμm”意指在改性树脂微球中至少95％的微球的粒径在X-Yμm的范围内。
在本文中使用的“放射性核素携带量”是指相对于1g树脂微球中可携带的放射性核素和/或其同位素的质量。
在本文中使用的“放射性活度”是指放射性核素和/或同位素每秒衰变的原子数，国际单位为贝克勒(Bq)。本发明中提高的放射性活度为仪器测量得到的绝对值。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。本公开中的任何内容都不应被解释为承认本公开中描述的实施方式无权凭借在先发明而先于此类公开内容。
还提供其中可以将本文的任何实施方式与其他实施方式中的任一者或多者组合的实施方式，除非另有说明，并且前提是所述组合不互相排斥。
树脂微球在注射便利性、分布均匀性、生物相容性、工艺安全性及产品存放运输均有一定的优势，是放射性微球制备技术的主要发展方向。其中大孔树脂微球如PS-DVB由于其干燥状态下内部有几埃甚至几千埃的孔隙，具有球形度好、比表面积大、骨架密度低、吸附性强、力学强度高、改性潜力大等诸多优点，在生物医学领域中有十分广阔的应用前景。
图1是含有苯环的苯乙烯二乙烯苯树脂微球(PS-DVB)的常见的化学改性方法，由于其骨架结构中的苯环具有较高的反应活性，利用苯环的取代反应可以对微球进行氯甲基化、傅克烷基/酰基化、硝化和磺化等，从而在微球表面引入氯甲基、羧基、羟基、硝基、氨基、磺酸基等不同的官能团。
在本发明中，所使用的苯乙烯-二乙烯苯聚合物(PS-DVB)优选为含有氨基的弱碱性阴离子树脂，如式所示。
本公开的一方面，提供了一种改性树脂微球，其包含：树脂基质，以及与树脂基质连接的螯合基团。
根据本发明的实施例，所述树脂基质选自由苯乙烯-二乙烯苯聚合物(PS-DVB)、聚丙烯酸酯型聚合物、和聚乙烯醇型聚合物组成的组。
根据本发明的优选实施例，所述树脂基质为氨基改性树脂。
根据本发明的优选实施例，所述树脂基质为苯乙烯-二乙烯苯聚合物(PS-DVB)。
根据本发明的优选实施例，所述树脂基质为含有-NH2的苯乙烯-二乙烯苯聚合物(PS-DVB)。
根据本发明的实施例，所述改性树脂微球内部具有三维空间立体孔结构。
根据本发明的实施例，所述螯合基团选自亚氨基二乙酸(IDA)、次氮基三乙酸(NTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸(DOTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、三乙四胺六乙酸(TTHA)、柠檬酸(CA)、酒石酸(TA)、葡萄糖酸(GA)、羟基亚乙基-1,1-二膦酸(HEDP)、氨基三亚甲基膦酸(ATMP)、和二乙烯三胺五亚甲基膦酸(HTPMP)中的一种或多种，优选为氨基羧酸类螯合基团如亚氨基二乙酸(IDA)、次氮基三乙酸(NTA)、和/或1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸(DOTA)。
根据本发明的实施例，所述改性树脂微球的粒径为约20-1200μm，优选为约900-1200μm、约700-900μm、约500-700μm、约300-500μm、约100-300μm、约50-100μm、或约20-50μm，更优选为约300-500μm、约100-300μm、约50-100μm、或约20-50μm。
根据本发明的实施例，所述改性树脂微球的孔径为约1-60nm、约2-50nm、约3-40nm、约4-30nm或约5-20nm，优选为约10-15nm。
根据本发明的实施例，所述改性树脂微球的比表面积为约50-1000m2/g、约100-800m2/g、约150-700m2/g、约200-600m2/g或约250-500m2/g，优选为约300-400m2/g。
本公开的另一方面，提供了一种组合物，所述组合物包含前述的任意一种改性树脂微球，以及放射性核素和/或其同位素，其可以与所述改性树脂微球结合。
根据本发明的实施例，可结合的放射性核素选自能够发生β衰变的放射性核素，优选为90Y、32P、166Ho、188Re、89Sr、153Sm和177Lu中的一种或多种。更优选为89Sr、90Y、177Lu、166Ho和188Re中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述放射性核素的半衰期为约0.5-90天、约0.7-85天、约1.12-80天、约2.67-75天、约6.7-70天、或约50.5-65天，优选为约50.5天。
根据本发明的实施例，所述放射性核素为水溶性无机盐的形式。
根据本发明的优选实施例，所述水溶性无机盐为氯化盐或硝酸盐。
根据本发明的实施例，所述放射性核素还可以为非水溶性无机盐、离子螯合物、氧化物或其有机配位物。
根据本发明的实施例，前述放射性核素和/或其同位素与前述改性树脂微球表面及内部具有功能化的螯合基团结合，形成可标记核素的放射性微球。
根据本发明的实施例，前述改性树脂微球、前述放射性核素和/或其同位素各自单独保存。
根据本发明的实施例，所述放射性核素89Sr、90Y、177Lu、166Ho和188Re的阳离子可以为Sr2+、Y3+、Lu3+、Ho3+和Re4+。
根据本发明的实施例，本公开的组合物可标记核素89Sr、90Y、177Lu、166Ho和188Re等多种放射性元素或其同位素。
根据本发明的实施例，放射性核素阳离子螯合方式是以氨基羧酸螯合基团在水中离解H+后剩余的带负电荷的基团(如R-COO-)与溶液中的核素阳离子结合产生阳离子交换实现的。
根据本发明的实施例，所述放射性核素和/或其同位素的携带量为约1-100mg/g，优选携带量为约10-100mg/g、约20-90mg/g、约30-80mg/g、或约35-70mg/g，更优选为约30-60mg/g。
根据本发明的实施例，所述改性树脂微球对所述放射性核素和/或其同位素的吸附率大于约95％、大于约97％，或大于约99％，优选大于约99％。
根据本发明的实施例，每克改性树脂微球中结合的放射性核素和/或其同位素的放射性活度为约37MBq-约37GBq。
根据本发明的实施例，当放射性核素和/或其同位素与改性树脂微球结合后，所述放射性核素和/或其同位素的脱落率小于约5％、小于约3％、或小于约1％，优选小于约1％。
本公开的另一方面，还提供了一种组合物，其包含树脂基质为苯乙烯-二乙烯苯聚合物、螯合基团为亚氨基二乙酸的改性树脂微球，以及可与该改性树脂微球结合的放射性核素89Sr，其中改性树脂微球的粒径为约50-100μm，改性树脂微球的孔径为约10-15nm，比表面积为约300-400m2/g。
本公开的另一方面，还提供了一种组合物，其包含树脂基质为苯乙烯-二乙烯苯聚合物、螯合基团为亚氨基二乙酸的改性树脂微球，以及可与该改性树脂微球结合的放射性核素177Lu，其中改性树脂微球的粒径为约50-100μm，改性树脂微球的孔径为约6-8nm，比表面积为约300-400m2/g。
本公开的另一方面，还提供了一种改性树脂微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)将阴离子树脂置于无水乙醇中自然溶胀；
(2)以步骤(1)的阴离子树脂与提供螯合基团的化合物在催化剂和溶剂的存在下进行缩合反应获得阳离子交换树脂，所述缩合反应的反应温度为约50-80℃，反应时间为6-24h；
(3)反应结束后，将固液混合物过滤分离，分离出的树脂微球依次用水、酸溶液、碱溶液、水洗涤进行转型获得转型树脂，随后进行分筛、分装、灭菌，得到改性树脂微球。
根据本发明的优选实施例，水为纯化水。
根据本发明的优选实施例，前述改性树脂微球的制备还包括方法(4)：将步骤(3)制得的改性树脂微球存放在保存液中。
根据本发明的实施例，所述提供螯合基团的化合物选自氯乙酸、2-[(4-异硫氰基苯基)甲基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(p-SCN-Bn-DOTA)、1-(4-异硫氰酸苄基)-乙二胺四乙酸(p-SCN-Bz-EDTA)、和/或2-(4-异硫代氰酰基苄基)-二乙烯三胺五乙酸(p-SCN-Bn-DTPA)等。
根据本发明的实施例，上述步骤(2)的反应条件如下：
当螯合基团为IDA时，以阴离子树脂、氯乙酸、碱为原料，在催化剂和溶剂的存在下进行反应，优选地，阴离子树脂、氯乙酸、碱、催化剂、溶剂用量比为约1:0.4-1.2:0.3-1.1:0.05-0.2:4-24；
当螯合基团为DOTA时，以阴离子树脂、p-SCN-Bn-DOTA为原料，在pH为约9.0-9.5的缓冲溶液体系中进行反应；
当螯合基团为EDTA时，以阴离子树脂、p-SCN-Bz-EDTA为原料，在pH为约9.0-9.5的缓冲溶液体系中进行反应；
当螯合基团为DTPA时，以阴离子树脂、p-SCN-Bn-DTPA为原料，在pH为约9.0-9.5的缓冲溶液体系中进行反应。
根据本发明的实施例，上述步骤(1)中，所述阴离子树脂为弱碱性胺基阴离子交换树脂，优选为含有-NH2的苯乙烯-二乙烯苯树脂。
根据本发明的实施例，上述步骤(2)中制备得到的阳离子交换树脂树脂为弱酸性阳离子交换树脂，优选为氨基羧酸型阳离子交换树脂。
根据本发明的实施例，上述步骤(2)中，所述催化剂选自苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基硫酸氢铵(BDTHA)和四异丙基溴化铵(TPAB)中的一种或多种，优选为四丁基溴化铵(TBAB)。
根据本发明的实施例，上述步骤(2)中，所述溶剂选自水、乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种，优选为水或乙醇。
根据本发明的优选实施例，所述水为纯化水。
根据本发明的实施例，上述步骤(2)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种，优选为氢氧化钠。
根据本发明的实施例，上述步骤(2)中，反应体系的pH值为约8-10。
根据本发明的实施例，上述步骤(3)中，所述酸溶液选自盐酸、硫酸和磷酸溶液中的一种或多种，优选为约4-8wt％的盐酸溶液。
根据本发明的实施例，上述步骤(3)中的碱溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾水溶液中的一种或多种，优选为约2-4wt％的氢氧化钠溶液。
本公开的另一方面，提供了一种前述组合物的制备方法，所述方法包括：
(a)提供前述的改性树脂微球；
(b)提供前述的放射性核素和/或其同位素。
在一些实施方式中，所述组合物的制备方法还包括：
(c)将改性树脂微球与放射性核素和/或其同位素混合。
根据本发明的优选实施例，改性树脂微球与放射性核素和/或其同位素在使用时混合。
本公开的另一方面，还提供了一种前述组合物的制备方法，其特征在于，以阴离子交换树脂为基质，通过化学改性和修饰、分筛、清洗等获得改性树脂微球，再结合放射性核素和/或其同位素，形成放射性微球。
在一些优选的实施方式中，所述阴离子交换树脂为苯乙烯二乙烯苯阴离子交换树脂。
在一些优选的实施方式中，所述阴离子交换树脂为含有-NH2的苯乙烯-二乙烯苯树脂。
在一些优选的实施方式中，所述阴离子交换树脂的化学改性和修饰包括提供螯合基团。在优选的实施方式中，所述螯合基团为IDA或DOTA。
在一些实施方式中，所述放射性核素为能够发生β衰变的放射性核素，优选为90Y、32P、166Ho、188Re、89Sr、153Sm和177Lu中的一种或多种，更优选为89Sr、90Y、177Lu、166Ho和188Re中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述改性树脂微球的粒径为约20-1200μm，优选为约900-1200μm、约700-900μm、约500-700μm、约300-500μm、约100-300μm、约50-100μm、或约20-50μm，更优选为约300-500μm、约100-300μm、约50-100μm、或约20-50μm。
在一些实施方式中，所述改性树脂微球的孔径为约1-60nm、约2-50nm、约3-40nm、约4-30nm或约5-20nm，优选为约10-15nm。
在一些实施方式中，所述改性树脂微球的比表面积为约50-1000m2/g、约100-800m2/g、约150-700m2/g、约200-600m2/g或约250-500m2/g，优选为约300-400m2/g。
本公开的另一方面，还提供了本公开的改性树脂微球或本公开的组合物在经动脉栓塞放疗手术(TARE)中的应用。
在本发明组合物的一个具体实施方式中，改性树脂微球与放射性核素的化学结构示意图如图2所示。
本发明制备的放射性微球生物相容性好、安全性高、修饰潜力强、可载核素种类多，粒径规格分布广泛，能够与肿瘤多级血管进行超选择栓塞，同时负载/结合放射线核素，使肿瘤病灶处维持较高的放射性浓度，进一步提高介入治疗效果，对于推动高分子材料合成、医疗介入、临床应用等领域具有重要意义。
下面结合实施例对本公开提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本公开保护范围的限定。
实施例
实施例1IDA螯合基团的改性树脂微球合成
实施例1a
(1)称量100g胺基苯乙烯-二乙烯苯阴离子交换树脂干球，加入至无水乙醇中浸泡溶胀，活化所属官能团。
(2)配制适量8mol/L NaOH溶液冷却备用。称取80g氯乙酸白色晶体加入至适当体积的烧杯中，加入200mL纯化水，搅拌至完全溶解。
(3)在冰浴条件下，向氯乙酸溶液中缓慢加入上述氢氧化钠溶液，边加入边搅拌，控制溶液温度不超过20℃，调节溶液pH值至8-10，得到氯乙酸钠溶液，冷却备用。
(4)在装有电动搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流冷凝管的四口圆底烧瓶中，加入5g四丁基氯化铵，2000-3000mL无水乙醇及上述氯乙酸钠溶液，开启搅拌，转速100-200r/min，通过漏斗缓慢加入(1)中溶胀完全的胺基苯乙烯-二乙烯苯阴离子交换树脂，搅拌5min，观察溶剂上清液无明显固体析出，开始升温至50-80℃溶解，反应6-24h，反应过程中使用氢氧化钠水溶液维持反应体系的pH在8-10。
(5)反应结束后，降至室温，将固液混合物过滤分离，分离出的树脂微球依次用纯化水、酸溶液、碱溶液、纯化水洗涤进行转型，随后将清洗好的微球分散到1000mL的生理盐水中，通过不锈钢筛网分离粒径在20-50μm、50-100μm、100-300μm的树脂微球，然后分装。将样品小球进行灭菌操作，实现不同规格的改性树脂微球的制备。其外观图像、粒径分布图如图3-5所示。
采用氮气吸附-脱附方法、BET比表面积检测法测定改性树脂微球的孔径与比表面积，结果表明：改性树脂微球的孔径为10-15nm，比表面积为300-400m2/g。
实施例1b
(1)称量300g胺基苯乙烯-二乙烯苯阴离子交换树脂干球，加入至无水乙醇中浸泡溶胀，活化所属官能团。
(2)配制适量8mol/L NaOH溶液冷却备用。称取240g氯乙酸白色晶体加入至适当体积的烧杯中，加入300mL纯化水，搅拌至完全溶解。
(3)在冰浴条件下，向氯乙酸溶液中缓慢加入上述氢氧化钠溶液，边加入边搅拌，控制溶液温度不超过20℃，调节溶液pH值至8-9，得到氯乙酸钠溶液，冷却备用。
(4)在装有电动搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流冷凝管的四口圆底烧瓶中，加入1500-6000mL无水乙醇及上述氯乙酸钠溶液，启动搅拌，转速100-200r/min，通过漏斗缓慢加入(1)中溶胀完全的胺基苯乙烯-二乙烯苯阴离子交换树脂，搅拌5min，观察溶剂上清液无明显固体析出，开始升温至50-80℃溶解，反应6-24h，反应过程中使用氢氧化钠水溶液维持反应体系的pH在8-10。
(5)反应结束后，降至室温，将固液混合物过滤分离，分离出的树脂微球依次用纯化水、酸溶液、碱溶液、纯化水洗涤进行转型，随后将清洗好的微球分散到1000mL的生理盐水中，通过不锈钢筛网分离粒径在300-500μm、500-700μm、700-900μm、900-1200μm的树脂微球，然后分装。将样品小球进行灭菌操作，实现不同规格的改性树脂微球的制备。其中900-1200μm的改性树脂微球的外观图像、粒径分布图如图6所示。
实施例2DOTA螯合基团的改性树脂微球合成
(1)称量10g胺基苯乙烯-二乙烯苯阴离子交换树脂干球，加入至无水乙醇中浸泡溶胀，活化所属官能团。
(2)配制NaHCO3/Na2CO3缓冲液调节pH在9.0-9.5，加入2-[(4-异硫氰基苯基)甲基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(p-SCN-Bn-DOTA)配制成浓度为1mg/mL的p-SCN-Bn-DOTA溶液。
(3)通过漏斗向上述p-SCN-Bn-DOTA溶液中缓慢加入(1)中溶胀完全的胺基苯乙烯-二乙烯苯阴离子交换树脂，搅拌5min，观察溶剂上清液无明显固体析出，恒温搅拌12-24h，反应过程中维持反应体系的pH在9.0-9.5，形成PS-DVB-DOTA微球。
(4)反应结束后，降至室温，将固液混合物过滤分离，分离出的树脂微球用纯化水洗涤后分散在生理盐水中，通过不锈钢筛网分离粒径在100-300μm的树脂微球，实现不同规格的改性树脂微球的制备。其外观图像、粒径分布图如图7所示。
实施例3EDTA螯合基团的改性树脂微球合成
(1)称量10g胺基苯乙烯-二乙烯苯阴离子交换树脂干球，加入至无水乙醇中浸泡溶胀，活化所属官能团。
(2)配制NaHCO3/Na2CO3缓冲液调节pH在9.0-9.5，加入1-(4-异硫氰酸苄基)-乙二胺四乙酸(p-SCN-Bz-EDTA)配制成浓度为1mg/mL的p-SCN-Bz-EDTA溶液。
(3)通过漏斗向上述p-SCN-Bz-EDTA溶液中缓慢加入(1)中溶胀完全的胺基苯乙烯-二乙烯苯阴离子交换树脂，搅拌5min，观察溶剂上清液无明显固体析出，恒温搅拌12-24h，反应过程中维持反应体系的pH在9.0-9.5，形成PS-DVB-EDTA微球。
(4)反应结束后，降至室温，将固液混合物过滤分离，分离出的树脂微球用纯化水洗涤后分散在生理盐水中，通过不锈钢筛网分离粒径在100-300μm的树脂微球，实现不同规格的改性树脂微球的制备。
实施例4DTPA螯合基团的改性树脂微球合成
(1)称量10g胺基苯乙烯-二乙烯苯阴离子交换树脂干球，加入至无水乙醇中浸泡溶胀，活化所属官能团。
(2)配制NaHCO3/Na2CO3缓冲液调节pH在9.0-9.5，加入2-(4-异硫代氰酰基苄基)-二乙烯三胺五乙酸(p-SCN-Bn-DTPA)配制成浓度为1mg/mL的p-SCN-Bz-EDTA溶液。
(3)通过漏斗向上述p-SCN-Bn-DTPA溶液中缓慢加入(1)中溶胀完全的胺基苯乙烯-二乙烯苯阴离子交换树脂，搅拌5min，观察溶剂上清液无明显固体析出，恒温搅拌12-24h，反应过程中维持反应体系的pH在9.0-9.5，形成PS-DVB-DTPA微球。
(4)反应结束后，降至室温，将固液混合物过滤分离，分离出的树脂微球用纯化水洗涤后分散在生理盐水中，通过不锈钢筛网分离粒径在100-300μm的树脂微球，实现不同规格的改性树脂微球的制备。
实施例5改性树脂微球的红外结构表征
使用压片法：取实施例1a制备的微球(100-300μm)1-5mg，置玛瑙研钵中，加入干燥的溴化钾细粉约200mg，充分研磨混匀，移置于压模中，加压制成的均匀无明显固体颗粒供试片使用傅里叶红外光谱仪(BG0001A天津能谱科技)设定检测参数将供试片置于仪器的样品光路中，录制光谱图并扣除用同法制成的空白溴化钾片的背景，对谱图进行相应的数据处理和分析。
实施例1a的红外光谱图谱分析如图8所示。波数3300-3500cm-1可归属为亚氨基二乙酸钠吸收水分形成的氧氢伸缩振动峰，3026cm-1处为苯环上C＝C-H的伸缩振动峰，2920cm-1和2846cm-1处为亚甲基-CH伸缩振动峰，1587cm-1和1414cm-1处为羧酸盐C＝O伸缩振动峰，1324cm-1为羧酸盐C-O的对称伸缩振动峰，证明实施例1a中制备的改性树脂微球实现功能化。
实施例6PS-DVB基质制备的改性树脂微球吸附效果
取实施例1a中粒径为50-100μm、孔径为10-15nm、比表面积为300-400m2/g的改性树脂微球，在40mg/g的SrCl2标准液中进行Sr2+吸附，取上清液加入显色剂后在658nm的波长处利用紫外分光光度计测定吸光度，根据标准曲线，计算样品微球的核素携的吸附容量。经计算，吸附容量为39.93mg/g，吸附率为99.8％。
实施例7聚乙烯醇大分子聚合物基质制备的改性树脂微球吸附效果
根据实施例1a的制备方法制备聚乙烯醇型聚合物改性树脂微球(螯合基团为IDA)，具体地，树脂基质为聚乙烯醇-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸交联树脂(PVA-AMPs)，制得的改性树脂微球粒径为50-100μm。取该微球在5mg/g的SrCl2标准液中进行Sr2+吸附，取上清液加入显色剂后在658nm的波长处利用紫外分光光度计测定吸光度，根据标准曲线，计算样品微球的核素携的吸附容量。经计算，吸附容量为4.78mg/g，吸附率为95.6％。临床中对于吸附容量的要求一般为5-60mg/g，对于PVA-AMPs树脂基体而言，吸附上限要求为约5mg/g。
实施例8聚丙烯酸酯型聚合物基质制备的改性树脂微球吸附效果
根据实施例1a的制备方法制备聚丙烯酸酯型聚合物改性树脂微球(螯合基团为IDA)，具体地，树脂基质为聚丙烯酸乙酯(PEA)，制得的改性树脂微球粒径为50-100μm。取该微球在20mg/g的SrCl2标准中进行Sr2+吸附，取上清液加入显色剂后在658nm的波长处利用紫外分光光度计测定吸光度，根据标准曲线，计算样品微球的核素携的吸附容量。经计算，吸附容量为19.2mg/g，吸附率为96.0％。临床中对于吸附容量的要求一般为5-60mg/g，对于PEA树脂基体而言，吸附上限要求为约20mg/g。
实施例950-100μm放射性微球的制备
I.[89Sr]放射性微球
(A)制备
按照放射性药品法规和同位素转让协议，提前一天采购1瓶氯化锶[89Sr]150MBq(4mCi)/4mL。取1瓶2g装量的实施例1a制备的50-100μm改性树脂微球。
在放射性药品配制防护平台，用10mL注射器抽取氯化锶[89Sr]注射液4mL，推注到含有2g改性树脂微球的西林瓶，盖上胶塞，密封摇匀，吸附2h。
吸附完成后，去除上层4mL溶液。采用活度计测量放射性微球活度为119.5MBq，证明完成120MBq放射性微球的制备，具有放射性和预期的放射性强度。图9为结合放射性核素之前与之后改性树脂微球的显微镜对比图像，微球外观未见差异。其他结合放射性核素的改性树脂微球可参照同样方法制备。
(B)[89Sr]放射性微球评价：吸附容量测定
(1)氯化锶(SrCl2)-放射性活度4mCi
配制1瓶氯化锶原料药[89Sr]4mCi/4mL，用10mL注射器抽取氯化锶[89Sr]注射液4mL，推注到含有2g改性树脂微球的西林瓶，盖上胶塞，密封摇匀。并开始计时。吸附2h后，测量上清液及微球活度，记录数据。再将已吸附的微球放置于振荡器进行释放，摇晃2h后，测量其活度，计算脱落率。结果表明，微球吸附2h后其活度3.23mCi，上清液0.025mCi，其吸附效率大于99％。脱落后微球上清液为0.002mCi，脱落率<1％。进一步测量一个半衰期50.5d后的上清液为0.018mCi，显示核素未随时间增加而脱落，具有良好的稳定性。因此证明微球对放射性核素具有良好的结合率。
(2)氯化锶(SrCl2)-放射性活度20mCi
配制1瓶氯化锶原料药[89Sr]20mCi/4mL，用10mL注射器抽取氯化锶[89Sr]注射液4mL，推注到含有2g改性树脂微球的西林瓶，盖上胶塞，密封摇匀。并开始计时。吸附2h后，测量上清液及微球活度，记录数据。再将已吸附的微球放置于振荡器进行释放，摇晃2h后，测量其活度，计算脱落率。结果表明，微球吸附2h后其活度18.55mCi，上清液0.087mCi，其吸附效率大于99％。脱落后微球上清液为0.079mCi，脱落率<1％。证明对放射性核素具有良好的结合率。
II.[177Lu]放射性微球
基于同位素与放射性核素具有等同性质，因此配制10mg/mL氯化镥同位素，用5mL注射器抽取氯化镥溶液4mL，推注到含有2g改性树脂微球的西林瓶，盖上胶塞，密封摇匀。并开始计时。吸附2h后，测量上清液浓度。再加入等体积生理盐水，将已吸附的微球放置于振荡器进行释放，摇晃2h后，测量镥同位素浓度，计算脱落率。结果表明，微球吸附质量为39.82mg，其吸附效率99.55％。脱落后微球上清液镥同位素质量为0.34mg，脱落率0.85％。证明对镥同位素具有良好的吸附效果。在临床应用，可实现[177Lu]放射性微球制备。
实施例10测量已结合89Sr的50-100μm放射性微球的导管输送性能
(1)先做好辐射防护措施，防止辐射伤害。取实施例8中的放射性微球产品，用1mL注射器吸取摇匀的微球悬浮液，排除空气后连接至2.4Fr微导管。
(2)轻微摇动注射针管，使微球缓慢均匀通过导管，控制注射速度为1mL/min，接收至新的西林瓶中。
(3)测试后微球样品在显微镜下观察，测试结果如图10显示，微球经相应导管输送无堵塞，且输送后微球无形变、无破碎。证明在临床使用过程中，经微导管输送至肿瘤靶病灶，具有良好的输送性能。
以上通过实施例，对于本发明的示例性实施方式进行了描述，但本发明不限定于此。本领域的技术人员应当理解，以上实施例仅为示意性目的，本发明的具体实施方式和实施例不应当视为限制本发明的范围。在本发明的主旨的范围内能够对实施方式进行改变和变更，这样的改变和变更的方式，理应属于本发明的保护范围。
Claims (27)
1.一种改性树脂微球，其包含：
树脂基质，以及
与树脂基质连接的螯合基团。
2.如权利要求1所述的改性树脂微球，其特征在于，所述树脂基质选自由苯乙烯-二乙烯苯聚合物(PS-DVB)、聚乙烯醇型聚合物、和聚丙烯酸酯型聚合物组成的组，优选为苯乙烯-二乙烯苯聚合物(PS-DVB)，更优选为含有-NH2的苯乙烯-二乙烯苯聚合物(PS-DVB)。
3.如权利要求1或2所述的改性树脂微球，其特征在于，所述螯合基团选自亚氨基二乙酸(IDA)、次氮基三乙酸(NTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸(DOTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、三乙四胺六乙酸(TTHA)、柠檬酸(CA)、酒石酸(TA)、葡萄糖酸(GA)、羟基亚乙基-1,1-二膦酸(HEDP)、氨基三亚甲基膦酸(ATMP)、和二乙烯三胺五亚甲基膦酸(HTPMP)中的一种或多种，优选为亚氨基二乙酸(IDA)、和/或1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸(DOTA)。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的改性树脂微球，其特征在于，所述改性树脂微球的粒径为20-1200μm，优选为900-1200μm、700-900μm、500-700μm、300-500μm、100-300μm、50-100μm、或20-50μm，更优选为300-500μm、100-300μm、50-100μm、或20-50μm。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的改性树脂微球，其特征在于，所述改性树脂微球的孔径为1-60nm、2-50nm、3-40nm、4-30nm或5-20nm，优选为10-15nm。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的改性树脂微球，其特征在于，所述改性树脂微球的比表面积为50-1000m2/g、100-800m2/g、150-700m2/g、200-600m2/g或250-500m2/g，优选为300-400m2/g。
7.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含：
(i)如权利要求1-6中任意一项所述的改性树脂微球，以及
(ii)放射性核素和/或其同位素，其可以与所述改性树脂微球结合。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述放射性核素选自能够发生β衰变的放射性核素，优选为90Y、32P、166Ho、188Re、89Sr、153Sm和177Lu中的一种或多种，更优选为89Sr、90Y、177Lu、166Ho和188Re中的一种或多种。
9.如权利要求7或8所述的组合物，其特征在于，所述放射性核素为水溶性无机盐的形式，所述水溶性无机盐优选为氯化盐或硝酸盐。
10.如权利要求7-9中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述放射性核素和/或其同位素的携带量为1-100mg/g，优选携带量为10-100mg/g、20-90mg/g、30-80mg/g、或35-70mg/g，更优选为30-60mg/g。
11.如权利要求7-10中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述放射性核素和/或其同位素与所述改性树脂微球结合后，所述放射性核素和/或其同位素的脱落率小于5％、小于3％、或小于1％，优选小于1％。
12.如权利要求7-11中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述改性树脂微球对所述放射性核素和/或其同位素的吸附率大于95％、大于97％，或大于99％，优选大于99％。
13.如权利要求7-12中任意一项所述的组合物，其特征在于，每克改性树脂微球中可以结合的放射性核素和/或其同位素的放射性活度为37MBq-37 GBq。
14.一种制备如权利要求1-6中任意一项所述改性树脂微球的方法，包括以下步骤：
(1)将阴离子树脂置于无水乙醇中自然溶胀；
(2)以步骤(1)的阴离子树脂与提供螯合基团的化合物在催化剂和溶剂的存在下进行缩合反应获得阳离子交换树脂，所述缩合反应的反应温度为50-80℃，反应时间为6-24h；
(3)反应结束后，将固液混合物过滤分离，分离出的树脂微球依次用水、酸溶液、碱溶液、水洗涤进行转型处理，随后进行分筛、分装、灭菌，得到改性树脂微球。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，该方法还包括：
(4)将步骤(3)制得的改性树脂微球存放在保存液中。
16.如权利要求14或15所述的方法，其特征在于，所述提供螯合基团的化合物选自氯乙酸、2-[(4-异硫氰基苯基)甲基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(p-SCN-Bn-DOTA)、1-(4-异硫氰酸苄基)-乙二胺四乙酸(p-SCN-Bz-EDTA)、和/或2-(4-异硫代氰酰基苄基)-二乙烯三胺五乙酸(p-SCN-Bn-DTPA)。
17.如权利要求14-16中任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)的反应条件如下：
当螯合基团为IDA时，以阴离子树脂、氯乙酸、碱为原料，在催化剂和溶剂的存在下进行反应，优选地，阴离子树脂、氯乙酸、碱、催化剂、溶剂用量比为1:0.4-1.2:0.3-1.1:0.05-0.2:4-24；
当螯合基团为DOTA时，以阴离子树脂、p-SCN-Bn-DOTA为原料，在pH为9.0-9.5的缓冲溶液体系中进行反应；
当螯合基团为EDTA时，以阴离子树脂、p-SCN-Bz-EDTA为原料，在pH为9.0-9.5的缓冲溶液体系中进行反应；
当螯合基团为DTPA时，以阴离子树脂、p-SCN-Bn-DTPA为原料，在pH为9.0-9.5的缓冲溶液体系中进行反应。
18.如权利要求14-17中任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述阴离子树脂为弱碱性胺基阴离子交换树脂，优选为含有-NH2的苯乙烯-二乙烯苯树脂。
19.如权利要求14-18中任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述催化剂选自苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基硫酸氢铵(BDTHA)和四异丙基溴化铵(TPAB)中的一种或多种，优选为四丁基溴化铵(TBAB)。
20.如权利要求14-19中任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂选自水、乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种，优选为水或乙醇。
21.如权利要求14-20中任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种，优选为氢氧化钠。
22.如权利要求14-21中任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应体系的pH值为8-10。
23.如权利要求14-22中任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，酸溶液选自盐酸、硫酸和磷酸溶液中的一种或多种，优选为4-8wt％的盐酸溶液。
24.如权利要求14-23中任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，碱溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾溶液中的一种或多种，优选为2-4wt％的氢氧化钠溶液。
25.一种制备如权利要求7-13中任意一项所述组合物的方法，其特征在于，该方法包括：
(a)根据权利要求14-24中任意一项所述的方法提供改性树脂微球；
(b)提供放射性核素和/或其同位素。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，该方法还包括：
(c)将改性树脂微球与放射性核素和/或其同位素混合，优选在使用时混合。
27.权利要求1-6中任意一项所述的改性树脂微球、权利要求7-13中任意一项所述组合物、权利要求14-24中任意一项所述的方法制备的改性树脂微球、或权利要求25-26中任意一项所述的方法制备的组合物在经动脉栓塞放疗手术(TARE)中的应用。
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