CN118047669A - 一种铁催化醌类化合物甲基化的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种铁催化醌类化合物甲基化的方法，该方法包括如下步骤：在溶剂中，以2‑芳基‑2‑丙醇类物质为甲基化试剂、过氧化物为氧化剂，铁为催化剂、氨基酸或其衍生物为配体，氧化芳香族化合物的C(sp2)‑H键发生甲基化反应生成甲基取代的醌类化合物。本发明方法具有催化剂来源广泛、廉价和环保的优势；氧化剂来源广泛、廉价和不产生危险性废物；甲基化试剂温和、稳定和廉价；反应条件温和、选择性高和产率高；底物来源广泛且稳定；底物官能团相容性好且底物的适用范围广；复杂分子和天然产物可兼容，能很好的实现醌类化合物的甲基化。在优化的反应条件之下，目标产品分离后产率可以达到80％。

Description

一种铁催化醌类化合物甲基化的方法
技术领域
本发明属于催化合成技术和精细化学品合成领域，具体涉及一种铁催化醌类化合物甲基化的方法，尤其是铁催化合适的氧化剂氧化醌类化合物实现醌的C(sp2)-H键直接甲基化的方法。
背景技术
甲基是自然界中最小的有机基团，广泛存在于药物分子和天然产物中。甲基化反应是药物化学的基本反应，在药物分子中引入甲基会很大程度上改变其生物活性，例如引入一个甲基至药物分子PLD2 IC50中，可以将其药效提升590倍；科研工作者们称这种现象为“神奇的甲基效应”(HeikeTim Cernak*Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52(47):12256-12267.)。因此甲基化反应一直是化学领域研究的热点，高效的甲基化方法也一直被研究人员所探索。到目前为止，甲基化反应已经取得了很大的进展。
自Minisci(Minisci F.,Bernardi R.Tetrahedron,1971,27(15):3575-3579.)等人的早期工作以来，自由基型的甲基化反应取得了成功的进展；同时，由过渡金属催化C-H键活化的甲基化反应也在过去的几十年也取得了飞速的发展。通过交叉偶联获得甲基化产物的方法，具有良好的化学选择性，但是需要对底物进行预官能团化，增加了反应步骤与成本。相比之下，通过C-H键活化进行甲基化反应的方法更受人们的欢迎，近几十年来各研究者在该方面也取得了很大的进步，但是仍然有一些地方需要继续改进。例如，Tremont课题组(Samuel J.Tremont,Hayat Ur RahmanJ.Am.Chem.Soc.1984,106,19,5759–5760)在1984年报道了一项乙酰苯胺类化合物邻位C-H键甲基化的反应，该反应以计量的钯为催化剂，以高计量的碘甲烷为甲基化试剂，虽然实现了C-H键的甲基化，但是不够经济环保；2019年，申亮课题组(Zhengbao Xu*,,Liang Shen*,Synlett 2019；30(16):1909-1913)使用叔丁醇作为甲基化试剂，在铁催化下，实现了醌类化合物的甲基化过程；但其使用了昂贵的高碘试剂，且反应的进程不易控制，易形成多甲基化产物；同年，王继宇团队(Jian Yang,Ji-YuWang*,Tetrahedron,2019,75(50):130729.)，使用TBPB作为氧化剂和甲基源，但使用了贵金属铋催化，不具经济性。以上方法对于合成甲基化的醌类化合物取得了阶段性的进展，但仍存在需要贵金属催化的不足之处，存在多甲基化的选择性问题，以及难以用于复杂分子的后期修饰，导致其进行大规模应用受到限制；因此，开发一种活性高，选择性好的廉价金属催化实现复杂醌类分子的甲基化的方法显得尤为重要。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种铁催化醌类化合物甲基化的方法，包括如下步骤：以单取代或双取代的2-芳基-2-丙醇为甲基化试剂、过氧化物为氧化剂，铁为催化剂、氨基酸或其衍生物为配体，在溶剂中氧化醌类化合物的C(sp2)-H键发生甲基化反应生成甲基取代的醌类化合物；
反应通式表示如下：
式中：所述R1表示醌类化合物中芳环上的取代基，R1单取代或双取代苯环上的氢；R2表示醌类化合物双键上的取代基，R2单取代双键上的氢；R3表示2-芳基-2-丙醇中芳基上的取代基，R3单取代或多取代芳环上的氢。
其中，所述R1表示醌类化合物中芳环上的取代基，R1单取代或双取代苯环上的氢，R1为硝基、甲氧基或甲基等。
其中，所述R2为氢、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基苯氧基、卤素、乙酰氧基或甲硫基等。
其中，以R3表示2-芳基-2-丙醇中芳基上的取代基，R3单取代或多取代芳环上的氢，R3为氢、3-甲氧基、2-氯、4-溴、3，5-二甲基或4-羧基等。
其中，所述单取代或双取代的2-芳基-2-丙醇选自2-苯基-2-丙醇(CAS:617-94-7)、2-(3-甲氧基苯基)丙-2-醇(CAS:55311-42-7)、2-(2-氯苯基)丙-2-醇(CAS:3670-15-3)、2-(4-溴苯基)丙-2-醇(CAS:2077-19-2)、2-(3,5-二甲基苯基)丙-2-醇(CAS:34696-74-7)或4-(2-羟基-2-丙基)苯甲酸(CAS:3609-50-5)等。
其中，所述铁选自三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铁、氯化亚铁、乙酰丙酮亚铁、乙酰丙酮铁、铁氰化铁、醋酸亚铁、苯甲酰丙酮铁、硫酸亚铁、硫酸亚铁铵、硫酸铁、草酸亚铁、草酸铁、氟化亚铁、氟化铁、溴化亚铁、溴化铁、碘化亚铁、氯化亚铁、三氯化铁、高氯酸铁水合物、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、酞菁亚铁、硝酸铁、氧化铁或四氧化三铁中的任意一种或者多种。
其中，所述配体选自S-乙酰氨基甲基-N-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸、N,N'-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸、L-丝氨酸、D-胱氨酸、天冬氨酸、D-精氨酸、异丝氨酸、L-苏氨酸、L-酪氨酸、BOC-L-脯氨酸、BOC-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸、2-烯丙基-N-FMOC-L-甘氨酸、BOC-D-苯丙氨酸、L-半胱氨酸、D-丝氨酸、β-硫基缬氨酸、D-脯氨酸、D-缬氨酸、L-脯氨酸、L-苯丙氨酸、N-BOC-N'-三苯甲基-L-组氨酸、L-色氨酸、N-BOC-L-亮氨酸、L-组氨酸、BOC-L-谷氨酸、L-胱氨酸或者L-高胱氨酸中的任意一种或者多种。
其中，所述氧化剂选自过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠、叔丁基过氧化氢、过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化苯甲酰、二叔丁基过氧化物、单过硫酸氢钾、过氧化二异丙苯、2-过氧化丁酮或者双(三甲基硅基)过氧化物中的任意一种或者多种。
其中，所述溶剂为有机溶剂、水或有机溶剂的水溶液，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、1,3-丙二醇、甘油、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲氧基丁醇、仲丁醇、叔戊醇、4-甲基-2-戊醇、异戊醇、2-戊醇、3-戊醇、环戊醇、正戊醇、聚乙二醇200-10000、乙腈、苯腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、N,N-二甲酰胺、N,N-二乙酰胺、乙酸乙酯、1,4-二氧六环或四氢呋喃，所述溶剂为有机溶剂的水溶液时，所述有机溶剂与水的体积比为1:(0.1～10)。
其中，所述醌类化合物、单取代或双取代的2-芳基-2-丙醇、过氧化物、氨基酸或其衍生物、铁催化剂的摩尔比为1:(1.2～50):(2～50):(0.002～20):(0.001～10)；反应的温度为40～120℃、时间为0.5～48小时。
本发明的方法中铁的催化剂具有天然丰度大、价格低廉和毒性很小的特点，使用了特定的氨基酸类配体，与铁催化剂进行配位，形成了高活性催化物种，这种催化物种和氧化剂、溶剂等共同作用，具有高的活性和选择性。此外，本发明的方法中使用温和的试剂，温和的环境，解决了反应条件苛刻的问题；单取代或双取代的2-苯基-2-丙醇其成本低、易于获得，无毒性和爆炸性；无需预官能团化，铁为催化剂，不用贵金属，并且效果显著。本发明方法中首次采用特定的单取代或双取代的2-苯基-2-丙醇作甲基化反应的甲基源，相较于现有已报道的未使用此类甲基源的方案，本方法具有高的转化率与经济性、环保性。
本发明首次将铁-氨基酸配位物种应用于醌类甲基化反应中，相对于之前的贵金属催化展现出了高催化活性与稳定性。对于原料而言，对底物中官能团的兼容性更广，并首次使用具有高的转化率与经济性、环保性的2-苯基-2-丙醇作为甲基源。本发明巧妙的使用氨基酸类化合物为配体来调控廉价易得铁催化甲基化醌具有高的活性和理想的选择性，并能用于复杂分子的后期修饰，解决了该类反应存在的系列挑战性问题，使该类转化有更加广泛的用途，特别是在药物活性分子合成方面。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明提供了一种氨基酸或其衍生物类配体促进的铁催化氧化醌类化合物甲基化的方法，该方法只需一步反应，无需酸或碱的参与，且具有催化剂、配体和氧化剂廉价、来源广泛和环保的独特优势；反应条件温和，且选择性高和产率高；底物来源广泛、稳定和易于处理；底物官能团相容性好且底物的适用范围广；反应具有适用于复杂小分子甲基化的优势；
(2)本发明提供的甲基化方法简单易行和安全，一步法直接得到醌类合物的甲基化产物，在优化的反应条件之下，目标产品分离后产率可以高达80％，是一种通用、高效、经济和环境友好的甲基化的方法；
(3)本发明的方法之所以能够使用理想的铁为催化剂进行反应，关键在于使用了氨基酸类配体，与铁催化剂进行配位，形成了高活性催化物种，使反应能够在非常温和的条件下进行芳香族化合物的甲基化反应，特别是对复杂的底物也能取得理想的催化效果。本发明巧妙的使用氨基酸类化合物为配体来调控廉价易得铁催化甲基化醌具有高的活性和理想的选择性，并能用于复杂分子的后期修饰，解决了该类反应存在的系列挑战性问题，使该类转化有更加广泛的用途，特别是在药物活性分子合成方面。
(4)本发明的方法合成的甲基化的醌类化合物可以作为药物或生物活性分子，同时是重要的有机中间体，广泛应用于医药中间体、杂环和高附加值精细化学品的合成。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径或通过现有技术简单制备获得。
实施例中的底物和产物的具体结构见表1。
本发明实施例中底物均为已知化合物。本发明中的产物中化合物8、9、24、25为首次合成的化合物，已提供核磁质谱数据，其余为已知化合物。
其中，2-苯基-2-丙醇(CAS:617-94-7)、2-(3-甲氧基苯基)丙-2-醇(CAS:55311-42-7)、2-(2-氯苯基)丙-2-醇(CAS:3670-15-3)、2-(4-溴苯基)丙-2-醇(CAS:2077-19-2)、2-(3,5-二甲基苯基)丙-2-醇(CAS:34696-74-7)、4-(2-羟基-2-丙基)苯甲酸(CAS:3609-50-5)。
实施例1
化合物1的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入硫酸铁(0.06mmol)，BOC-L-脯氨酸(0.09mmol)，底物1a(0.5mmol)，乙醇(1.5mL)和水(0.5mL)，2-苯基-2-丙醇(1mmol)和过硫酸钾(2mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在80℃下回流反应5h。反应结束，加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝40:1)得到产物1，其产率75％。
实施例2
化合物2的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入酞菁亚铁(0.01mmol)，L-色氨酸(0.2mmol)，底物2a(0.5mmol)，二甲基亚砜(1.5mL)和水(0.5mL)，2-(3-甲氧基苯基)丙-2-醇(1.5mmol)和过氧化二异丙苯(1mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在65℃下回流反应4h。反应结束，加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝30:1)得到产物2，其产率68％。
实施例3
化合物3的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入氟化铁(0.035mmol)，BOC-L-谷氨酸(0.04mmol)，底物3a(0.5mmol)，二氯甲烷(2.0mL)，2-(2-氯苯基)丙-2-醇(1.5mmol)和单过硫酸氢钾(1.2mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在55℃下回流反应6h。反应结束，加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝30:1)得到产物3，其产率69％。
实施例4
化合物4的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入铁氰化铁(0.02mmol)，S-乙酰氨基甲基-N-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸(0.08mmol)，底物4a(0.5mmol)，乙醇(2.0mL)和水(0.5mL)，2-(4-溴苯基)丙-2-醇(2mmol)和间氯过氧苯甲酸(1.5mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在90℃下反应3h。反应结束，加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：二氯甲烷V/V＝20:1)得到产物4，其产率71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06-8.01(m,2H),7.70-7.64(m,2H),5.02-4.93(m,1H),2.09(s,3H),1.35ppm(d,J＝6.2Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ185.8,181.4,156.8,133.6,133.5,133.1,132.1,131.5,126.13,126.1,76.2,23.0,9.7ppm；Mp:116.3–117.9℃.
实施例5
化合物5的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入草酸亚铁(0.07mmol)，BOC-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(0.1mmol)，底物5a(0.5mmol)，丙酮(2.0mL)和水(1.0mL)，2-(3,5-二甲基苯基)丙-2-醇(2.5mmol)和过氧化苯甲酰(1.2mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在100℃下反应2h。反应结束，加入水5mL，并用乙醚萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝40:1)得到产物5，其产率73％。
实施例6
化合物6的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入草酸铁(0.08mmol)，L-组氨酸(0.7mmol)，底物6a(0.5mmol)，N,N-二乙酰胺(1.5mL)和水(0.5mL)，4-(2-羟基-2-丙基)苯甲酸(3mmol)和叔丁基过氧化氢(3mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在75℃下反应4h。反应结束，加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝40:1)得到产物6，其产率62％。
实施例7
化合物7的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入硝酸铁(0.03mmol)，BOC-L-谷氨酸(0.1mmol)，底物7a(0.5mmol)，异戊醇(2.0mL)和水(1.5mL)，2-苯基-2-丙醇(2.5mmol)和过氧乙酸(1.5mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在95℃下反应1h。反应结束，加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝20:1)得到产物7，其产率77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06-8.01(m,2H),7.70-7.64(m,2H),5.02-4.93(m,1H),2.09(s,3H),1.35ppm(d,J＝6.2Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ185.8,181.4,156.8,133.6,133.5,133.1,132.1,131.5,126.13,126.1,76.2,23.0,9.7ppm；Mp:116.3–117.9℃.
实施例8
化合物8的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.11mmol)，N,N'-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸(0.4mmol)，底物8a(0.5mmol)，4-甲基-2-戊醇(2.0mL)水(1.5mL)，2-(3-甲氧基苯基)丙-2-醇(2mmol)和过硫酸钠(1.5mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在100℃下反应6h。反应结束，加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝15:1)得到产物8，其产率80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09-8.05(m,2H),7.71-7.68(m,2H),2.89(t,J＝7.8Hz,2H),2.63(t,J＝7.8Hz,2H),2.45(q,J＝7.3Hz,2H),2.21(s,3H),1.07ppm(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ209.8,185.0,184.7,145.9,144.0,133.5,133.4,132.1,132.07,126.3,126.2,40.5,35.8,21.7,12.7,7.8ppm；HRMS(ESI)calcd.for C16H16O3Na+[M+Na+]m/z 279.0992,found 279.0992.
实施例9
化合物9的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入乙酰丙酮铁(0.08mmol)，L-丝氨酸(0.1mmol)，底物9a(0.5mmol)，1,3-丙二醇(1.0mL)和水(1.0mL)，2-(2-氯苯基)丙-2-醇(1.5mmol)和过氧乙酸(2mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在80℃下反应12h。反应结束，加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝15:1)得到产物9，其产率74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06-8.01(m,2H),7.70-7.64(m,2H),5.02-4.93(m,1H),2.09(s,3H),1.35ppm(d,J＝6.2Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ185.8,181.4,156.8,133.6,133.5,133.1,132.1,131.5,126.13,126.1,76.2,23.0,9.7ppm；Mp:116.3–117.9℃；HRMS(ESI)calcd.for C23H22O3H+[M+H+]m/z347.16417,found 347.1644.
实施例10
化合物10的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入硫酸亚铁(0.06mmol)，L-苯丙氨酸(0.1mmol)，底物10a(0.5mmol)，四氢呋喃(2.0mL)和水(1.0mL)，2-(4-溴苯基)丙-2-醇(1.5mmol)和过氧化氢(1.3mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在70℃下反应9h。反应结束，加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，用水洗涤(5mL×3)，收集有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙醚V/V＝40:1)得到产物10，其产率62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06-8.01(m,2H),7.70-7.64(m,2H),5.02-4.93(m,1H),2.09(s,3H),1.35ppm(d,J＝6.2Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ185.8,181.4,156.8,133.6,133.5,133.1,132.1,131.5,126.13,126.1,76.2,23.0,9.7ppm；Mp:116.3–117.9℃.
实施例11
化合物11的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入氟化铁(0.03mmol)，L-丝氨酸(0.04mmol)，底物11a(0.5mmol)，1,4-二氧六环(2.0mL)和水(0.2mL)，2-(3,5-二甲基苯基)丙-2-醇(1mmol)和过氧化二异丙苯(1mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在50℃下反应18h。反应结束，加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，用水洗涤(5mL×3)，收集有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙醚V/V＝10:3)得到产物11，其产率68％。
实施例12
化合物12的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入三氟甲磺酸铁(0.02mmol)，β-硫基缬氨酸(0.3mmol)胱氨酸(0.04mmol)，底物12a(0.5mmol)，乙腈(1.0mL)和水(1.0mL)，4-(2-羟基-2-丙基)苯甲酸(2mmol)和过硫酸钾(2mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在100℃下反应2h。反应结束，加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝20:1)得到产物12，其产率62％。
实施例13
化合物13的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入高氯酸铁(III)水合物(0.01mmol)，BOC-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(0.02mmol)，底物13a(0.5mmol)，1,2-二氯乙烷(2.0mL)和水(0.4mL)，2-(4-溴苯基)丙-2-醇(2.5mmol)和双(三甲基硅基)过氧化物(1mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在80℃下反应3h。反应结束，加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝15:1)得到产物13，其产率64％。
实施例14
化合物14的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入四氧化三铁(0.16mmol)，β-硫基缬氨酸(0.3mmol)，底物14a(0.5mmol)，二甲基亚砜(2.0mL)和水(0.5mL)，2-(3,5-二甲基苯基)丙-2-醇(2mmol)和过硫酸铵(1.5mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在60℃下反应2h。反应结束，加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝20:1)得到产物14，其产率60％。
实施例15
化合物15的合成
常压氮气中，25mL反应瓶中依次加入乙酰丙酮亚铁(0.09mmol)，2-烯丙基-N-FMOC-L-甘氨酸(0.03mmol)，底物15a(0.5mmol)，二甲基亚砜(1.5mL)和水(0.5mL)，2-苯基-2-丙醇(2mmol)和过硫酸铵(2mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在90℃下反应6h。反应结束，加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝10:1)得到产物15，其产率61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08-8.06(m,2H),7.70-7.68(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(d,J＝8.5Hz,2H),3.95(s,2H),2.25ppm(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ185.5,184.8,154.1,145.6,144.1,133.5,133.49,132.0,131.97,130.0,129.8,126.4,126.3,115.5,31.5,13.2ppm；Mp:170.3-170.6℃.
实施例16
化合物16的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入醋酸亚铁(0.04mmol)，异丝氨酸(0.35mmol)，底物16a(0.5mmol)，三氟乙醇(2.0mL)和水(1.0mL)，2-(3,5-二甲基苯基)丙-2-醇(3mmol)和叔丁基过氧化氢(2mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在100℃下反应18h。加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝5:1)得到产物16，其产率78％。
实施例17
化合物17的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入溴化铁(0.15mmol)，L-苏氨酸(0.06mmol)，底物17a(0.5mmol)，乙腈(2.0mL)和水(1.5mL)，2-(3-甲氧基苯基)丙-2-醇(2.5mmol)和二叔丁基过氧化物(1.5mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在120℃下反应15h。反应结束，直接层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝10:3)得到产物17，其产率72％。
实施例18
化合物18的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入草酸亚铁(0.1mmol)，N-BOC-N'-三苯甲基-L-组氨酸(0.1mmol)，底物18a(0.5mmol)，甘油(1.5mL)和水(0.5mL)，2-苯基-2-丙醇(1mmol)和过氧化苯甲酰(1mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在80℃下反应6h。反应结束，直接层析分离(石油醚：二氯甲烷V/V＝20:1)得到产物18，其产率59％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(s,1H),7.79(s,1H),6.76(s,1H),2.38(s,6H),2.16ppm(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ185.8,185.4,147.9,143.4,143.3,135.5,130.2,130.1,127.5,127.1,20.2,16.4ppm；Mp:71.5-72.6℃.
实施例19
化合物19的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入硫酸亚铁铵(0.06mmol)，BOC-D-苯丙氨酸(0.1mmol)，底物19a(0.5mmol)，异丙醇(1.5mL)和水(2.5mL)，2-(3-甲氧基苯基)丙-2-醇(1.5mmol)和间氯过氧苯甲酸(1.5mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在75℃下反应12h。反应结束，直接层析分离(石油醚：二氯甲烷V/V＝10:1)得到产物19，其产率48％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.07-8.03(m,2H),7.70-7.67(m,2H),6.95(s,1H),2.25ppm(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ185.2,184.6,149.7,137.2,134.8,134.76,130.2,130.1,129.4,129.36,128.9,128.86,128.61,128.4,16.8ppm；Mp:183.1-184.5℃.
实施例20
化合物20的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入酞菁亚铁(0.08mmol)，L-酪氨酸(0.16mmol)，底物20a(0.5mmol)，甲醇(0.5mL)和水(1.5mL)，2-(3,5-二甲基苯基)丙-2-醇(1.25mmol)和过氧乙酸(1.5mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在120℃下反应2h。反应结束，加入水5mL，并用乙醚萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝10:1)得到产物20，其产率77％。
实施例21
化合物21的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入三氯化铁(0.05mmol)，L-色氨酸(0.25mmol)，底物21a(0.5mmol)，乙醇(1.0mL)和水(2.0mL)，2-苯基-2-丙醇(0.75mmol)和过氧化氢(2mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在80℃下反应18h。反应结束，直接层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝10:1)得到产物21，其产率73％。
实施例22
化合物22的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入高氯酸铁(III)水合物(0.04mmol)，BOC-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(0.15mmol)，底物22a(0.5mmol)，环戊醇(2.0mL)和水(2.0mL)，2-(2-氯苯基)丙-2-醇(1.1mmol)和过硫酸钾(1.5mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在110℃下反应1.5h。反应结束，直接层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝10:1)得到产物22，其产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.81(s,1H),3.77(s,3H),2.18(s,3H),1.38ppm(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ187.5,184.3,159.5,151.7,141.1,105.5,56.2,37.0,31.0,14.6ppm.
实施例23
化合物23的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入苯甲酰丙酮铁(0.1mmol)，L-高胱氨酸(0.25mmol)，底物23a(0.5mmol)，异戊醇(2.0mL)和水(2.0mL)，2-(4-溴苯基)丙-2-醇(0.8mmol)和过硫酸钠(2.5mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在85℃下反应4h。反应结束，直接层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝20:1)得到产物23，其产率80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),2.39(s,3H),2.08(s,3H),2.05(s,3H),1.95ppm(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ188.1,186.7,143.4,140.8,140.6,140.5,138.2,130.4,129.3,128.7,21.3,14.0,12.5,12.45ppm；Mp:62.0-62.5℃.
实施例24
化合物24的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入醋酸亚铁(0.12mmol)，D-缬氨酸(0.12mmol)，底物24a(0.5mmol)，二甲基亚砜(1.0mL)和水(3.0mL)，2-苯基-2-丙醇(1mmol)和单过硫酸氢钾(2mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在60℃下反应9h。反应结束，加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，用水洗涤(5mL×3)，收集有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：二氯甲烷V/V＝10:1)得到产物24，其产率61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.54(s,1H),2.52(s,3H),2.14(s,3H),1.27ppm(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ185.2,183.3,157.1,147.2,141.9,131.4,35.7,29.2,17.5,13.8ppm；HRMS(ESI)calcd.for C12H17O2S+[M+H+]m/z225.09438,found 225.0947.
实施例25
化合物25的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入三氟甲磺酸铁(0.08mmol)，BOC-L-谷氨酸(0.1mmol)，底物25a(0.5mmol)，甲苯(1.0mL)和水(3.0mL)，2-(3-甲氧基苯基)丙-2-醇(1mmol)和过氧化二异丙苯(2mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在100℃下反应18h。反应结束，加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝4:1)得到产物25，其产率80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.53(s,1H),7.31-7.28(m,4H),7.22-7.18(m,1H),4.35(t,J＝7.7Hz,1H),2.66-2.59(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.43-2.37(m,2H),2.10(s,3H),2,00(s,3H),1.98ppm(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ187.6,186.9,179.3,144.6,142.1,141.1,140.9,140.3,128.4,127.8,126.4,42.7,32.4,26.5,12.5,12.4ppm.
实施例26
化合物26的合成
空气中，25mL反应瓶中依次加入三氟甲磺酸铁(0.08mmol)，BOC-L-脯氨酸(0.1mmol)，底物26a(0.5mmol)，乙腈(2.0mL)和水(2.0mL)，2-苯基-2-丙醇(1.5mmol)和过硫酸钾(1.5mmol)。室温下混合均匀后，反应混合物在100℃下反应12h。反应结束，加入水5mL，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯V/V＝4:1)得到产物26，其产率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.76-2.72(m,2H),2.08(s,3H),2.06(s,3H),1.59-1.55(m,3H),1.52-1.47(m,3H),1.41-1.24(m,9H),1.16-1.11(m,4H),1.09-1.03(m,4H),0.86-0.82ppm(m,15H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ184.1,179.6,149.3,141.0,140.7,135.1,72.6,42.1,39.3,37.5,37.4,37.4,37.2,32.8,32.7,27.9,26.5,26.0,24.8,24.5,22.7,22.6,21.3,19.7,19.7,13.2,12.6ppm；HRMS(ESI)calcd.for C28H47BrO3Na+[M+Na+]m/z533.2601,found 533.2606.
实施例1～26的原料和产物结构式及对应的实验结果如下表1所示：
表1
实施例27
实施例27与实施例23的方法相同，不同之处在于：溶剂N,N-二乙酰胺和水，有机溶剂与水的体积比为2:1。
实施例28
实施例28与实施例23的方法相同，不同之处在于：反应的温度为65℃、时间为15小时。
实施例29
实施例29与实施例23的方法相同，不同之处在于：溶剂全部为水，总体积保持不变。
对比例1
对比例1与实施例23的方法相同，不同之处在于：不加入铁催化剂，目标产物产率为0。
对比例2
对比例2与实施例23的方法相同，不同之处在于：不加入氨基酸类配体，反应产率大大降低，产率小于20％。
对比例3
对比例3与实施例23的方法相同，不同之处在于：不加入氧化剂，目标产物产率为0。
对比例4
对比例4与实施例23的方法相同，不同之处在于：采用非氨基酸类配体1，10-菲罗啉，产率仅为6％。
对比例5
对比例5与实施例23的方法相同，不同之处在于：使用卟啉铁作为催化剂，目标产物产率为0。
对比例6
对比例6与实施例23的方法相同，不同之处在于：使用高锰酸钾作为氧化剂，目标产物产率仅为16％。
对比例7与实施例23的方法相同，不同之处在于：使用的甲基化试剂为叔丁醇，目标产物产率仅为5％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，本发明中的各种铁催化剂理论上都能与氨基酸类配体配位形成高活性的铁催化剂物种，从而有利于反应的顺利进行和选择性的提高；氨基酸类配体是发生甲基化反应的促进剂，利用的是其可与铁配位的效果，理论上给出的各种氨基酸及其衍生物都具有配位功能，都应能取得类似之效果；各种过氧化物是氧化剂；醌类底物上发生的是碳-氢键的活化，而醌类化合物结构上的各种取代基影响的是环内的电子云密度大小以及反应时的空间位阻大小，即取代基的修饰只是一定程度上影响反应，不对反应的发生起决定作用。任何熟悉本专业的技术人员不难理解，在不脱离本发明技术方案范围内，当可进行变动或修饰得到相应的实施例，例如对于所述的取代基可在本发明范围内进行替换、改变或修饰，均可以实现本发明方法。但凡是未脱离本发明技术方案的宗旨，依据本发明的对以上实施例所作的任何修改、修饰或等同与等效的变化，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种铁催化醌类化合物甲基化的方法，其特征在于，包括如下步骤：以单取代或双取代的2-芳基-2-丙醇为甲基化试剂、过氧化物为氧化剂，铁为催化剂、氨基酸或其衍生物为配体，在溶剂中氧化醌类化合物的C(sp2)-H键发生甲基化反应生成甲基取代的醌类化合物；
反应通式表示如下：
式中：所述R1表示醌类化合物中芳环上的取代基，R1单取代或双取代苯环上的氢；R2表示醌类化合物双键上的取代基，R2单取代双键上的氢；R3表示2-芳基-2-丙醇中芳基上的取代基，R3单取代或多取代芳环上的氢。
2.根据权利要求1所述的铁催化醌类化合物甲基化的方法，其特征在于，所述R1为硝基、甲氧基或甲基。
3.根据权利要求1所述的铁催化醌类化合物甲基化的方法，其特征在于，所述R2为氢、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基苯氧基、卤素、乙酰氧基或甲硫基。
4.根据权利要求1所述的铁催化醌类化合物甲基化的方法，其特征在于，R3为氢、3-甲氧基、2-氯、4-溴、3，5-二甲基或4-羧基。
5.根据权利要求1所述的铁催化醌类化合物甲基化的方法，其特征在于，所述单取代或双取代的2-芳基-2-丙醇优选选自2-苯基-2-丙醇、2-(3-甲氧基苯基)丙-2-醇、2-(2-氯苯基)丙-2-醇、2-(4-溴苯基)丙-2-醇、2-(3,5-二甲基苯基)丙-2-醇或4-(2-羟基-2-丙基)苯甲酸。
6.其中，所述铁选自三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铁、氯化亚铁、乙酰丙酮亚铁、乙酰丙酮铁、铁氰化铁、醋酸亚铁、苯甲酰丙酮铁、硫酸亚铁、硫酸亚铁铵、硫酸铁、草酸亚铁、草酸铁、氟化亚铁、氟化铁、溴化亚铁、溴化铁、碘化亚铁、氯化亚铁、三氯化铁、高氯酸铁水合物、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、酞菁亚铁、硝酸铁、氧化铁或四氧化三铁中的任意一种或者多种。
7.根据权利要求1所述的铁催化醌类化合物甲基化的方法，其特征在于，所述配体选自S-乙酰氨基甲基-N-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸、N,N'-双(叔丁氧羰基)-L-胱氨酸、L-丝氨酸、D-胱氨酸、天冬氨酸、D-精氨酸、异丝氨酸、L-苏氨酸、L-酪氨酸、BOC-L-脯氨酸、BOC-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸、2-烯丙基-N-FMOC-L-甘氨酸、BOC-D-苯丙氨酸、L-半胱氨酸、D-丝氨酸、β-硫基缬氨酸、D-脯氨酸、D-缬氨酸、L-脯氨酸、L-苯丙氨酸、N-BOC-N'-三苯甲基-L-组氨酸、L-色氨酸、N-BOC-L-亮氨酸、L-组氨酸、BOC-L-谷氨酸、L-胱氨酸或者L-高胱氨酸中的任意一种或者多种。
8.根据权利要求1所述的铁催化醌类化合物甲基化的方法，其特征在于，所述氧化剂选自过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠、叔丁基过氧化氢、过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化苯甲酰、二叔丁基过氧化物、单过硫酸氢钾、过氧化二异丙苯、2-过氧化丁酮或者双(三甲基硅基)过氧化物中的任意一种或者多种。
9.根据权利要求1所述的铁催化醌类化合物甲基化的方法，其特征在于，所述溶剂为有机溶剂、水或有机溶剂的水溶液，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、1,3-丙二醇、甘油、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲氧基丁醇、仲丁醇、叔戊醇、4-甲基-2-戊醇、异戊醇、2-戊醇、3-戊醇、环戊醇、正戊醇、聚乙二醇200-10000、乙腈、苯腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、N,N-二甲酰胺、N,N-二乙酰胺、乙酸乙酯、1,4-二氧六环或四氢呋喃，所述溶剂为有机溶剂的水溶液时，所述有机溶剂与水的体积比为1:(0.1～10)。
10.根据权利要求1所述的铁催化醌类化合物甲基化的方法，其特征在于，所述醌类化合物、单取代或双取代的2-芳基-2-丙醇、过氧化物、氨基酸或其衍生物、铁催化剂的摩尔比为1:(1.2～50):(2～50):(0.002～20):(0.001～10)；反应的温度为40～120℃、时间为0.5～48小时。
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