CN118055758A - 丁丙诺啡的稳定调配物 - Google Patents
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Abstract
描述了通过施用包含丁丙诺啡或其盐的调配物来向动物例如猫提供疼痛缓解的方法。还提供了包含丁丙诺啡或其盐和选自丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)及其组合的添加剂的调配物以及储存和使用此类调配物的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2021年9月30日提交的美国临时专利申请号63/250,723和于2022年6月3日提交的美国临时专利申请号63/348,962的优先权，该美国临时专利申请中的公开内容全文并入本文。
技术领域
本公开涉及含有丁丙诺啡或其盐的调配物、方法、用途和装置。本公开提供了为动物(例如猫)提供疼痛缓解的方法。本公开涉及丁丙诺啡或其盐的稳定调配物。本公开进一步提供了储存和运输丁丙诺啡或其盐的稳定调配物的方法以及用于治疗或控制疼痛(诸如与猫的外科手术相关的术后疼痛)的相关使用方法。
背景技术
丁丙诺啡是一种强效的μ-阿片受体部分激动剂，已被证明当通过多种不同的施用途径(包括经皮、静脉内、肌内、皮下、硬膜外、鞘内或舌下)递送时有效控制广泛范围患者的疼痛。
ZORBIUM(丁丙诺啡经皮溶液)是丁丙诺啡的长效经皮调配物，例如用于控制与猫的外科手术相关的术后疼痛。ZORBIUM的初始调配物需要冷藏储存(5℃)以防止活性成分(盐酸丁丙诺啡)降解。即使冷藏储存，保质期也只有6个月左右。药品的冷链储存和分配不仅不方便且成本高昂，而且会将产品的分配范围限制在具有适当储存设备和足够产品储存空间的地点。因此，需要含有丁丙诺啡的调配物，其分配和储存不需要冷藏。此外，仍然需要含有丁丙诺啡的稳定调配物，其即使在室温和/或升高的温度的储存条件下也表现出延长的保质期(例如6个月或更长)。
发明内容
本发明的一个方面是一种调配物，其包含丁丙诺啡或其盐和至少一种选自丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)及其组合组成的组的添加剂。
本发明的另一个方面是一种用于储存调配物的方法，所述方法包括在大于5℃的温度下储存调配物。
本发明的又一个方面是一种用于运输调配物的方法，所述方法包括在大于5℃的温度下运输调配物。
本发明的另外的方面是一种用于减轻有此需要的哺乳动物受试者的疼痛的方法，所述方法包括向受试者施用调配物。
附图说明
图1显示了UPLC(超高效液相色谱)和MS(质谱)参数。
图2和图3显示了温度应激的丁丙诺啡调配物的UPLC色谱图，包括其降解产物作为峰A和B。
图4A和图4B显示了峰A的MS谱。
图4C显示了峰A的MS谱，其中m/z 933离子以较低强度提取。
图5显示了峰B的MS谱。
图6显示了调配物K在25℃和30℃经24个月的总降解的变化。
图7显示了调配物K在25℃和30℃的添加剂长期稳定性。
图8显示了调配物K在25℃和30℃经24个月的重量损失调整效力的变化。
图9显示了调配物A至P中相对于使用的BHA和BHT的量的编码水平在25℃经36个月的预测效力变化。
图10显示了调配物A至P中相对于BHA和BHT的总目标量(wt/wt％)的效力预测变化。
图11显示了每种试管类型(PF113或PF413)的调配物A至P中相对于BHA和BHT的总目标量(wt/wt％)的效力预测变化。
图12显示了调配物A、B、N和O相对于氮(是(Y)或否(N))的预测效力变化并与管类型(PF113或PF413)重叠。
具体实施方式
本公开涉及含有丁丙诺啡或其盐的调配物、方法、用途和装置。本公开提供了为动物(例如猫)提供疼痛缓解的方法。本公开进一步涉及丁丙诺啡的稳定调配物。本公开进一步提供了储存和运输丁丙诺啡的稳定调配物的方法以及用于治疗或控制疼痛(诸如与猫的外科手术相关的术后疼痛)的相关使用方法。
各种使用方法涉及治疗、控制和/或预防有此需要的动物(特别是猫)的疼痛。这些方法可以包括向动物施用包含治疗有效量的丁丙诺啡或其盐的药物组合物。药物组合物可以配制为液体调配物(并且例如优选不是贴剂的形式)。施用可以是如本文所述的经皮施用(例如应用于动物的颈背区)。此外，治疗、控制和/或预防的疼痛可以是与外科手术相关的术后疼痛(例如在猫中)。
申请人出乎意料且令人惊奇地发现，以低浓度调配丁丙诺啡与某些添加剂(例如丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)或其组合)有利地减少或消除活性成分的降解，从而提供至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月的长期调配物稳定性。进一步出乎意料地发现，这些添加剂的组合即使在不冷藏和在室温(约25℃)条件下储存时也提供长期调配物稳定性。因此，本发明提供了改善的丁丙诺啡调配物，其具有大大延长的保质期并且不需要冷链储存和运输。包含丁丙诺啡的本公开的调配物显示在环境温度和较高温度下长时间稳定。
调配物可以包含任何合适量的丁丙诺啡或其盐。例如，丁丙诺啡或其盐的浓度可以为约5mg/mL或更高、约10mg/mL或更高、约15mg/mL或更高、约20mg/mL或更高、约25mg/mL或更高、约30mg/mL或更高、约35mg/mL或更高或约40mg/mL或更高。在一些实施例中，丁丙诺啡或其盐的浓度为约5mg/mL至约40mg/mL、约10mg/mL至约35mg/mL或约10mg/mL至约30mg/mL。在进一步的实施例中，丁丙诺啡或其盐的浓度为约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL、约15mg/mL、约16mg/mL、约17mg/mL、约18mg/mL、约19mg/mL、约20mg/mL、约21mg/mL、约22mg/mL、约23mg/mL、约24mg/mL、约25mg/mL、约26mg/mL、约27mg/mL、约28mg/mL、约29mg/mL或约30mg/mL。在一些实施例中，丁丙诺啡以盐存在，例如盐酸丁丙诺啡。
丁丙诺啡调配物可以任选地包含增渗剂，特别是在旨在用于经皮施用的那些调配物中。增渗剂可以通过破坏皮肤脂质的堆积从而改变角质层的屏障功能、改变药物在角质层-表皮界面的分配和/或改变药物的热力学特性来发挥其作用。
增渗剂可以以任何合适的量存在。例如，增渗剂的浓度可以为约20mg/mL或更高、约30mg/mL或更高、约40mg/mL或更高、约50mg/mL或更高或约60mg/mL或更高。在一些实施例中，增渗剂的浓度为约20mg/mL至约70mg/mL、约30mg/mL至约60mg/mL或约40mg/mL至约60mg/mL。在其他实施例中，增渗剂的浓度为约40mg/mL、约41mg/mL、约42mg/mL、约43mg/mL、约44mg/mL、约45mg/mL、约46mg/mL、约47mg/mL、约48mg/mL、约49mg/mL、约50mg/mL、约51mg/mL、约52mg/mL、约53mg/mL、约54mg/mL、约55mg/mL、约56mg/mL、约57mg/mL、约58mg/mL、约59mg/mL或约60mg/mL。合适的增渗剂的实例可以包括帕地马酯O。
在一些实施例中，丁丙诺啡调配物在标准室温和压力下是液体。这有助于调配物经皮施用到受试者的皮肤上以及其他施用途径。
液体调配物通常包括溶剂。例如，可以应用挥发性溶剂来帮助经皮施用期间调配物的应用和吸收。合适的挥发性溶剂包括醇，诸如异丙醇、乙醇及其组合。在一些实施例中，溶剂是乙醇(无水乙醇)。
根据本发明，丁丙诺啡调配物包含至少一种选自由以下组成的组的某些添加剂：丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)及其组合。已发现添加一种或多种这些添加剂可以增强长期储存稳定性和/或消除冷藏储存以维持稳定性的需要。在一些实施例中，调配物含有BHA和BHT的组合。在一些实施例中，调配物中的抗氧化剂由BHA和BHT组成或基本上由BHA和BHT组成(即，构成抗氧化剂总量的>90wt.％或甚至95wt.％)。这种添加剂组合可在各种温度和储存条件下提供出色的调配物稳定性。
至少一种添加剂(BHA和/或BHT)的浓度可以是约0.1mg/mL或更高、约0.2mg/mL或更高、约0.3mg/mL或更高、约0.4mg/mL或更高、约0.5mg/mL或更高、约0.6mg/mL或更高、约0.8mg/mL或更高、约0.9mg/mL或更高、约1.0mg/mL或更高、约1.1mg/mL或更高、约1.2mg/mL或更高、约1.3mg/mL或更高、约1.4mg/mL或更高或约1.5mg/mL或更高。在一些实施例中，至少一种添加剂的浓度为约0.1mg/mL至约1.5mg/mL、约0.1mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约0.9mg/mL、约0.3mg/mL至约0.9mg/mL、约0.4mg/mL至约0.9mg/mL、约0.5mg/mL至约0.9mg/mL或约0.6mg/mL至约0.8mg/mL。
BHA的浓度通常为约0.04mg/mL或更高、约0.1mg/mL或更高、约0.2mg/mL或更高、约0.3mg/mL或更高、约0.4mg/mL或更高、约0.5mg/mL或更高、约0.7mg/mL或更高或约1.0mg/mL或更高。例如，在一些实施例中，BHA的浓度为约0.04mg/mL至约1.0mg/mL、约0.1mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约0.7mg/mL、约0.3mg/mL至约0.7mg/mL、约0.3mg/mL至约0.6mg/mL、约0.3mg/mL至约0.5mg/mL或约0.3mg/mL至约0.4mg/mL的BHA。
BHT的浓度通常为约0.1mg/mL或更高、约0.2mg/mL或更高、约0.3mg/mL或更高、约0.4mg/mL或更高、约0.5mg/mL或更高、约0.7mg/mL或更高或约1.0mg/mL或更高。例如，在一些实施例中，BHT的浓度为约0.1mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约0.7mg/mL、约0.3mg/mL至约0.7mg/mL、约0.3mg/mL至约0.6mg/mL、约0.3mg/mL至约0.5mg/mL或约0.3mg/mL至约0.4mg/mL。
在含有BHA和BHT添加剂两者的调配物中，BHT与BHA的重量比可为约1.1:1或更大、约2:1或更大、约5:1或更大或约10:1或更大。如实例1中详细讨论的，BHA和BHT两者的存在，特别是当BHT以至少等于BHA的量存在时，减缓了这两种化合物的减少速率并提供了优异的调配物稳定性。在一些实施例中，BHT与BHA的重量比为约1:1。
在一些实施例中，调配物包含盐酸丁丙诺啡、帕地马酯O、乙醇以及BHA和BHT添加剂的组合。在此类实施例中，盐酸丁丙诺啡的浓度为约10mg/mL至约30mg/mL；帕地马酯O的浓度为约40mg/mL至约60mg/mL；BHA和BHT的组合的浓度为约0.5mg/mL至约0.9mg/mL，其中BHT与BHA的重量比为约1:1或更大；和包含乙醇的溶剂。
本发明调配物中丁丙诺啡的稳定性可以通过确定丁丙诺啡降解产物浓度的相对降低来评估。这些丁丙诺啡降解产物在实例1中被鉴定和进一步描述。具体地，丁丙诺啡降解产物是伪丁丙诺啡(丁丙诺啡的二聚体)和/或其位置异构体。
在一些实施例中，调配物是稳定的，使得在25℃和更高温度储存长达3个月、6个月、9个月、12个月或24个月后，调配物中丁丙诺啡降解产物的浓度低于不含BHA和/或BHT的其他方面相同的调配物的浓度。
在诸如这些的各种实施例中，在25℃储存3个月后，调配物中丁丙诺啡降解产物的浓度可以为约0.05mg/mL或更低、约0.04mg/mL或更低、约0.03mg/mL或更低、约0.02mg/mL或更低、约0.01mg/mL或更低、约0.009mg/mL或更低、约0.008mg/mL或更低、约0.007mg/mL或更低、约0.006mg/mL或更低、约0.005mg/mL或更低、约0.004mg/mL或更低、约0.003mg/mL或更低、约0.002mg/mL或更低或约0.001mg/mL或更低。在该实施例和其他实施例中，在30℃储存3个月后，调配物中丁丙诺啡降解产物的浓度可以为约0.08mg/mL或更低、约0.07mg/mL或更低、约0.06mg/mL或更低、约0.05mg/mL或更低、约0.04mg/mL或更低、约0.03mg/mL或更低、约0.02mg/mL或更低、约0.01mg/mL或更低、约0.009mg/mL或更低、约0.008mg/mL或更低、约0.007mg/mL或更低、约0.006mg/mL或更低、约0.005mg/mL或更低、约0.004mg/mL或更低、约0.003mg/mL或更低、约0.002mg/mL或更低或约0.001mg/mL或更低。在另外的实施例中，在40℃储存3个月后，调配物中丁丙诺啡降解产物的浓度可以为约3mg/mL或更低、约2.5mg/mL或更低、约2mg/mL或更低、约1.5mg/mL或更低、约1mg/mL或更低、约0.90mg/mL或更低、约0.80mg/mL或更低、约0.70mg/mL或更低、约0.60mg/mL或更低、约0.50mg/mL或更低、约0.40mg/mL或更低、约0.30mg/mL或更低、约0.20mg/mL或更低、约0.10mg/mL或更低、约0.09mg/mL或更低、约0.08mg/mL或更低、约0.07mg/mL或更低、约0.06mg/mL或更低、约0.05mg/mL或更低、约0.04mg/mL或更低、约0.03mg/mL或更低、约0.02mg/mL或更低或约0.01mg/mL或更低。在仍另外的实施例中，在25℃储存12个月后，调配物中丁丙诺啡降解产物的浓度可以为约0.20mg/mL或更低、约0.15mg/mL或更低、约0.10mg/mL或更低、约0.09mg/mL或更低、约0.08mg/mL或更低、约0.07mg/mL或更低、约0.06mg/mL或更低、约0.05mg/mL或更低、约0.04mg/mL或更低、约0.03mg/mL或更低、约0.02mg/mL或更低、约0.01mg/mL或更低、约0.009mg/mL或更低、约0.008mg/mL或更低、约0.007mg/mL或更低、约0.006mg/mL或更低、约0.005mg/mL或更低、约0.004mg/mL或更低、约0.003mg/mL或更低、约0.002mg/mL或更低或约0.001mg/mL或更低。
本发明的调配物可以包装为单位剂量。单位剂量可以是任何体积。例如，单位剂量可以为约0.5mL至约1.0mL。在一些实施例中，单位剂量为约0.7mL。在其他实施例中，单位剂量为约1.0mL。
单位剂量可以包含在任何适当的容器中。在一些实施例中，容器是管。在一些实施例中，管是铝和聚合物层压管，例如来自Neopac US，Inc.(北卡罗来纳州威尔逊)的PF113管。
丁丙诺啡的剂量可以在约1mg/kg至约10mg/kg、约2mg/kg至约8mg/kg或约2.5mg/kg至约7mg/kg的范围内。
本公开还涉及用于储存本文所述的调配物的方法，所述方法包括在大于5℃的温度下储存调配物。调配物可以有利地储存在约5℃至约25℃的温度下。调配物可以储存长达6个月、9个月、12个月、24个月、36个月或更长时间。
本公开的另一方面是一种用于运输本文所述的调配物的方法，所述方法包括在大于5℃的温度下运输调配物。调配物可以在约5℃至约25℃的温度下运输。通过提供在长期储存和运输操作期间甚至在没有冷藏的情况下也能保持稳定性和功效的调配物，简化了调配物的处理和施用。
本公开进一步涉及一种用于减轻有此需要的哺乳动物受试者的疼痛的方法，所述方法包括向受试者施用本文所述的调配物。疼痛可以是与外科手术相关的术后疼痛。哺乳动物受试者可以是任何哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物受试者是伴侣动物，诸如猫科动物或犬科动物。
调配物通常在与其储存温度相似或大致相同的温度下施用，例如约5℃至约25℃、约10℃至约25℃或约15℃至约25℃。例如，可以在与施用前储存调配物的温度相差5℃以内的温度施用调配物。因为本文描述的调配物在宽温度范围内稳定并且不需要冷藏，所以在施用前不需要加热调配物。本发明提供了改善的丁丙诺啡调配物，其具有9个月、12个月、24个月、36个月或更长的更长保质期且不需要冷链储存和运输(例如可以储存在约25℃)。
调配物可以经皮、静脉内、肌内、皮下、硬膜外、鞘内或舌下施用。在一些实施例中，调配物经皮施用。
本发明的调配物可以包装在涂药器中，该涂药器包括用于容纳调配物的容器和用于将调配物应用于受试者的涂药器尖端。涂药器尖端可被设计成使得产品方便地通过毛发到达皮肤，而无需为应用部位剃毛。本发明的调配物可以包装在单位剂量包中。优选的是，包装包含单剂量的调配物。包装可以是任何合适的材料，诸如铝聚合物层压管，其防止溶剂挥发或氧气进入。本公开提供了一种用于治疗伴侣动物疼痛的方法中的装置。所述装置包含用于在室温下储存如本文所述的TBS调配物的容器和用于将调配物施用于所述动物的皮肤的涂药器。涂药器优选适合于通过伴侣动物的皮毛应用调配物。
可以对颈背区(颅底)局部施用治疗。例如，如有必要，可以通过分开毛发将涂药器管尖端直接放置在应用部位处的皮肤上，并且在单个位置处施用整个剂量体积。可替代地，剂量体积可以分配在两个或更多个位点上。可以通过轻轻按住受试者(例如猫)来应用调配物，以防止在应用过程中抖动或摩擦。将涂药器与皮肤接触并分配内容物。将涂药器从应用部位取出，同时尽量避免接触毛发。调配物干燥时(施用后约30分钟)，应避免接触应用部位。
定义
除非另有定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。在有冲突的情况下，将以本文件(包含定义)为准。虽然以下描述了优选的方法和材料，但是与本文所描述的那些类似或相当的方法和材料可以用于本发明的实施或测试中。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用以其整体并入本文。本文所公开的材料、方法和实例仅是说明性的，而不旨在是限制性的。
当与可测量的数值变量结合使用时，术语“约”是指该变量的指示值以及在该指示值的实验误差内或在该指示值的±10％内的所有变量值，以较大者为准。
术语“有效量”是指给予受试者期望益处的量且包含用于治疗或控制两者的施用。所述量可以因个体受试者而异，并且将取决于许多因素，包含受试者的总体身体状况和待治疗病状的潜在原因的严重程度、伴随治疗以及用于将期望响应维持在有益水平的本公开的化合物的量。
作为本领域技术人员，主治诊断医师可以通过使用已知技术以及通过观察在类似情况下获得的结果而容易地确定有效量。在确定有效量、剂量时，主治诊断医师要考虑许多因素，包含但不限于：患者的种类；患者的体型、年龄和一般健康状况；所涉及的具体病状、病症、感染或疾病；病状、病症或疾病的程度或者涉及程度或严重程度；个体患者的响应；所施用的特定化合物；施用模式；所施用的制剂的生物利用度特性；所选择的给药方案；伴随药物的使用；以及其它相关情况。本公开的有效量，即活性成分治疗剂量，可以在例如0.5mg至100mg的范围内。具体的量可以由技术人员确定。尽管这些剂量是基于体重约1kg至约20kg的受试者，但诊断医师将能够为体重超出该体重范围的受试者确定适当的剂量。本公开的有效量，即活性成分治疗剂量，可以在例如0.1mg至10mg/kg受试者的范围内。预期给药方案为每日、每周或每月施用。
术语“受试者”和“患者”是指包括诸如狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、白鼬、牛、马、绵羊、山羊和猪等非人哺乳动物。更具体的受试者是哺乳动物宠物或伴侣动物，诸如狗和猫以及小鼠、大鼠、豚鼠、白鼬和兔。
术语“治疗中(treating)”、“待治疗(to treat)”、“已治疗(treated)”或“治疗(treatment)”包括但不限于抑制、减缓、停止、减少、改善、逆转现有症状的进展或严重性，或者预防病症、病状或疾病。可以治疗性地应用或施用治疗。
技术人员将理解，本公开的某些化合物以异构体存在。本公开的化合物的所有立体异构体，包含呈任何比率的几何异构体、对映异构体和非对映异构体，被设想为在本公开的范围内。技术人员还将理解，本公开的某些化合物以互变异构体存在。本公开化合物的所有互变异构形式均被认为在本公开的范围内。
对于本文中数值范围的列举，明确地设想了在其之间具有相同的精确程度的每个中间数字。例如，对于6-9的范围，除了6和9之外，设想了数字7和8；并且对于范围6.0-7.0，明确考虑了数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。
在一个实施例中，调配物可以包含丁丙诺啡或其盐和至少一种选自丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)及其组合组成的组的添加剂。
丁丙诺啡或其盐的浓度可以为约5mg/mL或更高、约10mg/mL或更高、约15mg/mL或更高、约20mg/mL或更高、约25mg/mL或更高、约30mg/mL或更高、约35mg/mL或更高或约40mg/mL或更高。丁丙诺啡或其盐的浓度可以为约5mg/mL至约40mg/mL、约10mg/mL至约35mg/mL或约10mg/mL至约30mg/mL。丁丙诺啡或其盐的浓度可以为约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL、约15mg/mL、约16mg/mL、约17mg/mL、约18mg/mL、约19mg/mL、约20mg/mL、约21mg/mL、约22mg/mL、约23mg/mL、约24mg/mL、约25mg/mL、约26mg/mL、约27mg/mL、约28mg/mL、约29mg/mL或约30mg/mL。
丁丙诺啡或其盐可以包括盐酸丁丙诺啡。
调配物可以进一步包含增渗剂。增渗剂的浓度可以为约20mg/mL或更高、约30mg/mL或更高、约40mg/mL或更高、约50mg/mL或更高或约60mg/mL或更高。增渗剂的浓度可以为约20mg/mL至约70mg/mL、约30mg/mL至约60mg/mL或约40mg/mL至约60mg/mL。增渗剂的浓度可以为约40mg/mL、约41mg/mL、约42mg/mL、约43mg/mL、约44mg/mL、约45mg/mL、约46mg/mL、约47mg/mL、约48mg/mL、约49mg/mL、约50mg/mL、约51mg/mL、约52mg/mL、约53mg/mL、约54mg/mL、约55mg/mL、约56mg/mL、约57mg/mL、约58mg/mL、约59mg/mL或约60mg/mL。增渗剂可包括帕地马酯O。
调配物可以进一步包含溶剂。溶剂可以是挥发性溶剂。溶剂可以选自由异丙醇、乙醇及其组合组成的组。溶剂可以包含乙醇。
调配物可以是稳定的，使得在25℃储存长达3个月、6个月、9个月、12个月或24个月后，调配物中丁丙诺啡降解产物的浓度低于不含BHA和/或BHT的其他方面相同的调配物的浓度。
在25℃储存3个月后，调配物中丁丙诺啡降解产物的浓度可以为约0.05mg/mL或更低、约0.04mg/mL或更低、约0.03mg/mL或更低、约0.02mg/mL或更低、约0.01mg/mL或更低、约0.009mg/mL或更低、约0.008mg/mL或更低、约0.007mg/mL或更低、约0.006mg/mL或更低、约0.005mg/mL或更低、约0.004mg/mL或更低、约0.003mg/mL或更低、约0.002mg/mL或更低或约0.001mg/mL或更低。
在30℃储存3个月后，调配物中丁丙诺啡降解产物的浓度可以为约0.08mg/mL或更低、约0.07mg/mL或更低、约0.06mg/mL或更低、约0.05mg/mL或更低、约0.04mg/mL或更低、约0.03mg/mL或更低、约0.02mg/mL或更低、约0.01mg/mL或更低、约0.009mg/mL或更低、约0.008mg/mL或更低、约0.007mg/mL或更低、约0.006mg/mL或更低、约0.005mg/mL或更低、约0.004mg/mL或更低、约0.003mg/mL或更低、约0.002mg/mL或更低或约0.001mg/mL或更低。
在40℃储存3个月后，调配物中丁丙诺啡降解产物的浓度可以为约3mg/mL或更低、约2.5mg/mL或更低、约2mg/mL或更低、约1.5mg/mL或更低、约1mg/mL或更低、约0.90mg/mL或更低、约0.80mg/mL或更低、约0.70mg/mL或更低、约0.60mg/mL或更低、约0.50mg/mL或更低、约0.40mg/mL或更低、约0.30mg/mL或更低、约0.20mg/mL或更低、约0.10mg/mL或更低、约0.09mg/mL或更低、约0.08mg/mL或更低、约0.07mg/mL或更低、约0.06mg/mL或更低、约0.05mg/mL或更低、约0.04mg/mL或更低、约0.03mg/mL或更低、约0.02mg/mL或更低或约0.01mg/mL或更低。
在25℃储存12个月后，调配物中丁丙诺啡降解产物的浓度可以为约0.20mg/mL或更低、约0.15mg/mL或更低、约0.10mg/mL或更低、约0.09mg/mL或更低、约0.08mg/mL或更低、约0.07mg/mL或更低、约0.06mg/mL或更低、约0.05mg/mL或更低、约0.04mg/mL或更低、约0.03mg/mL或更低、约0.02mg/mL或更低、约0.01mg/mL或更低、约0.009mg/mL或更低、约0.008mg/mL或更低、约0.007mg/mL或更低、约0.006mg/mL或更低、约0.005mg/mL或更低、约0.004mg/mL或更低、约0.003mg/mL或更低、约0.002mg/mL或更低或约0.001mg/mL或更低。
丁丙诺啡降解产物可以包含丁丙诺啡的聚合物。
丁丙诺啡降解产物可以包含丁丙诺啡的二聚体和/或其位置异构体。
至少一种添加剂的浓度可以为约0.1mg/mL或更高、约0.2mg/mL或更高、约0.3mg/mL或更高、约0.4mg/mL或更高、约0.5mg/mL或更高、约0.6mg/mL或更高、约0.8mg/mL或更高、约0.9mg/mL或更高、约1.0mg/mL或更高、约1.1mg/mL或更高、约1.2mg/mL或更高、约1.3mg/mL或更高、约1.4mg/mL或更高或约1.5mg/mL或更高。
至少一种添加剂的浓度可以为约0.1mg/mL至约1.5mg/mL、约0.1mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约0.9mg/mL、约0.3mg/mL至约0.9mg/mL、约0.4mg/mL至约0.9mg/mL、约0.5mg/mL至约0.9mg/mL或约0.6mg/mL至约0.8mg/mL。
调配物可以包含BHA。调配物可以包含BHT。调配物可以包含BHA和BHT，或者调配物中的抗氧化剂由BHA和BHT组成或基本上由BHA和BHT组成(即，构成抗氧化剂总量的>90wt.％或甚至95wt.％)。BHA的浓度可以为约0.04mg/mL或更高、约0.1mg/mL或更高、约0.2mg/mL或更高、约0.3mg/mL或更高、约0.4mg/mL或更高、约0.5mg/mL或更高、约0.7mg/mL或更高或约1.0mg/mL或更高。BHA的浓度可以为约0.04mg/mL至约1.0mg/mL、约0.1mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约0.7mg/mL、约0.3mg/mL至约0.7mg/mL、约0.3mg/mL至约0.6mg/mL、约0.3mg/mL至约0.5mg/mL或约0.3mg/mL至约0.4mg/mL的BHA。BHT的浓度可以为约0.1mg/mL或更高、约0.2mg/mL或更高、约0.3mg/mL或更高、约0.4mg/mL或更高、约0.5mg/mL或更高、约0.7mg/mL或更高或约1.0mg/mL或更高。BHT的浓度可以为约0.1mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约0.7mg/mL、约0.3mg/mL至约0.7mg/mL、约0.3mg/mL至约0.6mg/mL、约0.3mg/mL至约0.5mg/mL或约0.3mg/mL至约0.4mg/mL。
BHT与BHA的重量比可以为约1.1:1或更大、约2:1或更大、约5:1或更大、或约10:1或更大。
调配物可以包含：
约10mg/mL至约30mg/mL的盐酸丁丙诺啡；
约40mg/mL至约60mg/mL帕地马酯O；
约0.5mg/mL至约0.9mg/mL的BHA和BHT的组合，其中BHT与BHA的重量比为约1:1或更大；和
包含乙醇的溶剂。
调配物可以包装为单位剂量。单位剂量可以包含在铝和聚合物层压管中。单位剂量可以为约0.5ml至约1.0ml。单位剂量可以为约1.0ml。
在一个实施例中，用于储存本文所述的调配物的方法可以包括在大于5℃的温度下储存该调配物。调配物可以在约5℃至约25℃的温度下储存。调配物可以保存长达12个月、24个月或36个月。调配物可在约25℃储存。
在一个实施例中，用于运输本文所述的调配物的方法可以包括在大于5℃的温度下运输调配物。调配物可以在约5℃至约25℃的温度下运输。调配物可在约25℃的温度下运输。
在一个实施例中，用于减轻有此需要的哺乳动物受试者的疼痛的方法可以包括向受试者施用本文所述的调配物。调配物可以经皮、静脉内、肌内、皮下、硬膜外、鞘内或舌下施用。调配物可以经皮施用。
疼痛可以是与外科手术相关的术后疼痛。
受试者可以是猫科动物。
调配物可以在约5℃至约25℃、约10℃至约25℃、或约15℃至约25℃的温度下施用。
可以在与施用之前储存调配物的温度相差5℃以内的温度施用调配物。
可以在与施用之前储存调配物的温度大致相同的温度施用调配物。
在施用前可以不加热调配物。
实例
本发明具有多个方面，通过以下非限制性实例展示。
实例1
根据下表1和表2中描述的实验设计(DOE)制备含有不同量的添加剂BHA和BHT的十六批调配物批次的盐酸丁丙诺啡(20mg/mL丁丙诺啡，8mg/0.4mL每管)。每个调配物还含有50mg/ml的帕地马酯-O(增渗剂)和无水乙醇溶剂(Q.S.)。
表1：实验设计因素
表2：制备的调配物DOE因素组合
配方标签密钥
第一个字母 BHA-高(H)、中(M)、低(L)、无(0)
第2个字母 BHT-高(H)、中(M)、低(L)、无(0)
第3个字母 氮气-是(Y)或否(N)
后3个数字 管型-PF113或PF413
根据下表3所示的测试计划评估制备的调配物批次的稳定性。
表3：稳定性测试计划
*任选地测试(如果确定有必要)
在每个时间点，收集表4中所示的特性并用于评估。包装后最初收集0个月的数据，这些结果用作所有温度/相对湿度存储条件的通用初始时间结果。
表4：测量的特性
测量的相关物质(如表4所示)是两个最突出的峰(“降解产物1”和“降解产物2”)，当产品暴露于氧化条件时，显示这两个峰会随着时间的推移而增加。如下文进一步讨论的，这些峰对应于与伪丁丙诺啡和伪丁丙诺啡的位置异构体一致的两个降解产物。本实例中用于分析的相关物质总量是这两种单独相关物质的总和。
通过UPLC-MS法(图1)鉴定“降解产物1”和“降解产物2”。将含有丁丙诺啡且不含BHA或BHT的对照调配物在50℃应激3天。使用950μL的50/50水/乙腈稀释50μL调配物，制备用于UPLC和Aligent TOF MS分析的样品。UPLC色谱中的峰A和B分别对应于“降解产物1”和“降解产物2”(图2至3)。峰A的MS谱产生m/z 467双电荷离子和m/z 933离子(图4A至4B)。以较低强度提取m/z 933离子以获得更准确的质量值(图4C)。
经分析，最佳实验式拟合为C58H80N2O8。峰A与伪丁丙诺啡一致，伪丁丙诺啡是丁丙诺啡的二聚体，化学式为C58H80N2O8，精确质量为932.5915。伪丁丙诺啡的结构如下所示：
基于其MS谱，峰B似乎与峰A是异构体(图5)。峰B与伪丁丙诺啡的位置异构体一致。
作为比较，丁丙诺啡的化学式为C29H41NO4，精确质量为467.3036，其结构如下：
将表2中列出的每批丁丙诺啡调配物40管放入室中(每个储存条件10管)，以监测随时间的稳定性，并根据分析方法和稳定性测试计划(表3)分析效力(即丁丙诺啡浓度)和降解产物。稳定性数据如下表5至8所示。
表5：稳定性数据-效力和总降解产物。阴影单元格表示在该时间点和分析特性条件下未收集数据。
表5——续
表5——续
表6：稳定性数据-降解产物
表6——续
表6——续
表7：稳定性数据——BHA和BHT。阴影单元格表示在该时间点和分析特性条件下未收集数据。请注意，不含任何BHA或BHA的调配物A、B、N和O未评估这些特性，因此未在此表中列出。一些调配物仅含有BHA或BHT中的一种。
表7——续
表7——续
表8：稳定性数据-管重量
表8——续
表8——续
表8——续
靶向调配物的长期稳定性分析
表5至8中调配物K的24个月数据显示在图6至8中。这部分分析重点关注该调配物(调配物批次K，含有0.5％/0.5％wt/wt的BHA/BHT)。观察到效力结果呈上升趋势，这是出乎意料的，但总降解产物的结果在25℃和30℃两者下在良好产品质量的可接受范围内(图6)。BHT优先被氧化并且比BHA消耗得更快，但是BHA和BHT的总量仍然远高于起始BHA和BHT水平的10％(图7)。
为了进一步了解观察到的效力增加的潜在原因，检查了管重量数据(参见表8)。数据显示了与效力增加相关的重量趋势。特别是，重量趋势表明，有一些证据表明PF113管的重量减轻，而PF413管的重量增加。
没有观察到明显的液体从PF113管中泄漏。本研究中所有管均采用手动填充和密封，PF113包装材料下降趋势的一个潜在原因是管盖没有紧密或持久的密封，并且由于乙醇蒸气蒸发导致调配物缓慢损失体积和质量。另一种可能性是，由于手动密封未优化，乙醇溶剂从管的密封端泄漏。假设调配物批次K的重量损失是由于乙醇的蒸发损失，调整后的效力(针对EtOH损失的体积进行校正)显示在图8中。调整后的效力结果没有显著趋势。
起始效力明显高于20mg/mL的目标效力，这使得调整后的结果似乎非常接近当前批准的监管接受上限21.0mg/mL。这可能是由于这些调配物批次的手动灌装造成的，其中在灌装到管中之前可能发生了一些乙醇(EtOH)的蒸发损失，并且这种材料的商业生产将在更受控的条件下使用自动灌装线。
还评估了由于填充氮气以及两种管类型之间的差异而带来的稳定性的潜在改善，但没有发现这两者都是影响稳定性的显著因素。
结果讨论
表5的相关数据汇总如下表9所示。表9中的所有调配物在填充和使用PF113型管过程中均未使用氮气层。在表9中，“0”表示BHA和/或BHT为0mg/mL，“L”表示BHA为0.0404mg/mL，BHT为0.162mg/mL，“M”表示BHA为0.162mg/mL，BHT为0.404mg/mL，“H”表示BHA为0.404mg/mL，BHT为0.727mg/mL。表9中报告的总活性(盐酸丁丙诺啡)降解产物值是通过在给定储存温度(25℃、30℃或40℃)下且相对湿度来自表5储存3或12个月测量的总降解产物中减去初始(0个月)总降解产物来计算的。
表9：在延长的时间段和在室温或升高的温度的储存条件下，BHA和BHT减少盐酸丁丙诺啡降解产物的总量
当管在25℃和60％相对湿度下储存12个月时，仅含有BHA(调配物I)、仅含有单独BHT(调配物D)或含有BHA和BHT两者(调配物G、H、K、L和M)的测试调配物的总盐酸丁丙诺啡降解产物的范围为0.0018至0.1322mg/mL。相比之下，调配物N(不含BHA或BHT)在25℃仅3个月后就含有2.1901mg/mL的总降解产物。因此，在室温下，与不含BHA或BHT的调配物N在室温下储存储存时间的四分之一(3个月)相比，含有BHA或BHT中的至少一种的调配物即使在储存一年后也出人意料地表现出显著较低浓度的降解产物(即表现出更高的盐酸丁丙诺啡稳定性)。
在较高的储存温度和相对湿度(这两者都会对稳定性产生负面影响)下也观察到了调配物稳定性的这种令人惊讶的改善。在30℃和65％相对湿度下3个月后，含有BHA和BHT中的至少一者的测试调配物D、G、H、I、K、L和M的总盐酸丁丙诺啡降解产物的浓度范围为0.0013至0.06mg/mL。相反，调配物N含有4.3268mg/mL总盐酸丁丙诺啡降解产物。类似地，在40℃和75％相对湿度下3个月后，测试调配物D、G、H、I、K、L和M的总降解产物浓度范围为0.0188至1.9905mg/mL，而调配物N含有8.1993mg/mL总降解产物。因此，在30℃或40℃的升高储存温度下3个月后，与不含BHA或BHT的调配物N相比，具有BHA或BHT中的至少一者的调配物令人惊讶地表现出显著较低浓度的盐酸丁丙诺啡降解产物。
此外，与仅含有BHA和BHT之一的调配物(调配物D和I)和含有低(L)水平BHA或BHT的配调配物(调配物G和M)相比，含有高(H)或中(M)水平的BHA和BHT两者的调配物(调配物H、K和L)甚至更稳定。在25℃12个月以及在25℃、30℃和40℃3个月后，调配物H、K和L的累积总降解产物最低。
表7中的BHA/BHT稳定性数据进一步强调了这些意想不到的结果。例如，在25℃12个月后，与含有高(H)量的BHT的调配物L的BHA剩余浓度(原始BHA的99.27％)相比，不含BHT的调配物I的BHA剩余浓度(原始BHA的77.97％)较低。类似地，在25℃储存12个月后，与含有高(H)量BHA的调配物L的BHT剩余浓度(原始BHT的86.95％)相比，不含BHA的调配物D的BHT剩余浓度较低(原始BHT的62.73％)。在25℃储存12个月后检查含有高(H)水平BHA和中(M)水平BHT的调配物K，与BHA水平(原始BHA的98.81％)相比，BHT水平(原始BHT的79.37％)进一步降低。类似地，在25℃储存12个月后检查含有高(H)水平BHA和BHT两者的调配物L，BHT水平(原始BHT的86.95％)比BHA水平(原始BHA的99.27％)进一步降低。因此，BHT水平通常以比BHA水平以更高的速率下降，但BHA和BHT两者的存在减慢了这两种化合物的下降速率，并提供了出色的调配物稳定性。
总之，这些结果表明，相对低浓度的添加剂BHA和/或BHT，并且甚至更优选BHA和BHT，出乎意料地提供了大大增强的长期储存稳定性。更重要的是，结果表明，即使调配物在升高的温度和相对湿度下储存，也可以在不冷藏的情况下实现增强的长期储存稳定性。
实例2
36个月稳定性分析
本研究的设计提供了作为温度函数的随时间变化率的评估和建模。阿仑尼乌斯时标最小二乘法(ATLS)方法应用于该数据，以估计所需商业储存条件(参考温度＝25℃)下的预期变化率以及经所需商业保质期的预计总变化(36月)。参见Rauk等人，“阿伦尼乌斯时标最小二乘法：一种简单、稳健的生物产品加速稳定性数据分析方法(Arrhenius Time-Scaled Least Squares:A Simple,Robust Approach to Accelerated Stability DataAnalysis for Bioproducts)”，Journal of Pharmaceutical Sciences,103:2278-2286,2014,DOI 10.1002/jps.24063。此分析中用于拟合数据的模型是线性或二次趋势模型：
Y批次(tref)＝θ批次+α批次tref (1)
或
Y批次(tref)＝θ批次+α批次tref+β批次t2 ref (2)
其中
且Tref＝298.15K(相当于25℃)。
该模型通过使用阿伦尼乌斯速率模型修改时标、tref来捕获随着温度升高的变化率加速的影响。选择最适合数据的模型(阿仑尼乌斯时标的线性(1)或二次(2)模型)。模型中估计的关键参数是活化能、Ea，这是通过找到使模型预测的平方误差的和最小化来选择的。每个批次都有截距估计值、θ批次、线性斜率、α批次，如果选择二次模型，还有曲率项β批次。该模型允许在选定的参考温度和给定的存储时间下预测每批产品随时间的变化。使用在JMP版本14.1.0中运行的JMP加速稳定性分析工具(Elanco R&D版本1.0)进行计算。
确定每个调配物批次在25℃储存条件下经36个月内效力的预测变化(参见下表10)。鉴定了显示大量预测变化(＞15％)的调配物批次(调配物批次F、C、N、A、B和O)。作为该初步筛选分析的结果，调配物批次F、C、N、A、B和O被排除在进一步的稳定性分析之外。
表10：基于3个月加速稳定性数据在25℃经36个月阿仑尼乌斯时标稳定性回归模型预测的效力变化
| 批次 | 效力变化(mg/mL) |
| A | 12.3 |
| B | 14.8 |
| C | 9.7 |
| D | 1.1 |
| E | 2.1 |
| F | 9.5 |
| G | 2.2 |
| H | -0.1 |
| I | 0.6 |
| J | 1.0 |
| K | -0.1 |
| L | -0.4 |
| M | 1.7 |
| N | 12.1 |
| O | 16.2 |
| P | 0.1 |
下表显示了基于9个月加速稳定性数据的ATLS加速预测稳定性模型的预测质量属性。参考温度设置为25℃，且目标存储期限选择为36个月。
表11：阿仑尼乌斯时标稳定性回归模型预测(基于9个月加速稳定性)
绘制每个调配物批次25℃储存36个月内的预测变化相对于使用的BHA和BHT量的编码水平的图(图9)，显示了添加剂使用量之间的密切关系。将预测的变化相对于调配物中BHA和BHT的总量(wt/wt％)作图(图10)，该图也显示出很强的关系，并且添加剂的组合量至少0.05％wt/wt会导致随着时间的推移预测的非常小的变化。每种管类型的这种关系的单独图显示在图11中，这表明由于所使用的管子类型而导致的变化率差异非常小。
为了比较使用氮气覆盖环境进行填充的效果，考虑了总体实验设计的子设计(批次A、B、N和O)。这四批产品的生产均未使用BHA和/或BHT添加剂。图12显示了相对于氮气(Y或N)的预测变化并与管类型重叠。没有迹象表明氮气或管类型有任何统计上显著的影响。此外，所有这些调配物都被鉴定为具有非常差的稳定性。因此，仅使用氮气填充似乎无法提供适当的防止降解的保护。虽然由于管类型而存在明显差异，但这种差异在统计上并不显著。然而，PF113管确实具有更好的表观稳定性(随时间变化较小)。
实例3
如下表12所示调配经皮丁丙诺啡溶液。调配物含有溶解在无水乙醇(乙醇)中的20mg/mL丁丙诺啡(呈盐酸盐形式)。溶液还含有赋形剂帕地马酯O(50mg/ml)作为皮肤增渗剂以及BHA(0.39mg/ml)和BHT(0.39mg/ml)。可以使用具有0.4mL或1.0mL剂量体积的单位剂量铝和聚合物层压管来包装调配物。这样可以将单剂量的调配物直接应用在猫的皮肤上。
表12：丁丙诺啡的经皮调配物
实例4
为了评估药代动力学(PK)，调配了经皮丁丙诺啡溶液(TBS)，其中含有25mg/mL丁丙诺啡(以游离碱计算)、5％w/v(50mg/mL)帕地马酯O作为渗透促进剂，以及乙醇。为了制备调配物，将盐酸丁丙诺啡(Spectrum Chemical Mfg.Corp.,美国新泽西州新布伦瑞克)溶解在少量乙醇(Sigma-Aldrich,美国密苏里州圣路易斯)中并添加帕地马酯O(Sigma-Aldrich)并混合。用乙醇将调配物定容至一定体积，并等分到用橡胶塞和铝钳口密封的10mL琥珀色玻璃小瓶中直至使用。对于研究的生物利用度阶段，以相同的方式制备调配物，但丁丙诺啡的最终浓度为20mg/mL。研究的生物利用度部分的对照品是盐酸丁丙诺啡注射液(Buprenex，Reckitt Benckiser Pharmaceuticals,Inc.，美国弗吉尼亚州里士满)。
在研究的第一PK阶段，使用了12只成年家养短毛猫(7只阉割的雄性和5只完整的雌性)，年龄范围为1至4岁，体重为2.35至6.35kg。在研究的第二生物利用度阶段，使用了12只成年家养短毛雄性猫(其中6只已阉割，6只完整)，年龄范围为9至13个月，体重为4.20至6.35kg。
动物随机接受单次10、30或50mg(n＝4/组)剂量的TBS。随机化受体重限制，以保持剂量组之间的平衡。在治疗施用之前动物不禁食。使用无针注射器的尖端将TBS局部施用到颈背区(颅骨底部)未剃毛的皮肤上。将注射器尖端直接放置在应用部位的皮肤上，并在单个位置施用整个剂量体积，而无需移动注射器。10mg、30mg或50mg剂量组的TBS施用体积分别为0.4、1.2和2mL。给药后将猫轻轻约束2分钟，以防止猫在溶液干燥时抖动或梳理毛发。在给药前以及给药后2、4、12、24、48、72和168小时从所有猫收集用于血浆丁丙诺啡测定的血液样本(约1mL/样品)。使用注射器和针头通过颈静脉穿刺收集样品，并立即转移至K2EDTA管中并置于冰上，直至通过在4℃以1500g离心15分钟进行血浆处理。血浆样品在-20℃或更低温度下冷冻保存直至分析。评估动物行为影响和瞳孔散大(0＝否，1＝是)，并在给药前和给药后2、4、12、24、48、72和168小时测量直肠体温。按5分制量表对行为进行评分：0–正常；1–镇静(平缓且安静；体征包括睡觉、腹侧卷尾和咕噜声；对人类互动反应较弱)；2–欣快感(夸张的社交和嬉戏行为；体征包括喵喵叫、打滚、用前爪揉捏、咬玩以及在笼子上摩擦头部和身体)；3–轻度烦躁(不安和不和谐的状态；体征包括缺乏凝视、反应过度、摇摆和/或嘶喊，并可能伴有运动活动增加；没有明显的恐惧或迷失方向的体征且没有攻击性的体征；最初可能表现出镇静作用，但随后突然受到惊吓，即反应过度)；4–烦躁(焦虑或躁动的状态；体征包括盯着不存在的物体、反应过度、突然运动和/或嘶喊，并可能伴有运动活动增加；猫明显迷失方向或害怕，可能变得有攻击性)。
为了评估生物利用度，动物被随机分配接受单次20mg剂量的TBS(1mL)或0.05mgIV丁丙诺啡(n＝6/组)。随机化受体重限制，以保持剂量组之间的平衡。在治疗施用之前动物不禁食。以与研究第一阶段相同的方式局部施用经皮丁丙诺啡溶液，即在颈背区。注射用丁丙诺啡以推注方式静脉施用。为了确保IV药物递送，在每只猫体内放置一根临时头静脉导管，并用40μg/kg IM盐酸右旋美托咪定(Dexdomitor，Zoetis Inc.，Florham Park，美国新泽西州弗洛勒姆帕克)进行镇静。放置导管后、注射丁丙诺啡前，通过IM 0.2mg/kg阿替美唑(Antisedan，Zoetis Inc.)逆转镇静作用。静脉注射丁丙诺啡后，用无菌盐水冲洗导管并从动物体内取出。用于血浆丁丙诺啡测定的血液样本(约2mL/样品)是在给药前和给药后1、2、4、12、24、48、96、168和240小时从TBS治疗的猫以及在给药前和给药后5和15分钟、1、2、4、12和24小时从IV丁丙诺啡的猫中收集的。按照研究第一阶段所述收集和储存样品。
在该研究的第一PK阶段，使用经过验证的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)方法分析血浆样品中的丁丙诺啡浓度。将100μg/mL盐酸丁丙诺啡储备液(美国德克萨斯州朗德罗克)稀释到50:50甲醇(Honeywell Burdick&Jackson，美国新泽西州莫里斯敦)：水中，以创建0.500至1250ng/mL范围内的工作溶液标准品以及3.00、375和1000ng/mL的质量控制(QC)工作溶液。同样，将内标(IS)丁丙诺啡-d4(美国德克萨斯州朗德罗克)的100μg/mL储备溶液稀释到乙腈中，形成10ng/mL的工作IS溶液。然后通过将10.0μL适当的工作溶液标准品或QC工作溶液添加到50.0μL对照空白猫血浆中来制备校准和QC标准品。同样，将10.0μL 50:50甲醇：水添加到50.0μL所有研究样品、空白和零对照中。随后，将250μL IS工作溶液添加到所有校准标准品、QC、研究和零对照样品中；向所有空白中添加250μL乙腈。将样品涡旋混合2分钟，并且然后离心10分钟。将五十(50.0)μL上清液转移至含有250μL反渗水的96孔洗脱板中，并涡旋混合2分钟。使用配备TurboIonSprayTM接口(ABSCIEX，美国马萨诸塞州弗雷明汉)的API 5000TM三重四级杆质谱仪对水稀释样品进行定量，并使用Analyst Software v 1.5.1(AB SCIEX)数据采集系统进行峰面积积分。使用Phenomenex Gemini C18(50x 3mm，5μm粒径)色谱柱(Phenomenex，美国加利福尼亚州托伦斯)实现HPLC分离，流速设置为0.700mL/min，柱温为30μC。流动相A由0.1％甲酸的水溶液组成，流动相B由0.11％甲酸的乙腈溶液组成。流动相梯度从0.0到0.5分钟的10％流动相B开始，从0.5到2.0分钟从10％流动相B切换到80％流动相B，从3.0到3.1分钟从80％流动相B切换回10％。进样体积为5μL，使用正电离模式进行质谱仪检测，并监测丁丙诺啡468.5m/z→396.3m/z的转变和IS丁丙诺啡-d4 472.5m/z→400.3m/z的转变。两种分析物通常在1.82分钟时从柱中洗脱。使用Excel(版本11，Microsoft Corporation，美国华盛顿州雷德蒙德)通过线性回归和1/x2加权确定标准曲线，其中x是标称样品浓度，并且典型的平方相关系数(R2)值为0.9977–0.9993。所有浓度计算均基于丁丙诺啡与IS的峰面积比。丁丙诺啡的校准浓度范围为0.100至250ng/mL，定量下限(LLOQ)为0.100ng/mL。测定内和测定间精密度(即变异系数)≤5.95％，准确度(即相对误差)范围为0.00％至2.67％。研究的第二个生物利用度阶段使用了类似的经过验证的LC-MS/MS方法并进行了修改。丁丙诺啡的校准浓度范围为0.200至100ng/mL，定量下限(LLOQ)为0.200ng/mL。丁丙诺啡代谢物去甲丁丙诺啡被证明不会干扰血浆丁丙诺啡的定量。测定内和测定间精密度(即变异系数)≤8.2％，准确度(即相对误差)范围为-4.3％至7.5％。
血浆丁丙诺啡浓度<LLOQ被排除在汇总统计计算之外。使用PhoenixTM 版本6.2(Build 6.2.0.495,-A Certara Company，美国密苏里州圣路易斯)的非房室PK分析方法计算每个受试者的PK参数。线性梯形法用于计算血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)。TBS的绝对生物利用度(F)计算为经体重剂量调整的AUC的几何平均值的比率。
在该研究的第一阶段，10、30和50mg组中基于体重施用的剂量范围分别为1.57–4.35、4.72–13.03和7.87–21.73mg/kg。三个血浆丁丙诺啡浓度被认为是异常值。30mg组的两个浓度被排除：12小时样品为54.6ng/mL，并且48小时样品为72.6ng/mL。10mg治疗组24小时时间点中排除的单一浓度为24.8ng/mL。这些异常观察结果的原因并未通过研究审核确定，但测量的浓度通过重新测定得到确认。随后通过删除这三个观察值，然后重新计算血浆浓度汇总统计数据和PK分析，对血浆丁丙诺啡浓度进行敏感性分析。除去异常值后没有差异，因此样本仍被排除在下面的分析之外。在研究的第一阶段，血浆丁丙诺啡在给药后2至4小时内达到峰值平均浓度，并且所有样品在给药后168小时内均保持在LLOQ之上。50mg TBS组的平均血浆丁丙诺啡浓度有时略高于30mg剂量组或与30mg剂量组相同。10mg、30mg和50mg TBS剂量后的平均(范围)Cmax值分别为10.5(3.02–18.1)、18.6(10.6–27.6)和22.5(19.5–29.0)ng/mL。Cmax出现时间(tmax)范围为2至12小时，10mg剂量组中的72小时的单一值除外。平均终末半衰期(t1/2)范围为78.3至91.2小时。各剂量组的AUC外推平均百分比范围为21.8％至24.9％。10、30和50mg剂量后，从时间0到无穷大的曲线下面积平均值(AUC0-∞)(范围)分别为578(218–967)、1590(658–3310)和2070(1500-2710)hr·ng/mL。与10mg组相比，30mg和50mg剂量组的AUC0-∞分别增加了2.8倍和3.6倍。给药后2小时内开始观察到短暂镇静和欣快感。在10mg组中，25％至50％的猫处于镇静状态(行为评分＝1)持续24小时。在30mg和50mg组中，25％至50％的猫在48小时内观察到镇静作用，72小时后没有观察到任何影响。在所有剂量组中，25％至75％的猫在24小时内观察到欣快感(行为评分＝2)，而在72小时后没有观察到欣快感。在研究中的任何时间都没有观察到轻度烦躁不安(行为评分＝3)或烦躁不安(行为评分＝4)。平均直肠体温在给药后12小时达到峰值，并且30和50mg TBS剂量组(分别为38.9℃和39.1℃)似乎高于10mg剂量组(38.5℃)。给药后168小时内，平均温度仍比基线(37.4℃–37.8℃)高0.6℃-0.9℃。在给药后4至12小时之间，每个剂量组中75％至100％的猫观察到瞳孔散大。从用药后48小时起，10mg和30mg TBS剂量组的任何猫均未观察到瞳孔散大。在施用50mg TBS的猫中，至少50％在给药后72小时内观察到瞳孔散大。超过72小时的观察后，所有猫均未观察到瞳孔散大。在该研究的第二阶段，以体重为基础，IV和TBS施用后丁丙诺啡的平均(范围)剂量分别为0.00972(0.00787–0.0112)和3.95(3.33–4.76)mg/kg。
IV组的血浆丁丙诺啡浓度迅速从给药后5分钟的平均13.6ng/mL降至给药后4小时的0.231ng/mL，并且在4小时后<LLOQ。相比之下，TBS组的平均血浆丁丙诺啡浓度在1小时达到峰值，然后逐渐下降；给药后1、24、96和240小时的平均浓度分别为11.6、7.11、1.86和0.513ng/mL。TBS施用后的Cmax和tmax分别为15.1(4.82–25.6)ng/mL和7.33(1–24)小时，IV施用后的初始浓度(C0)为18.4(14.2–27.5)ng/mL。IV施用后的清除率(Cl)为16.7(12.4–23.2)mL/min·kg。IV和TBS施用后的t1/2分别为0.82(0.59–0.97)和64.9(39.1–85.7)小时。所有受试者的外推AUC百分比<20％。TBS的估计绝对生物利用度(F)为16.0％(90％ CI:[11.8％–21.7％])。
在本研究中局部应用一系列TBS剂量后，所有三种剂量的2小时采样时间的平均血浆丁丙诺啡浓度均超过2.3ng/mL，这表明起效迅速。跨10、30和50mg TBS剂量的平均终末半衰期为78.3至91.2小时，这支持了持续时间延长。30mg和50mg剂量的丁丙诺啡平均浓度在168小时内超过2.3ng/mL，10mg剂量的丁丙诺啡平均浓度在72小时内超过2.3ng/mL(48小时采样点除外)。进一步支持药理作用的是，血浆丁丙诺啡浓度与阿片类药物暴露一致的行为和生理效应暂时相关，包括短暂镇静、欣快感、瞳孔散大和直肠温度升高。
施用10、30和50mg TBS后，2至72小时采样点的平均血浆丁丙诺啡浓度范围分别为1.63ng/mL–8.3ng/mL、4.61ng/mL–17.1ng/mL和7.90ng/mL–22.3ng/mL。生物利用度为16％(12.4％–23.5％)，接近估计目标，且与猫贴剂的丁丙诺啡生物利用度估计值相似。
这些结果表明，单次施用TBS导致血浆丁丙诺啡浓度可能在所有检查剂量下提供多天的镇痛作用，尽管有必要对一系列剂量的TBS进行进一步研究以确定其镇痛功效。TBS的产品特性有可能克服用于猫的其他批准或复合丁丙诺啡产品的局限性，包括作用持续时间有限、需要重复施用、分配受控物质、给药间隔结束时爆发性疼痛，并提供具有院内给药、无恐惧、无压力、作用持续时间长等优点。此外，TBS可以很容易地纳入诊所的预防性疼痛管理镇痛方案中。
实例5
进行了一项前瞻性、双盲、安慰剂对照、多中心2期临床研究，以选择用于控制猫术后疼痛的经皮丁丙诺啡溶液(TBS)剂量。TBS被调配成含有16mg/ml和20mg/ml丁丙诺啡(以游离碱计算)、5％w/v(50mg/ml)帕地马酯O和乙醇的两种浓度。阴性对照兽药产品是含有5％w/v(50mg/ml)帕地马酯O和乙醇的安慰剂经皮溶液。经皮溶液包装在10ml琥珀色玻璃血清瓶中，用橡胶塞和铝制钳口密封直至使用。
在进行生殖绝育手术与前肢甲切除术联合进行之前，一百一十五(115)只猫被随机分配到单次局部剂量的安慰剂溶液、低TBS剂量(1.91mg/kg–2.07mg/kg)或高TBS剂量(4.27mg/kg–4.88mg/kg)。施用的剂量基于适合体重范围的猫的单位剂量。对于分配给低TBS剂量的猫，较小的猫(1.2kg至3kg)接受4mg，较大的猫(>3kg至7.5kg)接受10mg。低TBS组使用16mg/mL TBS调配物，小猫和大猫的剂量体积分别为0.25ml和0.625ml。对于分配给高TBS剂量的猫，较小的猫(1.2kg–3kg)接受8mg，较大的猫(>3kg–7.5kg)接受20mg。高TBS组使用20mg/mL溶液，小猫和大猫的剂量体积分别为0.4ml和1ml。对于分配给低TBS剂量的猫，在手术前2h至4h施用经皮丁丙诺啡溶液；对于分配给高TBS剂量的猫，在手术前1h至2h施用经皮丁丙诺啡溶液。为了维持掩蔽，在手术前1h-2h或2h-4h根据随机化施用经皮安慰剂溶液。由指定施用治疗的一人使用无针注射器对颈背区(颅底)施用局部治疗。如果需要，将注射器尖端通过分开毛发直接放置在应用部位的皮肤上，并在单个位置施用整个剂量体积，而无需移动注射器。
麻醉恢复后96小时内对交互式疼痛评估和生理变量进行量化，并在镇痛被认为不充分时进行补救镇痛。在安慰剂、低和高TBS剂量组中广义线性混合效应模型分析估计的总体治疗成功率分别为0.10(95％ CI:[0.02–0.36])、0.56(95％ CI:[0.25–0.83])、0.71(95％ CI:[0.38–0.91])。两个TBS治疗组的成功率均优于安慰剂。尽管在研究期间术后与安慰剂相比，低和高TBS剂量的猫体温平均升高分别为0.31(95％ CI:[0.08–0.55])和0.30(95％ CI:[0.05–0.53])，但所有治疗组均很少发生不良事件。结果发现，低TBS剂量和高TBS剂量都是安全有效的。
实例6
进行了一项前瞻性、双盲、安慰剂对照、多中心3期临床研究，以评价实例5中使用的经皮丁丙诺啡溶液(TBS)用于控制猫术后疼痛的安全性和有效性。来自12个美国研究中心的总共228只猫符合入组标准，其中107只接受安慰剂治疗的猫和112只接受TBS治疗的猫被纳入每个方案功效分析中。对于1.2至3公斤的猫，TBS剂量为8mg(0.4ml)，对于>3至7.5公斤的猫，TBS剂量为20mg(1ml)，在进行选择性生殖绝育手术与前肢甲切除术联合进行之前1h-2h局部应用于未剃毛的颈部皮肤。从麻醉中恢复后96h内对交互式疼痛评估和生理变量进行量化，并在疼痛控制评分不足时进行补救镇痛。安慰剂组和TBS组的治疗成功率分别为0.40(95％置信区间[CI]：[0.28–0.53])和0.81(95％CI：[0.70–0.89])，差异显著(p<.05)。不良事件发生的频率相似，并且在两个治疗组中都没有临床意义。在研究期间，接受TBS治疗的猫的术后体温平均比基线高0.35(95％CI:[0.20–0.50])，没有临床意义，这是猫中阿片类药物的典型观察结果。这些结果充分证明，在手术前1h至2h应用单次局部剂量时，TBS对于控制猫的骨科和软组织术后疼痛是安全且有效的。
实例7
对于体重1.2kg至3kg的猫以8mg的单位剂量施用经皮丁丙诺啡溶液(TBS)，对于体重>3kg至7.5kg的猫以20mg的单位剂量施用经皮丁丙诺啡溶液(TBS)，相当于基于体重的剂量2.7mg/kg-6.7mg/kg。在这项安全性研究中，1X剂量被定义为6.7mg/kg。三十二只猫(16只雄性和16只雌性)被随机分配到安慰剂组、1、2和3X TBS组，每4天在颈背皮肤局部施用，共3剂量。在每次给药前(0h)以及每次治疗后第1、2、4、8、12、24、36、48和72h以及第12或13天安乐死前评估或测量临床观察结果、行为评分、瞳孔散大评分(是/否)和生理变量。在第1、4、8天和安乐死之前收集用于临床病理学的血样。几乎没有证据表明对呼吸、心血管或胃肠道有影响。与安慰剂相比，在第三个给药间隔期间，所有组的呼吸频率均高于参考范围，并且3X组的呼吸频率降低了10次/分钟。心率没有差异。在安慰剂治疗的猫和TBS治疗的猫中短暂观察到性便秘的数量大致相同。行为评分显示镇静或欣快感在第一个给药间隔内是短暂的，但随着每个给药间隔的延长而变得更长。瞳孔散大在第一个给药间隔中延长，并在第三个给药间隔中减弱，与自动调焦一致。TBS治疗的猫的平均体温比安慰剂治疗的猫高出0.6℃(1.8℉)。血清化学、血液学或尿液分析结果没有发生临床相关的变化，也没有可归因于TBS的肉眼或显微镜观察结果。这些数据表明，当以批准的剂量和持续时间的倍数施用于16周大的猫时，TBS是安全且耐受性良好的，并且支持在丁丙诺啡代谢延迟、用药错误或给药方案改变的情况下的临床安全性。
应当理解，前述详细描述和所附实施例仅是说明性的，并且不应被视为对本发明范围的限制，本发明的范围仅由所附权利要求书及其等同物限定。
对公开的实施例的各种改变和修改对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行此类变化和修改，包含但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、组合物、调配物或使用方法有关的变化和修改。
尽管本文参考了某些实例、方面、实施例等，但是将此类实例、方面、实施例等的各种要素彼此组合也在本公开的范围内。
Claims (40)
1.一种治疗有此需要的猫的与外科手术相关的术后疼痛的方法，所述方法包括向动物施用包含治疗有效量的丁丙诺啡或其盐的液体药物组合物，其中所述组合物经皮施用并应用于猫的颈背区。
2.一种治疗有此需要的动物的相关疼痛的方法，所述方法包括向所述动物经皮施用包含治疗有效量的丁丙诺啡或其盐的液体药物组合物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述液体药物组合物包含调配物，所述调配物包含丁丙诺啡或其盐和至少一种选自由丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)及其组合组成的组的添加剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中丁丙诺啡或其盐的浓度为约5mg/mL或更高、约10mg/mL或更高、约15mg/mL或更高、约20mg/mL或更高、约25mg/mL或更高、约30mg/mL或更高、约35mg/mL或更高或约40mg/mL或更高。
5.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中丁丙诺啡或其盐的浓度为约5mg/mL至约40mg/mL、约10mg/mL至约35mg/mL或约10mg/mL至约30mg/mL。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述丁丙诺啡或其盐包括盐酸丁丙诺啡。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的方法，其中所述调配物进一步包括增渗剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述增渗剂的浓度为约20mg/mL或更高、约30mg/mL或更高、约40mg/mL或更高、约50mg/mL或更高或约60mg/mL或更高。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的方法，其中所述增渗剂的浓度为约20mg/mL至约70mg/mL、约30mg/mL至约60mg/mL或约40mg/mL至约60mg/mL。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述增渗剂包括帕地马酯O。
11.根据权利要求3至10中任一项所述的方法，其中所述调配物进一步包括溶剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述溶剂为挥发性溶剂。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中所述溶剂选自由异丙醇、乙醇及其组合组成的组。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括乙醇。
15.根据权利要求3至14中任一项所述的方法，其中所述调配物是稳定的，使得在25℃储存长达3个月、6个月、9个月、12个月或24个月后，所述调配物中丁丙诺啡降解产物的浓度低于不含BHA和/或BHT的其他方面相同的调配物的浓度。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中在25℃储存3个月后，所述组合物中丁丙诺啡降解产物的浓度为约0.05mg/mL或更低、约0.04mg/mL或更低、约0.03mg/mL或更低、约0.02mg/mL或更低、约0.01mg/mL或更低、约0.009mg/mL或更低、约0.008mg/mL或更低、约0.007mg/mL或更低、约0.006mg/mL或更低、约0.005mg/mL或更低、约0.004mg/mL或更低、约0.003mg/mL或更低、约0.002mg/mL或更低或约0.001mg/mL或更低。
17.根据权利要求3至16中任一项所述的方法，其中在30℃储存3个月后，所述组合物中丁丙诺啡降解产物的浓度为约0.08mg/mL或更低、约0.07mg/mL或更低、约0.06mg/mL或更低、约0.05mg/mL或更低、约0.04mg/mL或更低、约0.03mg/mL或更低、约0.02mg/mL或更低、约0.01mg/mL或更低、约0.009mg/mL或更低、约0.008mg/mL或更低、约0.007mg/mL或更低、约0.006mg/mL或更低、约0.005mg/mL或更低、约0.004mg/mL或更低、约0.003mg/mL或更低、约0.002mg/mL或更低或约0.001mg/mL或更低。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中在40℃储存3个月后，所述组合物中丁丙诺啡降解产物的浓度为约3mg/mL或更低、约2.5mg/mL或更低、约2mg/mL或更低、约1.5mg/mL或更低、约1mg/mL或更低、约0.90mg/mL或更低、约0.80mg/mL或更低、约0.70mg/mL或更低、约0.60mg/mL或更低、约0.50mg/mL或更低、约0.40mg/mL或更低、约0.30mg/mL或更低、约0.20mg/mL或更低、约0.10mg/mL或更低、约0.09mg/mL或更低、约0.08mg/mL或更低、约0.07mg/mL或更低、约0.06mg/mL或更低、约0.05mg/mL或更低、约0.04mg/mL或更低、约0.03mg/mL或更低、约0.02mg/mL或更低或约0.01mg/mL或更低。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中在25℃储存12个月后，所述组合物中丁丙诺啡降解产物的浓度为约0.20mg/mL或更低、约0.15mg/mL或更低、约0.10mg/mL或更低、约0.09mg/mL或更低、约0.08mg/mL或更低、约0.07mg/mL或更低、约0.06mg/mL或更低、约0.05mg/mL或更低、约0.04mg/mL或更低、约0.03mg/mL或更低、约0.02mg/mL或更低、约0.01mg/mL或更低、约0.009mg/mL或更低、约0.008mg/mL或更低、约0.007mg/mL或更低、约0.006mg/mL或更低、约0.005mg/mL或更低、约0.004mg/mL或更低、约0.003mg/mL或更低、约0.002mg/mL或更低或约0.001mg/mL或更低。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，其中所述丁丙诺啡降解产物包含丁丙诺啡的聚合物。
21.根据权利要求15至20中任一项所述的方法，其中所述丁丙诺啡降解产物包含丁丙诺啡的二聚体和/或其位置异构体。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述至少一种添加剂的浓度为约0.1mg/mL或更高、约0.2mg/mL或更高、约0.3mg/mL或更高、约0.4mg/mL或更高、约0.5mg/mL或更高、约0.6mg/mL或更高、约0.8mg/mL或更高、约0.9mg/mL或更高、约1.0mg/mL或更高、约1.1mg/mL或更高、约1.2mg/mL或更高、约1.3mg/mL或更高、约1.4mg/mL或更高或约1.5mg/mL或更高。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述至少一种添加剂的浓度为约0.1mg/mL至约1.5mg/mL、约0.1mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约0.9mg/mL、约0.3mg/mL至约0.9mg/mL、约0.4mg/mL至约0.9mg/mL、约0.5mg/mL至约0.9mg/mL或约0.6mg/mL至约0.8mg/mL。
24.根据权利要求3至23中任一项所述的方法，其中所述调配物包含BHA。
25.根据权利要求3至23中任一项所述的方法，其中所述调配物包含BHT。
26.根据权利要求3至23中任一项所述的方法，其中所述调配物包含BHA和BHT，或者所述调配物中的抗氧化剂由BHA和BHT组成或基本上由BHA和BHT组成(即，构成抗氧化剂总量的>90wt.％或甚至95wt.％)。
27.根据权利要求3至26中任一项所述的方法，其中BHA的浓度为0.04mg/mL或更高、约0.1mg/mL或更高、约0.2mg/mL或更高、约0.3mg/mL或更高、约0.4mg/mL或更高、约0.5mg/mL或更高、约0.7mg/mL或更高或约1.0mg/mL或更高。
28.根据权利要求3至27中任一项所述的方法，其中BHA的浓度为约0.04mg/mL至约1.0mg/mL、约0.1mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约0.7mg/mL、约0.3mg/mL至约0.7mg/mL、约0.3mg/mL至约0.6mg/mL、约0.3mg/mL至约0.5mg/mL或约0.3mg/mL至约0.4mg/mL的BHA。
29.根据权利要求3至28中任一项所述的方法，其中BHT的浓度为约0.1mg/mL或更高、约0.2mg/mL或更高、约0.3mg/mL或更高、约0.4mg/mL或更高、约0.5mg/mL或更高、约0.7mg/mL或更高或约1.0mg/mL或更高。
30.根据权利要求3至29中任一项所述的方法，其中BHT的浓度为约0.1mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约1.0mg/mL、约0.2mg/mL至约0.7mg/mL、约0.3mg/mL至约0.7mg/mL、约0.3mg/mL至约0.6mg/mL、约0.3mg/mL至约0.5mg/mL或约0.3mg/mL至约0.4mg/mL。
31.根据权利要求3至30中任一项所述的方法，其中BHT与BHA的重量比为约1.1:1或更大、约2:1或更大、约5:1或更大或约10:1或更大。
32.根据权利要求3至31中任一项所述的方法，其中所述调配物包含：
约10mg/mL至约30mg/mL的盐酸丁丙诺啡；
约40mg/mL至约60mg/mL帕地马酯O；
约0.5mg/mL至约0.9mg/mL的BHA和BHT的组合，其中BHT与BHA的重量比为约1:1或更大；和
包含乙醇的溶剂。
33.根据权利要求3至32中任一项所述的方法，其中所述调配物被包装为单位剂量。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述单位剂量包含在铝和聚合物层压管中。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述单位剂量为约0.5ml至约1.0ml。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述单位剂量为约1.0ml。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述组合物在约5℃至约25℃、约10℃至约25℃或约15℃至约25℃的温度下施用。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述组合物在与施用之前储存所述调配物的温度相差5℃以内的温度下施用。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述组合物在与施用之前储存所述组合物的温度大致相同的温度下施用。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中在施用之前不加热所述组合物。
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