CN118056835A - 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为PARP7抑制剂的哒嗪酮类化合物，具体地，本发明涉及如式I结构所示的化合物，其可以作为PARP7抑制剂，其可用于制备治疗包括肿瘤在内的疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地，本发明涉及作为PARP7抑制剂的哒嗪酮类化合物，其可用于制备治疗包括肿瘤在内的疾病的药物。
背景技术
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)有17种亚型，在机体种调控多种生理过程，包括基因表达、蛋白降解以及多种细胞应激反应。PARP1是PARP家族中研究最为深入的成员，与DNA损失相关，已经被证明是有效的抗癌药物靶点。PARP家族成员都包含一个约230个氨基酸残基的共同催化结构域，根据催化转移ADP-核糖的数量可以分为poly-PARP、mono-PARP以及PARP13(生物功能未明确)。PARP7属于mono-PARP，仅能转移一个ADP-核糖基团。
芳香烃受体(AHR)是一种配体激活的转录因子，参与调节多种细胞功能，包括炎症反应和肿瘤代谢，是癌症发生发展的重要调控因子。AHR激活会调控下游的PARP7基因表达上调。上调的PARP7可以阻断TBK1依赖的干扰素β的释放过程，从而产生免疫抑制的肿瘤微环境，是肿瘤免疫逃逸的重要机制。抑制PARP7可有效抑制癌细胞的生长并恢复干扰素信号传导，有效释放癌症用于躲避免疫系统，抑制先天和适应性免疫机制的“刹车”。PARP7基因位于3号染色体长臂2区5带(3q25)上，常常被发现在各种腺癌中发生扩增。在几种癌症模型中，PARP7抑制剂表现出持久的肿瘤生长抑制作用、有效的抗增殖活性以及干扰素信号传导恢复作用。
Ribon公司开发的PARP7抑制剂RBN-2397目前正处于临床I期。但是PARP7靶点仍然存在很大的未满足临床需求。本领域仍然迫切需要研发出能够抑制PARP7蛋白的有效药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种哒嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供一种包含所述的哒嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的另一目的是提供所述哒嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐或者含有所述螺环类化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
本发明的第一方面，提供一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，
其中，
Z选自：氢、卤素或氰基；
A为
其中，
Q选自：不存在、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
W1选自：不存在、-NRw-、-O-或-S-，其中，Rw选自：H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；且Q与W1至多有一个为不存在；
W2和W3分别独立地选自：不存在、任选取代的亚甲基、-O-、-S-、-NRw’-、-(C＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRw’-、-(S＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NRw’-、-S(＝O)NRw’-或-NRw’C(＝O)NRw’-，其中，每个Rw’独立地选自：H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
B1和B2分别独立地选自：不存在、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基；且B1和B2至多有一个为不存在；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
X选自：N、CRX；
Y选自：N、CRY或C；
n代表取代基R的个数，n选自：0、1、2、3、4或5；
C环选自：任选取代的5-7元碳环基、任选取代的5-7元杂环基、任选取代的6-8元芳基或任选取代的5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
A1、A2和A3各自独立地选自：N、CRA；
RX、RY和RA各自独立地选自：H、卤素、氰基、羟基、氨基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6烷氧基；其中，所述取代基为卤素；
R1选自：H、卤素、氰基、SF5、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基硫基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
各R独立地选自：D、卤素、-OH、氧代(＝O)、巯基、氰基、-CD3、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、4-12元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基-C1-C6烷基-、5-10元杂芳基-C1-C6烷基-、C1-C6卤代烷基-、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、C3-C8环烷基O-、4-12元杂环基O-、6-10元芳基O-、5-10元杂芳基O-、-OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-NH2、-C1-C6烷基-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、-NH(C1-C6烷基苯基)、-N(C1-C6烷基)(6-10元芳基)、-NH(6-10元芳基)、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CONRiRii、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C6烷基、5-10元杂芳基C(O)-、-C(O)C1-C6烷基苯基、-C(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和-NHS(O)2(C1-C6卤代烷基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、氧代(＝O)、-NH2、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C6卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C6卤代烷基)；Ri和Rii各自独立地为H、D或C1-6烷基。
在另一优选例中，X为H或卤素；
A为
其中，
Q选自：任选取代的饱和或不饱和4-10元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-8元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
B1选自：不存在、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-10元杂环基、任选取代的6-8元芳基或任选取代的5-8元杂芳基、任选取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
W2和W3分别独立地选自：不存在、任选取代的亚甲基、-O-、-S-、-NRw’-、-(C＝O)-、-C(＝O)NRw’-、-(S＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NRw’-、-S(＝O)NRw’-或-NRw’C(＝O)NRw’-，其中，每个Rw’独立地为H、任选取代的C1-C6烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
B2选自：不存在、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-10元杂环基、任选取代的6-8元芳基或任选取代的5-8元杂芳基、任选取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；且B1和B2至多有一个为不存在；
R1选自：H、卤素、氰基、SF5、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基或任选取代的C1-C6烷基硫基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
X、Y、n、C环、A1、A2、A3、R的定义如上所述。
在另一优选例中，R1选自：H、卤素、氰基、SF5、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，Q为取代或未取代的5-6元杂环基，其中，所述取代是指被一个或多个R取代；优选地，Q选自：
其中，m为RQ的个数，m选自：0、1、2、3、4或5；
RN选自：H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
RQ的定义同如上R的定义。
在另一优选例中，Q选自： 优选地，Q选自：RQ、RN、m的定义如上所述。
在另一优选例中，W1为不存在。
在另一优选例中，B1为不存在、任选取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代。
在另一优选例中，W2和W3分别独立地选自：不存在、任选取代的亚甲基、-O-、-S-、-NRw’-、-(C＝O)-，其中，每个Rw’独立地为H、任选取代的C1-C6烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代。
在另一优选例中，B2为不存在、任选取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；且B1和B2至多有一个为不存在。
在另一优选例中，B2为C(＝O)。
在另一优选例中，X为N。
在另一优选例中，Y为N。
在另一优选例中，C环选自：任选取代的5-7元碳环基、任选取代的5-7元杂环基、任选取代的5-6元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代。
在另一优选例中，A1、A2、A3各自独立地选自：N、CRA；其中，RA各自独立地选自：H、卤素、氰基、羟基、氨基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6烷氧基；其中，所述取代基选自卤素、氧代。
在另一优选例中，选自：
在另一优选例中，为 优选地，选自：
在另一优选例中，为
在另一优选例中，选自：
在另一优选例中，为
在另一优选例中，
Q为
W1为不存在；
B1为不存在、任选取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
W2和W3分别独立地选自：不存在、任选取代的亚甲基、-O-、-S-、-NRw’-、-(C＝O)-，其中，每个Rw’独立地为H、C1-C6烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
B2为不存在、任选取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
且B1和B2至多有一个为不存在；
各R独立地选自：D、卤素、-C1-C6烷基；
为
m选自：0、1、2、3、4或5；
RQ的定义同R的定义。
在另一优选例中，Z、A、Q、W1、W2、W3、B1、B2、X、Y、C环、A1、A2和A3具有实施例中各具体化合物所对应基团。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
在另一优选例中，所述化合物选自实施例中所示化合物。
本发明第二方面，提供一种药物组合物，其中，所述药物组合物包括：
(1)治疗有效量的如第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物和氘代物中的一种或多种作为活性成分；和
(2)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物还可以进一步包括其他药学上可接受的治疗剂或者与其他药学上可接受的治疗剂联用，特别是其他抗肿瘤药物；所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的药物抗肿瘤药如顺铂；影响核酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等；影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等；作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等；芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等；细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等、丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂如曲美替尼(Trametinib)、考比替尼(Cobimetinib)等、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂如帕博西尼(Palbociclib)等、Src同源酪氨酸磷酸酶(SHP2)抑制剂、SOS1抑制剂；程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1(PD-1/PD-L1)抑制剂如纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)等。
本发明第三方面，提供一种如第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物或氘代物或如第二方面所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与PARP7相关的疾病的药物中的用途。
在另一优选例中，所述疾病选自：癌症、感染、免疫性疾病、心血管疾病、中枢神系统疾病和代谢性疾病，其中，所述癌症选自：肺癌、胰腺癌、结直肠癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种结构新颖的哒嗪酮类化合物，其对PARP7激酶具有优异的抑制活性，并且具有毒副作用低和安全性高等优势。在此基础上完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
基团定义
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。
“羰基”是指-C(＝O)-基团。
“硝基”是指-NO2。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳基烷基、杂芳基烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳基烷基氨基、杂芳基烷基氨基。
“羧基”是指-COOH。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选为1至8个，即C1-C8烷基；更优选为1至6个，即C1-C6烷基)碳原子，且通过1个或多个单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本发明而言，术语“烷基”优选指含有1至6个碳原子的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，即C2-C10烯基；更优选为2至6个，即C2-C6烯基)碳原子且通过1个或多个单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳-碳三键、具有例如2至14个(优选为2至10个，即C2-C10炔基；更优选为2至6个，即C2-C6炔基)碳原子且通过1个或多个单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“碳环(基)”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子(即3-15元碳环基)，优选具有3至10个碳原子(即3-10元碳环基)，更优选具有3至8个碳原子(即3-8元碳环基)，更优选3至6个碳原子(即3-6元碳环基)，且其为饱和(即环烷基)或不饱和环(即环烯基)并可经由任何适宜的碳原子通过1个或多个单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，碳环基中的碳原子可以任选地被氧化。碳环基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、2,3-二氢化茚基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、1H-茚基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环(基)”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和(即杂环烷基)。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过1个或多个单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团(即4-11元杂环基)，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团(即4-8元杂环基)，更优选为4-6元杂环基。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子，即6-10元芳基)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的碳环基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过1个或多个单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的碳环基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由杂芳香环上的原子通过1个或多个单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团(即5-12元杂芳基)，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团(即5-10元杂芳基)或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团(即5-6元杂芳基)。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，术语“不存在”是指被上文所定义的基团的两侧直接通过化学键相连。例如，“A-B-C中B是不存在”表示“A-C”。
在本申请中，中的表示基团R的连接位置。
在本申请中，除权利要求中特殊说明外，“任选地”、“任选”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”表示芳基上的氢被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。例如，在没有明确列出取代基的情况下，本文所用的术语“任选取代的”、“被取代的”或“被……取代”意指给定的原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个、例如1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自：氘(D)、卤素、-OH、氧代(＝O)、巯基、氰基、-CD3、-C1-C6烷基(优选-C1-3烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基(优选C3-C8环烷基)、芳基、杂环基(优选3-8元杂环基)、杂芳基、芳基-C1-C6烷基-、杂芳基-C1-C6烷基-、C1-C6卤代烷基-、-OC1-C6烷基(优选-OC1-C3烷基)、-OC2-C6烯基、-O环烷基、-O杂环基、-O芳基、-O杂芳基、-OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基-OH(优选-C1-C4烷基-OH)、-C1-C6烷基-SH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-NH2、-C1-C6烷基-NH2(优选-C1-C3烷基-NH2)、-N(C1-C6烷基)2(优选-N(C1-C3烷基)2)、-NH(C1-C6烷基)(优选-NH(C1-C3烷基))、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、-NH(C1-C6烷基苯基)、-N(C1-C6烷基)(芳基)、-NH(芳基)、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基(优选-C(O)OC1-C3烷基)、-CONRiRii(其中Ri和Rii是H、D和C1-6烷基，优选C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)杂芳基(优选-C(O)-5-7元杂芳基)、-C(O)C1-C6烷基苯基、-C(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)C1-C6烷基(优选-OC(O)C1-C3烷基)、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和-NHS(O)2(C1-C6卤代烷基)，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、氧代(＝O)、-NH2、环烷基、3-8元杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C6卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C6卤代烷基)。当一个原子或基团被多个取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
本发明中“多个”是指2、3或4个。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”或“活性成分”指式I所示的化合物，并且还包含其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
药物组合物和施用方法
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”包括但不限于肺癌、胰腺癌、结直肠癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington’s,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganiSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
本发明主要优点：
(1)本发明的化合物结构新颖且具有优异的PARP7激酶抑制作用；
(2)本发明化合物具有较高的选择性；
(3)本发明化合物具有较好的药效学、药代动力学性能。
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
各实施例中,1H NMR由BRUKER AVANCE NEO 400MHz型核磁共振仪记录,化学位移以δ(ppm)表示；液质联用(LCMS)由Shimadzu LC-20AD,SIL-20A,CTO-20AC,SPD-M20A,CBM-20A,LCMS-2020型质谱仪记录；制备HPLC分离使用Gilson-281型号液相色谱仪。
实施例
中间体的制备
1、中间体A的制备
中间体A的合成路线如下所示：
(1)0℃下，向化合物A-1(20.0g,95.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40.0mL)溶液中加入碳酸钾(26.4g,191mmol)和对甲氧基苄基氯(25.4g,162mmol,22.11mL)，25℃搅拌2小时。向反应液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(400mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(40.0mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至1:1)分离得到化合物A-2。MS-ESI[M+H]+，计算值331，实测值331。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.59(m,1H),7.41-7.46(m,2H),6.85-6.91(m,2H),5.23(s,2H),3.80(s,3H)。
(2)向化合物A-2(19.7g,56.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中加入化合物A-3(23.0g,120mmol)和碘化亚铜(22.8g,120mmol)，反应液在氮气保护下110℃反应5小时。向反应液中加入水(300mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至1:1)分离得到化合物A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.40-7.47(m,2H),6.86-6.91(m,2H),5.24(s,2H),3.78-3.83(m,3H)。
2、中间体B的制备
(1)向化合物B-1(3g,29.7μmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中加入叔丁基二苯基氯硅烷(9.78g,35.59μmol)和咪唑(3.03g,44.49mmol),反应液在氮气保护下25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水(50.0mL),用二氯甲烷(50.0mL×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(50.0mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝10:1)分离得到化合物B-2。MS-ESI[M+H]+,计算值340,实测值340。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.2Hz,4H),7.38-7.46(m,6H),3.74-3.78(m,1H),3.63-3.68(m,1H),3.40-3.48(m,1H),3.02-3.11(m,2H),1.79-1.90(m,3H),1.56-1.65(m,1H),1.07(s,9H)。
(2)向化合物B-2(6.0g,10.31mmol)的甲苯(80.0mL)溶液中加入化合物A(3.94g,12.37mmol),碳酸铯(6.72g,20.62mmol),1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(1.28g,2.06mmol)和三(二亚芐基丙酮)二钯(943.92mg,1.03μmol),反应液在氮气保护下80℃搅拌6小时。反应液加入水(40.0mL),用乙酸乙酯(40.0mL×3)萃取,饱和食盐水(40.0mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)分离得到化合物B-3。MS-ESI[M+H]+,计算值622,实测值622。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.60(m,4H),7.38-7.45(m,2H),7.30-7.37(m,5H),7.19(s,1H),6.72-6.76(m,2H),5.03(d,J＝4.8Hz,2H),3.97-4.04(m,1H),3.75(s,3H),3.68(d,J＝5.2Hz,2H),3.38-3.45(m,1H),3.25-3.32(m,1H),2.02-2.11(m,2H),1.92-2.01(m,2H),1.01(s,9H)。
(3)向化合物B-3(4.4g,7.08mmol)的四氢呋喃(40.0mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1mol/L,17.69ml),反应液在25℃下搅拌5小时。反应液加入水(40.0mL),用乙酸乙酯(40.0mL×3)萃取,饱和食盐水(40.0mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)分离得到化合物B。MS-ESI[M+H]+,计算值384,实测值384。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.43(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(s,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),5.15(d,J＝7.6Hz,2H),4.00-4.07(m,1H),3.79(s,3H),3.67-3.72(m,1H),3.58-3.64(m,1H),3.51-3.56(m,1H),3.29-3.37(m,1H),2.01-2.05(m,2H),2.00(br s,1H),1.90-1.95(m,1H)。
3、中间体C的制备
中间体C合成路线如下所示：
(1)化合物C-1的合成参考专利WO2022184103。向化合物C-1(100mg,267μmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(311mg,2.41mmol,420μL)和化合物C-2(216mg,1.07mmol,93.3μL)，反应液在氮气保护下0℃搅拌0.5小时。向反应液中加入水(20.0mL)，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至1:1)分离得到化合物C。MS-ESI[M+H]+,计算值381,实测值381。
实施例1化合物1的合成
(1)向中间体B(121mg,315μmol)的二氯甲烷(8.0mL)溶液中加入化合物C(100mg,263μmol)，氢氧化钠(105mg,2.63mmol)和四丁基硫酸氢铵(44.6mg,131μmol)，反应液在氮气保护下25℃下搅拌14小时。向反应液中加入水(20.0mL)，用乙酸乙酯(15.0mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至1:1)分离得到化合物1-1。MS-ESI[M+H]+，计算值683，实测值683。
(2)向化合物1-1(35.0mg,51.2μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08g,27.0mmol)，反应液在70℃下搅拌12小时。过滤，反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值到8，向反应液中加入水(10.0mL)，用二氯甲烷(10.0mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18,150mm×40mm 10μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，22％-62％:30分钟)分离得到化合物1的甲酸盐。MS-ESI[M+H]+,计算值563,实测值563。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.01(s,1H),7.75(s,1H),7.18(s,1H),4.50-4.68(m,2H),4.17-4.43(m,4H),3.93-4.06(m,2H),3.63-3.76(m,1H),3.41-3.58(m,4H),3.15-3.25(m,1H),2.93-3.01(m,1H),2.72-2.90(m,1H),1.96-2.10(m,4H)。
试验例1
化合物对NCI-H1373细胞的增殖抑制作用
1.试验原理：NCI-H1373细胞为一种过表达PARP7的肺腺癌细胞株。本发明所涉及的化合物通过与抑制PARP7，抑制NCI-H1373细胞增殖。
2.试验材料：NCI-H1373细胞购自南京科佰生物科技有限公司；CellTiter-GloR(细胞活率化学发光检测试剂)购自Promega(货号为G7571)；RPMI-1640购自ATCC(货号为30-2001)：RPMI-1640培养基，盘尼西林/链霉素抗生素购自维森特，胎牛血清购自Biosera。Nivo多标记分析仪采购自PerkinElmer。
3.试验方法：将H1373细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含3000个H1373细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进5倍稀释至第9个浓度，即从2mmol/L稀释至5.12nmol/L，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是10μmol/L至0.0256nmol/L。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养6天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
给药6天后向细胞板中加入每孔25μL的细胞活率化学发光检测试剂,室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"模式得出)。
试验例2
化合物对PARP7酶活性的抑制作用
1.试验原理：用酶联免疫吸附法(ELISA)测定受试物对PARP7酶活性的抑制作用。
2.试验方法
(1)预包被：向96孔板的每个孔中加入组蛋白(20μg/mL)，用100μL PBS缓冲液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，150mM NaCl，pH 7.4)稀释，在4℃下培养过夜；(2)每孔中加入30μL反应缓冲液(50mM Tris，2mM MgCl2，pH 8.0)稀释的100μM NAD+，25μM生物素化NAD+和200nM slDNA；(3)加入5μL不同浓度下的受试物或溶剂；(4)加入20μL PARP7(50ng/孔)，30℃反应1小时；(5)向反应液中加入50μl链霉亲和素结合HRP，30℃下孵育30分钟；(6)最后，加入100μL H2O2和luminol的柠檬酸盐缓冲液(0.1M，pH 5.4)，并使用酶标仪(MolecularDevices SpectraMax M5 microplate reader)测量发光信号；(7)PARP7酶活性的抑制率计算为(对照组-处理组/对照组)×100％。使用Prism GraphPad软件进行标准化剂量反应的拟合，采用非线性回归法计算PARP7酶活性50％抑制所需的浓度(IC50)。
具体测试结果如表1所示，其中A代表IC50<10nM，B代表10nM<IC50<100nM，C代表100nM<IC50<1μM，D代表IC50>1μM。
表1
| 化合物 | PARP7 IC50(nM) |
| 1的甲酸盐 | B |
试验例3化合物对PARP1酶活性的抑制作用
1.试验原理：用酶联免疫吸附法(ELISA)测定受试物对PARP1酶活性的抑制作用。
2.试验方法
(1)预包被：向96孔板的每个孔中加入组蛋白(20μg/mL)，用100μL PBS缓冲液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，150mM NaCl，pH 7.4)稀释，在4℃下培养过夜；(2)每孔中加入30μL反应缓冲液(50mM Tris，2mM MgCl2，pH 8.0)稀释的100μM NAD+，25μM生物素化NAD+和200nM slDNA；(3)加入5μL不同浓度下的受试物或溶剂；(4)加入20μL PARP1(50ng/孔)，30℃反应1小时；(5)向反应液中加入50μl链霉亲和素结合HRP，30℃下孵育30分钟；(6)最后，加入100μL H2O2和luminol的柠檬酸盐缓冲液(0.1M，pH 5.4)，并使用酶标仪(MolecularDevices SpectraMax M5 microplate reader)测量发光信号；(7)PARP1酶活性的抑制率计算为(对照组-处理组/对照组)×100％。使用Prism GraphPad软件进行标准化剂量反应的拟合，采用非线性回归法计算PARP7酶活性50％抑制所需的浓度(IC50)。
具体测试结果如表2所示，其中A代表IC50<10nM，B代表10nM<IC50<100nM，C代表100nM<IC50<1μM，D代表IC50>1μM。
表2
| 化合物 | PARP7 IC50(nM) |
| 1的甲酸盐 | D |
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，
其中，
Z选自：氢、卤素或氰基；
A为
其中，
Q选自：不存在、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
W1选自：不存在、-NRw-、-O-或-S-，其中，Rw选自：H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；且Q与W1至多有一个为不存在；
W2和W3分别独立地选自：不存在、任选取代的亚甲基、-O-、-S-、-NRw’-、-(C＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRw’-、-(S＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NRw’-、-S(＝O)NRw’-或-NRw’C(＝O)NRw’-，其中，每个Rw’独立地选自：H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
B1和B2分别独立地选自：不存在、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环并5-10元杂芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-10元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-10元杂芳基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基；且B1和B2至多有一个为不存在；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
X选自：N、CRX；
Y选自：N、CRY或C；
n代表取代基R的个数，n选自：0、1、2、3、4或5；
C环选自：任选取代的5-7元碳环基、任选取代的5-7元杂环基、任选取代的6-8元芳基或任选取代的5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
A1、A2和A3各自独立地选自：N、CRA；
RX、RY和RA各自独立地选自：H、卤素、氰基、羟基、氨基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6烷氧基；其中，所述取代基为卤素；
R1选自：H、卤素、氰基、SF5、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基硫基、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
各R独立地选自：D、卤素、-OH、氧代(＝O)、巯基、氰基、-CD3、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、4-12元杂环基、5-10元杂芳基、6-10元芳基-C1-C6烷基-、5-10元杂芳基-C1-C6烷基-、C1-C6卤代烷基-、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、C3-C8环烷基O-、4-12元杂环基O-、6-10元芳基O-、5-10元杂芳基O-、-OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-SH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-NH2、-C1-C6烷基-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、-NH(C1-C6烷基苯基)、-N(C1-C6烷基)(6-10元芳基)、-NH(6-10元芳基)、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CONRiRii、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C6烷基、5-10元杂芳基C(O)-、-C(O)C1-C6烷基苯基、-C(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和-NHS(O)2(C1-C6卤代烷基)；其中，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、氧代(＝O)、-NH2、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C6卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C6卤代烷基)；Ri和Rii各自独立地为H、D或C1-6烷基。
2.如权利要求1中所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，
Z为H或卤素；
A为
其中，
Q选自：任选取代的饱和或不饱和4-10元杂环基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并6-8元芳基、任选取代的饱和或不饱和3-8元杂环并5-8元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
B1选自：不存在、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-10元杂环基、任选取代的6-8元芳基或任选取代的5-8元杂芳基、任选取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
W2和W3分别独立地选自：不存在、任选取代的亚甲基、-O-、-S-、-NRw’-、-(C＝O)-、-C(＝O)NRw’-、-(S＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NRw’-、-S(＝O)NRw’-或-NRw’C(＝O)NRw’-，其中，每个Rw’独立地为H、任选取代的C1-C6烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
B2选自：不存在、任选取代的饱和或不饱和3-8元碳环基、任选取代的饱和或不饱和4-10元杂环基、任选取代的6-8元芳基或任选取代的5-8元杂芳基、任选取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；且B1和B2至多有一个为不存在；
R1选自：H、卤素、氰基、SF5、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基或任选取代的C1-C6烷基硫基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
X、Y、n、C环、A1、A2、A3、R的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，
Q为取代或未取代的5-6元杂环基，其中，所述取代是指被一个或多个R取代；优选地，Q选自：
其中，m为RQ的个数，m选自：0、1、2、3、4或5；
RN选自：H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
RQ的定义同权利要求1中R的定义。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，其具有选自下组的一个或多个特征：
W1为不存在；
B1为不存在、任选取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
W2和W3分别独立地选自：不存在、任选取代的亚甲基、-O-、-S-、-NRw’-、-(C＝O)-，其中，每个Rw’独立地为H、任选取代的C1-C6烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
B2为不存在、任选取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；且B1和B2至多有一个为不存在；
R的定义如权利要求1所述。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，其具有选自下组的一个或多个特征：
X为N；
Y为N；
C环选自：任选取代的5-7元碳环基、任选取代的5-7元杂环基、任选取代的5-6元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
A1、A2、A3各自独立地选自：N、CRA；其中，RA各自独立地选自：H、卤素、氰基、羟基、氨基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6烷氧基；其中，所述取代基选自卤素、氧代；
R的定义如权利要求1所述。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，选自：
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，Q为
W1为不存在；
B1为不存在、任选取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
W2和W3分别独立地选自：不存在、任选取代的亚甲基、-O-、-S-、-NRw’-、-(C＝O)-，其中，每个Rw’独立地为H、C1-C6烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
B2为不存在、任选取代的C1-C2烷基；其中，所述取代是指被一个或多个R取代；
且B1和B2至多有一个为不存在；
各R独立地选自：D、卤素、-C1-C6烷基；
为
m选自：0、1、2、3、4或5；
RQ的定义同R的定义。
8.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，所述化合物选自下组：
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
(1)治疗有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物和氘代物中的一种或多种作为活性成分；和
(2)药学上可接受的载体。
10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物或氘代物或如权利要求9所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与PARP7相关的疾病的药物中的用途；
优选地，所述疾病选自：癌症、感染、免疫性疾病、心血管疾病、中枢神系统疾病和代谢性疾病；更优选地，所述癌症选自：肺癌、胰腺癌、结直肠癌、白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌。
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|---|---|---|---|
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2023
- 2023-11-17 CN CN202311539148.8A patent/CN118056835A/zh active Pending
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