CN118045037A - 一种地美环素盐滴眼液或注射液及其制备方法以及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种地美环素或其盐在制备用于抑制角膜移植术后免疫排斥反应的药物中的应用。本发明提供的地美环素盐溶液水溶性好，制备简单，安全性高，副作用小，既能有效延长同种异体角膜移植物的存活期，也避免了同种异体角膜移植术后长期使用糖皮质激素和免疫抑制类药物带来的副作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种地美环素盐滴眼液或注射液及其制备方法以及应用。
背景技术
在我国，角膜盲是仅次于白内障的第二大致盲性眼病，大约占盲人总数的25％左右，具有发病率高而复明率低的特点(史伟云&谢立信,2016)。同种异体穿透性角膜移植术现今仍是让这部分患者复明的最重要手段之一。角膜作为一个无血管的透明组织，具有相对的免疫赦免特权，因此穿透性角膜移植手术是目前临床应用最广泛且成功率最高的人体组织移植手术，但术后的免疫排斥反应仍是导致手术失败，角膜植片失去功能的最主要原因(Alio et al.,2021)。我国因角膜供体材料极度匮乏，此问题更加突出，特别是在有排斥高风险因素如炎症刺激、血管化的角膜移植受者中，其角膜植片的10年生存率不到20％(et al.,2018)。因此，降低角膜移植术后免疫排斥反应，提高角膜植片的长期存活率，在现阶段具有重大的临床意义和研究价值。
在现阶段，糖皮质激素和免疫抑制类药物是防治角膜移植手术后免疫排斥反应的常规用药，给药的浓度、频率、疗程和给药方式根据角膜移植手术的类型、术后时间和免疫排斥反应的程度确定。对于常规的角膜移植手术，通常在术后1-3天全身使用糖皮质激素，加以局部使用中高浓度的糖皮质激素，如1％醋酸泼尼松龙滴眼液或地塞米松滴眼液，每天点眼4-6次。随着术后时间的延长，激素逐渐减量，术后1个月每天滴眼4次逐渐减为每天3次，术后3个月改为每天2次，术后6个月改为中低浓度糖皮质激素维持，如0.1％氟米龙滴眼液，每天1-2次。至术后6个月以后，视病情糖皮质激素改为每天1次维持至1年以上。对于高危角膜移植的患者，常常需要将免疫抑制剂和糖皮质激素局部联合使用来预防和治疗免疫排斥反应的发生，如1％环孢素A和0.1％他克莫司(谢立信et al.,2016)。
但这类药物局部长期使用的副作用多且明显，如激素性青光眼、白内障、角膜创伤愈合延迟、浅层点状角膜炎等(Reinhard et al.,2005；Sherif&Pleyer,2002)。且眼表刺激症状明显，舒适度较差，患者依从性较差。而免疫抑制剂环孢素为大分子结构的物质，脂溶性好，水溶性差，故目前临床上仍采用脂质溶液配制滴眼液，因此环孢素滴眼制剂在角膜中的渗透吸收作用较差，局部用药很难在眼内达到有效的药物浓度，依靠前房环孢素缓释系统才能取得较好的疗效(Shi et al.,2013)。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种地美环素或其盐在制备用于抑制角膜移植术后免疫排斥反应的药物中的应用。本发明提供的地美环素盐溶液水溶性好，制备简单，安全性高，副作用小，既能有效延长同种异体角膜移植物的存活期，也避免了同种异体角膜移植术后长期使用糖皮质激素和免疫抑制类药物带来的副作用。
本发明提供了一种地美环素或其盐在制备用于抑制角膜移植术后免疫排斥反应的药物中的应用。
优选的，所述药物的给药方式包括滴眼液给药和结膜下注射给药。
优选的，所述药物为地美环素盐酸盐滴眼液或注射液。
优选的，所述地美环素盐酸盐滴眼液或注射液中，地美环素盐酸盐的质量浓度为0.1％～0.5％。
优选的，所述地美环素盐酸盐滴眼液或注射液的制备方法包括以下步骤：
将地美环素盐酸盐粉末溶于纯水，配置成储存液后冷冻；
使用时，用生理盐水将所述储存液稀释，得到工作液，现配现用。
优选的，所述冷冻的温度为-20℃～-80℃。
优选的，所述储存液中，地美环素盐酸盐的质量浓度为1％～5％。
优选的，所述工作液的质量浓度为0.1％～0.5％。
与现有技术相比，本发明提供了一种地美环素或其盐在制备用于抑制角膜移植术后免疫排斥反应的药物中的应用。本发明提供的地美环素盐滴眼液或注射液水溶性好，制备简单，安全性高，副作用小，既能有效延长同种异体角膜移植物的存活期，也避免了同种异体角膜移植术后长期使用糖皮质激素和免疫抑制类药物带来的副作用。
附图说明
图1为实验小鼠的Kaplan-Meier生存曲线；
图2为实验小鼠的眼前段照相图片，虚线圆圈的内侧代表角膜移植物，外侧代表移植床，白色箭头代表角膜移植物或移植床中的新生血管；
图3为实验小鼠的Kaplan-Meier生存曲线；
图4为实验小鼠的眼前段照相图片，虚线圆圈的内侧代表角膜移植物，外侧代表移植床，白色箭头代表角膜移植物或移植床中的新生血管；
图5为实验小鼠的Kaplan-Meier生存曲线；
图6为实验小鼠的眼前段照相图片，虚线圆圈的内侧代表角膜移植物，外侧代表移植床，白色箭头代表角膜移植物或移植床中的新生血管。
具体实施方式
本发明提供了一种地美环素或其盐在制备用于抑制角膜移植术后免疫排斥反应的药物中的应用。
在本发明中，所述药物的给药方式包括滴眼液给药和结膜下注射给药。
所述药物为地美环素盐酸盐滴眼液或注射液。其中，地美环素盐滴眼液或注射液中，包括地美环素盐酸盐。
其中，地美环素盐酸盐(Demeclocycline hydrochloride)别名：去甲金霉素，化学式：C21H21ClN2O8·HCl，分子量：501.32。结构式如式I所示：
其中，地美环素盐酸盐性状为黄色结晶性粉末，无臭，味苦。溶于水、乙醇，几乎不溶于丙酮、氯仿和乙醚，溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液。1％水溶液pH为2～3。
所述地美环素盐酸盐的药理作用为一种半合成的四环素类广谱抑菌抗生素，由金黄色链霉菌产生。抗菌谱具有高效和长效性质。
所述地美环素盐酸盐在现有阶段的主要临床用途为用于肺炎、尿路感染、淋病、细菌性痢疾、布氏杆菌病及小儿猩红热等。本发明将所述地美环素盐酸盐制备为滴眼液或注射液用于抑制角膜移植术后免疫排斥反应。
所述地美环素盐酸盐的全身应用的常见不良反应有光敏反应、高热、晒斑、小儿牙齿黄染、水肿、胃肠道反应、过敏反应及肾性糖尿病等。
在本发明中，所述地美环素盐滴眼液或注射液中，地美环素盐酸盐的质量浓度为0.1％～0.5％，优选为0.1％、0.25％、或0.5％，或0.1％～0.5％之间的任意值。
在本发明的一些具体实施方式中，所述地美环素盐滴眼液或注射液中还包括纯水和生理盐水，以作为溶解地美环素盐酸盐的溶剂。
本发明还提供了一种上述地美环素盐滴眼液或注射液的制备方法，包括以下步骤：
将黄色结晶性的地美环素盐酸盐粉末溶于纯水，配置成储存液后冷冻；
使用时，用生理盐水将所述储存液稀释，得到工作液，现配现用。
具体的，本发明首先将黄色结晶性的地美环素盐酸盐粉末溶于纯水，配置成储存液。
其中，所述储存液中，所述地美环素盐酸盐的质量浓度为1％～5％，优选为1％、2％、2.4％、2.5％、3％、4％、5％，或1％～5％之间的任意值。
然后，将所述储存液进行冷冻。所述冷冻的温度为-20℃～-80℃，优选为-20℃、-40℃、-60℃、-80℃，或-20℃～-80℃之间的任意值。
接着，在使用时，用生理盐水将所述储存液稀释，得到工作液，现配现用。
其中，所述工作液的浓度为0.1％～0.5％，优选为0.1％、0.25％或0.5％，或0.1％～0.5％之间的任意值。
本发明将四环素类抗生素地美环素盐酸盐创新性地制备成地美环素盐滴眼液或注射液，并在小鼠角膜移植排斥反应模型中证实其具有抗角膜移植排斥反应的作用。并且，本发明提供的地美环素盐滴眼液或注射液能有效延长小鼠同种异体角膜移植物的存活期。所述地美环素盐滴眼液或注射液的局部使用避免了同种异体角膜移植术后长期使用糖皮质激素和免疫抑制类药物带来的副作用。
本发明所制备的地美环素盐滴眼液或注射液主要原材料地美环素盐酸盐为市面上常见的抗生素，有稳定的来源和长期的供应保障，成本较低，经济实用。本发明提供的地美环素盐滴眼液或注射液制备方法简单，溶于水即可使用，使用上也很方便。本发明提供的地美环素盐滴眼液或注射液局部使用即可产生良好的抗角膜移植排斥反应的效果，且安全性高，副作用小，在观察过程中眼部未出现白内障、干眼等不良反应，由于只用于局部，对全身情况也没有明显影响。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的地美环素或其盐在制备用于抑制角膜移植术后免疫排斥反应的药物中的应用进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
①0.1％、0.25％和0.5％地美环素盐溶液的制备：
A.0.1％地美环素盐溶液：将黄色结晶性的地美环素盐酸盐粉末溶于纯水，制备成2.4％的储存液，冻于-80℃冰箱。使用时取出储存液，加入生理盐水，稀释成0.1％的工作液，现配现用。
B.0.25％地美环素盐溶液：将黄色结晶性的地美环素盐酸盐粉末溶于纯水，制备成2.4％的储存液，冻于-80℃冰箱。使用时取出储存液，加入生理盐水，稀释成0.25％的工作液，现配现用。
C.0.5％地美环素盐溶液：将黄色结晶性的地美环素盐酸盐粉末溶于纯水，制备成2.4％的储存液，冻于-80℃冰箱。使用时取出储存液，加入生理盐水，稀释成0.5％的工作液，现配现用。
②地美环素盐溶液应用于同种异体穿透性角膜移植术后的小鼠(局部滴眼)
A.实验分组，见表1
表1
| 分组 | 供体 | 受体 |
| 同种同体组(对照组) | Balb/c小鼠 | Balb/c小鼠 |
| 同种异体组(对照组) | C57BL/6小鼠 | Balb/c小鼠 |
| 同种异体+0.1％地美环素盐酸盐滴眼组(实验组) | C57BL/6小鼠 | Balb/c小鼠 |
| 同种异体+0.25％地美环素盐酸盐滴眼组(实验组) | C57BL/6小鼠 | Balb/c小鼠 |
| 同种异体+0.5％地美环素盐酸盐滴眼组(实验组) | C57BL/6小鼠 | Balb/c小鼠 |
B.建立穿透性角膜移植模型：取供体植片2.25mm直径，受体植床2.0mm直径，11/0丝线连续缝合将植片水密缝合于植床上，8/0丝线缝合眼睑。
C.局部滴眼：术后第2天拆除眼睑缝线后开始局部滴眼，20ul/次，1天4次，直到术后42天。术后第7天拆除角膜缝线，术后第9天开始每隔2天进行1次角膜移植物混浊程度评分并判断移植物的存活时间及新生血管评分，每隔4天进行一次眼前段照相。
③实验结果：
(1)生存表(参见表2)和Kaplan-Meier生存曲线(参见图1)
表2生存表
由表2和图1可知，同种异体+0.1％,0.25％,0.5％的地美环素盐酸盐局部滴眼的平均生存期分别为24天，24天，21天，三个实验组都能明显延长小鼠同种异体角膜移植物的存活期(同种异体对照组平均生存期为11天)，但其作用的效果并不随着浓度的增加而增强。
(2)对小鼠进行眼前段照相，结果见图2。由图2可知，0.1％,0.25％,0.5％的地美环素盐酸盐局部滴眼都能明显抑制小鼠同种异体角膜移植物新生血管的生成，尤其是在术后早期(术后15天)。
实施例2
①0.1％和0.5％地美环素盐酸盐溶液的制备：见实施例1
②地美环素盐酸盐溶液应用于同种异体穿透性角膜移植术后的小鼠(结膜下注射)
A.实验分组，见表3
表3
| 分组 | 供体 | 受体 |
| 同种异体组(对照组) | C57BL/6小鼠 | Balb/c小鼠 |
| 同种异体+0.1％地美环素盐酸盐结膜下注射组(实验组) | C57BL/6小鼠 | Balb/c小鼠 |
| 同种异体+0.5％地美环素盐酸盐结膜下注射组(实验组) | C57BL/6小鼠 | Balb/c小鼠 |
B.建立穿透性角膜移植模型：见实施例1
C.结膜下注射：术后当天开始结膜下注射，0.04ml/次，隔天1次，直到术后42天。术后第7天拆除角膜缝线，术后第9天开始每隔2天进行1次角膜移植物混浊程度评分并判断移植物的存活时间及新生血管评分，每隔4天进行一次眼前段照相。
③实验结果：
(1)生存表(参见表4)和Kaplan-Meier生存曲线(参见图3)
表4生存表
由表4和图3可知，同种异体+0.1％和0.5％的地美环素盐酸盐结膜下注射的平均生存期分别为22天和21天，两个实验组都能明显延长小鼠同种异体角膜移植物的存活期(同种异体对照组平均生存期为13天)，但其作用的效果并不随着浓度的增加而增强。
(2)对小鼠进行眼前段照相，结果见图4。由图4可知，0.1％和0.5％的地美环素盐酸盐结膜下注射的效果与滴眼类似，都能明显抑制小鼠同种异体角膜移植物新生血管的生成，尤其是在术后早期(术后15天)。
实施例3
①0.25％土霉素(另一种四环素类药物)滴眼液的制备：
A.0.25％土霉素滴眼液：将淡黄色的土霉素片剂研磨成粉末后溶于纯水，制备成1％的储存液，冻于-80℃冰箱。使用时取出储存液，加入生理盐水，稀释成0.25％的工作液，现配现用。
②土霉素滴眼液应用于同种异体穿透性角膜移植术后的小鼠(与地美环素盐溶液的对比)
A.实验分组，见表5
表5
| 分组 | 供体 | 受体 |
| 同种异体组(对照组) | C57BL/6小鼠 | Balb/c小鼠 |
| 同种异体+0.25％土霉素滴眼组(对照组) | C57BL/6小鼠 | Balb/c小鼠 |
| 同种异体+0.25％地美环素盐酸盐滴眼组(实验组) | C57BL/6小鼠 | Balb/c小鼠 |
B.建立穿透性角膜移植造模：见实施例1。
C.局部滴眼：见实施例1。
③实验结果：
(1)生存表(参见表6)和Kaplan-Meier生存曲线(参见图5)
表6生存表
由表4和图3可知，两种四环素类药物的滴眼液在相同浓度下(0.25％)，与同种异体对照组相比，土霉素不能延长小鼠同种异体角膜移植物的存活期(平均生存期：16天VS14天)，而地美环素盐酸盐能明显延长小鼠同种异体角膜移植物的存活期(平均生存期：24天VS 14天)。
(2)对小鼠进行眼前段照相，结果见图6。由图6可知，与同种异体对照组相比，0.25％地美环素盐酸盐局部滴眼能明显抑制小鼠同种异体角膜移植物新生血管的生成，尤其是在术后早期(术后15天)。而0.25％土霉素滴眼液没有此效果。
地美环素与土霉素同属四环素类药物，由于土霉素没有抗角膜移植排斥的作用，说明地美环素抗角膜移植排斥的作用并不依赖于其四环的结构。也就是说，抗角膜移植排斥作用并不是四环素类药物的共性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.地美环素或其盐在制备用于抑制角膜移植术后免疫排斥反应的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的给药方式包括滴眼液给药和结膜下注射给药。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为地美环素盐酸盐滴眼液或注射液。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述地美环素盐酸盐滴眼液或注射液中，地美环素盐酸盐的质量浓度为0.1％～0.5％。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述地美环素盐酸盐滴眼液或注射液的制备方法包括以下步骤：
将地美环素盐酸盐粉末溶于纯水，配置成储存液后冷冻；
使用时，用生理盐水将所述储存液稀释，得到工作液，现配现用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述冷冻的温度为-20℃～-80℃。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述储存液中，地美环素盐酸盐的质量浓度为1％～5％。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述工作液的质量浓度为0.1％～0.5％。
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