CN118055941A - 具有预防脱发或促进毛发生长的活性的肽及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有促进毛发生长和预防脱发的活性的新序列肽。由于所述肽具有促进或诱导与毛发形成有关的细胞增殖或活化的活性，包含所述肽的组合物可用于预防脱发或促进毛发生长。

Description

具有预防脱发或促进毛发生长的活性的肽及其用途
技术领域
本发明涉及一种具有改善脱发或促进毛发生长活性的新型肽及其用途。
背景技术
人体的毛发的平均数量约为10万至15万，由于毛囊的细胞分裂和活动在反复生长、退化和休止的过程中停止，现有的毛发被新生长的毛发推出并自然脱落。当平均每天大约有100根头发脱落时，这就是自然脱发现象。当脱落的毛发数量超过上述自然脱发的数量，或者在通常应该有毛发的部位上毛发不存在或不生长时，脱发就会作为一种疾病发生。脱发可能发生在自然衰老过程中，但也可能是由外部环境因素引起的，例如激素变化、压力、空气污染和加工食品。
随着脱发的进展，存在于发根中的真皮乳头变小，相应地，从真皮乳头生长的毛发的厚度也会变细薄，生长、退化和休止的毛发生长周期也变短，使新生长的毛发更细薄。随着这种现象的反复出现，越来越细薄的毛发变成绒毛，毛发周期逐渐变短，导致毛发生长速度变慢并脱落，最终导致毛发总数减少。在过去，脱发被认为是一种主要发生在老年男性中的现象或疾病，但统计数据显示，近一半的脱发患者是20多岁和30多岁的年轻患者，女性患者的数量也在逐渐增加。由于脱发会导致外在方面的重大变化，因此在对美丽和外表感兴趣的年轻人中，脱发治疗(例如接受移植手术或进行脱发治疗)的费用正在逐渐增加。
然而，有效治疗脱发的研究和开发仍然不足。韩国专利公开号2020-0058932公开了一种含有风铃草提取物等的预防脱发和改善脱发的组合物，韩国专利公开号2017-0046528公开了一种含有各种草药提取物的改善脱发和预防脱发的复合组合物。然而，由于使用可能含有各种成分的各种类型的天然产品，存在可能会出现不可预测的副作用的问题。尤其是调节激素的治疗方法的缺点是会引起与性功能有关的副作用或不适用于女性。另一方面，如果开发出由氨基酸组成的肽中具有脱发治疗效果的肽，并将其用作脱发治疗，则其具有高度生物相容性的优点，并有通过模拟人体内其他蛋白质的活性位点而表现出类似的活性的潜力。此外，由于使用单一肽，与含有各种成分的提取物相比，其作用机制是明确的，并且在局部抑制脱发后，它可以很容易地被身体分解蛋白所分解和去除。因此，与现有的治疗不同，人们对副作用的担忧较少。所以，迫切需要开发一种能够有效预防脱发并促进毛发生长的且副作用较少的肽剂。
[现有技术文件]
[专利文件]
(专利文件1)韩国专利公开号2020-0058932
(专利文件2)韩国专利公开号2017-0046528
发明内容
[技术问题]
本发明的目的是提供肽，其具有诱导与毛发形成有关的细胞的增殖或活性的增加的活性，从而可以促进毛发生长。
本发明的另一个目的是提供组合物，其利用肽有效预防、治疗、改善脱发或促进毛发生长。
[技术方案]
为了实现上述目的，本发明的一个方面提供了具有预防脱发或促进毛发生长活性的肽，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
本发明的另一方面提供了用于预防脱发或促进毛发生长的组合物，其包含所述肽。
本发明的另一方面提供了用于预防或治疗脱发的药物组合物，其包含所述肽。
本发明的另一方面提供了用于预防或改善脱发的化妆品组合物，其包含所述肽。
以下，将详细描述本发明。
1.具有预防脱发或促进毛发生长的活性的肽及其用途
本发明的一个方面提供了具有预防脱发或促进毛发生长的活性的新型肽。
在本发明中，术语“肽”是指由通过肽键连接的两个或多个氨基酸组成的聚合物。
在本发明中，术语“脱发”是指在通常应该存在毛发的区域中没有毛发，并且包括与正常状态相比毛发数量减少的现象。脱发是一个概念，根据毛囊是否被破坏，包括非瘢痕性脱发和瘢痕性脱发，例如遗传性雄激素性脱发、斑秃、真菌感染引起的头癣、休止期脱发、拔毛癖、毛发生长障碍性疾病或狼疮引起的脱发、脱发性毛囊炎、毛发扁平苔藓、烧伤和/或创伤导致的脱发。
所述肽含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列。所述肽可以包括变体肽，所述变体肽由于氨基酸残基的缺失、插入、置换或其组合而具有不同序列，其程度不影响肽的活性，或者可以是具有相同功能的蛋白质片段的形式。通过包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列而总体上不改变活性的蛋白质和肽水平上的氨基酸修饰，在本领域是已知的。在某些情况下，它可以通过磷酸化、硫酸化、丙烯酸化、糖基化、甲基化、法尼基化等进行修饰。因此，所述肽不仅包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列，还包括具有与之基本相同的氨基酸序列的肽或其变体。具有基本相同氨基酸序列的肽可以是含有与SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同源性的氨基酸序列的肽，但不限于此。任何含有与SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同源性且具有相同活性的序列的肽都包括在本发明的范围内。
本发明的肽可以由20个或更少的氨基酸组成，且含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列，并且在预防脱发或促进毛发生长方面表现出活性。具体而言，所述肽可以由20个或更少、18个或更少、15个或更少或12个氨基酸组成。
另外，本发明的肽可以通过本领域众所周知的各种方法获得。例如，它可以使用多核苷酸重组和蛋白质表达系统，通过化学合成(例如肽合成)的体外合成和无细胞蛋白质合成来制造，但不受制造方法的限制。
此外，为了获得更好的化学稳定性、增强的药理学性质(半衰期、吸收性、效力、功效等)、改变的特异性(例如广谱的生物学活性)和降低的抗原性，可以将保护基团附接到所述肽的N末端或C末端。例如，保护基团可以是乙酰基、芴甲氧基羰基(fluorenyl methoxycarbonyl group)、甲酰基、棕榈酰基、肉豆蔻基、硬脂酰基或聚乙二醇(PEG)，但是可以不受限制地包括任何可以修饰肽(特别是改善肽稳定性)的成分。“稳定性”不仅指体内稳定性，其保护本发明的肽免受体内蛋白质切割酶的攻击，而且还指储存稳定性(例如室温下的储存稳定性)。
本发明的肽可以促进与毛发形成有关的细胞的增殖或活性。具体而言，所述肽可以具有促进与毛发形成相关的细胞(例如真皮乳头细胞、外根鞘细胞、生发基质细胞)增殖的活性，从而增加其数量，或具有通过促进细胞活性诱导毛发形成的活性。
此外，本发明的肽可以抑制与毛发形成有关的细胞中与脱发发生有关的蛋白质的表达。具体而言，它可以抑制真皮乳头细胞中DKK-1蛋白(dickkopf相关蛋白1)的表达，并且可以抑制真皮乳头细胞中由激素如DHT(二氢睾酮)诱导的DKK-1蛋白的表达。
由于本发明的肽具有上述活性，所以它可以有效地用于预防脱发或促进毛发生长。
因此，本发明的另一方面提供了用于预防脱发或促进毛发生长的组合物，其包含所述肽。
所述肽可以以0.01μM至100μM的浓度包含在组合物中。具体而言，可以以0.01μM至100μM、0.05μM至80μM、0.1μM至60μM或0.5μM至50μM的浓度包括所述肽，但不限于此。
当包含在本发明组合物中的肽的浓度在上述范围内时，优点是所述肽的活性足以防止脱发和/或促进毛发生长，同时对生物体或其细胞没有毒性。
该组合物可通过促进选自由真皮乳头细胞、外根鞘细胞和生发基质细胞组成的组的一种或多种细胞的活性来诱导毛发形成。
该组合物可诱导真皮乳头细胞中的一种或多种磷酸化，所述磷酸化选自由AKT和ERK组成的组。具体而言，该组合物可以增加真皮乳头细胞中p-AKT和/或p-ERK的量，从而激活与真皮乳头细胞增殖相关的信号传导途径。
该组合物可诱导真皮乳头细胞中β-联蛋白的活化。具体而言，该组合物可以活化真皮乳头细胞中的β-联蛋白并诱导其向细胞核的运动，从而促进或诱导真皮乳头细胞的细胞增殖和/或分化。
该组合物可促进真皮乳头细胞中选自由LEF-1、c-Myc和细胞周期蛋白D1组成的组中的一种或多种的表达。具体而言，该组合物可促进或诱导真皮乳头细胞中的细胞增殖和/或分化，从而促进LEF-1、c-Myc和/或细胞周期蛋白D1的表达。
在本发明的具体实施方案中，将含有本发明肽的组合物以不同浓度处理人毛囊真皮乳头细胞(HHFDPC)，并测量吸光度。结果显示，测量的吸光度大于对照组，证实了其促进和诱导HHFDPC增殖的作用。此外，在HHFDPC中，与增殖或活化相关的p-AKT和p-ERK增加，β-联蛋白被活化，导致向细胞核的迁移增加，LEF-1、c-Myc和细胞周期蛋白D1的表达也相应增加。因此，证实了本发明的肽和包括所述肽的组合物通过促进和诱导真皮乳头细胞(其为形成毛囊的细胞)的增殖和活化，在促进毛发生长或预防脱发方面具有优异的性能。
该组合物可抑制真皮乳头细胞中DKK-1蛋白的表达。具体而言，该组合物可抑制真皮乳头细胞中DKK-1蛋白的表达，其中DKK-1蛋白的表达是由激素如DHT(二氢睾酮)诱导的。
在本发明的具体实施方案中，将含有本发明肽的组合物以不同浓度处理真皮乳头细胞HHFDPC，所述真皮乳头细胞HHFDPC已用DHT处理以诱导DKK-1蛋白的表达。通过蛋白质印迹检查DKK-1蛋白的组成，结果证实与阴性对照组相比，DKK-1蛋白的量减少了。因此，已经证实，本发明的肽和包含所述肽的组合物在抑制真皮乳头细胞中脱发相关蛋白的表达方面是有效的，并且可以有效地用于预防脱发。
该组合物可以促进外根鞘细胞中选自由Ha3-II、角蛋白14和角蛋白19组成的组中的一种或多种的表达。具体而言，该组合物可以增加外根鞘细胞的细胞活性并促进Ha3-II、角蛋白14和/或角蛋白19的表达。
在本发明的具体实施方案中，用包含本发明肽的组合物以不同浓度处理外根鞘细胞HHORSC。通过RT-PCR确认了Ha3-II、角蛋白14和角蛋白19的表达，结果证实与对照组相比表达水平增加。因此，证实了本发明的肽和包含所述肽的组合物具有增加外根鞘细胞(一种形成毛囊的细胞)活性的作用，因此具有防止脱发或促进毛发生长的作用。
该组合物可以促进生发基质细胞中MSX2的表达。具体而言，该组合物可通过促进MSX2(一种与生发基质细胞的细胞活性相关的转录因子)的表达来诱导与生发基质细胞活性相关的基因的表达。
在本发明的特定实施方案中，用包含本发明肽的组合物以不同浓度处理生发基质细胞HHGMC。通过RT-PCR确认了MSX2的表达，结果证实与对照组相比表达水平增加。因此，证实了本发明的肽和包含所述肽组合物具有增加生发基质细胞(一种形成毛发的细胞)活性的作用，因此具有防止脱发或促进毛发生长的作用。
2.用于预防或治疗脱发的药物组合物
本发明的另一方面提供了包含所述肽的用于预防或治疗脱发的药物组合物。
所述肽含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列。此解释与“具有预防脱发或促进毛发生长活性的肽及其用途”一节中所述的肽相同，这用于具体解释。在下文中，仅对药物组合物的特定成分进行说明。如本文所用，术语“预防”是指降低发生疾病或病症的风险，是指通过阻止疾病在容易接触或易感疾病但尚未患病或未显示疾病症状的受试者中发展为一种或多种疾病临床症状来抑制或延迟疾病发作的所有活动。
在本发明中，术语“治疗”是指减轻疾病或病症，并且包括通过抑制或减少疾病或其一种或多种临床症状的进展，从而改善或有益地改变疾病的症状的所有活动。
在本发明的药物组合物中，可以以治疗有效量包含所述肽，并且可以进一步包含药学上可接受的载体。术语“治疗有效量”是指足以实现本组合物的目的、预防或治疗脱发的量。
在本发明中，脱发是指在通常应该存在毛发的区域中没有毛发，并且包括与正常状态相比毛发数量减少的现象。脱发是一个概念，根据毛囊是否被破坏，包括非瘢痕性脱发或瘢痕性脱发，例如遗传性雄激素性脱发、斑秃、真菌感染引起的头癣、休止期脱发、拔毛癖、毛发生长障碍性疾病或狼疮引起的脱发、脱发性毛囊炎、毛发扁平苔藓、烧伤和/或创伤导致的脱发。
预防或治疗脱发可以包括消除脱发的原因或抑制脱发的进展，以及通过抑制脱发或促进毛发形成来促进毛发生长。
同时，根据本发明相关技术领域的技术人员可以容易完成的方法，本发明的药物组合物可以通过使用药学上可接受的载体和/或赋形剂配制而以单位剂型制备，或者可以通过将其置于多剂量容器中来制备。此时，制剂可以是油或水介质中的溶液、悬浮液或乳液的形式，或者可以是提取物、粉末、颗粒、片剂、胶囊或凝胶(例如水凝胶)的形式，还可以另外含有分散剂或稳定剂。
另外，包含在药物组合物中的肽可以在药学上可接受的载体中运输，例如胶体悬浮液(colloidal suspension)、粉末、盐溶液、脂质、脂质体、微球或纳米球形颗粒。所述肽可以形成复合物或与递送运载体缔合，并且可以使用本领域已知的递送系统在体内运输，例如脂质、脂质体、微粒、金、纳米颗粒、聚合物、缩合剂、多糖、多聚氨基酸、树状聚体、皂苷、吸附促进剂或脂肪酸。
另外，药学上可接受的载体可包括但不限于制备中常用的乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。此外，除上述成分外，还可能包括润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。
根据本发明的药物组合物在临床施用期间可以口服或肠胃外施用，并且可以以一般药物制剂的形式使用。也就是说，本发明的药物组合物在实际临床施用期间可以以各种口服和肠胃外剂型施用。配制时，使用稀释剂或赋形剂制备，例如常用的填料、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂。口服施用的固体制剂包括片剂、丸剂、粉末、颗粒、胶囊等，这些固体制剂是通过将草药提取物或发酵草药与至少一种赋形剂(如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖)和明胶混合而制备的。此外，除了简单的赋形剂外，还使用润滑剂，如硬脂酸镁，滑石粉。口服施用的液体制剂包括悬浮液，口服溶液，乳剂和糖浆。除了水和液体石蜡等常用的简单稀释剂外，还可以包括各种赋形剂如润湿剂、甜味剂、香料和防腐剂。肠胃外施用制剂包括灭菌水溶液、非水溶液、悬浮剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。非水溶剂和悬浮剂可包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和可注射酯(如油酸乙酯)。作为栓剂的基质，可以使用wethepsol，聚乙二醇，吐温61，可可，月桂，甘油，明胶等。
肽的剂量可能因制剂方法、施用方法、患者年龄、体重、性别、病理状况、食物、施用时间、施用途径、排泄率和反应敏感性等因素而异。肽的剂量通常是成年患者每1kg体重1-20mg/天，优选5-10mg/天，可以根据医生或药剂师的判断，每天分多次分剂量施用，优选是定时间隔每天2至3次。
本发明的药物组合物可以是外用皮肤制剂。外用皮肤制剂是可以通过将其涂抹在皮肤外部来使用的制剂。当本发明的药物组合物用作外用皮肤制剂时，它可以应用于头皮，特别是发生脱发的区域的头皮或需要促进毛发生长的区域的头皮。外用皮肤制剂可以是乳膏、凝胶、软膏、皮肤乳液、皮肤悬浮液、透皮贴剂、药物浸渍绷带、乳液或其组合。外用皮肤制剂可以根据需要与化妆品或药物等外用皮肤制剂中常用的成分适当混合，例如水基成分、油基成分、粉末成分、酒精、保湿剂、增稠剂、紫外线吸收剂、增白剂、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、香料、着色剂、各种皮肤营养素或其组合。此外，金属螯合剂例如依地酸二钠、依地酸三钠、柠檬酸钠、多磷酸钠、偏磷酸钠或葡萄糖酸，药物例如咖啡因、单宁、维拉帕米、甘草提取物、光甘草定、calin果热水提取物、各种草药、醋酸生育酚、甘草酸、氨甲环酸及其衍生物或盐、维生素C、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸葡萄糖苷、熊果苷、曲酸和糖(例如葡萄糖、果糖或海藻糖)也可以适当地掺入外用皮肤制剂中。
3.用于预防或改善脱发的化妆品组合物
本发明的另一方面提供了一种含有用于预防或改善脱发的肽的化妆品组合物。
所述肽含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列。此解释与“具有预防脱发或促进毛发生长活性的肽及其用途”一节中所述的肽相同，这用于具体解释。在下文中，仅对化妆品组合物的特定成分进行说明。
在本发明中，术语“改善”是指改善或有益于疾病或病症的任何活动。
预防或改善脱发可以是消除脱发的原因或抑制脱发的进展，也可以是通过抑制脱发或促进毛发形成来促进毛发生长。
化妆品组合物可以包括美容有效量的肽和美容上可接受的载体，并且美容有效量是指足以实现上述脱发预防或毛发生长促进效果的量。
本发明的化妆品组合物可以另外含有例如在不影响肽的脱发预防或毛发生长促进活性的范围内对肽的活性具有协同作用的其他成分。例如，它可以含有通常用于化妆品或皮肤病学领域的佐剂，如脂肪物质、有机溶剂、增溶剂、浓缩剂、凝胶剂、软化剂、抗氧化剂、悬浮剂、稳定剂、发泡剂、香料、表面活性剂、水、离子或非离子乳化剂、填料、掩蔽剂、螯合剂、防腐剂、维生素、封闭剂、润湿剂、精油、染料、颜料、亲水性或疏水性活化剂、脂质囊泡或化妆品中常用的其他成分。佐剂以通常可在化妆品或皮肤病学领域中接受的量使用。
本发明的化妆品组合物可以用本领域通常制备的任何制剂制备。例如，它可以配制成化妆品，例如溶液、悬浮液、乳液、凝胶、洗液、精华液、霜、粉、皂、洗发剂、护发素、包装面膜、含有表面活性剂的清洁剂、清洁泡沫、清洁水、油、粉底液、粉底霜或喷雾。
当制剂是溶液或乳液时，可以使用溶剂、增溶剂或乳化剂作为载体成分。例如，可以使用水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇油、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇或脱水山梨糖醇的脂肪酸酯。当制剂为悬浮液时，作为载体成分，可以使用液体稀释剂(例如水、乙醇和丙二醇)，悬浮剂(例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯)、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、微晶纤维素、膨润土、琼脂、黄芪胶等。当制剂为霜或凝胶时，可以使用蜡、石蜡、黄芪胶、动物油、淀粉、纤维素衍生物、硅氧烷、膨润土、聚乙二醇、二氧化硅、氧化锌或滑石粉作为载体成分。当制剂为粉末或喷雾时，作为载体成分，可以另外含有二氧化硅、滑石粉、氢氧化铝、乳糖、硅酸钙、推进剂例如氯氟烃、丙烷/丁烷和二甲醚。当制剂是含有表面活性剂的清洁剂时，作为载体成分，可以使用脂肪醇硫酸盐、脂肪醇醚硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、咪唑啉衍生物、羟乙基磺酸盐、甲基牛磺酸盐、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚硫酸盐、脂肪醇、烷基酰胺甜菜碱、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油、羊毛脂衍生物或乙氧基化甘油脂肪酸酯等。
具体而言，本发明的化妆品组合物可以是外用皮肤制剂。外用皮肤制剂是可以通过将其涂抹在皮肤外部来使用的制剂。当本发明的化妆品组合物用作外用皮肤制剂时，它可以应用于头皮，特别是发生脱发的区域的头皮或需要促进毛发生长的区域的头皮。外用皮肤制剂可以是乳膏、凝胶、软膏、皮肤乳液、皮肤悬浮液、透皮贴剂、药物浸渍绷带、乳液或其组合。外用皮肤制剂可以根据需要与化妆品或药物等外用皮肤制剂中常用的成分适当混合，例如水基成分、油基成分、粉末成分、酒精、保湿剂、增稠剂、紫外线吸收剂、增白剂、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、香料、着色剂、各种皮肤营养素或其组合。此外，金属螯合剂例如依地酸二钠、依地酸三钠、柠檬酸钠、多磷酸钠、偏磷酸钠或葡萄糖酸，药物例如咖啡因、单宁、维拉帕米、甘草提取物、光甘草定、calin果热水提取物、各种草药、醋酸生育酚、甘草酸、氨甲环酸及其衍生物或盐、维生素C、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸葡萄糖苷、熊果苷、曲酸和糖(例如葡萄糖、果糖或海藻糖)也可以适当地掺入外用皮肤制剂中。
本发明的另一方面提供了治疗脱发的方法，其包括向需要脱发治疗的受试者施用治疗有效量的肽。
本发明的另一方面提供了改善脱发的方法，其包括向需要改善脱发的受试者施用美容有效量的肽。
在本申请的另一方面中，提供了所述肽用于治疗秃发症(alopecia)的用途。
在本申请的另一方面中，提供了所述肽在制备用于治疗或预防脱发的药物中的用途。
有益效果
本发明提供的肽具有促进形成毛囊或与毛发形成有关的细胞(例如真皮乳头细胞、外根鞘细胞和生发基质细胞)的增殖或活性的活性。
具体而言，本发明的肽可以增加与细胞增殖、分化和活化相关的基因或蛋白质的表达水平，并且具有抑制由激素如DHT诱导的脱发相关蛋白质表达的活性。因此，所述肽和包含所述肽的组合物可有效地用于预防、治疗或改善脱发或促进毛发生长。
此外，本发明的肽和包含所述肽的组合物使用单一肽作为活性成分。因此，与使用可能含有多种成分从而表现出不可预测的作用的天然产物的脱发改善剂相比，本发明的肽和包含所述肽的组合物的优点在于，表现出局部脱发抑制效果，然后容易被体内的蛋白水解酶分解和去除，而且由于作用机制更明确，因此几乎没有或根本没有副作用发生的可能性。此外，使用肽作为活性成分的本发明组合物比现有治疗剂具有更高的生物相容性，因为它使用由氨基酸键组成的物质作为活性成分。此外，该组合物的优点是所述肽可以通过模拟人体中蛋白质的活性位点而表现出类似的活性，并且具有减少由于激素调节而导致的性功能下降等问题的效果。
然而，本发明的效果不限于上述效果，本领域技术人员将通过以下描述清楚地理解其他未提及的效果。
附图说明
图1是图表，其显示了在用不同浓度的本发明的含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽处理HHFDPC后的细胞增殖的值与未处理的对照组(Con)和用米诺地尔处理的阳性对照组(MNX)的细胞增殖的值进行比较的结果。
图2是在HHFDPC中用不同浓度的本发明的含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽处理的组、未作任何处理的对照组(Con)和用米诺地尔处理的阳性对照组(MNX)中，通过蛋白质印迹确认磷酸化的AKT和ERK(分别为p-AKT和p-ERK)的结果。
图3是在HHFDPC中用不同浓度的本发明的含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽处理的组和未作任何处理的对照组(Con)中，通过蛋白质印迹确认β-联蛋白移动到细胞核的结果。
图4是在HHFDPC中用不同浓度的本发明的含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽处理的组和未作任何处理的对照组(Con)中，通过RT-PCR确认LEF-1、c-Myc和细胞周期蛋白D1的表达的结果。
图5是在DHT处理的HHFDPC中用不同浓度的本发明的含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽处理的组、未作任何处理的对照组(Con)和用非那雄胺(Finasteride)处理的阳性对照组中，通过蛋白质印迹确认DKK-1蛋白的结果。
图6是在HHORSC中用不同浓度的本发明的含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽处理的组、未作任何处理的对照组(Con)和用EGF处理的阳性对照组中，通过RT-PCR确认Ha3-II、角蛋白14和角蛋白19的表达的结果。
图7是在HHGMC中用不同浓度的本发明的含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽处理的组和未作任何处理的对照组(Con)和用EGF处理的阳性对照组中，通过RT-PCR确认MSX2的表达的结果。
最佳方式
实施本发明的方式
以下，将通过实施例详细描述本发明。
然而，以下实施例具体说明了本发明，本发明的内容不受以下实施例的限制。
实施例
[制备实施例]肽的制备
使用自动肽合成仪(Milligen 9050，Millipore，美国)合成具有下表1中列出的SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽，并使用C18反相高效液相色谱(HPLC)(WatersAssociates，美国)纯化合成的肽。使用的色谱柱是ACQUITY UPLC BEH300 C18(2.1㎜×100㎜,1.7μm,Waters公司，美国)。
[表1]
SEQ ID NO 肽序列
1 GGVPG
[实验实施例1]确认本发明的肽对促进真皮乳头细胞增殖和活性的作用
使用根据上述制备实施例制备的由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的本发明的肽，确认了对真皮乳头细胞(形成毛囊的细胞之一)的增殖促进和活性促进作用，并确认了对脱发相关蛋白的抑制作用。
[1-1]确认促进真皮乳头细胞增殖的作用
在培养人毛囊真皮乳头细胞(HHFDPC)时，用本发明的肽处理后测量吸光度，以确认是否有促进HHFDPC真皮乳头细胞增殖的作用。
具体而言，将HHFDPC(Sciencell，美国)以4×103个细胞/孔接种在96孔培养板中，在MSC完全培养基(间充质干细胞完全培养基，Sciencell，美国)中培养24小时，然后将培养基替换为无血清MSC完全培养基并再培养24小时。然后，用浓度分别为500nM、5μM和50μM的制备实施例中制备的SEQ ID NO:1的肽处理HHFDPC，在37℃下培养72小时。作为阳性对照，使用1μM浓度的米诺地尔进行处理，并且作为阴性对照，使用未作任何处理的HHFDPC。然后，加入10μl的5mg/mL MTT溶液，并在37℃CO2培养箱中培养4小时以染色细胞。去除培养基后，将细胞用100μl的DMSO处理并摇动10分钟，通过使用分光光度计测量540nm波长处的吸光度来确认HHFDPC细胞的数量。
结果如图1所示，与未作任何处理的对照组相比，用本发明的肽处理的组中测量的吸光度更高，确认了取决于处理过的肽的浓度，HHFDPC的增殖被促进以及细胞数量进一步增加。通过上述结果，确认了本发明的肽具有增加真皮乳头细胞数量的作用，有效促进毛发生长和改善脱发，其中真皮乳头细胞对应于形成产生毛发的毛囊的细胞。
[1-2]确认与真皮乳头细胞增殖有关的因素的增强作用
在用本发明的肽处理的HHFDPC中，确认了影响细胞增殖或分化的相关因素的变化，以确定是否可以通过增加本发明的肽来促进HHFDPC的增殖和分化。
首先，通过蛋白质印迹证实了AKT和ERK的磷酸化形式，其是与HHFDPC增殖相关的信号传导分子。具体而言，将上述[实验实施例1-1]中的HHFDPC以4×105个细胞/孔接种在6孔培养板中，在MSC完全培养基(间充质干细胞完全培养基)中培养24小时，然后用无血清MSC完全培养基替换培养基并再培养24小时。之后用制备实施例中制备的SEQ ID NO:1的肽分别以500nM、5μM和50μM的浓度处理HHFDPC，并在37℃下培养24小时。作为阳性对照，使用1μM浓度的米诺地尔进行处理，作为阴性对照，使用未作任何处理的HHFDPC。然后，进行蛋白质印迹以检测磷酸化的AKT和磷酸化的ERK。用PBS洗涤后，用100μl裂解缓冲液处理细胞以破坏细胞，从而获得细胞裂解液。使用10％ SDS-PAGE凝胶电泳后，将其转移到PVDF膜上，并在室温下用5％脱脂奶封闭30分钟。为了检测磷酸化的AKT(p-AKT)和磷酸化的ERK(p-ERK)，将能够特异性结合p-AKT和p-ERK的抗p-AKT抗体和抗p-ERK抗体(Cell Signaling，美国)分别在3％ BSA中以1:1000稀释，并在4℃下与PVDF膜反应16小时。然后，用0.1％ PBS-T(PBS中的0.1％吐温-20)洗涤三次，每次15分钟，将针对上述抗体的二抗在5％脱脂奶中以1:2000稀释，并在室温下反应1小时。再次用0.1％ PBS-T(PBS中的0.1％吐温-20)洗涤三次，每次15分钟，之后通过用ECL溶液(GE Healthcare，美国)处理来检测p-AKT和p-ERK。
结果如图2所示，在用本发明的肽处理的HHFDPC中检测到与增殖相关的信号传导分子p-AKT和p-ERK，并且发现与未用肽处理的对照组相比磷酸化增加。基于上述结果，确认了本发明的肽具有活化与形成毛囊的真皮乳头细胞增殖相关的信号的作用，从而促进真皮乳头细胞的增殖并促进毛发生长。
此外，除了p-AKT和p-ERK之外，为了确认已知影响细胞增殖和分化的β-联蛋白的活化，通过蛋白质印迹确认β-联蛋白是否进入细胞核。具体而言，将[实验实施例1-1]中的HHFDPC以4×105个细胞/孔的量接种在6孔培养板中，在MSC完全培养基(间充质干细胞完全培养基)中培养24小时。接下来，将培养基替换为无血清MSC完全培养基，并再次培养24小时。之后用制备实施例中制备的SEQ ID NO:1的肽分别以500nM、5μM和50μM的浓度处理HHFDPC，并在37℃下培养24小时。作为阳性对照，使用1μM浓度的米诺地尔进行处理，并且作为阴性对照，使用未作任何处理的HHFDPC。用PBS洗涤后，使用核蛋白提取试剂盒(Thermoscientific，美国)分离细胞核中的蛋白质。使用10％ SDS-PAGE凝胶电泳后，将其转移到PVDF膜上，并在室温下用5％脱脂奶封闭30分钟。为了检测β-联蛋白，将可以特异性结合β-联蛋白的抗β-联蛋白(Cell Signaling，美国)在3％ BSA中以1:1000稀释，并在4℃下与PVDF膜反应16小时。然后，用0.1％ PBS-T(PBS中的0.1％吐温-20)洗涤三次，每次15分钟，将针对上述抗体的二抗在5％脱脂奶中以1:2000稀释，并在室温下反应1小时。再次用0.1％PBS-T(PBS中的0.1％吐温-20)洗涤三次，每次15分钟，之后通过用ECL溶液(GEHealthcare，美国)处理来检测β-联蛋白。
结果如图3所示，发现β-联蛋白移动到并存在于用本发明的肽处理的HHFDPC的细胞核中。另外，与未用肽处理的对照组相比，确认了由于β-联蛋白的活化引起的迁移增加，同时根据本发明的肽的浓度，β-联蛋白的活化被进一步促进。
此外，为了确定β-联蛋白是否移动到细胞核并被活化以影响增殖和分化，通过RT-PCR确认了作为下游因子的LEF-1、c-Myc和细胞周期蛋白D1(细胞周期蛋白D1)的表达是否随着β-联蛋白的活化而增加。具体而言，采用与先前的蛋白质印迹实验相同的方式，培养HHFDPC细胞，分别用浓度为500nM、5μM和50μM的本发明的制备实施例的肽处理，并在37℃下培养24小时。用PBS洗涤细胞后，用300μl的easy blue(Intron，韩国)处理细胞，分离RNA。然后，使用cDNA合成试剂盒(Enzynomics，韩国)通过使用纳米滴进行定量来合成cDNA，并使用LEF-1、c-Myc和细胞周期蛋白D1的引物(引物的碱基序列见下表2中)和PCR预混液(Enzynomics，韩国)进行PCR。在1.5％琼脂糖凝胶上进行电泳，然后使用条带分析系统(Bio-Rad凝胶成像系统)检测LEF-1、c-Myc和细胞周期蛋白D1的mRNA。
[表2]
结果如图4所示，在用本发明的肽处理的HHFDPC中检测到LEF-1、c-Myc和细胞周期蛋白D1的mRNA，与未作任何处理的对照组相比，mRNA的量进一步增加。因此，确认了在用本发明的肽处理的真皮乳头细胞中，LEF-1、c-Myc和细胞周期蛋白D1的表达(表达为β-联蛋白被活化)被促进，真皮乳头细胞的增殖和分化被促进，从而促进毛发形成。
[实验实施例2]确认本发明的肽对真皮乳头细胞中脱发相关蛋白表达的抑制作用
DKK-1蛋白(dickkopf相关蛋白1)是一种脱发相关蛋白，已知在脱发(尤其是男性型脱发)个体中高度表达，其表达被DHT(二氢睾酮)等激素促进。因此，通过用DHT和根据本发明的制备实施例的肽一起处理HHFDPC细胞来诱导DKK-1蛋白的表达，然后通过蛋白质印迹法测量DKK-1的表达水平，以确定是否存在抑制DKK-1蛋白表达的作用。
具体而言，将[实验实施例1-1]中的HHFDPC以4×105个细胞/孔接种在6孔培养板中，在MSC完全培养基(间充质干细胞完全培养基)中培养24小时。接下来，将培养基替换为无血清MSC完全培养基，并再次培养24小时。此外，用制备实例中制备的SEQ ID NO:1肽分别以500nM、5μM和50μM的浓度处理HHFDPC，此时同时以100nM的浓度DHT(DHT是DKK-1蛋白的表达诱导剂)处理HHFDPC，然后在37℃下培养24小时。作为阳性对照，使用了用浓度为5μM的非那雄胺处理的HHFDPC，并且作为阴性对照，使用了仅使用DHT处理以诱导DKK-1表达而未用肽处理的HHFDPC。然后，进行蛋白质印迹以检测脱发相关蛋白DKK-1蛋白。用PBS洗涤后，用裂解缓冲液处理细胞以破坏细胞，从而获得细胞裂解物。使用10％ SDS-PAGE凝胶电泳后，将其转移到PVDF膜上，并在室温下用5％脱脂奶封闭30分钟。为了检测DDK-1蛋白，将能够特异性结合DDK-1蛋白的DDK-1抗体(Cell Signaling，美国)在3％ BSA中以1:1000稀释，并在4℃下与PVDF膜反应16小时。然后，用0.1％ PBS-T(PBS中的0.1％吐温-20)洗涤三次，每次15分钟，将针对抗DKK-1抗体的二抗在5％脱脂奶中以1:2000稀释，并在室温下反应1小时。再次用0.1％PBS-T(PBS中的0.1％吐温-20)洗涤三次，每次15分钟，之后通过用ECL溶液(GEHealthcare，美国)处理来检测DKK-1蛋白。
结果如图5所示，与阴性对照组相比，发现用本发明的肽处理的HHFDPC中DKK-1蛋白的量减少。换句话说，用DHT处理的真皮乳头细胞会增加脱发相关蛋白(阴性对照)的表达。然而，当用本发明的肽处理时，通过DHT处理增加的DKK-1蛋白的量在HHFDPC中再次减少，并且DKK-1的增加的表达根据本发明的肽的浓度而再次降低。因此，确认了本发明的肽具有抑制脱发的作用。
[实验实施例3]确认本发明的肽对促进外根鞘细胞活性的作用
使用根据上述制备实施例制备的由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的本发明的肽，确认了其是否促进外根鞘细胞(一种形成毛囊的细胞)的活性。
具体而言，将HHORSC(人头发外根鞘细胞，Sciencell，美国)以4×105个细胞/孔接种在6孔培养板中，然后在MSC完全培养基(间充质干细胞完全培养基)中培养24小时。接下来，将培养基替换为无血清MSC完全培养基，并再次培养24小时。然后，用浓度分别为500nM、5μM和50μM的制备实施例中制备的SEQ ID NO:1的肽处理HHORSC，在37℃下培养72小时。作为阳性对照，使用50nM浓度的EGF进行处理，并且作为阴性对照，使用未作任何处理的HHORSC。用PBS洗涤后，用300μl的easy blue(Intron，韩国)处理，以分离RNA。然后，使用cDNA合成试剂盒(Enzynomics，韩国)通过使用纳米滴进行定量来合成cDNA，并使用Ha3-II、角蛋白14和角蛋白19的引物(引物的碱基序列见下表3中)和PCR预混液(Enzynomics，韩国)进行PCR。在1.5％琼脂糖凝胶上进行电泳，然后使用条带分析系统(Bio-Rad凝胶成像系统)检测Ha3-II、角蛋白14和角蛋白19的mRNA。
[表3]
SEQ ID NO 序列名称 碱基序列
10 Ha3-II正向引物 (5')GATCATCGAGCTGAGACGCA(3')
11 Ha3-II反向引物 (5')CTGGCCCCAGGGTATCTAGT(3')
12 角蛋白14正向引物 (5')CCAAATCCGCACCAAGGTCA(3')
13 角蛋白14反向引物 (5')GTATTGATTGCCAGGAGGGGG(3')
14 角蛋白19正向引物 (5')CGCGGCGTATCCGTGTCCTC(3')
15 角蛋白19反向引物 (5')AGCCTGTTCCGTCTCAAACTTGGT(3')
结果如图6所示，在用本发明的肽处理的HHORSC中检测到Ha3-II、角蛋白14和角蛋白19的mRNA，并且与未作任何处理的对照组相比，mRNA的量进一步增加。因此，确认了随着细胞活性的增加，用本发明的肽处理的外根鞘细胞中上述细胞因子的表达增加。此外，确认了本发明的肽具有增加外根鞘细胞活性的作用，外根鞘细胞形成毛囊并有助于形成毛发。
[实验实施例4]确认本发明的肽对促进生发基质细胞活性的作用
使用根据上述制备实施例制备的由SEQ ID NO:1的氨基酸序列组成的本发明肽，确认了其是否促进与生发基质细胞(一种形成毛发的细胞)活性相关的转录因子的表达。
具体而言，将HHGMC(人头发生发基质细胞，Sciencell，美国)以4×105个细胞/孔接种在6孔培养板中，然后在MSC完全培养基(间充质干细胞完全培养基)中培养24小时。接下来，将培养基替换为无血清MSC完全培养基，并再次培养24小时。之后用制备实施例中制备的SEQ ID NO:1的肽分别以500nM、5μM和50μM的浓度处理HHGMC，并在37℃下培养72小时。作为阳性对照，使用50nM浓度的EGF进行处理，并且作为阴性对照，使用未作任何处理的HHGMC。用PBS洗涤后，用300μl的easy blue(Intron，韩国)处理，以分离RNA。然后，使用cDNA合成试剂盒(Enzynomics，韩国)通过使用纳米滴进行定量来合成cDNA，并使用MSX2的引物(引物的碱基序列在下表4中列出)和PCR预混液(Enzynomics，韩国)进行PCR。在1.5％琼脂糖凝胶上进行电泳，并且使用条带分析系统(Bio-Rad凝胶成像系统)检测MSX2 mRNA。
[表4]
SEQ ID NO 序列名称 碱基序列
16 MSX2正向引物 (5')CGGTCAAGTCGGAAAATTCA(3')
17 MSX2反向引物 (5')GAGGAGCTGGGATGTGGTAA(3')
结果如图7所示，在用本发明的肽处理的HHGMC中检测到MSX2mRNA，并且与未作处理的对照组相比，mRNA的量进一步增加。因此，确认了在用本发明的肽处理的生发基质细胞中，与细胞活性相关的基因的转录和相应活性随着转录因子MSX2的表达增加而增加，本发明的肽通过增加生发基质细胞的活性，具有促进毛发形成以及预防和改善脱发的作用。
在上文中，仅就所描述的实施方案详细描述了本发明，但对于本领域技术人员来说，在本发明的技术范围内显然可以进行各种更改和修改，并且这种更改和修改自然属于所附权利要求的范围。

Claims (16)

1.具有预防脱发或促进毛发生长活性的肽，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽促进与毛发形成有关的细胞的增殖或活性。
3.用于预防脱发或促进毛发生长的组合物，其包含权利要求1所述的肽。
4.根据权利要求3所述的用于预防脱发或促进毛发生长的组合物，其中所述的肽以0.01μM至100μM的浓度包含在所述组合物中。
5.根据权利要求3所述的用于预防脱发或促进毛发生长的组合物，其中所述组合物通过促进选自由真皮乳头细胞、外根鞘细胞和生发基质细胞组成的组的一种或多种细胞的活性来诱导毛发形成。
6.根据权利要求3所述的用于预防脱发或促进毛发生长的组合物，其中所述组合物诱导真皮乳头细胞中选自由AKT和ERK组成的组的一种或多种磷酸化。
7.根据权利要求3所述的用于预防脱发或促进毛发生长的组合物，其中所述组合物诱导真皮乳头细胞中β-联蛋白的活化。
8.根据权利要求3所述的用于预防脱发或促进毛发生长的组合物，其中所述组合物促进真皮乳头细胞中选自由LEF-1、c-Myc和细胞周期蛋白D1组成的组的一种或多种的表达。
9.根据权利要求3所述的用于预防脱发或促进毛发生长的组合物，其中所述组合物抑制真皮乳头细胞中DKK-1蛋白的表达。
10.根据权利要求3所述的用于预防脱发或促进毛发生长的组合物，其中所述组合物促进外毛根鞘细胞中选自由Ha3-II、角蛋白14和角蛋白19组成的组的一种或多种的表达。
11.根据权利要求3所述的用于预防脱发或促进毛发生长的组合物，其中所述组合物促进生发基质细胞中MSX2蛋白的表达。
12.用于预防或治疗脱发的药物组合物，其包含权利要求1所述的肽。
13.根据权利要求12所述的用于预防或治疗脱发的药物组合物，其中所述药物组合物是外用皮肤制剂。
14.用于预防或改善脱发的化妆品组合物，其包含权利要求1所述的肽。
15.根据权利要求14所述的用于预防或改善脱发的化妆品组合物，其中所述化妆品组合物是外用皮肤制剂。
16.根据权利要求14所述的用于预防或改善脱发的化妆品组合物，其中所述化妆品组合物具有选自由溶液、悬浮液、乳液、凝胶、洗液、精华液、霜、粉、皂、洗发剂、护发素、包装面膜、含有表面活性剂的清洁剂、清洁泡沫、清洁水、油、粉底液、粉底霜和喷雾组成的组中的任一种制剂。
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