CN118043010A - 促进包括大病损和高危群体在内骨软骨细胞和组织生长的方法 - Google Patents

促进包括大病损和高危群体在内骨软骨细胞和组织生长的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基材及其用途，这在一些方面解决了骨软骨、骨或软骨疾病风险较高的群体的需求，或在一些实施方案中解决了不存在有效治疗或手术干预的受试者的需求，或在一些实施方案中解决了从治疗干预中的恢复和/或治疗干预后的生活质量没有显著改善或未随时间持续的受试者的需求，或其组合。在一些实施方案中，用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基材及其用途解决了群体的需求，其治疗结果显著高于标准手术护理。在一些实施方案中，用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基材及其用途解决了治疗或修复有需要的受试者中的大的骨软骨、骨或软骨病损部位的需求。

Description

促进包括大病损和高危群体在内骨软骨细胞和组织生长的 方法
背景技术
关节的关节软骨表面的缺损和退化会导致疼痛和僵硬。保护关节的软骨的损伤可能来自由于创伤、运动或重复性压力造成的身体损伤(例如骨软骨骨折、十字韧带损伤引起的继发性损伤)或来自疾病(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、无菌性坏死、剥脱性骨软骨炎)。
骨关节炎(OA)是由关节(尤其是髋关节和膝关节)的一般磨损和撕裂引起的。骨关节炎在老年人中很常见，但事实上，到40岁时，大多数人的负重关节都会出现一些骨关节炎变化。骨关节炎患病率增加的另一个新趋势是肥胖率的上升。CDC估计30％的美国成年人(或6000万人)患有肥胖症。肥胖成年人患膝骨关节炎的可能性是正常体重成年人的4倍。类风湿性关节炎是一种炎性疾病，会导致软骨破坏。人们认为，至少部分地，它是一种自身免疫性疾病，患者具有该疾病的遗传倾向。
受损关节的骨科预防和修复在治疗患者的费用和时间方面都是医疗行业的重大负担。部分原因是软骨不具备自我修复能力。重新生长透明软骨以修复软骨缺损的尝试仍然不成功。骨科手术可以修复缺损并预防关节损伤，以防止关节发生严重的退行性变化。使用外科技术通常需要去除和捐赠健康组织来替换受损或患病的组织。利用来自自体移植物、同种异体移植物或异种移植物的捐赠组织的技术完全不能令人满意，因为自体移植物给受试者增加了额外的创伤，而同种异体移植物和异种移植物受到对宿主受试者的免疫反应性和可能的感染因子转移的限制。利用人类或动物组织以外的材料进行软骨再生的外科尝试尚未成功。
修复受损关节的一些手术技术包括(i)关节镜清创或灌洗，(ii)骨髓刺激技术，例如微裂缝，(iii)骨膜或软骨膜移植，(iv)自体软骨细胞植入，(v)自体骨软骨移植，(vi)同种异体骨软骨移植。每种技术都有其自身的优点和缺点，但在骨关节炎伴全厚度软骨病损的情况下，仍然缺乏最佳的治疗方案。
恢复组织功能并促进所有有需要的群体重建此类组织形态的理想方法和/或材料仍然难以获得。
发明内容
在一些方面，本发明提供了用于诊断程序的方法和用途，以鉴别风险群体中的受试者，或患有严重疾病/骨软骨缺损的受试者，其先前的治疗伴随着不良或较差的预后，现在可以有效地鉴别他们并进行治疗。
在其他方面，本发明提供了出人意料的发现，即如本文所述使用的固体基材优于本文所述的受试者和群体的外科护理标准治疗方法，包括微裂缝和清创手术，随着时间的推移具有高度统计学上显著的改进。
在其他方面，本发明提供了出人意料的发现，即可以鉴定/筛选BMI超过30kg/m2、在该亚群中没有任何成功的治疗选择来治疗骨关节炎的受试者，他们现在可以用本发明的方法/用途进行有效治疗。
在又一些实施方案中，出人意料的是，固体基材不需要完全填充以尽可能占据组织中缺损的全部或大部分空间来进行治疗，并且独特且出乎意料的是，在植入物之间的区域发现了组织重塑，因此在这些情况下发生了整体组织重塑和再生。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗或修复有需要的受试者中大的骨软骨、骨或软骨病损部位的方法，所述方法包括：
·将包含珊瑚或珊瑚衍生物的两个或更多个固体基材植入所述受试者的所述病损部位的区域内，其中：
ο所述缺损部位的长度或宽度或深度比植入其中的所述两个或更多个固体基材的长度、宽度或深度大至少约1.5倍；
ο所述两个或更多个固体基材基本上由两相组成，其中：
ο所述两相中的第一相包括固体珊瑚，并且所述第一相进一步包括沿着所述第一相中的纵轴的一系列空洞；
ο所述两相中的第二相包含固体珊瑚；
ο所述两个或更多个固体基材的特征在于至少75％的比流体吸收容量值，或者特征在于当与流体接触时小于60度的接触角值；以及
ο所述两个或更多个固体基材的特征进一步在于，每个固体基材具有在所述固体基材的末端处的至少一个基本平坦的横截面和锥形侧面，所述锥形侧面与沿所述固体基材的纵轴成0.75至约4度的角。
在一些实施方案中，本发明提供了两个或更多个包含珊瑚或珊瑚衍生物的固体基材，用于治疗或修复有需要的受试者中的大的骨软骨、骨或软骨病损部位，其中所述缺损部位的长度或宽度或深度比植入其中的所述两个或更多个固体基材的长度、宽度或深度大至少约1.5倍；所述两个或更多个固体基材基本上由两相组成，其中：
ο所述两相中的第一相包括固体珊瑚，并且所述第一相进一步包括沿着所述第一相中的纵轴的一系列空洞；
ο所述两相中的第二相包含固体珊瑚；
ο所述两个或更多个固体基材的特征在于至少75％的比流体吸收容量值，或者特征在于当与流体接触时小于60度的接触角值；以及
ο所述两个或更多个固体基材的特征进一步在于，每个固体基材具有在所述固体基材的末端处的至少一个基本平坦的横截面和锥形侧面，所述锥形侧面与沿所述固体基材的纵轴成0.75至约4度的角并且其中将所述两个或更多个固体基材植入所述受试者病损部位的区域内。
在一些实施方案中，根据这些方面，组织重塑可以发生在位于植入的基材之间的组织区域中，从而还提供总体组织重塑和再生，这代表了本发明的具体方面。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗来自骨软骨、骨或软骨疾病风险较高的群体的受试者的骨软骨、骨或软骨疾病的方法，所述方法包括：
·从骨软骨、骨或软骨疾病风险较高的群体中鉴定受试者并选择需要治疗的所述受试者；
·将至少一个包含珊瑚或珊瑚衍生物的固体基材植入所述受试者的骨、软骨或骨软骨组织中的至少一个受影响区域内，其中：
·所述至少一个固体基材的特征在于至少75％的比流体吸收容量值，或者特征在于当与流体接触时小于60度的接触角值；以及
·所述至少一个固体基材的特征进一步在于，每个固体基材具有在所述固体基材的末端处的至少一个基本平坦的横截面和锥形侧面，所述锥形侧面与沿所述固体基材的纵轴成0.75至约4度的角。
在一些实施方案中，本发明提供了从骨软骨、骨或软骨疾病风险较高的群体中鉴定受试者的方法，用于所述受试者的诊断和/或预后，以改善所述受试者获得治疗的机会，所述方法包括：
·从通常不会提供任何治疗选择的骨软骨、骨或软骨疾病风险较高的群体中鉴定受试者并选择需要治疗的所述受试者，其中所述治疗需要使用
·至少一个包含珊瑚或珊瑚衍生物的固体基材，其中：
·所述至少一个固体基材的特征在于至少75％的比流体吸收容量值，或者特征在于当与流体接触时小于60度的接触角值；以及
·所述至少一个固体基材的特征进一步在于，每个固体基材具有在所述固体基材的末端处的至少一个基本平坦的横截面和锥形侧面，所述锥形侧面与沿所述固体基材的纵轴成0.75至约4度的角；其中
·所述固体基材适用于所述受试者。
在一些实施方案中，本发明提供了个性化医学治疗来自骨软骨、骨或软骨疾病风险较高的群体的受试者的骨软骨、骨或软骨疾病的方法，所述方法包括：
·从骨软骨、骨或软骨疾病风险较高的群体中鉴定受试者并选择需要治疗的所述受试者；
·将至少一个包含珊瑚或珊瑚衍生物的固体基材植入所述受试者的骨、软骨或骨软骨组织中的至少一个受影响区域内，其中：
·所述至少一个固体基材的特征在于至少75％的比流体吸收容量值，或者特征在于当与流体接触时小于60度的接触角值；以及
·所述至少一个固体基材的特征进一步在于，每个固体基材具有在所述固体基材的末端处的至少一个基本平坦的横截面和锥形侧面，所述锥形侧面与沿所述固体基材的纵轴成0.75至约4度的角。
在一些实施方案中，风险较高的群体是50岁或之上的年龄范围，并且在一些实施方案中，风险较高的群体是60岁或之上的年龄范围。
在一些实施方案中，与在相同年龄段的受试者中进行的微裂缝和清创手术相比，所述方法在六个月内促进所述受试者中显著的软骨再生、愈合或其组合。在一些实施方案中，风险较高的群体是女性，并且在一些实施方案中，风险较高的群体是绝经后女性。
在一些实施方案中，与在女性受试者中进行的微裂缝和清创术相比，所述方法在六个月内促进所述受试者中显著的软骨再生、愈合或其组合。
在一些实施方案中，风险较高的群体具有30kg/m2或更高的体重指数(BMI)，并且在一些实施方案中，所述方法在所述治疗的六个月内促进所述受试者中显著的软骨再生、愈合或其组合，或在一些实施方案中，所述促进在所述治疗的12个月内，或在一些实施方案中，在所述治疗的18个月内。在一些实施方案中，根据该方面，微裂缝和清创手术在所述群体中是禁忌的。
如本文进一步举例说明和描述的，独特地，本发明的方法涉及出人意料的发现，即如本文所述使用的固体基材优于本文所述的受试者和群体的外科护理标准治疗方法，包括微裂缝和清创手术，随着时间的推移具有高度统计学上显著的改进的KOOS得分。
独特地，如本文所例示和描述的，如本文所述使用的固体基材在没有其他可用的干预方法或干预是禁忌的受试者/群体中是有治疗性的，例如，在具有体重指数(BMI)30kg/m2或更高的受试者中。
独特地，如本文所示例和描述的，本文所述使用的固体基材在受试者/群体中以持续的方式有治疗性，随着时间的推移而持续改善，而已知(并且在本文所证明的一些方面中)外科护理标准(SSOC)方法，例如微裂缝和清创术，随着时间的推移，例如6个月后或12个月后或18个月后或24个月后，其功效和/或可持续性下降。
独特地，如本文所例示和描述的，如本文所述使用的固体基材在对于软骨和/或骨疾病或其组合的任何现有治疗方法具有典型高失败率的受试者/群体是有治疗性的。
独特地，如本文所例示和描述的，如本文所述使用的固体基底对具有大缺损(例如，大小为3cm2或更大)的受试者/群体是有治疗性的，其中以前这种大缺损更通常通过外科修复/置换方法来解决。
独特地，如本文所例示和描述的，固体基材不需要完全填充以尽可能占据组织中缺损的全部或大部分空间来进行治疗，并且独特且出乎意料的是，在植入物之间的区域发现了组织重塑，因此在这些情况下发生了整体组织重塑和再生。
应理解，本文所述的任何具体方法应理解为构成所述固体基材和或包含其的试剂盒的具体用途，和/或也代表本发明的具体方面的医学和/或诊断和/或预后和/或预防和/或治疗和/或个性化医疗用途。
本文提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用整体并入本文，如同每个单独的出版物或专利被具体且单独地指示通过引用并入一样。如果本说明书与引用的参考文献之间存在冲突，则以本说明书为准。在本文档中给出数字范围的情况下，端点包括在该范围内。此外，应当理解，除非另有说明或从上下文和本领域普通技术人员的理解中显而易见，否则表示为范围的值可以采用所述范围内的任何特定值或子范围，在本发明的不同实施方案中，任选包括或排除任一或两个端点，直到范围下限的十分之一单位，除非上下文另有明确规定。当参考本质上具有整数单位的值来引用百分比时，任何所得分数可以四舍五入到最接近的整数。
附图说明
图1描述了本文所述的累积治疗失败率。
图2和图3分别以图形方式总结了观察到的平均值和平均值变化，包括标准误差，如本文所述。
图4和图5以图形方式总结了K-L等级为2或3的受试者的FAS中KOOS总体得分随时间的平均值以及随时间相对于基线的平均变化。
图6和图7以图形方式总结了总病损面积＞3cm2的受试者的FAC中KOOS总体得分随时间的平均值以及随时间相对于基线的平均变化。
图8-14以图形方式总结了KOOS疼痛、KOOS生活质量和KOOSADL得分的确认性次要终点的值和随时间相对于基线的变化，以及KOOS总体得分至少改善30分的受试者百分比。
图15、16、17和18提供了KOOS其他症状得分和KOOS运动得分值以及随时间变化的图形分析。
图19-21描绘了通过本发明的具体化、说明性、非限制性方法治疗的个体受试者中的代表性X射线和MRI结果。
具体实施方式
本发明尤其提供了用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化固体基材及其用途，这在一些方面解决了骨软骨、骨或软骨疾病风险较高的群体的需求，或在一些实施方案中解决了不存在有效治疗或手术干预的受试者的需求，或在一些实施方案中解决了从治疗干预中的恢复和/或治疗干预后的生活质量没有显著改善或未随时间持续的受试者的需求，或其组合。
在一些实施方案中，用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基材及其用途解决了群体的需求，其治疗结果显著高于手术护理标准。
在一些实施方案中，用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基材及其用途解决了治疗或修复有需要的受试者中的大的骨软骨、骨或软骨病损部位的需求。
在一些实施方案中，用于促进细胞或组织生长或恢复功能的优化的固体基材及其用途促进组织重塑，这可发生在位于植入的基材之间的组织区域中，使得提供整体的组织重塑和再生，包括但不限于紧邻植入的位点或在植入的位点内。
如下文进一步描述的，即使考虑到第6个月获得的结果，与用作比较的手术护理标准(SSOC)方法相比，Agili-CTM的平均改善在临床和统计学上显著更大。
此外，出乎意料的是，Agili-CTM早期的平均改善不仅在临床和统计学上显著更大，而且随着时间的推移，效果持续存在，与SSOC形成鲜明对比，尽管在试验开始时Agili-CTM治疗组中有更多受试者患有更严重的疾病/缺损。
更出乎意料且值得注意的是，我们发现，与Agili-CTM治疗组相比，SSOC组的治疗失败率明显更高，而且在试验开始时，Agili-CTM治疗组中有更多的受试者患有更严重的疾病/缺损，这一发现非常出人意料。
还值得注意的是，17.9％的SSOC受试者需要关节内注射来解决手术后的持续疼痛，而只有1.8％Agili-CTM受试者需要同样的治疗，这表明不被视为“失败”的SSOC手术仍然远没有得到充分控制患者的疼痛，这与接受Agili-CTM的患者形成鲜明对比。
Agili-CTM相对于护理标准的有效性的优效性(superiority)在由预先指定的协变量定义的所有亚组中得到证实。受试者的活动水平、BMI、ACL和半月板状态、年龄、病损类型、病损大小或病损数量等因素(这些面对挑战条件时预计会对治疗结果产生负面影响)对优于当前标准外科护理(微裂缝和清创术)的Agili-CTM没有负面影响。
本发明产生了许多意想不到的发现。
在本发明的一些方面，如在12个月和24个月时的MRI所证明的，关节缺损填充的百分比显著增加，并且总体KOOS得分(如在6个月、12个月和18个月时测量疼痛、症状、生活质量(QOL)ADL和参与体育活动的能力)显著提高并且因此使用本发明的固体基材促进其的方法用途/系统/试剂盒是本发明的预期应用。
在一些实施方案中，在12、18和24个月时IKDC主观膝盖评估相对于基线有显著增加的改善，因此使用本发明的固体基材促进其的方法用途/系统/试剂盒是本发明的预期应用。
在一些实施方案中，在12、18和24个月时Tegner得分相对于基线有显著增加的改善，因此使用本发明的固体基材促进其的方法/用途/系统试剂盒是本发明的预期应用。
在一些实施方案中，通过SF-12v2在植入后6、12、18和24个月测定，QOL相对于基线有显著增加的改善，并且因此使用本发明的固体基材促进其的方法/用途/系统/试剂盒是本发明的预期应用。
在一些实施方案中，具有软骨损伤的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到24个月有自基线显著增加的改善，并且因此使用本发明的固体基材促进其的方法/用途/系统/试剂盒是本发明的预期应用。
在一些实施方案中，具有骨软骨病损的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到24个月有自基线显著增加的改善，并且因此使用本发明的固体基材促进其的方法/用途/系统/试剂盒是本发明的预期应用。
在一些实施方案中，具有单个病损的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到24个月有自基线显著增加的改善，并且因此使用本发明的固体基材促进其的方法/用途/系统/试剂盒是本发明的预期应用。
在一些实施方案中，具有多个病损的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到24个月有自基线显著增加的改善，并且因此使用本发明的固体基材促进其的方法/用途/系统/试剂盒是本发明的预期应用。
在一些实施方案中，具有骨关节炎的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到24个月有自基线显著增加的改善，并且因此使用本发明的固体基材促进其的方法/用途/系统/试剂盒是本发明的预期应用。
在一些实施方案中，没有骨关节炎的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到24个月有自基线显著增加的改善，并且因此使用本发明的固体基材促进其的方法/用途/系统/试剂盒是本发明的预期应用。
在一些实施方案中，具有高达3cm2(包括3cm2)的病损的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到24个月有自基线显著增加的改善，并且因此使用本发明的固体基材促进其的方法/用途/系统/试剂盒是本发明的预期应用。
在一些实施方案中，具有尺寸超过3cm2的病损的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到24个月有自基线显著增加的改善，并且因此使用本发明的固体基材促进其的方法/用途系统/试剂盒是本发明的预期应用。
在一些实施方案中，先前未进行韧带重建的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到24个月有自基线显著增加的改善，并且因此使用本发明的固体基材促进其的方法/用途/系统试剂盒是本发明的预期应用。
在一些实施方案中，具有完整半月板的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到24个月有自基线显著增加的改善，并且因此使用本发明的固体基材促进其的方法/用途/系统/试剂盒是本发明的预期应用。
在一些实施方案中，已经经历过先前部分半月板切除术的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到24个月有自基线显著增加的改善，并且因此使用本发明的固体基材促进其的方法/用途/系统/试剂盒是本发明的预期应用。
在一些实施方案中，正在接受伴随的部分半月板切除术的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到24个月有自基线显著增加的改善，并且因此使用本发明的固体基材促进其的方法/用途/系统/试剂盒是本发明的预期应用。
在一些实施方案中，生活方式积极运动的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到24个月有自基线显著增加的改善，并且因此使用本发明的固体基材促进其的方法/用途/系统/试剂盒是本发明的预期应用。
在一些实施方案中，生活方式缺乏运动的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到24个月有自基线显著增加的改善，并且因此使用本发明的固体基材促进其的方法/用途/系统/试剂盒是本发明的预期应用。
因此，本发明提供了治疗或修复有需要的受试者中的骨软骨、骨或软骨病损部位的方法，该方法包括根据任何以下参数的改善：
·从约12个月到约24个月，如MRI所证明的，关节缺损填充的百分比显著增加；
·约6、12和18个月时总体KOOS得分(如测量疼痛、症状、生活质量(QOL)、ADL和参与体育活动的能力)显著改善；
·约12、18和24个月时，IKDC主观膝关节评估相对于基线显著改善；
·约12、18和24个月时，Tegner得分相对于基线显著改善；
·根据SF-12 v2测定，在约6、12、18和24个月时，QOL相对于基线显著改善；
·具有软骨病损的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到约24个月有自基线显著增加的改善；
·具有骨软骨病损的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到约24个月有自基线显著增加的改善；
·具有单个病损的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到约24个月有自基线显著增加的改善；
·具有多个病损的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到约24个月有自基线显著增加的改善；
·具有骨关节炎的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到约24个月有自基线显著增加的改善；
·无骨关节炎的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到约24个月有自基线显著增加的改善；
·具有高达3cm2(包括3cm2)的病损的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到约24个月有自基线显著增加的改善；
·具有尺寸超过3cm2的病损的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到约24个月有自基线显著增加的改善；
·先前未进行韧带重建的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到约24个月有自基线显著增加的改善；
·具有完整半月板的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到约24个月有自基线显著增加的改善；
·已经经历过先前部分半月板切除术的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到24个月自基线有显著增加的改善；
·正在接受伴随的部分半月板切除术的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到约24个月有自基线显著增加的改善；
·生活方式积极运动的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到约24个月有自基线显著增加的改善；以及
·生活方式缺乏运动的患者的平均KOOS得分(疼痛、症状、QOL、ADS和参与体育活动)到约24个月有自基线显著增加的改善；
应当理解，包括将本文定义的固体基材植入受试者受影响组织中的任何方法，由此如本文所述的特定参数如所述得到改善，均被认为是本发明的预期方面。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗或修复有需要的受试者中大的骨软骨、骨或软骨病损部位的方法，所述方法包括：
1.将包含珊瑚或珊瑚衍生物的两个或更多个固体基材植入所述受试者的所述病损部位的区域内，其中：
ο所述缺损部位的长度或宽度或深度比植入其中的所述两个或更多个固体基材的长度、宽度或深度大至少约1.5倍；
ο所述两个或更多个固体基材基本上由两相组成，其中：
ο所述两相中的第一相包括固体珊瑚，并且所述第一相进一步包括沿着所述第一相中的纵轴的一系列空洞；
ο所述两相中的第二相包含固体珊瑚；
ο所述两个或更多个固体基材的特征在于至少75％的比流体吸收容量值，或者特征在于当与流体接触时小于60度的接触角值；以及
ο所述两个或更多个固体基材的特征进一步在于，每个固体基材具有在所述固体基材的末端处的至少一个基本平坦的横截面和锥形侧面，所述锥形侧面与沿所述固体基材的纵轴成0.75至约4度的角。
在一些实施方案中，本发明提供了包含珊瑚或珊瑚衍生物的两个或更多个固体基材，用于治疗或修复有需要的受试者中大的骨软骨、骨或软骨病损部位，其中缺损部位的长度或宽度或深度比植入其中的所述两个或更多个固体基材的长度、宽度或深度大至少约1.5倍；所述两个或更多个固体基材基本上由两相组成，其中：
ο所述两相中的第一相包括固体珊瑚，并且所述第一相进一步包括沿着所述第一相中的纵轴的一系列凹陷；
ο所述两相中的第二相包含固体珊瑚；
ο所述两个或更多个固体基材的特征在于至少75％的比流体吸收容量值，或者特征在于当与流体接触时小于60度的接触角值；以及
ο所述两个或更多个固体基材的特征进一步在于，每个固体基材具有在所述固体基材的末端处的至少一个基本平坦的横截面和锥形侧面，所述锥形侧面与沿所述固体基材的纵轴成0.75至约4度的角，并且其中将所述两个或更多个固体基材植入所述受试者病损部位的区域内。
根据这个方面并且在一些实施方案中，病损部位大于3cm2，并且在一些实施方案中，两个或更多个固体基材被放置在大于3cm2的所述病损区域的相对边界附近。在一些实施方案中，根据该方面，两个或更多个固体基材沿笛卡尔轴以彼此至少约3mm的距离并且在一些实施方案中，两个或更多个固体基材以至少约3mm的间隔距离放置，以跨越所述病损区域。在一些实施方案中，两个或更多个固体基材填充不超过所述病损部位总面积的90％。
根据这个方面并且在一些实施方案中，方法促进与其中所述病损内放置有所述固体基材的所述区域不直接接触的区域中的软骨再生、愈合或其组合，因此是治疗或修复有需要的受试者的大的骨软骨、骨或软骨病损部位的方法。
根据这个方面并且在一些实施方案中，微裂缝和清创手术在所述群体中是禁忌的。
根据这个方面并且在一些实施方案中，所述方法促进与其中所述病损内放置有所述固体基材的所述区域不邻近的区域中的软骨再生、愈合或其组合，因此是治疗或修复有需要的受试者的大的骨软骨、骨或软骨病损部位的方法。
根据这个方面并且在一些实施方案中，与微裂缝和清创手术相比，所述方法在六个月内促进所述受试者中显著的软骨再生、愈合或其组合。
根据这个方面并且在一些实施方案中，与微裂缝和清创手术相比，所述方法在所述受试者中促进和/或维持显著的软骨再生、愈合或其组合十二个月或更长时间。
根据这个方面并且在一些实施方案中，所述方法促进与其中所述病损内放置有所述固体基材的所述区域不邻近的区域中的骨再生、愈合或其组合。
根据这个方面并且在一些实施方案中，所述两个或更多个固体基材位于所述病损部位周边处或周边附近的任何位置，并且所述两个或更多个固体基材不大幅地填充所述病损部位。
根据这个方面并且在一些实施方案中，所述两个或更多个固体基材位于患病或受影响的组织部位处或附近，由此被植入的固体基材也位于健康软骨和/或骨组织的近端。根据这个方面，并且在一些实施方案中，固体基材与健康软骨和/或骨组织的接近促进了病损的愈合/治疗，在一些实施方案中，通过促进健康细胞的迁移和/或健康组织内治疗因子的参与进行。
根据这个方面并且在一些实施方案中，所述两个或更多个固体基材位于所述病损部位内相对于彼此的任何相对位置。
根据这个方面并且在一些实施方案中，受试者患有全厚度或部分厚度的关节软骨缺损；骨软骨缺损；骨关节炎；剥脱性骨软骨炎；关节缺损；或由创伤、运动或重复性压力导致的缺损。
在其他实施方案中，本发明提供了治疗来自骨软骨、骨或软骨疾病风险较高的群体的受试者的骨软骨、骨或软骨疾病的方法，所述方法包括：
·从骨软骨、骨或软骨疾病风险较高的群体中鉴定受试者并选择需要治疗的所述受试者；
·将至少一个包含珊瑚或珊瑚衍生物的固体基材植入所述受试者的骨、软骨或骨软骨组织中的至少一个受影响区域内，其中：
·所述至少一个固体基材的特征在于至少75％的比流体吸收容量值，或者特征在于当与流体接触时小于60度的接触角值；以及
·所述至少一个固体基材的特征进一步在于，每个固体基材具有在所述固体基材的末端处的至少一个基本平坦的横截面和锥形侧面，所述锥形侧面与沿所述固体基材的纵轴成0.75至约4度的角。
在一些实施方案中，本发明提供了从骨软骨、骨或软骨疾病风险较高的群体中鉴定受试者的方法，用于所述受试者的诊断和/或预后，以改善所述受试者获得治疗的机会，所述方法包括：
·从通常不会提供任何治疗选择的骨软骨、骨或软骨疾病风险较高的群体中鉴定受试者并选择需要治疗的所述受试者，其中所述治疗需要使用
·至少一个包含珊瑚或珊瑚衍生物的固体基材，其中：
·所述至少一个固体基材的特征在于至少75％的比流体吸收容量值，或者特征在于当与流体接触时小于60度的接触角值；以及
·所述至少一个固体基材的特征进一步在于，每个固体基材具有在所述固体基材的末端处的至少一个基本平坦的横截面和锥形侧面，所述锥形侧面与沿所述固体基材的纵轴成0.75至约4度的角；其中
·所述固体基材适用于所述受试者。
在一些实施方案中，本发明提供了个性化医疗治疗来自骨软骨、骨或软骨疾病风险较高的群体的受试者的骨软骨、骨或软骨疾病的方法，所述方法包括：
·从骨软骨、骨或软骨疾病风险较高的群体中鉴定受试者并选择需要治疗的所述受试者；
·将至少一个包含珊瑚或珊瑚衍生物的固体基材植入所述受试者的骨、软骨或骨软骨组织中的至少一个受影响区域内，其中：
·所述至少一个固体基材的特征在于至少75％的比流体吸收容量值，或者特征在于当与流体接触时小于60度的接触角值；以及
·所述至少一个固体基材的特征进一步在于，每个固体基材具有在所述固体基材的末端处的至少一个基本平坦的横截面和锥形侧面，所述锥形侧面与沿所述固体基材的纵轴成0.75至约4度的角。
根据这些方面并且在一些实施方案中，风险较高的群体是50岁或之上的年龄范围，或在一些实施方案中，风险较高的群体是60岁或之上的年龄范围。
根据这个方面并且在一些实施方案中，与在相同年龄段的受试者中进行的微裂缝和清创手术相比，所述方法在六个月内促进所述受试者中显著的软骨再生、愈合或其组合。
根据这些方面并且在一些实施方案中，风险较高的群体是女性，并且在一些实施方案中，风险较高的群体是绝经后女性。
根据这些方面并且在一些实施方案中，与在女性受试者中进行的微裂缝和清创术相比，所述方法在六个月内促进所述受试者中显著的软骨再生、愈合或其组合。
根据这些方面并且在一些实施方案中，风险较高的群体具有30kg/m2或更高的体重指数(BMI)。根据这个方面并且在一些实施方案中，所述方法在所述治疗的六个月内促进所述受试者中显著的软骨再生、愈合或其组合，或在一些实施方案中，所述方法在所述治疗的十二个月内促进所述受试者中显著的软骨再生、愈合或其组合，或在一些实施方案中，所述方法在所述治疗的十八个月内促进所述受试者中显著的软骨再生、愈合或其组合。根据这个方面并且在一些实施方案中，微裂缝和清创手术在所述群体中是禁忌的。
根据这些方面并且在一些实施方案中，所述方法包括植入两个或更多个所述固体基材，并且在一些实施方案中，所述两个或更多个固体基材沿笛卡尔轴以彼此至少约3mm的距离放置。根据这个方面并且在一些实施方案中，所述两个或更多个固体基材以至少约5mm的间隔距离放置，以跨越大于3cm2的所述病损区域。根据这个方面以及在一些实施方案中，甚至在与植入所述固体基材的所述区域不邻近的区域中，所述方法也促进软骨再生、愈合或其组合。
根据这个方面并且在一些实施方案中，所述两个或更多个固体基材位于所述病损部位内相对于彼此的任何相对位置。
在一些实施方案中，本发明提供了一种根据本发明的方法使用并且作为本文所述用途的试剂盒的一部分的优化固体基材，所述固体基材包含珊瑚或珊瑚衍生物，其特征在于比流体吸收容量值为至少75％或特征在于当与流体接触时具有小于60度的接触角值，并且其特征进一步在于锥形侧面。
在一些实施方案中，本发明提供了一种根据本发明的方法使用并且作为本文所述用途的试剂盒的一部分的优化固体基材，该固体基材包含多孔珊瑚基材，其特征在于当原位植入时可吸收生物流体，具有足够的强度和硬度并且可用于刺激骨和/或软骨修复，并且该基材的进一步特征在于锥形侧面。
在一些方面，多孔天然基材可以是无细胞的或进一步加工成适合植入人类宿主内。
在一些方面，本文所述的固体基材的特征可以在于包含锥形侧面。在一些实施方案中，术语“锥形侧面”是指固体植入物的侧面与沿所述固体基材的纵轴成0.75至约4度的角。
在一些方面，固体基材的特征还在于在所述固体基材的末端处具有至少一个基本上平坦的横截面。
在一些方面，提及以所述固体基材的特征在于基本上平坦的横截面并不排除固体基材的圆形边缘的可能性，或者在一些实施方案中，稍微圆形的顶部或底部表面。在一些实施方案中，根据这个方面，固体基材可以在任一末端具有轻微的凸块或其他缺损。在一些实施方案中，根据该方面，固体基材将稍微呈圆形，但没有端点或尖端。在一些实施方案中，一个末端在外观上可以比另一个末端更圆。在一些实施方案中，末端的特征还可在于其中产生的一系列纵向通道或空隙的存在，然而，顶表面仍可被认为是基本上平坦的，因为该表面在整体外观上将是基本上平坦的。
在一些方面，固体基材将具有基本上圆锥形的形状。
在一些方面，关于形状的术语“基本上圆锥形”是指具有如上特征的固体基材，其具有近似圆锥的形状，因为其在基材的每个末端处具有圆形横截面，并且具有锥形侧面。在一些方面，术语“基本上圆锥形”排除了基材中末端尖锐点的存在，但确实涵盖近似圆锥形状的形状，由此尖端被削去或去除，留下圆形横截面、锥形端部取而代之。
根据这个方面，并且在一些实施方案中，固体基材的特征在于截头圆锥形状。
根据这个方面，并且在一些实施方案中，固体基材的特征在于截头圆锥形状，即位于切割固体锥体的两个平行平面之间的固体锥体的一部分。在一些方面，切割固体锥体的两个平行平面的直径不同，使得一个较大，一个较小。在一些实施方案中，以截头圆锥形状为特征的固体基材的进一步特征在于将固体基材插入骨软骨缺损内，使得以较小直径为特征的平面首先插入，使得以较大直径为特征的平面最顶端地位于植入部位内。
在一些方面，固体基材将具有基本上金字塔形的形状。
在一些方面，关于形状的术语“基本上金字塔形”是指具有如上特征的固体基材，其具有近似金字塔的形状，因为其在基材的每个末端处具有平坦的横截面，并且具有锥形侧面。在一些方面，术语“基本上金字塔形”排除了基材中末端尖锐点的存在，但确实涵盖近似金字塔形状的形状，由此尖端被削去或去除，留下平坦横截面、锥形端部取而代之。
根据这个方面，并且在一些实施方案中，固体基材的特征在于截头金字塔形状。
根据这个方面，并且在一些实施方案中，固体基材的特征在于截头金字塔形状，即位于切割固体金字塔的两个平行平面之间的固体金字塔的一部分。在一些方面，切割固体金字塔的两个平行平面的长度/宽度不同，使得一个较大，一个较小。在一些实施方案中，以截头金字塔形状为特征的固体基材的进一步特征在于将固体基材插入骨软骨缺损内，使得以较小长度/宽度为特征的平面首先插入，使得以较大长度/宽度为特征的平面最顶端地位于植入部位内。
在一些实施方案中，当提及关于基材的边界或外部轮廓的形状时，固体基材的特征在于基本上卵形的形状。
在一些方面，固体基材的特征在于允许锥形侧面的任何形状，并且在一些实施方案中允许基本上平坦的末端，其可以在缺损部位内适应理想的、优化的压配合。在一些方面，固体基材将呈现近似于具有锥形侧面的条形、立方体、椭圆形的任何合适的几何形状，即基本上类似于例如具有两个切割它们的平行平面的条形、立方体或椭圆形的固体形状。
在一些方面，固体基材的特征在于具有所描述的锥形侧面的形状，其可以近似于与距骨、大脚趾、肩部、髁、踝、髌骨、滑车、骨盆、椎骨、髋部等相似的总体形状，如本领域技术人员将理解，或者近似可以容易地并且以优化的压配合方式插入到这样的结构内的较小的相同部件的总体形状。
在一些方面，固体基材的特征在于第一端的直径与基材第二端的第二直径的尺寸相差约50-95％，或在一些实施例中，固体基材的特征在于第一端的直径与基材第二端的第二直径的尺寸相差约50-65％，或第一端的直径与基材第二端的第二直径的尺寸相差约55-75％，第一端的直径与基材第二端的第二直径的尺寸相差约70-85％，第一端的直径与基材第二端的第二直径的尺寸相差约75-95％，第一端的直径与基材第二端的第二直径的尺寸相差约60-95％，第一端的直径与基材第二端的第二直径的尺寸相差约65-95％，第一端的直径与基材第二端的第二直径的尺寸相差约80-98％，第一端的直径与基材第二端的第二直径的尺寸相差约70-85％。
在一些方面，锥形侧面与沿着所述固体基材的纵轴成两度的角。
在一些方面，锥形侧面与沿着所述固体基材的纵轴成0.5至4.5度的角。在一些方面，锥形侧面与沿着所述固体基材的纵轴成0.5至4度的角。在一些方面，锥形侧面与沿着所述固体基材的纵轴成0.75至3.5的角，或在一些实施例中，锥形侧面与沿着所述固体基材的纵轴成1至3.25的角，或在一些实施例中，锥形侧面与沿着所述固体基材的纵轴成1.5至2.75的角，或在一些实施例中，锥形侧面与沿着所述固体基材的纵轴成1.75至4的角。
本发明的固体基材的特征在于至少75％的比流体吸收容量值，该比流体吸收容量值通过建立自发流体吸收值除以总流体吸收值来确定，或者特征在于具有与流体接触时小于60度的接触角值。用于测定特定流体吸收和接触角值的方法已经描述于例如PCT国际申请公开号WO2014125478中，该申请的全部内容通过引用并入本文。
在一些方面，固体基材的特征在于固体基材末端处的弯曲横截面。根据这个方面，并且在一些实施方案中，这种曲率更典型地位于本文所述的固体基材的顶表面处，以便适应植入物的适当配合，使得包含弯曲表面的缺损的矫正是很容易完成的。在一些方面，缺损部位的弯曲表面是基本上对称的并且因此植入物的顶表面将包括基本上对称的弯曲表面。在一些方面，缺损部位的弯曲表面是基本上不对称的并且因此植入物的顶表面将包括基本上不对称的弯曲表面。
在一些实施方案中，提及本发明的固体基材末端处的弯曲表面或弯曲横截面将包括该基材的曲率半径，其中该半径可以沿着这样的基材的表面的平面的X轴变化。或在一些实施方案中，半径可沿这样的基材的表面的平面的Z轴变化，或在一些实施方案中，半径可沿这样的基材的表面的平面的X轴和Z轴变化。
类似地，并且如本文所述，提及本发明的固体基材末端处的弯曲表面或弯曲横截面将包括该基材的曲率半径，其中该半径可以沿着这样的基材的表面的冠状平面或矢状平面变化，或者在一些实施方案中，这样的半径可以沿着这样的基材的表面的侧平面或前/后平面变化，或者在一些实施方案中，这样的半径可以正好沿着本文定义的任何轴、沿着本文描述的基材的表面变化。
在一些实施方案中，本发明的固体基材将包含基于珊瑚的材料。珊瑚由文石或方解石晶体形式的CaCO3组成，已被证明具有支持细胞快速侵袭、粘附和增殖的优势。珊瑚已被证明是促进间充质干细胞粘附、增殖和分化以及最终掺入软骨和/或骨组织的有效基材。珊瑚还被证明是促进许多其他细胞类型粘附和增殖的极好的基材，是细胞和组织生长的极好的支持物。
术语“珊瑚(coral)”和“文石(aragonite)”和“方解石(calcite)”在本文中可以互换使用。
在一些实施方案中，如本文所用，提及“植入物”或“塞”或“固体基材”是指本文关于固体基材描述的任何实施方案或组合实施方案，并且被认为包括在本发明的所述方面中。例如，本文所用的“固体基材”应理解为指适用于指定目的或含有指定属性等的本文所述固体基材的任何实施方案。
在一个实施方案中，“固体基材”是指用于细胞和/或组织修复和或恢复功能的成形平台，其中所述成形平台提供用于此类修复和/或恢复功能的部位。在一个实施方案中，固体基材是临时平台。在一个实施方案中，“临时平台”是指在这种修复期间随时间发生的本发明的珊瑚的自然降解，其中珊瑚的天然的完全或部分降解可导致固体基材形状随时间的变化和/或固体基材尺寸随时间的变化。
在一些实施方案中，固体植入物是插管的，而在一些实施方案中，固体植入物不是插管的。
在一个实施方案中，来自植入物的珊瑚包括滨珊瑚属物种的珊瑚。在一个实施方案中，珊瑚是澄黄滨珊瑚。在一个实施方案中，珊瑚来自鹿角珊瑚属物种。在一个实施方案中，珊瑚是巨枝轴鹿角珊瑚，其在一个实施方案中非常常见、生长快速并且易于在培养物中生长。因此，在一个实施方案中，可以在珊瑚礁的庇护区域容易地收集鹿角珊瑚属样品，并且可以通过使用培养的珊瑚材料来避免从珊瑚礁收集。
在另一个实施方案中，珊瑚来自千孔珊瑚属物种。在一个实施方案中，珊瑚是两叉千孔珊瑚。在一个实施方案中，珊瑚具有150μm的孔径并且可以被克隆和培养，使得千孔珊瑚属可用作本发明的固体基材、方法和/或试剂盒中的框架。
在一个实施方案中，珊瑚来自角孔珊瑚属物种。在一些实施方案中，珊瑚是白角管孔珊瑚(Goniopora albiconus)、布氏管孔珊瑚(Goniopora burgosi)、细胞管孔珊瑚(Goniopora cellulosa)、锡兰管孔珊瑚(Goniopora ceylon)、纤毛管孔珊瑚(Gonioporaciliatus)、柱形管孔珊瑚(Goniopora columna)、大管孔珊瑚(Gonioporadjiboutiensis)、伊岛管孔珊瑚(Goniopora eclipsensis)、灌丛管孔珊瑚(Gonioporafruticosa)、细角管孔珊瑚(Goniopora gracilis)、克氏管孔珊瑚(Gonioporaklunzingeri)、团块管孔珊瑚(Goniopora lobata)、毛里求斯管孔珊瑚(Gonioporamauritiensis)、小管孔珊瑚(Goniopora minor)、诺福克氏管孔珊瑚(Gonioporanorfolkensis)、帕尔梅斯管孔珊瑚(Goniopora palmensis)、潘多拉管孔珊瑚(Gonioporapandoraensis)、细小管孔珊瑚(Goniopora parvistella)、皮尔逊管孔珊瑚(Gonioporapearsoni)、钟摆管孔珊瑚(Goniopora pendulus)、扁平管孔珊瑚(Gonionporaplanulata)、多形管孔珊瑚(Goniopora polyformis)、瑞登斯管孔珊瑚(Gonioporareptans)、萨维尼管孔珊瑚(Goniopora savignyi)、索马里管孔珊瑚(Gonioporasomaliensis)、斯氏管孔珊瑚(Goniopora stokes)、史氏伯纳管孔珊瑚(Gonioporastutchburyi)、苏丹管孔珊瑚(Goniopora sultani)、特内拉管孔珊瑚(Gonioporatenella)、柔管管孔珊瑚(Goniopora tenuidens)或翠绿管孔珊瑚(Goniopora viridis)。
在另一个实施方案中，珊瑚来自以下物种中的任何一种或多种：海孔角蜂巢珊瑚(Favites halicora)；网状菊花珊瑚(Goniastrea retiformis)；棘星珊瑚(Acanthastreaechinata)；联合棘星珊瑚(Acanthastrea hemprichi)；Acanthastrea ishigakiensis；矛枝轴孔珊瑚(Acropora aspera)；简单轴孔珊瑚(Acropora austera)；鹿角珊瑚属物质(Acropora sp.)褐色指状(“brown digitate”)；飞廉鹿角珊瑚(Acropora carduus)；谷鹿角珊瑚(Acropora cerealis)；柴氏鹿角珊瑚(Acropora chesterfieldensis)；方格轴孔珊瑚(Acropora clathrata)；Acropora cophodactyla；鹿角珊瑚属物种(Acropora sp.)戴圆结状(“danai-like”))；两叉轴孔珊瑚(Acropora divaricata)；鹿角多内伊珊瑚(Acroporadonei)；鹿角虱珊瑚(Acropora echinata)；开花鹿角珊瑚(Acropora efflorescens)；芽状鹿角珊瑚(Acropora gemmifera)；泡形鹿角珊瑚(Acropora globiceps)；颗粒鹿角珊瑚(Acropora granulosa)；烟，黑鹿角珊瑚(Acropora cf hemprichi)；科萨里尼鹿角珊瑚(Acropora kosurini)；Acropora cf loisettae；鹿角轴孔珊瑚(Acroporalongicyathus)；Acropora loripes；粗短轴孔珊瑚(Acropora cf lutkeni)；圆锥鹿角珊瑚(Acropora paniculata)；Acropora proximalis；Acropora rudis；石松鹿角珊瑚(Acropora selago)；单独鹿角珊瑚(Acropora solitaryensis)；Acropora cf spiciferaas per Veron；Acropora cf spicifera as per Wallace；柔枝轴孔珊瑚(Acroporatenuis)；华伦轴孔珊瑚(Acropora valenciennesi)；鹿角尖锐轴孔珊瑚(Acroporavaughani)；Acropora vermiculata；疣星孔珊瑚(Astreopora gracilis)；多星孔珊瑚(Astreopora myriophthalma)；蓝德尔星孔珊瑚(Astreopora randalli)；Astreoporasuggesta；澳纹珊瑚(Australomussa rowleyensis)；Coscinaraea collumna；壳状筛孔珊瑚(Coscinaraea crassa)；水晶脑珊瑚(Cynarina lacrymalis)；紫侧孔珊瑚(Distichopora violacea)；Echinophyllia echinata；Echinophyllia cfechinoporoides；宝石刺孔珊瑚(Echinopora gemmacea)；粗毛棘孔珊瑚(Echinoporahirsutissima)；大榔头珊瑚((Euphyllia ancora)；花瓶珊瑚(Euphyllia divisa)；Euphyllia yaeyamensis；圆形角菊珊瑚(Favia rotundata)；Favia truncatus；尖丘角蜂巢珊瑚(Favites acuticollis)；五边角蜂巢珊瑚(Favities pentagona)；颗粒石芝珊瑚(Fungia granulosa)；Fungia klunzingeri；Fungia mollucensis；Galaxea acrhelia；艾氏菊花珊瑚(Goniastrea edwardsi)；Goniastea minuta；Hydnophora pilosa；环柔纹珊瑚(Leptoseris explanata)；壳状柔纹珊瑚(Leptoseris incrustans)；类菌柔纹珊瑚(Leptoseris mycetoseroides)；凹凸柔纹珊瑚(Leptoseris scabra)；叶形柔纹珊瑚(Leptoseris yabei)；波状石叶珊瑚(Lithophyllon undulatum)；赫氏叶状珊瑚(Lobophyllia hemprichii)；粗裸肋珊瑚(Merulina scabricula)；两叉千孔珊瑚(Millepora dichotoma)；Millepora exaesa；纠结千孔珊瑚(Millipora intricata)；Millepora murrayensis；板叶千孔珊瑚(Millipora platyphylla)；简短园菊珊瑚(Monastrea curta)；Monastrea colemani；曲纹表孔珊瑚(Montipora caliculata)；疣表孔珊瑚(Montipora capitata)；浅窝蔷薇珊瑚(Montipora foveolata)；Montiporarneandrina；结节蔷薇珊瑚(Montipora tuberculosa)；Montipora cf vietnamensis；Oulophyllia laevis；Oxypora crassispinosa；撕裂尖孔珊瑚(Oxypora lacera)；Pavonabipartita；脉结牡丹珊瑚(Pavona venosa)；莴苣梳状珊瑚(Pectinia alcicornis)；牡丹梳珊瑚(Pectinia paeonea)；尖边扁脑珊瑚(Platygyra acuta)；小脑纹珊瑚(Platygyrapini)；扁脑珊瑚属物质(Platygyra sp)“green”；维氏脑纹珊瑚(Platygyra verweyi)；Podabacia cf lanakensis；安娜滨珊瑚(Porites annae)；圆筒滨珊瑚(Poritescylindrica)；棕叶滨珊瑚(Porites evermanni)；小丘滨珊瑚(Porites monticulosa)；指形表孔珊瑚(Psammocora digitata)；Psammocora explanulata；血红沙珊瑚(Psammocorahaimeana)；浅薄沙珊瑚(Psammocora superficialis)；锯齿屣珊瑚(Sandalolithadentata)；浅杯排孔珊瑚(Seriatopora caliendrum)；甲胄柱群珊瑚(Stylocoeniellaarmata)；罩柱群珊瑚(Stylocoeniella guentheri)；柱星珊瑚属物种(Stylaster sp.)；笙珊瑚(Tubipora musica)；小星陀螺珊瑚(Turbinaria stellulata)；或本领域已知的任何珊瑚，或其组合。
在本发明的一个实施方案中，术语“珊瑚”是指从单块珊瑚切下的珊瑚。
在一个实施方案中，珊瑚可以被加工成所描述的配置，并且基本上是圆锥形的相当复杂的形状，但是例如，设想进一步修改以包括螺纹结构或成形为包括螺纹结构并且同样可以通过适当的机器或其他加工例如化学加工来形成。
在一些实施方案中，将固体基材缩放至一定大小/尺寸，以便最接近容纳期望的组织生长或修复的部位。
在一些方面，固体基材被缩放至一定大小/尺寸和数量，以便在一些实施方案中位于缺损部位的侧面或边界，或在其他实施方案中周期性地跨越但不完全占据缺损部位。
在一些实施方案中，固体基材包含沿着所述固体基材的笛卡尔坐标轴的一个或多个空洞。
在一个实施方案中，用于本发明的固体基材中的珊瑚包含适合于细胞接种和/或脉管系统发育的平均空隙直径、平均孔径或其组合。
在一个实施方案中，珊瑚在使用之前被洗涤、漂白、冷冻、干燥、暴露于电力、磁力或超声波或微波或电磁辐射或高压或其组合。
在一些实施方案中，固体基材具有适合于预期目的的尺寸和/或整体形状，如本领域技术人员将理解的。例如，并且在一些实施方案中，用于骨软骨治疗或修复的固体基材可以使用直径约5-15mm、高度约5-25mm的基材。在一些实施方案中，固体基材的直径约为1-35mm及高度约为1-45mm或约5-40mm，及高度约为5-60mm或约5-15mm，及高度约为5-45mm、5-30mm、15-60mm或更大。
在本文所述的任何方法和用途的一些实施方案中，空洞具有范围从约125mm至650mm的直径。
在本文所述的任何方法和用途的一些实施方案中，第一相具有1-7mm之间的高度。
在本文所述的任何方法和用途的一些实施方案中，固体基材具有约5-40mm的高度。
在本文所述的任何方法和用途的一些实施方案中，固体基材具有约1cm至约5cm的高度。
在本文所述的任何方法和用途的一些实施方案中，固体基材被放置为使得所述至少第二多孔相被植入到软骨组织内或邻近软骨组织，并且所述至少第一多孔相被植入到骨组织内或邻近骨组织。
本领域技术人员应当理解，可以选择基材的尺寸以适合特定的应用，因此，本发明不受固体基材的尺寸的限制。
本领域技术人员应当理解，可以选择基材的整体形状以适合特定的应用，因此，本发明不受固体基材的形状的限制。
本发明的固体基材的特征在于特定应用所期望的比流体吸收容量值，例如至少75％，该比流体吸收容量值通过建立自发流体吸收值除以总流体吸收值来确定。
在一些实施方案中，流体是生物流体，其在一些实施方案中是血液，并且在一些实施方案中，生物流体是水。在一些实施方案中，生物流体是亲水性的。在一些实施方案中，流体是血浆或含血浆的溶液。在一些实施方案中，流体是含蛋白质或含碳水化合物的溶液。在一些实施方案中，流体是含盐溶液。在一些实施方案中，溶液是含有糖蛋白的溶液。
在一些实施方案中，当所述固体基材与受试者的细胞或组织接触时，生物流体相对于受试者的细胞或组织是自体的。
在一些实施方案中，生物流体是如本文所定义的以及如本文所述的专利申请中所定义的血液类似物，所述专利申请的全部内容通过引用并入本文。
本领域技术人员应当理解，用于确定本文所述的固体基材的比流体吸收容量值的流体可以包括任何适当的描述的流体，例如基于盐的溶液，例如生理学盐水(0.9％NaCl)，或在一些实施方案中，基于碳水化合物的溶液，例如盐水中的葡萄糖1g/L，或在一些实施方案中，WFI中的葡萄糖1g/L，或在一些实施方案中，WFI中的葡萄糖10g/L，或在一些实施方案，基于蛋白质的溶液，例如盐水中的BSA 50g/L，或在一些实施方案中，WFI中的BSA 5g/L，或在一些实施方案中，WFI中的BSA 0.5g/L，或在一些实施方案中，基于甘油的溶液，例如盐水中的22％甘油，或在一些实施方案中，WFI中22％甘油，或在一些实施方案中，WFI中30％甘油，或在一些实施方案中，WFI中44％甘油，或在一些实施方案中，黄原胶&甘油溶液，例如WFI中的0.025％黄原胶+30％甘油，或在一些实施方案中，上述的组合，例如，甘油/葡萄糖/BSA/盐水/脱脂奶，或在一些实施方案中，盐水中的葡萄糖0.1g/dL+BSA 5g/dL，或在一些实施方案中，盐水中的5g/dL脱脂奶，或在一些实施方案中，盐水中的22％甘油+50g/L脱脂奶，或在一些实施方案中，盐水中的22％甘油+10g/L葡萄糖，或在一些实施方案中，盐水中的22％甘油+1g/L葡萄糖，或在一些实施方案中，盐水中的30％甘油+1g/L葡萄糖，或在一些实施方案中，盐水中的30％甘油+10g/L葡萄糖，或在一些实施方案中，盐水中的32.5％甘油+1g/L葡萄糖，或在一些实施方案中，盐水中的35％甘油+1g/L葡萄糖，或在一些实施方案中，盐水中的35％甘油+1g/L葡萄糖，或在一些实施方案中，盐水中的40％甘油+1g/L葡萄糖，或在一些实施方案中，PEG/吐温20/明胶，例如，盐水中的40％甘油+1g/L葡萄糖+1％PEG，或在一些实施方案中，盐水中的40％甘油+1g/L葡萄糖+0.1％PEG，或在一些实施方案中，盐水中的40％甘油+1g/L葡萄糖+0.1％PEG+0.1％Tween 20，或在一些实施方案中，盐水中的40％甘油+1g/L葡萄糖+0.1％PEG+0.1％明胶，以及其他，如技术人员将理解的。
本领域技术人员还应当理解，用于确定本文所述的固体基材的比流体吸收容量值的任何此类流体也可以被认为代表本文所述的设想的“血液类似物”。
在一些实施方案中，该方法进一步包括使材料与流体接触2-15分钟的步骤，以促进所述基于珊瑚的固体材料内的所述流体的自发流体吸收，从而达到所述自发流体吸收值。在一些实施方案中，该方法可以允许材料与流体接触0.5-15分钟，或者在一些实施方案中，0.5-5分钟，或者在一些实施方案中，10-60分钟，或者在一些实施方案中60至90分钟，或在一些实施方案中，接触其他时段，以促进自发流体吸收。本领域技术人员将理解，施加流体以确定自发吸收的时间量可以根据所评估的样品基材的尺寸和几何形状而延长或缩短。在一些实施方案中，当评估较大样品时，该方法进一步包括使材料与流体接触2-24小时的步骤，以促进所述基于珊瑚的固体材料内的所述流体的自发流体吸收，从而达到所述自发流体吸收值。
在一些实施方案中，该方法进一步包括使所述固体材料与流体接触并向固体植入材料施加负压以促进所述基于珊瑚的固体材料内的所述流体的最大吸收的步骤，从而达到所述总流体吸收值。在一些实施方案中，正压的施加是通过向浸没在流体中的基材施加真空来实现的，从而促进流体进入其中。
在一些实施方案中，该方法还可以包括使固体植入材料与流体接触并向其施加正压以促进固体植入材料内流体的最大吸收以达到所述总流体吸收值的步骤。根据这个方面，并且在一些实施方案中，将注意确保压力的施加不会以任何方式损害固体基材的结构完整性。
在一些实施方案中，正压的施加是经由任何手动装置，例如经由使用任何施用器、注射器等、重力压力及其他进行的，如本领域技术人员将了解的。在一些实施方案中，正压的施加是通过强制渗透、离心等进行的。在一些实施方案中，设想了所描述的方法和其他方法的组合。
在一些实施方案中，用于促进细胞或组织生长或恢复功能的固体基材包含珊瑚或珊瑚衍生物，或其他合适的固体植入材料，其特征在于，当与流体接触时，接触角值小于60度。
接触角的测定方法是公知的，可以使用任意适当的方法。
在一些方面，样品进一步在真空下干燥和/或加热或加压或蒸汽处理。
在一些实施方案中，对于与比流体吸收容量值相关的方面，该值是固体植入材料的重量变化的函数。
根据这个方面并且在一些实施方案中，记录每个样品的干重并且将本文所述的流体添加到测定容器中。
根据这个方面并且在一些实施方案中，至少1∶1比率的以mm为单位的样品尺寸比以ml为单位的添加流体体积被施加到容器。在一些实施方案中，所施加的流体的量与样品大小相比是过量的。
根据这个方面和在一些实施方案中，一旦评估了初始流体吸收，根据这个方面和在一些实施方案中，然后使固体基材样品与流体接触并且评估固体基材样品的重量。在其他实施方案中，比重通过梯度离心或阿基米德原理来评估。
根据这个方面以及在一些实施方案中，基于样品重量的变化评估自发流体吸收并建立自发流体吸收值。
根据这个方面以及在一些实施方案中，比流体吸收容量值是施加到所述基于海洋生物骨骼衍生物的固体材料的流体的流体体积变化的函数。根据该方面，评估自发流体吸收并基于施加到样品的体积的完全吸收来建立自发流体吸收值。
根据这个方面并且在一些实施方案中，该方法进一步包括使显著增加的量的流体与样品接触并向其施加压力以促进最大流体吸收，从而达到样品的总流体吸收容量。
根据这个方面以及在一些实施方案中，如所指出的，这样的压力可以是正压或负压，并且施加时间是足以确保所施加的流体最大程度地吸收到海洋生物骨骼衍生样品中的一段时间。
根据这个方面并且在一些实施方案中，这样的时间可以包括0.5-60分钟的间隔，或者在一些实施方案中，当评估更大的样品时，这样的时间可以包括2-24小时的间隔以达到所述自发流体吸收值。应当理解，本文所述的时间间隔适用于本文描述的与其相关的任何实施方案。本领域技术人员将理解，施加流体以确定全容量流体吸收的时间量可以根据所评估的样品基材的尺寸和几何形状而延长或缩短。
根据这些方面，从而评估总流体吸收容量并且然后确定比流体吸收容量值。
在一些实施方案中，当在随后的应用中在体内使用样品时，在一些方面，样品在植入到宿主中之前首先与来自宿主的自体生物流体或材料接触，验证观察到的增强的如本文所述的流体吸收表型。
在本发明的一个实施方案中，固体基材还可包含附加材料。
在一些实施方案中，这样的附加材料可以包括聚合物。
在一些实施方案中，术语“聚合物”是指与固体基材材料的至少一部分结合的聚合物材料层的存在。在一些实施方案中，此类聚合物层是固体基材材料的涂层。
在一些实施方案中，这样的涂层可以覆盖整个固体基材，并且在一些实施方案中，这样的涂层可以渗透到固体基材的空隙和/或孔和/或空洞内。在一些实施方案中，这种涂层可以选择性地施加到固体基材的特定区域，使得其在固体基材上产生单独的相，并且在一些实施方案中，可以这样施加这种聚合物，使得厚的聚合物层或相是与固体基材的一部分相关联，从而产生与本文所述的固体基材相关联的单独的聚合物相。
在一个实施方案中，聚合物涂层为固体基材提供了如本文所述的附加特征，例如，为固体基材提供了增加的拉伸强度、增加的柔性、降低的脆性和其他属性，并且在一些实施方案中，聚合物涂层导致了更大的细胞对本文所述的固体基材的吸引和附着，这反过来尤其是导致修复的数量、质量和时间方面的增强。在一些实施方案中，聚合物涂层增强细胞增殖和/或分化成期望的成熟组织，这进而尤其是导致在修复的数量、质量和时间方面增强的修复。
在本发明的一个实施方案中，聚合物涂层是可渗透的。在一个实施方案中，可渗透聚合物涂层包括特殊的多孔膜。在一个实施方案中，术语“可渗透的”是指具有孔和开口。在一个实施方案中，本发明的可渗透聚合物涂层具有允许营养物、治疗性化合物、细胞群、螯合剂或其组合进入的孔和开口。在一个实施方案中，本发明的可渗透聚合物涂层具有允许营养物、治疗性化合物、细胞群、螯合剂或其组合离开/释放的孔和开口。
在一个实施方案中，本发明的聚合物涂层是不连续的。在一个实施方案中，本发明的珊瑚的一个区域或多个子区域不包含聚合物涂层，从而允许珊瑚与环境之间的直接接触。
在一些实施方案中，固体基材在其中掺入生物相容性聚合物，其通过任何物理或化学关联与文石或方解石组分相关联。在一些实施方案中，聚合物是水凝胶的一部分，其并入本发明的固体基材中。在一些实施方案中，此类含有水凝胶的固体基材随后可被冻干或干燥，并且此后可被重构。
在本发明的固体基材的一些实施方案中，可以将聚合物施加到固体基材上以形成单独的相，或者在一些实施方案中，可以将聚合物作为层施加到固体基材上，或者在一些实施方案中，固体基材可包含作为内部或外部关联层(其上附着有包含相同或不同聚合物材料的单独相)的聚合物。
这种含有聚合物的固体基材可以特别适合于软骨修复、再生或增强其形成。在一些实施方案中，根据该方面，例如，在骨软骨缺损的治疗中，固体基材具有适合于并入受影响的骨内的尺寸，并且进一步包含含聚合物相，当插入到受影响的缺损部位内时，该相靠近受影响的软骨。在另一个方面并且代表本发明的一个实施方案，固体基材包含聚合物，其已渗透到固体基材的空隙和孔内，该固体基材插入软骨修复部位内并且该聚合物促进缺损部位的软骨生长、再生或愈合。
这种含有聚合物的固体基材可以特别适合骨修复、再生或增强其形成。在一些实施方案中，根据该方面，例如，在骨水肿、骨断裂或碎裂、疾病或缺损的治疗中，珊瑚基固体基材具有适合并入受影响骨内的尺寸，并且还包含聚合物，该聚合物已渗透到固体基材的空隙和孔内，该固体基材被插入骨内并且该聚合物促进缺损部位的骨生长、再生或愈合。
在一个实施方案中，本发明的聚合物涂层包含天然聚合物，所述天然聚合物包含胶原、纤维蛋白、弹性蛋白、丝、透明质酸、透明质酸钠、交联透明质酸、壳聚糖、交联壳聚糖、藻酸盐、藻酸钙、交联藻酸钙及其任何组合。
在一个实施方案中，聚合物包括合成的改性天然聚合物，并且可以包括纤维素衍生物，例如烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯和硝化纤维素。合适的纤维素衍生物的实例包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羧甲基纤维素、三乙酸纤维素和硫酸纤维素钠盐。
在本发明的一个实施方案中，聚合物包括合成的可生物降解聚合物。在本发明的一个实施方案中，合成的可生物降解聚合物包含α-羟基酸，包括聚乳酸、聚乙醇酸、其对映体、其共聚物、聚原酸酯及其组合。
在一个实施方案中，本发明的聚合物包含聚(氰基丙烯酸酯)、聚(氰基丙烯酸烷基酯)、聚(缩酮)、聚(己内酯)、聚(缩醛)、聚(α-羟基-酯)、聚α-羟基-酯)、聚(羟基链烷酸酯)、聚(富马酸丙烯酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(酯)、聚(醚)、聚(碳酸酯)、聚(酰胺)、聚(硅氧烷)、聚(硅烷)、聚(硫化物)、聚(酰亚胺)、聚(脲)、聚(酰胺-烯胺)、聚(有机酸)、聚(电解质)、聚(对二氧环己酮)、聚(烯烃)、泊洛沙姆、无机或有机金属聚合物、弹性体或任何它们的衍生物或由它们的组合获得的共聚物。
在一个实施方案中，本发明的聚合物包含聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)。在另一个实施方案中，聚合物包含聚(D，L-丙交酯)(PLA)。在另一个实施方案中，聚合物包含聚(D，L-乙交酯)(PGA)。在一个实施方案中，聚合物包含糖胺聚糖。
在一个实施方案中，聚合物包括合成的可降解聚合物，其可以包括但不限于聚羟基酸，例如聚(丙交酯)、聚(乙交酯)及其共聚物；聚(对苯二甲酸乙二酯)；聚(羟基丁酸)；聚(羟基戊酸)；聚[丙交酯-共-(ε-己内酯)]；聚[乙交酯-共(ε-己内酯)]；聚(碳酸酯)、聚(假氨基酸)；聚(氨基酸)；聚(羟基链烷酸酯)；聚(酸酐)；聚(原酸酯)；及其共混物和共聚物。
在本发明的一个实施方案中，聚合物包含蛋白质，例如玉米醇溶蛋白、改性玉米醇溶蛋白、酪蛋白、明胶、麸质、血清白蛋白、胶原蛋白、肌动蛋白、a-胎蛋白、球蛋白、巨球蛋白、粘连蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、纤维蛋白原、骨钙蛋白、骨桥蛋白、骨保护蛋白或其他蛋白，如本领域技术人员所理解的。在另一个实施方案中，聚合物可包含环糖、环糊精、环糊精的合成衍生物、糖脂、糖胺聚糖、寡糖、多糖例如藻酸盐、角叉菜胶(c、l、μ、k)、壳聚糖、纤维素、硫酸软骨素、凝乳多糖、葡聚糖、elsinan、furcellran、半乳甘露聚糖、结冷胶、糖原、阿拉伯胶、半纤维素、菊粉、刺梧桐胶、果聚糖、果胶、花粉多糖、普鲁兰、丙花聚糖、硬葡聚糖、淀粉、黄蓍胶、维兰胶、黄原胶、木聚糖、木葡聚糖、透明质酸、几丁质或聚(3-羟基链烷酸酯)，例如聚(β-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基辛酸酯)或聚(3-羟基脂肪酸)、或其任何组合。
在一个实施方案中，聚合物包含可生物蚀解的聚合物，例如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(酸酐)和聚(原酸酯)，当聚合物的光滑表面被侵蚀时，其具有暴露在外表面上的羧基，也可以使用其。在一个实施方案中，聚合物含有不稳定键，例如聚酐和聚酯。
在一个实施方案中，聚合物可包含其化学衍生物(化学基团的取代、添加和消除，例如烷基、亚烷基、羟基化、氧化和本领域技术人员常规进行的其他修饰)、例如单独的蛋白质或碳水化合物的混合物或与合成聚合物的组合。
在本发明的一个实施方案中，聚合物是可生物降解的。在一个实施方案中，术语“可生物降解的”或其语法形式是指本发明的材料，其在发现其的受试者的生物环境中降解。在一个实施方案中，可生物降解材料经历降解，在此期间释放酸性产物，或在另一实施方案中释放碱性产物。在一个实施方案中，生物降解涉及通过例如生化过程的消化将材料降解为其组分亚基。在一个实施方案中，生物降解可以涉及例如本发明的聚合物主链中的键(无论是共价键还是其他键)的断裂。在另一实施方案中，生物降解可以涉及侧链内部的键(无论是共价键还是其他键)或将侧链连接到例如聚合物主链的键的断裂。
在一个实施方案中，施加至本发明的固体基材的聚合物具有2.0μm至0.1μm的厚度。在一个实施方案中，聚合物涂层的厚度为约1.0μm。在一个实施方案中，本发明的聚合物涂层的厚度为10μm至50μm。在一个实施方案中，施加到本发明的固体基材上的聚合物涂层具有约10-25、或约15-30、或约25-50μm的厚度。在一个实施方案中，施加到本发明的固体基材上的聚合物涂层具有约0.0001-0.1μm的厚度。在一个实施方案中，施加到本发明的固体基材上的聚合物涂层具有约20-200μm的厚度。在一个实施方案中，施加到本发明的固体基材上的聚合物涂层具有约100-1500μm的厚度。
在一些实施方案中，施加至本发明的固体基材的聚合物是薄涂层，其与本发明的固体基材相关联并且具有如上文所指出的厚度。
在一些实施方案中，施加到本发明的固体基材上的聚合物被施加到本发明的整个固体基材中，使得在一些实施方案中，本发明的固体基材内的孔和空隙可以被填充如本文所述的聚合物，以及所施加的此类聚合物层可具有约60-900mm的厚度。
在一些实施方案中，作为本发明的植入过程的一部分，将聚合物原位施加到植入物的顶表面。
在一些实施方案中，本文所述的方法和/或用途可利用包含本文所述的固体基材的试剂盒，其在一些实施方案中可任选地包含单独的容器，所述容器包含本文所述的流体、本文所述的生物相容性聚合物，以及用于固体基材的施加和植入的工具。
在一个实施方案中，本发明的固体基材还可以包含效应化合物(effectorcompound)，在一些实施方案中，其可以与本发明的固体基材直接相关联，或者在一些实施方案中，可以与聚合物相关联，并与其一起施加。
在本发明的一个实施方案中，效应化合物包括细胞因子、骨形态发生蛋白(BMP)、生长因子、螯合剂、细胞群、治疗性化合物、或抗生素、或其任何组合。
在本发明的一个实施方案中，短语“治疗性化合物”是指肽、蛋白质或核酸、或其组合。在另一个实施方案中，治疗性化合物是抗细菌、抗病毒、抗真菌或抗寄生虫化合物。在另一个实施方案中，治疗性化合物具有细胞毒性或抗癌活性。在另一个实施方案中，治疗性化合物是酶、受体、通道蛋白、激素、细胞因子或生长因子。在另一个实施方案中，治疗性化合物是免疫刺激性的。在另一个实施方案中，治疗性化合物抑制炎症或免疫应答。在一个实施方案中，治疗性化合物包含促血管生成因子。
在一个实施方案中，效应化合物包括抗蠕虫剂、抗组胺剂、免疫调节剂、抗凝血剂、表面活性剂、抗体、β肾上腺素能受体抑制剂、钙通道阻断剂、ACE抑制剂、生长因子、激素、DNA、siRNA、或载体或其任何组合。
在一个实施方案中，短语“效应化合物”是指当应用于本发明的固体基材、试剂盒和/或方法时，具有用于治疗、预防、抑制、压制、延迟或降低感染、疾病、障碍或病症的发生率的特定目的或用途的任何药剂或化合物。在一个实施方案中，本发明的效应化合物将产生期望的效果，该效果是对化合物成像的能力所独有的。在一些实施方案中，效应化合物可用于对化合物存在的部位进行成像，然而，这种能力对于化合物的使用目的或选择来说是次要的。
在本发明的一个实施方案中，术语“效应化合物”应理解为包括术语“药物”和“药剂”，当在本文中提及时，并且代表期望将其掺入本发明的固体基材和/或试剂盒中或需要其使用的分子。在一个实施方案中，将药剂直接掺入本发明的固体基材和/或试剂盒内。在另一个实施方案中，通过与本发明的聚合物涂层、珊瑚或珊瑚颗粒和/或本发明的试剂盒的物理相互作用或与其相关联，将该药剂掺入本发明的固体基材和/或试剂盒中。
在一个实施方案中，“效应化合物”是治疗性化合物。
在一个实施方案中，短语“治疗性化合物”是指当提供给有需要的受试者时提供有益效果的分子。在一些情况下，该分子是治疗性的，因为它的功能是替代受试者中这种分子的缺失或减少。在一个实施方案中，该分子是编码不存在的蛋白质表达的核酸，例如在通过外来蛋白质的表达补偿内源无效突变体的情况下。在其他实施方案中，内源蛋白质被突变，并产生非功能性蛋白质，通过异源功能性蛋白质的表达来补偿。在其他实施方案中，异源蛋白质的表达与低内源水平相加，导致给定蛋白质的表达累积增强。在其他实施方案中，分子刺激信号级联，其提供细胞或宿主功能的关键元件的表达或分泌或其他。
在另一个实施方案中，治疗性化合物可以是天然或非天然胰岛素、淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶、激酶、磷酸酶、糖基转移酶、胰蛋白酶原、糜蛋白酶原、羧肽酶、激素、核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、三酰基甘油脂肪酶、磷脂酶A2、弹性蛋白酶、淀粉酶、凝血因子、UDP葡萄糖醛酸转移酶、鸟氨酸转氨甲酰酶、细胞色素p450酶、腺苷脱氨酶、血清胸腺因子、胸腺体液因子、胸腺生成素、生长激素、生长调节素、共刺激因子、抗体、集落刺激因子、红细胞生成素、表皮生长因子、肝红细胞生成因子(肝细胞生成素)、肝细胞生长因子、白细胞介素、干扰素、负生长因子、成纤维细胞生长因子、α家族的转化生长因子、β家族的转化生长因子、胃泌素、分泌素、胆囊收缩素、生长抑素、血清素、P物质、转录因子或其组合。
在本文的任何实施方案中，固体基材及其在本发明的方法中的用途可以进一步包含或植入其他化合物，例如抗氧化剂、生长因子、细胞因子、抗生素、抗炎剂、免疫抑制剂、防腐剂、止痛药、其他治疗剂和赋形剂。在一个实施方案中，除了HMG-CoA还原酶抑制剂之外还可以施用的生长因子的实例包括但不限于表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、人内皮细胞生长因子(EDGF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、骨形态发生蛋白(BMP)、神经生长因子(NGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、软骨源性形态发生蛋白(CDMP)、血小板源性生长因子(PDGF)或其任意组合。抗生素的实例包括抗微生物剂和抗细菌剂。
在本文的任何实施方案中，固体基材及其在本发明方法中的用途可进一步包含或植入血浆、富含血小板的血浆、任何合适的生长因子、任何糖胺聚糖，特别是透明质酸及其任何有用的形式，或其任何组合。
在一个实施方案中，用于本发明的固体基材和/或试剂盒和/或本发明的方法的效应化合物尤其可以包含抗体或抗体片段、肽、寡核苷酸、生物靶标的配体、免疫缀合物、化学模拟官能团、糖脂、标记剂、酶、金属离子螯合物、酶辅因子、细胞毒性化合物、杀细菌化合物、抑细菌化合物、杀真菌化合物、抑真菌化合物、化疗剂、生长因子、激素、细胞因子、毒素、前药、抗代谢药、微管抑制剂、放射性物质或靶向部分或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明的固体基材和/或试剂盒和/或本发明的方法包含或利用寡核苷酸、核酸或载体。在一些实施方案中，术语“寡核苷酸”与术语“核酸”可互换，并且可以指分子，其可以包括但不限于原核序列、真核mRNA、来自真核mRNA的cDNA、来自真核生物(例如哺乳动物)DNA的基因组DNA序列，甚至是合成DNA序列。该术语还指包括任何已知的DNA和RNA碱基类似物的序列。
本发明的固体基材和/或试剂盒和/或本发明的使用方法可以包含核酸，在一个实施方案中，或在另一实施方案中，本发明的固体基材和/或试剂盒和/或本发明的使用方法可以包括将其作为特定载体的一部分进行递送。在一个实施方案中，编码感兴趣序列的多核苷酸片段可以连接到市售的表达载体系统中，该表达载体系统适合转导/转化哺乳动物细胞和指导重组产物在转导的细胞内表达。应当理解，这样的市售载体系统可以通过常用的重组技术容易地进行修饰，以替换、复制或突变现有的启动子或增强子序列和/或引入任何另外的多核苷酸序列，例如编码另外的选择标记的序列或编码报道多肽的序列。
在一个实施方案中，用于本发明的固体基材和/或试剂盒和/或本发明的方法中的效应化合物可以包含尤其是细胞因子、骨形态发生蛋白(BMP)、生长因子、螯合剂、细胞群、治疗性化合物、抗炎化合物、促血管生成化合物或抗生素，或其任何组合。
应当理解的是，本文所述的固体基材，包括其任何具体的添加/掺入，是指具有本文所述的锥形侧面的基材，或者在一些实施方案中，具体成形为基本上卵形的形状，并且任选地还包括本文所述的锥形。
在一些实施方案中，本发明的固体基材可以接种细胞、细胞群或组织。
在一些实施方案中，细胞或组织包含干细胞或祖细胞、或其组合。
应当理解，可以设想来自任何来源或通过任何方案获得的任何适当的干细胞或祖细胞。
在一些实施方案中，特别设想脂肪组织来源的干细胞用于本发明的方法中并且与本发明的固体基材或本发明的试剂盒结合。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的基材、使用方法或试剂盒使用的细胞或组织被工程化以表达所期望产物。
在一个实施方案中，短语“细胞群”是指转染的细胞群、转导的细胞群、转化的细胞群、或从受试者分离的细胞群、或其组合。在一些实施方案中，转染、转导或转化的细胞可以接种在固体基材上，或者在一些实施方案中，可以并入其聚合应用中，或其组合。
在一个实施方案中，本发明的细胞群包含间充质干细胞。在一个实施方案中，间充质干细胞被转化。
在一个实施方案中，细胞群包含有利于修复期望植入本发明的固体基材的组织的细胞。
在一些实施方案中，细胞有益于和/或促进软骨和/或骨形成和/或修复。此类细胞可包括成软骨细胞或软骨细胞；纤维软骨细胞；骨细胞；成骨细胞；破骨细胞；滑膜细胞；骨髓细胞；基质细胞；干细胞；胚胎干细胞；前体细胞，源自脂肪组织；外周血祖细胞；从成体组织中分离出的干细胞；基因转化细胞；或其组合。在另一个实施方案中，前体细胞可以指软骨细胞和其他细胞的组合；骨细胞和其他细胞的组合；滑膜细胞和其他细胞的组合；骨髓细胞和其他细胞的组合；间充质细胞和其他细胞的组合；基质细胞和其他细胞的组合；干细胞和其他细胞的组合；胚胎干细胞和其他细胞的组合；从成体组织中分离出的前体细胞和其他细胞的组合；外周血祖细胞和其他细胞的组合；从成体组织中分离出的干细胞和其他细胞的组合；以及基因转化细胞和其他细胞的组合。用于本发明方法的前体细胞是从受体哺乳动物(即自体)或同源哺乳动物的器官组织制备的。在另一个实施方案中，可以利用同种异体和异种前体细胞。
在一个实施方案中，本发明的固体基材掺入可参与组织修复例如软骨和/或骨形成或修复的任何细胞。在一些实施方案中，此类细胞代表自体移植物，因为离体培养细胞以将细胞接种在本发明的固体基材上，并将此类接种的固体基材植入受试者体内。
在一些实施方案中，此类细胞可以代表同种异体移植物或异种移植物，其可以掺入本发明的固体基材内并植入修复部位内。
在一个实施方案中，本发明的珊瑚包含来自珊瑚体外培养足以将细胞接种到珊瑚中的时段的细胞群。在一个实施方案中，细胞群是间充质干细胞群，软骨细胞；纤维软骨细胞；骨细胞；成骨细胞；破骨细胞；滑膜细胞；骨髓细胞；基质细胞；干细胞；胚胎干细胞；前体细胞，源自脂肪组织；外周血祖细胞；从成体组织中分离出的干细胞；基因转化细胞；或其组合。在一个实施方案中，体外接种的间充质干细胞；软骨细胞；纤维软骨细胞；骨细胞；成骨细胞；破骨细胞；滑膜细胞；骨髓细胞；基质细胞；干细胞；胚胎干细胞；前体细胞，源自脂肪组织；外周血祖细胞；从成体组织中分离出的干细胞；基因转化细胞；或其组合被转化。在一个实施方案中，细胞群包含有利于软骨修复的细胞群。在一个实施方案中，培养物包含螯合剂。在本发明的一个实施方案中，培养物中的螯合剂包含钙螯合剂。
在一些实施方案中，固体基材还可用作骨替代物或骨空隙填充剂。在一些实施方案中，固体基材还可掺入骨替代物或骨空隙填充剂。在一些实施方案中，此类含骨材料可包括自体骨或同种异体骨。在一些实施方案中，含骨材料可包括动物骨。
在一些实施方案中，本发明的固体基材可应用于具有需要修复的骨缺损的受试者，其中进入骨缺损导致在覆盖的软骨中产生缺损，并且本发明的固体基材允许受影响的骨或骨组织和软骨组织的理想愈合。
在其他实施方案中，此类固体基材可以施用于具有需要修复的软骨缺损的受试者，其中用于刺激软骨修复的固体基材的最佳插入需要将支架锚定在下面的骨中，例如通过产生底层骨骼中用于插入固体基材的最小空隙，并且一旦插入，固体基材就有利于上面的软骨和底层骨骼的修复。
在其他实施方案中，此类固体基材可施用于具有骨软骨缺损的受试者，其中作为病症发病机制的一部分，骨和软骨组织都需要修复。在一些实施方案中，根据该方面的固体基材特别适合于这样的应用。
本领域技术人员应当理解，特别是与骨治疗相关的应用可以包括使用掺入有本文所述的任何附加要素(包括例如同种异体骨移植物、自体骨移植物、骨替代物、已知的骨空隙填充剂、治疗性化合物等)的固体基材。
在一些实施方案中，本文所述的本发明的方法/用途/试剂盒/材料用于患有以下的受试者：全厚度或部分厚度关节软骨缺损；骨软骨缺损；骨关节炎、关节缺损或因创伤、运动或重复性压力而导致的缺损。在一些实施方案中，根据该方面，所述受试者患有骨折、骨缺损、骨水肿、骨质疏松症、或因创伤、运动或重复性压力导致的缺损。
在一些实施方案中，如本文所述的本发明的方法/用途/试剂盒/材料可应用于对受试者中受影响的关节进行表面修复，如本领域技术人员已知的。
在一些实施方案中，本发明提供了用于修复与身体创伤相关的软骨和/或骨组织缺损、或与受试者的疾病或障碍相关的软骨和/或骨组织缺损的固体基材。
在一些方面，特别考虑了本发明的方法、固体基材、试剂盒和工具以及系统适用于髋关节置换、大脚趾融合、关节融合术、踝关节置换或融合、全部或部分膝关节置换手术，包括上述手术中的任何一种或全部。
在一些实施方案中，插入本文所述的多个珊瑚固体基材以最大程度地占据缺损部位，以适应适当插入到所期望植入部位内的所期望区域中。
在一个实施方案中，短语“软骨修复”是指将软骨缺损恢复到更健康的状态。在一个实施方案中，恢复软骨导致软骨组织再生。在一个实施方案中，恢复软骨导致全厚度或部分厚度关节软骨缺损的再生。在一个实施方案中，恢复软骨导致软骨修复部位处的软骨组织完全或部分再生。在一个实施方案中，软骨修复可导致缺失的或有缺损的骨组织的恢复/修复，其中软骨缺损的修复需要去除软骨修复部位处的骨组织。在一个实施方案中，恢复软骨导致骨软骨缺损的再生。在一个实施方案中，软骨修复包括恢复关节(例如膝关节、肘关节、踝关节、脚趾关节、手指关节、髋关节、肩关节)、耳朵、鼻子或气管的软骨缺损。
在一个实施方案中，短语“骨修复”是指将骨缺损恢复到更健康的状态。在一个实施方案中，恢复骨导致骨组织的再生。在一个实施方案中，恢复骨导致填充骨组织内的任何断裂或空隙。在一个实施方案中，恢复骨导致骨修复部位处的骨组织完全或部分再生。在一个实施方案中，骨修复可以导致缺失的或有缺损的骨组织的恢复/修复。在一个实施方案中，骨修复包括根据需要恢复任何骨的骨缺损、治疗骨水肿和其他骨障碍。
在一些实施方案中，短语“骨修复”是指治疗患有骨质疏松症、佩吉特病、纤维发育不良、骨水肿或骨营养不良的受试者。在另一个实施方案中，受试者患有骨和/或软骨衰弱(infirmity)。在另一个实施方案中，受试者患有其他骨重塑障碍，包括骨软化症、佝偻病、类风湿性关节炎、软骨发育不全、骨软骨炎、甲状旁腺机能亢进、成骨不全、先天性低磷酸酯酶症、纤维瘤性病损、多发性骨髓瘤、骨转换异常、溶骨性骨病、牙周病、或其组合。在一个实施方案中，骨重塑障碍包括代谢性骨疾病，其特征在于有机基材、骨矿化、骨重塑、内分泌、营养和调节骨骼和矿物质稳态的其他因素或其组合的紊乱。此类病症可以是遗传性的或获得性的，并且在一个实施方案中，是全身性的并且影响整个骨骼系统。
在其他方面，本发明特别考虑了本文所述的固体基材的用途以及使用其的方法来治疗由于肿瘤或缺血性坏死而产生的骨和/或软骨缺损。
本发明的固体基材、试剂盒和方法还可用于在骨和/或软骨缺损是由骨重塑障碍以外的因素引起的情况下增强骨和/或软骨形成。这种骨缺损包括骨折、骨创伤、与创伤后骨手术、假体关节手术后、整形骨手术后、骨化疗、牙科手术后和骨放射治疗相关的病症。骨折包括所有类型的微观和宏观骨折。在一个实施方案中，骨折的一些实例包括撕脱性骨折、粉碎性骨折、横向骨折、斜行骨折、螺旋形骨折、节段性骨折、移位性骨折、阻生性骨折、青枝骨折、环面骨折、疲劳性骨折、关节内骨折(骨骺骨折)、闭合性骨折(单纯性骨折)、开放性骨折(复合型骨折)和隐匿性骨折。在一个实施方案中，意在使用本发明的方法治疗的骨折是不连合骨折(non-union fracture)。
在一个实施方案中，本发明的方法、材料和试剂盒用于诱导或增强软骨和/或骨缺损或障碍或疾病的修复。在一个实施方案中，软骨缺损是由创伤、撕裂、运动损伤、全厚度关节软骨缺损、关节缺损或重复性应力损伤(例如，骨软骨骨折、十字韧带损伤引起的继发性损伤)引起的。在一个实施方案中，软骨障碍包括软骨疾病。在一个实施方案中，本发明的方法诱导或增强骨关节炎、类风湿性关节炎、无菌性坏死、骨关节炎的软骨修复，包括剥脱性骨软骨炎、关节软骨损伤、髌骨软骨软化症、软骨肉瘤、头颈部软骨肉瘤、肋软骨炎、内生软骨瘤、拇趾强直、臀唇撕裂、剥脱性骨软骨炎、半月板撕裂、复发性多软骨炎、犬关节炎、第四鳃弓缺损或菜花耳。在一个实施方案中，本发明的方法诱导或增强退行性软骨疾病中的软骨修复，所述退行性软骨疾病包括至少部分以身体结缔组织变性或代谢紊乱为特征的障碍，所述身体结缔组织不仅包括关节或相关结构，包括肌肉、滑囊(滑膜)、肌腱和纤维组织，还有生长板、半月板系统和椎间盘。
在一个实施方案中，本发明的方法、材料和试剂盒用于对关节进行表面修复，并且在一些实施方案中，本发明的方法、材料和试剂盒如本文所述使用，预防以下、减少对以下的需要、延迟对以下的需要或消除对以下的需要：关节置换。
在一个实施方案中，本发明的固体基材、试剂盒和方法还可用于增强长骨骨折修复；在节段缺损处生成骨；提供骨折的骨移植替代品；促进肿瘤重建或脊柱融合；提供对弱骨或骨质疏松骨(如髋部、椎骨或手腕或其组合的骨质疏松)的局部治疗(通过注射)。在另一个实施方案中，本发明的固体基材、试剂盒和方法还可以用于加速骨折长骨修复的方法；治疗长骨骨折延迟连合或不连合或脊柱融合假关节；在髋部或膝部的缺血性坏死中诱导新骨形成，或其组合。
在一些实施方案中，本发明的固体基材、试剂盒和方法还可用作关节置换的替代物，用于本文所述的任何骨，例如髋、膝、肩、肘、踝和本领域技术人员将理解的其他骨。
在一个实施方案中，通过检查软骨和或骨组织修复的部位来评估本发明的方法，其中通过组织学、组织化学、触诊、活组织检查、内窥镜检查、关节镜检查或成像技术进行评估，所述成像技术包括X射线照片、计算机化X射线光密度测定、计算机化荧光光密度测定、CT、MRI或本领域已知的其他方法或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明的方法包括诱导和增强软骨和/或骨修复，其中将本发明的固体基材植入软骨和/或骨修复部位内影响并改善软骨和或骨修复，并且任选地使用本发明的专用工具。
在一个实施方案中，本发明的方法诱导或增强软骨和或骨修复，其中固体基材将细胞群吸引至固体基材，从而影响或改善软骨和或骨修复。
本领域技术人员将认识到，本发明的方法需要将珊瑚固体基材植入软骨和或骨修复部位内，可能需要准备软骨和或骨修复部位。这些准备工作可以在珊瑚固体基材植入之前或与植入同时进行。例如，软骨和或骨组织和或邻近软骨和/或骨修复部位的其他组织最初可以被钻通以产生尺寸适合于本发明方法中使用的珊瑚固体基材的通道。然后将珊瑚固体基材植入该部位内，使得珊瑚固体基材的区域穿透钻孔的软骨和/或骨组织。可替代地，珊瑚固体基材可以附着到能够穿透软骨和/或骨或其他组织或其组合的工具。在这种情况下，当工具穿透软骨和/或骨组织时，附着的珊瑚固体基材被同时植入。
在一些实施方案中，在将固体基材或多个固体基材植入修复部位内之后，处理固体基材以优化掺入和最佳软骨和/或骨修复。在一些实施方案中，此类处理可包括切割、打磨或以其他方式平滑固体基材或珊瑚固体基材的表面，以实现最佳修复。
对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的精神或范围的情况下，可以对本发明的固体基材、试剂盒、工艺和方法进行各种修改和变化。
在一些实施方案中，本发明的方法进一步包括将优化的固体基材的锥角与本发明的方法的一些实施方案中使用的组织成形器和对准工具的锥侧的角度相匹配。
在一些实施方案中，本发明的方法包括使用本文所述的固体基材或工具进行组织修复的任何方法。
本发明特别考虑了定制应用，其中以定制方式专门制备用于植入的固体基材，以最好地适合需要植入的受试者的缺损部位。
在一些方面，本发明特别考虑定制(特别是关于受试者弯曲组织部位内的植入程序)包括用于植入的固体基材的理想化准备，例如，通过编译来自各种来源的信息，例如MRI和/或CT扫描，从而获得具有缺损区域的骨区域的多个医学图像并将其转换成三维数据。
在一些方面，此类三维数据又通过自动化系统使用以专门加工适当且理想化的植入物。
在一些实施方案中，此类三维数据进而用于促进从不同尺寸和形貌的各种标准植入物中选择植入物，以促进从一系列可用植入物中选择植入物的最佳选择。
在一些实施方案中，在任一情况下，通过具体地并且以定制方式加工真正优化的植入物以理想地拟合受试者，或者选择反映来自多种标准的最佳拟合的优化的植入物，植入物还可以包含如本文所述的锥形侧面和/或如本文所述的圆形表面。
在一些方面，本发明特别考虑定制(特别是关于受试者的弯曲组织部位内的植入程序)包括如本文所述的工具的理想化准备，用于植入最佳选择的或完全定制的植入物，例如通过编译来自诸如MRI和/或CT扫描等多种来源的信息，从而获得具有缺损区域的骨和/或软骨区域的多个医学图像，并将其转换成三维数据和工具以供使用，因此在植入此类缺损部位时，要以完全定制的方式进行加工和准备。
在一些方面，此类三维数据又通过自动化系统使用以专门加工适当且理想化的工具。
在一些实施方案中，此类三维数据进而用于促进从不同尺寸和形貌的各种标准工具中选择最佳工具，以促进从一系列可用的此类工具中选择植入工具的最佳选择。
在一些实施方案中，在任一情况下，通过具体选择并以定制方式加工真正优化的工具以理想地拟合受试者，或者选择反映来自多种标准的最佳拟合的优化工具，工具还可以包含用于具体适应如本文所述的植入物的锥形侧面和/或如本文所述的圆形表面的适配。
这种基材和工具定制准备和/或选择允许固体基材和用于植入其的工具在尺寸方面的理想设计(并且例如包括如本文所述的锥度和/或如本文所述的适当的曲率半径)及其制造。
在一些实施方案中，本发明的工具，特别是包括本文所述的曲率半径的工具，也通过已知的方法制造，以专门为以高度定制的方式操纵的对象组织提供最佳拟合。
在一些实施方案中，术语“包含”或其语法形式是指包含本发明指定的组分，以及包含其他活性剂，以及药学上可接受的载剂、赋形剂、润肤剂、稳定剂等，如在制药工业中是众所周知的。
在一个实施方案中，术语“约”是指与所示值的1-10％的差异，或在另一个实施方案中，5-15％，或在另一个实施方案中，高达10％，或在另一个实施方案中，高达25％的差异，除非上下文指出该差异不应导致超过100％的值。
在一个实施方案中，本发明提供了组合制剂。在一个实施方案中，术语“组合制剂”特别定义为“多部分试剂盒”，其含义是如上定义的组合配伍物可以独立地或以不同的组合使用，即同时、并行、分开或顺序使用。
实施例
临床试验设计
材料和方法
进行了一项Agili-CTM临床研究，评估Agili-CTM植入物相对于当前手术护理标准(SSOC)(微裂缝和清创术)的性能，用于治疗膝关节的关节表面病损、软骨和骨软骨缺损。IDE研究是一项多中心、2：1随机、开放标记和对照试验。251名受试者(Agili-CTM组167名，SSOC组84名)在26个站点入组，包括美国境内和美国境外(OUS)的站点。
Agili-CTM通过前述方法制备，包括如美国专利号11,007,304、10,806,823、8,808,725和8,790,681中所述的制备方法，并植入受试者体内，如例如美国专利申请序列号16/959,447以及其他公司出版物中所述，其中每一篇均通过引用完整并入本文。
该研究的主要终点是评估平均KOOS总体得分(疼痛、其他症状、QOL、ADL和运动)到24个月自基线的变化。KOOS总体得分范围为0到100，其中较高的值代表更好的结果。除了24个月的就诊之外，还在基线后6个月、12个月和18个月的中间就诊期间测量了KOOS总体得分。
该试验的目标之一是通过测试以下假设来证明Agili-CTM装置相对于SSOC的优效性：
Hθ：θ1＝θ0与HA：θ1＞θ0。
为了检验这个假设，计算优效性的后验概率：Pr(θ1＞θ0|Data)，如果最终分析的后验概率超过0.98，则说明成功。”
在此式中，θ1和θ0分别是随机分配到Agili-CTM和SSOC的受试者的KOOS总体得分到第24个月自基线的平均改善。主要和次要终点将在完整分析集(FAS)中进行评估。
指定以分层方式测试四个确认性次要终点，以控制1类错误率。每个次要终点都需要大于0.975的贝叶斯后验概率才能声明优效性。这些终点是：KOOS疼痛得分到第24个月自基线的变化、KOOS生活质量得分到第24个月自基线的变化、KOOS ADL得分到第24个月自基线的变化以及第24个月的缓解率(定义为KOOS总体得分的改善≥30)。
安全群体由接受Agili-CTM或SSOC治疗的所有患者组成，包括N＝167名随机化并接受Agili-CTM治疗的受试者和N＝84名随机化并接受SSOC的受试者。
完整分析集(FAS)包括Agili-CTM组中的所有治疗受试者和SSOC组中的所有治疗受试者，这些受试者在基线时有有效的总体KOOS得分，并且在基线后至少有一个有效总体KOOS得分。接受治疗的受试者被定义为被随机化到任何组的任何受试者，被定义为具有严重入组违规的受试者(定义如下)除外。有严重入组违规的受试者被排除在FAS之外。
严重入组违规的定义是可能影响试验结果，医疗主管将根据以下参数决定是否将入组违规视为严重入组违规-受试者的入组具有严格排除标准，例如：
1.骨缺损深度超过8mm
2.病损不受控制-缺乏重要的骨壁，至少2mm厚，完全包围病损
3.无法将植入物定位为相对于关节面凹进2mm
4.胫骨或髌骨关节软骨病损，ICRS IVa级或以上
5.系统性软骨和/或骨障碍”
三名Agili-CTM受试者和一名SSOC受试者符合FAS排除标准。因此，FAS包括N＝164名随机化并接受Agili-CTM治疗的受试者和N＝83名随机化并接受SSOC的受试者。
与上述设置的FAS相比，没有由于严重违反协议的额外的排除。该研究中有一名来自Agili-CTM组的受试者在第12个月的就诊之前撤回同意，并且没有进行第12个月的就诊。因此，PP分析集包括N＝163名随机化并接受Agili-CTM的受试者和N＝83名随机化并接受SSOC的受试者。因此，所有比较与用于FAS和PP分析集的几乎相同。
随访依从性非常好。FAS中N＝164名Agili-CTM受试者中，160名受试者(97.6％)的第24个月的KOOS总体得分可用(BOCF治疗失败后。同样，在FAS中的N＝83名SSOC受试者中，79名(95.2％)受试者的第24个月的KOOS总体得分可用。因此，主要有效性终点的随访依从性非常好，两个治疗组均超过95％。
251名受试者按照2：1的比例随机化以接受Agili-CTM装置(167名受试者)或对照组SSOC(84名受试者)。使用3和6的可变块大小按部位对受试者进行随机化。由于随机化，两组的基线疗效自我报告问卷得分几乎相同：KOOS Agili-C组总体得分为41.3，而SSOC组总体得分为41.5；Tegner受伤前Agili-C为6.1，SSOC为6.0；SF-12在Agili-CTM和SSOC中的身体得分均为36.0。
尽管组间大多数基线变量和因素相似，但在特定参数上发现了一些临床显著差异。例如，与SSOC相比，随机接受Agili-CTM的受试者中具有大病损(定义为总病损面积＞3crn2)的受试者比例更大(58.7％vs48.8％)。此外，与SSOC相比，随机接受Agili-CTM的受试者中出现骨软骨损伤(涉及软骨下骨而不仅仅是软骨层的更深病损(定义为ICRS 4B级))的受试者比例几乎是SSOC受试者的两倍(37.7％vs 19.0％)。相比之下，与SSOC相比，随机接受Agili-C TM的受试者中患有Kellgren-Lawrence 2-3级(表明轻度/中度骨关节炎)的受试者比例较小(45.5％vs 64.3％)。SSOC组的平均年龄稍大，为46.2岁，而Agili-CTM组的平均年龄为42.0岁；平均BMI降低约1.5kg/m2。由于仅3名Agili-C受试者和1名SSOC被排除在FAS之外，因此FAS中基线的组比较非常相似。
实施例1
与SSOC相比，Agili-CTM的治疗失败率显著降低
出于研究目的，在治疗的关节中进行的任何二次侵入性治疗，无论是否与原始治疗相关，都将被视为治疗失败，无论是哪一组。侵入性干预措施包括：开放手术、微型开放手术、关节镜手术和关节内注射，例如：HA、PRP、干细胞和类固醇。”
基线观察结转(BOCF)用于治疗失败。无论是否存在观察值，治疗失败后的所有观察结果均使用BOCF进行插补。Agili-CTM组中一名被排除在FAS之外的受试者发生了一例治疗失败。
在安全性分析集中，167名Agili-CTM受试者中的12名(7.2％)和84名SSOC受试者中的18名(21.4％)经历了基于先验定义的治疗失败。
根据未经调整的卡方检验，治疗组差异具有统计学显著性(p＝0.002)。Agili-CTM中的治疗失败是由于膝关节创伤(SSOC中为0)，而SSOC中的4例治疗失败是由于膝关节置换术和截骨术(Agili-CTM中为0)。Agili-CTM中12人中只有5人(42％)因疼痛加剧，相比之下SSOC中18人中有14人(78％)因疼痛加剧。
患有轻度至中度OA的SSOC受试者(占受试者的27.8％)的失败率很高，而Agili-CTM组的失败率仅为5.3％。
在具有大病损的SSOC受试者中也发现了类似的高失败率(受试者的22.0％)，而Agili-CTM组的失败率仅为5.1％。
值得注意的是，Agili-CTM组中12例治疗失败中只有4例至少可能与装置和/或工具集有关，其中2例仅可能相关。在SSOC中，所有治疗失败至少可能与手术相关，尽管其中10例仅可能相关。
还值得注意的是，84名SSOC受试者中有15名(17.9％)进行了关节内注射，而167名Agili-CTM受试者中只有3名(1.8％)进行了关节内注射，这表明与Agili-CTM受试者相比，SSOC在充分减轻疼痛方面更为失败。
图1总结了累积治疗失败率。
值得注意的是，虽然Agili-CTM组的失败大多发生在前6-12个月，但当受试者重新参加体育活动时，SSOC组的累积失败率随着时间的推移而持续增加。
实施例2
随着时间的推移，Agili-CTM与SSOC相比的KOOS总体得分显著改善
主要终点是平均KOOS总体得分(疼痛、其他症状、QOL、ADL和运动)到24个月自基线的变化。KOOS总体得分范围为0到100，其中较高的值代表更好的结果。除了24个月的就诊之外，还在基线后6个月、12个月和18个月的中间就诊期间测量了KOOS总体得分。
SAS程序PROC BGLIMM(SAS Institute1)用于确定Agili-CTM在KOOS总体得分到第24个月自基线的平均变化方面优于SSOC的后验概率。
BGLIMM过程是一种基于采样的过程，为广义线性混合模型(GLMM)提供贝叶斯推理。GLMM是分层模型，其将广义线性模型与正态分布随机效应相结合。贝叶斯方法估计模型中所有参数(包括所有固定效应参数和随机效应参数)的联合后验分布。蒙特卡罗方法对随机效应进行数值积分，并将不确定性传播到固定效应参数的边际后验。PROC BGLIMM使用高效的马尔可夫链蒙特卡罗(MCMC)采样工具来估计后验边际分布，并将其用于进一步推断”(9.4帮助和文档2)。
因此，用于确定优效性后验概率的统计模型是重复测量混合模型(MMRM)的贝叶斯模拟。
固定效应的先验是非常分散的正态分布。通过将参数度设置为较小值(0.5)并将尺度参数设置为与KOOS总体得分变化观察到的方差大小相似的相对较大值，使协方差矩阵的先验信息最少。估计的治疗组对比与使用MMRM获得的对比几乎相同这一事实证实，先验的选择对结果没有实质性影响。为了从贝叶斯分析中提供有意义的组内估计，模型中作为协变量包含的基线得分值基于用作输入的相同分析数据集(即FAS或PP，视情况而定)以平均值为中心。这会产生基线协变量平均值的组内估计，这也与MMRM如何构建组内估计的方式一致。
该模型应用于主要结果时的结果总结于表4.1.fas中。随机化至Agili-CTM的受试者的KOOS总体得分到第24个月自基线的变化的后验分布平均值为42.65，95％置信区间(或最高后验密度区间)等于39.55至45.54。对于随机化至SSOC的受试者，后验分布的平均值(95％置信区间)为21.39(17.35，25.71)。值得注意的是，SSOC组KOOS总体得分变化的上限小于Agili-CTM组的下限。也就是说，95％的置信区间不重叠。KOOS总体得分到第24个月自基线的平均变化的组差异(Agili-CTM减去SSOC)的后验分布平均值(95％置信区间)为21.27(16.17，26.60)。
根据这些结果，优效性的后验概率确定为1.000。由于1.000＞0.98，因此拒绝无效假设。因此，可以得出结论，就KOOS总体得分到第24个月自基线的改善而言，Agili-CTM优于SSOC。
表4-1-fas
AgS-CTM相对于SSOC针对主要有效性终点的24个月时优效性的贝叶斯后验概率KOOS总体得分从基线到第24个月的变化完整分析集
来源[btk_MMRM_Bayes.s as]
第24个月的优效性贝叶斯后验概率确定为1.000。从第6个月开始，与SSOC相比，Agili-CTM的估计平均改善在临床和统计学上显著更大。Agili-CTM的平均改善幅度随着时间的推移而增加，但SSOC则不然。
第24个月时，Agili-CTM组中治疗组相对于基线的改善的后验平均值为42.7，而SSOC组仅为21.4。平均改善差异的后验平均值为21.3(95％置信区间为16.2至26.6)。在患有轻度至中度OA(Kellgren-Lawrence等级为2或3级)的FAS受试者中观察到类似的优效性界值。对于大病损(总病损面积大于3cm2)的受试者，优效性界值增加至27.3，95％置信区间为20.5至33.9。按方案分析集的结果非常相似，除了排除了随机化至Agili-CTM的1名参与者之外，该分析集与FAS分析集相同。
在安全性分析集中，与Agili-CTM组(7.2％)相比，SSOC组(21.4％)的治疗失败率明显更高。估计的治疗组差异为14.2％(95％CI 4.6％至23.9％)，未经调整的卡方检验p＝0.001。
患有轻度至中度OA的SSOC受试者(占受试者的27.8％)的失败率很高，而Agili-CTM组的失败率仅为5.3％。
在具有大病损的SSOC受试者中也发现了类似的高失败率(受试者的22.0％)，而Agili-CTM组的失败率仅为5.1％。
还值得注意的是，84名SSOC受试者中有15名(17.9％)进行了关节内注射，而167名Agili-CTM受试者中只有3名(1.8％)进行了关节内注射，这表明与Agili-CTM受试者相比，SSOC在充分减轻疼痛方面更为失败。
对于所有单独的KOOS子量表次要终点(即KOOS疼痛、KOOSADL、KOOS QOL、KOOS症状和KOOS运动)，Agili-CTM相对于SSOC的优效性后验概率也为1.000。
Agili-CTM组的响应率(先验定义为与基线相比在24个月时总体KOOS改善至少30分)为77.8％，而SSOC组中仅为33.6％。
Agili-CTM相对于护理标准的有效性的优效性在由预先指定的协变量定义的所有亚组中得到证实。
值得注意的是，受试者的活动水平、ACL和半月板状态、年龄、病损类型、病损大小或病损数量等因素(这些面对挑战条件时预计会对治疗结果产生负面影响)对优于当前标准外科护理(微裂缝和清创术)的Agili-CTM没有负面影响。
最出乎意料的是，BMI并未对Agili-CTM的治疗结果产生负面影响，而目前，对于BMI超过30kg/m2的受试者，没有任何治疗该亚群骨关节炎的成功治疗方案。
研究结果的稳健性在多个可合并性分析和站点间变异性(site-to-sitevariability)分析中得到了证实。
除了主要和确认性次要终点之外，根据MRI得出的关节软骨缺损填充百分比的结果尤其值得注意。
在第24个月，有88.3％的接受Agili-CTM治疗的受试者中的缺损填充率至少为75％，而接受SSOC治疗的受试者中只有31.8％。此外，只有1.3％的Agili-CTM受试者在第24个月时缺损填充率低于50％，而SSOC组的这一比例为48.5％。
164名Agili-CTM中只有4名(2.4％)和83名SSOC中只有4名(4.8％)缺少第24个月KOOS总体得分。定义了最坏的情况，并重新计算了贝叶斯后验优效性概率。最坏的情况通过将Agili-CTM组中观察到的KOOS总体得分的特定于就诊的最小变化分配给Agili-CTM组并将SSOC组中观察到的KOOS总体得分的最大改善分配给SSOC，来替换每次就诊时的缺失值。对于SSOC，有些受试者由于基线值太大而无法获得最大的观察到的改善；并且最大改善意味着超出0到100范围的值。在这些情况下，分配了最大可能的改善。即使在这种最坏的情况下，KOOS总体得分中到第24个月自基线的变化的组差异的后验分布平均值(95％置信区间)为19.01(13.77，25.09)，优效性的后验概率为等于1.000。
因此，关于缺失数据，基于主要有效性终点的优效性结论非常稳健。
实施例3
Agili-CTM情况下随着时间推移的不断改善。
随着时间的推移，对观察到的KOOS总体得分进行了评估，并按治疗组进行分层。使用95％置信区间(CI)描述组差异。
基线时KOOS总体得分的差异可以忽略不计(平均[95％CI]差异＝-0.5[-3.9，2.9])。基线后，平均值的组间差异(95％CI)在第6个月增至7.3(2.4，12.1)，在第12个月增至12.1(6.8，17.3)，在第18个月增至17.8(12.5，23.1)，在第24个月增至22.3(16.9，27.6)第。因此，所有治疗后值在所有时间点上都对Agili-CTM组有利，随着时间的推移，Agili-CTM的优势越来越大。
同样，平均变化值的组间差异(95％CI)从第6个月的8.2(3.3，13.0)增加到第12个月的12.5(7.3，17.8)、第18个月的18.3(13.0，23.5)和第24个月的22.5(17.0，28.0)。
由于贝叶斯建模中使用的非信息性先验分布，因此该95％置信区间与16.2至26.6的95％置信区间非常相似也就不出意料，尽管95％置信区间不包括缺失值的插补。
图2和图3分别以图形方式总结了观察到的平均值和平均值变化，包括标准误差。图3还总结了优效性的主要贝叶斯后验概率以及上述支持性MMRM分析的结果。这些图形分析进一步证明，随着时间的推移，随机化至Agili-CTM的受试者持续改善。相比之下，在第6个月出现初步改善后，随机化至SSOC的受试者就平均值而言没有进一步改善。
这一观察结果是使用组内测试对MMRM背景下平均变化的线性趋势进行了正式评估的，并且Agili-CTM组中高度统计显著的线性趋势(p＜0.0001)反映了随着时间的推移相对于基线的不断改善，而SSOC的非显著趋势(p＝0.568)反映出从第6个月到第24个月没有持续改善。
实施例4
大病损(总病损面积＞3cm2)受试者KOOS总体得分分析
在随机化至Agili-CTM的164名受试者中，96名(58.5％)的总病损大小＞3cm2。在随机化至SSOC的83名受试者中，41名(49.4％)的总病损大小＞3cm2。
在这个亚组中，Agili-CTM相对于SSOC的优效性似乎被放大了。Agili-CTM的KOOS总体得分的后验平均改善为45.78，而整个FAS为42.65。相比之下，该亚组中SSOC的后验平均改善仅为18.50，而整个FAS的后验平均改善为21.39。因此，后验平均值的差异(95％置信区间)从整个FAS中的21.27(16.17，26.60)增加到总病损面积＞3cm2的亚组中的27.28(20.45，33.93)。尽管样品量较小，但第24个月的优效性后验概率仍保持在1.000。
图6和图7以图形方式总结了总病损面积＞3cm2的受试者的FAS中KOOS总体得分随时间的平均值以及随时间相对于基线的平均变化。
第24个月的优效性贝叶斯后验概率确定为1.000。从第6个月开始，与SSOC相比，Agili-CTM的估计平均改善在临床和统计学上显著更大。Agili-CTM的平均改善幅度随着时间的推移而增加，但SSOC则不然。第24个月时，Agili-CTM组中的治疗组相对于基线的改善的后验平均值为42.7，SSOC组为21.4，平均改善差异为21.3，95％置信区间为16.2至26.6。
在患有轻度至中度OA(Kellgren-Lawrence等级为2或3级)的FAS受试者中观察到类似的优效性界值。对于大病损(总病损面积大于3cm2)的受试者，优效性界值增加至27.3，95％置信区间为20.5至33.9。按方案分析集的结果非常相似，其中排除了随机化至Agili-CTM的1名参与者，但在其他方面与FAS分析集相同。
此外，在安全性分析集中，与Agili-CTM组(7.2％，12/167)相比，SSOC组的治疗失败率(21.4％，18/84)显著更高。估计的治疗组差异为14.2％(95％CI 4.6％至23.9％)，未经调整的卡方检验p＝0.001。
患有轻度至中度OA的SSOC受试者(占受试者的27.8％)的失败率很高，而Agili-CTM组的失败率仅为5.3％。在具有大病损的SSOC受试者中也发现了类似的高失败率(受试者的22.0％)，而Agili-CTM组的失败率仅为5.1％。还值得注意的是，84名SSOC受试者中有15名(17.9％)进行了关节内注射，而167名Agili-CTM受试者中只有3名(1.8％)进行了关节内注射，这表明与Agili-CTM受试者相比，SSOC在充分减轻疼痛方面更为失败。
实施例5
Agili-CTM治疗效果的异质性改善
确定主要终点的协变量分析并评估不同年龄类别，其中评估年龄组(21-＜45、45-＜65、＞65)，以及年龄＞50岁vs 50岁。其他评估因素包括性别、BMI＞30kg/m2 vs＜30kg/m2、病损类型(软骨或骨软骨)、病损数量(单个或多个)、骨关节炎水平(K/L得分0-1或2-3)、病损大小(总病损大小＜3cm2或＞3cm2)既往韧带重建(有或没有)半月板状态(完整、既往部分半月板切除术、伴随半月板切除术)和患者活动状态(活动或不活动)。
MMRM用于评估到第24个月自基线随时间的平均变化的按治疗组相互作用的协变量。MMRM与本文规定的相同，只是添加了以下附加固定因子：
·协变量
·按组的协变量
·按就诊的协变量
·按组按就诊的协变量
这些分析的关注点是组相互作用的协变量。这种相互作用的解释是跨随访就诊进行平均的随时间推移的平均改善的治疗组差异。还总结了三因素相互作用的显著性。三因素相互作用反映了以组差异随时间变化的方式的协变量差异。
MMRM结果
当检查基于年龄的差异时，在比较21-＜45岁、45-＜65岁和＞65岁的受试者时，按组相互作用的协变量是显著的(p＝0.014)。在Agili-CTM中，MMRM估计这三个年龄组到第24个月自基线的平均改善分别为42.1、42.4和60.4。相比之下，在SSOC中，这些平均改善分别为22.2、21.4和0.11。因此，这些年龄组的组差异分别为19.9、21.0和60.3。
此外，在Agili-CTM中，到第24个月，KOOS总体得分平均改善在男性中是40.7，在女性中是46.3。相比之下，SSOC中的这些平均值在男性中是24.5，在女性中是16.3。因此，女性中的治疗组差异(30.5)几乎是男性中的治疗组差异(16.2)的两倍。Agili-CTM在男女中均表现良好，男性和女性均改善了40多分。因此，由于SSOC中性别之间的有效性差异，出现了相互作用。
值得注意且出乎意料的是，BMI的按组相互作用的协变量具有p＝0.356，表明基于肥胖的治疗组差异没有有意义的差异。
骨软骨与软骨病损的按组相互作用的协变量具有p＝0.1497。骨软骨病损的平均治疗组差异(95％CI)为25.1(14.4，35.8)，软骨病损的平均治疗组差异为20.0(14.0，26.0)。因此，病损类型之间的相对治疗效果相似。
更出乎意料的是，单个病损与多个病损的按组相互作用的协变量具有p＝0.367，表明基于病损数量的治疗组差异没有差异。
K-L等级的按组相互作用的协变量具有p＝0.467，表明基于K-L等级的治疗组差异没有差异。
比较总病损面积＞3cm2与＜3em2的按组相互作用的协变量具有p＝0.101。对于总病损面积＞3cm2的受试者，治疗组差异为27.3，但对于总病损面积＜3em2的受试者，治疗组差异仅为14.6。值得注意的是，Agili-CTM在大病损中表现非常好，而现有的选择很难成功治疗这些病损。
既往韧带重建的按组相互作用的协变量具有p＝0.742，表明基于既往韧带重建的治疗组差异没有差异。
在FAS中，35名(21.3％)Agili-CTM受试者之前接受过部分半月板切除术。在这些受试者中，12名的半月板还接受过伴随手术，剩下23人(14.0％)仅有病史。同样，22名(26.5％)SSOC受试者之前接受过部分半月板切除术。在这些受试者中，1名的半月板还接受过伴随手术，剩下21人(25.3％)仅有病史。在半月板完整、既往仅接受过部分半月板切除术的受试者以及伴随半月板手术的受试者中，治疗组到第24个月自基线的平均改善差异分别为22.3、24.2和13.6。平均改善没有统计学上的显著差异(相互作用p值＝0.457)。
基于受伤前活动状态的按治疗组相互作用的协变量具有p＝0.115。对于受伤前活动的受试者(定义为Tegner得分＞4，Agili-CTM中N＝131，SSOC中N＝61)，到第24个月自基线的改善的组差异为18.9，不活动受试者的组差异为29.2(Tegner得分＜4，Agili-CTM中N＝33，SSOC中N＝22)。这种差异是由于不活动的Agili-CTM受试者的改善所致，而不活动的SSOC受试者的改善幅度明显较小。
总之，Agili-CTM相对于护理标准的有效性的优效性在由预先指定的协变量定义的所有亚组中得到证实。受试者的活动水平、BMI、ACL和半月板状态、年龄、病损类型、病损大小或病损数量等因素(这些面对挑战条件时预计会对治疗结果产生负面影响)对优于当前标准外科护理(微裂缝和清创术)的Agili-CTM没有负面影响。
实施例6
Agili-CTM在次要终点上的改善
确定主要终点的协变量分析并评估不同年龄类别，其中评估年龄组(21-＜45、45-＜65、＞65)，以及年龄＞50岁vs 50岁。其他评估因素包括性别、BMI＞30kg/m2 vs＜30kg/m2、病损类型(软骨或骨软骨)、病损数量(单个或多个)、骨关节炎水平(K/L得分0-1或2-3)、病损大小(总病损大小＜3cm2或＞3cm2)既往韧带重建(有或没有)半月板状态(完整、既往部分半月板切除术、伴随半月板切除术)和患者活动状态(活动或不活动)。
以下四个确认性次要终点以分层方式进行测试，以控制1类错误率。每个次要终点都需要大于0.975的贝叶斯后验概率才能声明优效性。
四个预先指定的确认性次要终点是：
·KOOS疼痛得分到第24个月自基线的变化
·KOOS生活质量得分到第24个月自基线的变化
·KOOS ADL得分到第24个月自基线的变化
·第24个月的缓解率(定义为KOOS总体得分改善＞30)
KOOS疼痛得分到第24个月自基线的变化
第一确认性终点(KOOS疼痛得分到第24个月自基线的变化)的结果表明，变化的组差异的后验均值(95％置信区间)为20.33(15.37，25.05)。优效性的后验概率为1.000，大于预先指定的0.975。
KOOS生活质量得分到第24个月自基线的变化
第二确认性终点(KOOS生活质量得分到第24个月自基线的变化)的结果表明，变化的组差异的后验均值(95％置信区间)为23.79(17.01，30.44)。优效性的后验概率为1.000，大于预先指定的0.975。
KOOS ADL得分到第24个月自基线的变化
第三确认性终点(KOOS ADL得分到第24个月自基线的变化)的结果表明，变化的组差异的后验均值(95％置信区间)为19.25(14.60，23.84)。优效性的后验概率为1.000，大于预先指定的0.975。
第24个月的缓解率
评估了第四确认性终点的结果，即KOOS总体得分到第24个月自基线的改善＞30。给定二元确认性终点时，利用贝叶斯多重插补(MI)进行分析，结果以插补间的平均后验均值和平均95％非参数置信区间表示。对于缺少第24个月结果的参与者，贝叶斯MI算法使用特定于治疗的β二项分布来插补第24个月的预期结果，以对从最后观察时间点(j月)的结果到第24个月的结果的转移概率进行建模。使用Jeffrey先验，β(0.5，0.5)，治疗组t中受试者的成功概率，最后随访第j个月和最后缓解者状态r(例如，πt，j，r)可以使用β分布β(0.5+St，j，r，0.5+Ft，j，r)来描述，其中St，j，r代表观察到的第24个月成功次数，Ft，j，r代表观察到的治疗组t中第24个月失败的次数，该治疗组t在随访第j个月具有缓解者状态r。从此β分布中随机选择的πt，j，r分配给每个缺少第24个月结果的受试者，并且他们的最终缓解者状态根据二项式分布Bin(n，p)插补，其中n＝1且p＝πt，j，r，以获得完整的数据集。每个治疗组t中观察到的和插补的成功(St)和失败(Ft)总数用于生成后验β分布，β(0.5+St，0.5+Ft)。使用从这些治疗特定分布中重复(n＝5,000)随机抽取，计算治疗缓解者率差异的后验分布。该过程重复20次以完成多重插补。然后对结果进行平均以确定优效性的最终后验概率和后验分布的相关总结。
使用这种方法，缓解率的组差异的后验均值(95％置信区间)为0.443(0.320，0.557)(相当于Agili-CTM的缓解率为77.8％，而SSOC的缓解率仅为33.6％)。优效性的后验概率为1.000，大于预先指定的0.975。
如上所述，所有4个确认性次要终点的优效性的后验概率为1.000。由于所有这些值都大于0.975，因此可以得出结论，到第24个月自基线，Agili-CTM在KOOS疼痛得分、KOOS生活质量得分、KOOS ADL得分和至少增加30分的可能性方面均优于SSOC。
图8-14以图形方式总结了KOOS疼痛、KOOS生活质量和KOOS ADL得分的确认性次要终点的值和随时间相对于基线的变化，以及KOOS总体得分至少改善30分的受试者百分比。
值得注意的是，对于每个确认性终点，都有统计学上显著的证据(p＜0.0001)表明Agili-CTM的改善随着时间的推移而不断增加。对于SSOC，只有KOOS生活质量显示出随着时间的推移有所改善的证据(p＝0.031)，结果似乎在12个月后趋于稳定(而不是像其他结果中所见的6个月后)。对于每个次要确认性终点，与SSOC相比，Agili-CTM中随时间推移的改善存在较大差异(p＜0.0001)。
此外，对于每个确认性终点，都有统计学上显著的证据(p＜0.0001)表明Agili-CTM中的改善随着时间的推移而增加，但SSOC则不然，并且与SSOC相比，随着时间的推移在改善方面的差异更大。
图15、16、17和18提供了KOOS其他症状得分和KOOS运动得分值以及随时间变化的图形分析。
结果进一步说明了贝叶斯和MMRM分析中描述的结论。
通过MRI评估关节软骨缺损填充的百分比，并将其分类为0-24％、25-49％、50-74％、75-99％和100％。这些百分比是通过对所有读者的得分进行平均，然后将平均得分分配给相应的类别而获得的。根据第12个月和第24个月的MRI进行分析。
为了保持类别的顺序性质，在每个时间点使用Wilcoxon秩和检验进行组比较。
Agili-CTM和SSOC之间的MRI缺损填充分布非常不同，并且具有非常高的统计显著性(＜0.0001)。第12个月和第24个月的结果相似。
具体而言，根据MRI的结果，在12个月和24个月时，接受Agili-CTM治疗的受试者比接受SSOC的受试者更有可能获得更高的关节软骨缺损填充百分比。
例如，在第24个月，接受Agili-CTM治疗的受试者中，总共88.3％受试者的缺损填充率至少为75％，而接受SSOC治疗的受试者中只有31.8％受试者。此外，只有1.3％的Agili-CTM受试者在第24个月时缺损填充率低于50％，而SSOC组的这一比例为48.5％。
Agili-CTM植入物的植入是通过关节切开术进行的，其中包括打开膝盖、骨软骨钻孔以创建指定的植入部位和植入物的放置。相比之下，SSOC手术是通过微创关节镜手术进行的。尽管如此，在比较安全性结果时，组差异均为负值，反映出Agili-CTM植入物及其相关手术的安全性良好。在某些情况下，95％置信区间的上限小于零，表明具有优越的安全性。
就AE而言，Agili-C组中58.7％的受试者经历过至少一次不良事件，而SSOC组中这一比例为77.4％；最常见的不良事件是短暂的慢性膝关节疼痛加剧。Agili-CTM组中15.0％的受试者出现这种AE，而SSOC组中为39.3％。
就AE而言，Agili-C组中58.7％的受试者经历过至少一次不良事件，而SSOC组中这一比例为77.4％；最常见的不良事件是短暂的慢性膝关节疼痛加剧。Agili-CTM组中15.0％的受试者出现这种AE，而SSOC组中为39.3％。
9.6％的Agili-CTM受试者出现至少一次严重AE，而SSOC中为20.2％；15.6％的Agili-CTM受试者出现至少一次严重AE，而SSOC中为20.2％。
这些结果描述了方案CLN0021(CartiHeal Ltd.)的主要和次要疗效分析结果，评估了Agili-CTM与手术护理标准(SSOC)相比在治疗膝关节表面病损方面的优效性。
所有数据都有力地支持了Agili-CTM相对于SSOC的优效性。
随访依从性非常好。FAS中N＝164名Agili-CTM受试者中，160名受试者(97.6％)的第24个月的KOOS总体得分可用(BOCF治疗失败后)。同样，在FAS中的N＝83名SSOC受试者中，79名(95.2％)受试者的第24个月的KOOS总体得分可用。因此，主要有效性终点的随访依从性非常好，两个治疗组均超过95％。
主要有效性终点(KOOS总体得分到第24个月自基线的变化)方面的优效性的贝叶斯后验概率确定为1.000。
从第6个月开始，与SSOC相比，Agili-CTM的估计平均改善在临床和统计学上显著更大。Agili-CTM的平均改善幅度随着时间的推移而增加，但SSOC则不然。第24个月时，Agili-CTM组中治疗组相对于基线的改善的后验平均值为42.7，而SSOC组仅为21.4。平均改善差异的后验平均值为21.3(95％置信区间为16.2至26.6)。在患有轻度至中度OA(Kellgren-Lawrence等级为2或3级)的FAS受试者中观察到类似的优效性界值。对于大病损(总病损面积大于3cm2)的受试者，优效性界值增加至27.3，95％置信区间为20.5至33.9。按方案分析集的结果非常相似，除了排除了随机化至Agili-CTM的1名参与者之外，该分析集与FAS分析集相同。
在安全性分析集中，与Agili-CTM组(7.2％)相比，SSOC组(21.4％)的治疗失败率明显更高。估计的治疗组差异为14.2％(95％CI 4.6％至23.9％)，未经调整的卡方检验p＝0.001。
患有轻度至中度OA的SSOC受试者(占受试者的27.8％)的失败率很高，而Agili-CTM组的失败率仅为5.3％。在具有大病损的SSOC受试者中也发现了类似的高失败率(受试者的22.0％)，而Agili-CTM组的失败率仅为5.1％。还值得注意的是，84名SSOC受试者中有15名(17.9％)进行了关节内注射，而167名Agili-CTM受试者中只有3名(1.8％)进行了关节内注射，这表明与Agili-CTM受试者相比，SSOC在充分减轻疼痛方面更为失败。
对于所有单独的KOOS子量表次要终点(即KOOS疼痛、KOOS ADL、KOOS QOL、KOOS症状和KOOS运动)，Agili-CTM相对于SSOC的优效性后验概率也为1.000。
Agili-CTM组的响应率(先验定义为与基线相比在24个月时总体KOOS改善至少30分)为77.8％，而SSOC组中仅为33.6％。
Agili-CTM相对于护理标准的有效性的优效性在由预先指定的协变量定义的所有亚组中得到证实。受试者的活动水平、体重指数、ACL和半月板状态、年龄、病损类型、病损大小或病损数量等因素(这些面对挑战条件时预计会对治疗结果产生负面影响)对优于当前标准外科护理(微裂缝和清创术)的Agili-CTM没有负面影响。
研究结果的稳健性在多个可合并性分析和站点间变异性分析中得到了证实。
除了主要和确认性次要终点之外，根据MRI得出的关节软骨缺损填充百分比的结果尤其值得注意。在第24个月，接受Agili-CTM治疗的受试者中有88.3％的缺损填充率至少为75％，而接受SSOC治疗的受试者中只有31.8％。此外，只有1.3％的Agili-CTM受试者在第24个月时缺损填充率低于50％，而SSOC组的这一比例为48.5％。
实施例7
Agili-CTM改善代表患者结果
在上述研究中，一名BMI为23.6的30岁女性受试者(其有单个MFC中央病损(6cm2，2X7.5mm)，出现滑膜炎且K/L得分为1)植入了两个Agili-C植入物，每个7.5mm。
图19A显示了X射线和MRI的基线状态，箭头指示软骨缺损区域。图19B进一步突出了软骨缺损的程度和两个植入物的植入，其中植入物被放置在缺损部位内，但在与健康组织邻接/邻近的区域中以及在严重损伤区域中，两个植入物之间的软骨缺失。
图19C和19D显示了手术后12个月和24个月的X射线结果，其中明显完全愈合，该结果从图19E中所示的12个月MRI结果中显而易见。显示了沿着缺损部位的完整软骨再生，甚至在两个植入物之间的区域也是如此。
表A绘制了基线处与植入后6、12、18和24个月相比的比较性得分值。
表A：
基线 6M 12M 18M 24M
IKDC 45.98 67.82 97.70 90.80 100
KOOS疼痛 61.11 94.44 100 100 100
KOOS QOL 31.25 93.75 100 100 100
KOOS症状 71.43 82.14 96.43 100 100
KOOS ADL 72.06 98.53 100 100 100
KOOS运动 10 75 100 100 100
KOOS总体 49.17 88.77 99.29 100 100
上述研究的另一个代表性阳性研究受试者结果涉及一名35岁男性受试者，BMI为24.7，具有骨软骨MFC中央病损(4cm2)，他接受了伴随髌骨骨赘去除术，并在他就诊前15年的先前植入手术中，在病损部位发现了晶体。该受试者的K/L得分为1，并植入了两个Agili-C植入物(12.5mm和15mm)。
图20A显示了MRI的基线状态，箭头指示骨软骨缺损的区域。图19B进一步突出了软骨缺损的程度和两个植入物的植入，其中植入物被放置在缺损部位内，但在与健康组织邻接/邻近的区域中以及在严重损伤区域中，两个植入物之间的软骨缺失。
图20C显示了手术后2周的X射线结果。图20D和20E显示了植入后12个月和24个月的MRI结果。到24个月时，软骨再生就很明显，如图中箭头所示。图20F显示了植入后36个月的X射线结果，并且完全愈合是明显的。显示了沿着缺损部位的完整软骨再生，甚至在两个植入物之间的区域也是如此。
表B绘制了基线处与植入后6、12、18和24个月相比的比较性得分值。
上文描述涉及一名50岁男性受试者，BMI为29.7，具有两个骨软骨LFC病损(总大小为3.8cm2)。该受试者的K/L得分为3，并植入了两个Agili-C植入物(7.5mm和10mm)。
表B：
基线 6M 12M 18M 24M 36M
IKDC 62.07 81.61 95.40 97.70 95.40 97.70
KOOS疼痛 61.11 91.67 100 100 100 100
KOOS QOL 43.75 62.5 93.75 93.75 100 87.5
KOOS症状 78.57 89.29 96.43 96.43 100 96.43
KOOS ADL 86.76 98.53 100 100 100 100
KOOS运动 60 100 100 100 100 100
KOOS总体 66.04 88.40 98.04 98.04 100 96.79
该研究的另一个具有代表性的积极研究结果
图21A显示了X射线和MRI的基线状态，箭头指示骨软骨缺损区域。图21B进一步突出了软骨缺损的程度和两个植入物的植入，其中植入物被放置在缺损部位内，但在与健康组织邻接/邻近的区域中以及在严重损伤区域中，两个植入物之间的软骨缺失。
图21C-21F分别显示手术后2周、6个月、12和24个月的X射线结果。图21G和21H显示了植入后12个月和24个月的MRI结果。到24个月时，软骨和骨再生就很明显，如图中箭头所示。图20F显示了植入后36个月的X射线结果，并且完全愈合是明显的。显示了沿着缺损部位的完整软骨再生，甚至在两个植入物之间的区域也是如此。
独特的是，观察21G和21H的左分图，骨再生遵循珊瑚植入物的结构模式。
表C绘制了基线处与植入后6、12、18和24个月相比的比较性得分值。
表C：
基线 6M 12M 18M 24M
IKDC 44.83 82.76 86.21 79.31 90.80
KOOS疼痛 52.78 94.44 94.44 86.11 100
KOOS QOL 31.25 81.25 93.75 62.5 100
KOOS疟状 64.29 92.86 100 85.71 100
KOOS ADL 64.71 98.53 98.53 95.59 100
KOOS运动 40 80 100 75 100
KOOS总体 50.61 89.42 97.34 80.98 100
总而言之，这些代表性的患者描述证明了本文所述的意想不到的结果，并为所描述和要求保护的本发明的方法和用途提供了支持。
本领域技术人员将理解，在不脱离所附权利要求中阐述的本发明的精神和范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。本领域技术人员仅使用常规实验将认识到或能确定本文所述本发明的具体实施方案的许多等效形式。这些等效形式旨在包含在权利要求的范围内。
在本发明的一个实施方案中，“约”是指其中满足特定需求的手段的量得到满足，例如，尺寸可以很大程度上但不完全是指定的尺寸，但它满足软骨修复部位的软骨修复的特定需求。在一个实施方案中，“约”是指接近或近似，但不完全是。存在很小的误差范围。该误差幅度不会超过正负相同的整数值。例如，约0.1微米意味着不低于0但不高于0.2。在一些实施方案中，关于参考值的术语“约”涵盖与指示值之上或之下不超过5％、不超过10％或不超过20％的量的偏差。
在权利要求书中，诸如“一种”、“一个”和“该/所述”之类的冠词是指一个(种)或多于一个(种)，除非有相反指示或从上下文中显而易见。如果一个、一个以上或所有的组成员存在于、使用于或以其他方式与给定的产品或工艺相关，则在组成员之间包括“或”或“和/或”的权利要求或描述被认为是满足的，除非有相反的指示或从上下文中明显看出。本发明包括存在于、使用于或以其他方式与给定的产品或工艺相关的组的确切一个成员的实施方案。本发明还包括其中一个以上或所有的组成员存在于、使用于或以其他方式与给定的产品或工艺相关的实施方案。此外，应当理解，本发明在各种实施方案中提供了所有变化、组合和排列，其中来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款、描述性术语等被引入到从属于相同基本权利要求的另一个权利要求中，除非另有说明或除非对本领域普通技术人员显而易见的是将出现矛盾或不一致。当要素以列表形式呈现时(例如马库什组格式或类似格式)，应理解要素的每个子组也被披露，并且任何一个或多个要素都可以从组中去除。应当理解，通常，当本发明或本发明的方面被称为包括特定要素、特征等时，本发明的某些实施方案或本发明的方面由这些要素、特征等组成或基本上由这些要素、特征等组成。为简单起见，这些实施方案并未在所有情况下都在本文中以这些措辞具体阐述。为了方便起见，某些权利要求以从属形式提出，但申请人保留以独立格式重写任何从属权利要求的权利，以包括独立权利要求以及该权利要求所依赖的任何一个或多个其他权利要求的要素或限制，并且在以独立格式重写之前，这种重写的权利要求在所有方面都应被视为与从属权利要求等效，无论其形式如何(修改或未修改)。

Claims (60)

1.一种治疗或修复有需要的受试者中大的骨软骨、骨或软骨病损部位的方法，所述方法包括：
·将包含珊瑚或珊瑚衍生物的两个或更多个固体基材植入所述受试者的所述病损部位的区域内，其中：
ο所述缺损部位的长度或宽度或深度比植入其中的所述两个或更多个固体基材的长度、宽度或深度大至少约1.5倍；
ο所述两个或更多个固体基材基本上由两相组成，其中：
ο所述两相中的第一相包括固体珊瑚，并且所述第一相进一步包括沿着所述第一相中的纵轴的一系列空洞；
ο所述两相中的第二相包含固体珊瑚；
ο所述两个或更多个固体基材的特征在于至少75％的比流体吸收容量值，或者特征在于当与流体接触时小于60度的接触角值；以及
ο所述两个或更多个固体基材的特征进一步在于，每个固体基材具有在所述固体基材的末端处的至少一个基本平坦的横截面和锥形侧面，所述锥形侧面与沿所述固体基材的纵轴成0.75至约4度的角。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述病损部位大于3cm2。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述两个或更多个固体基材放置在大于3cm2的所述病损区域的相对边界附近。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述两个或更多个固体基材沿笛卡尔轴以彼此至少约3mm的距离放置。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述两个或更多个固体基材以至少约3mm的间隔距离放置，以跨越所述病损区域。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述两个或更多个固体基材填充不超过所述病损部位总面积的90％。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述两个或更多个固体基材位于患病或受影响的组织部位处或附近，并且其中所述两个或更多个固体基材也位于健康软骨和/或骨组织的近端。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述两个或更多个固体基材与健康软骨和/或骨组织的接近促进健康细胞迁移和/或来自健康组织内的治疗因子参与所述治疗或修复有需要的受试者的大的骨软骨、骨或软骨病损部位。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述空洞的直径范围为约125至650mm。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述第一相的高度在1-7mm之间。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述方法促进与其中所述病损内放置有所述固体基材的所述区域不直接接触的区域中的软骨再生、愈合或其组合，因此是治疗或修复有需要的受试者的大的骨软骨、骨或软骨病损部位的方法。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述方法促进与其中所述病损内放置有所述固体基材的所述区域不邻近的区域中的软骨再生、愈合或其组合，因此是治疗或修复有需要的受试者的大的骨软骨、骨或软骨病损部位的方法。
13.如权利要求1所述的方法，其中与微裂缝和清创手术相比，所述方法在六个月内促进所述受试者中显著的软骨再生、愈合或其组合。
14.如权利要求1所述的方法，其中与微裂缝和清创手术相比，所述方法在所述受试者中促进和/或维持显著的软骨再生、愈合或其组合十二个月或更长时间。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述方法促进与其中所述病损内放置有所述固体基材的所述区域不邻近的区域中的骨再生、愈合或其组合。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述两个或更多个固体基材位于所述病损部位周边处或周边附近的任何位置，并且所述两个或更多个固体基材不大幅地填充所述病损部位。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述两个或更多个固体基材位于所述病损部位内相对于彼此的任何相对位置。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有全厚度或部分厚度关节软骨缺损；骨软骨缺损；骨关节炎；剥脱性骨软骨炎；关节缺损；或因创伤、运动或重复性压力而导致的缺损。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述两个或更多个固体基材放置为使得所述至少第二多孔相被植入到软骨组织内或邻近软骨组织，并且所述至少第一多孔相被植入到骨组织内或邻近骨组织。
20.一种治疗来自骨软骨、骨或软骨疾病风险较高的群体的受试者的骨软骨、骨或软骨疾病的方法，所述方法包括：
·从骨软骨、骨或软骨疾病风险较高的群体中鉴定受试者并选择需要治疗的所述受试者；
·将至少一个包含珊瑚或珊瑚衍生物的固体基材植入所述受试者的骨、软骨或骨软骨组织中的至少一个受影响区域内，其中：
ο所述至少一个固体基材的特征在于至少75％的比流体吸收容量值，或者特征在于当与流体接触时小于60度的接触角值；以及
ο所述至少一个固体基材的特征进一步在于，每个固体基材具有在所述固体基材的末端处的至少一个基本平坦的横截面和锥形侧面，所述锥形侧面与沿所述固体基材的纵轴成0.75至约4度的角。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述风险较高的群体是50岁或之上的年龄段。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述风险较高的群体是60岁或之上的年龄段。
23.如权利要求21所述的方法，其中与在相同年龄段的受试者中进行的微裂缝和清创手术相比，所述方法在六个月内促进所述受试者中显著的软骨再生、愈合或其组合。
24.如权利要求20所述的方法，其中所述风险较高的群体是女性。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述风险较高的群体是绝经后女性。
26.如权利要求24所述的方法，其中与在女性受试者中进行的微裂缝和清创术相比，所述方法在六个月内促进所述受试者中显著的软骨再生、愈合或其组合。
27.如权利要求20所述的方法，其中所述风险较高的群体的体重指数(BMI)为30kg/m2或更大。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述方法在所述治疗的六个月内促进所述受试者中显著的软骨再生、愈合或其组合。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述方法在所述治疗的十二个月内促进所述受试者中显著的软骨再生、愈合或其组合。
30.如权利要求27所述的方法，其中所述方法在所述治疗的十八个月内促进所述受试者中显著的软骨再生、愈合或其组合。
31.如权利要求27所述的方法，其中微裂缝和清创手术在所述群体中是禁忌的。
32.如权利要求20所述的方法，其中所述方法包括植入两个或更多个所述固体基材。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述两个或更多个固体基材沿笛卡尔轴以彼此至少约3mm的距离放置。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述两个或更多个固体基材以至少约5mm的间隔距离放置，以跨越大于3cm2的所述病损区域。
35.如权利要求20所述的方法，其中甚至在与植入所述固体基材的所述区域不邻近的区域中，所述方法也促进软骨再生、愈合或其组合。
36.如权利要求20所述的方法，其中所述两个或更多个固体基材位于所述病损部位内相对于彼此的任何相对位置。
37.如权利要求1或权利要求20所述的方法，其中所述锥形侧面与沿着所述固体基材的纵轴成约两度的角。
38.如权利要求1或权利要求20所述的方法，其中所述固体基材分离自滨珊瑚属物种、角孔珊瑚属、千孔珊瑚属物种或鹿角珊瑚属物种。
39.如权利要求1或权利要求20所述的方法，其中所述固体基材近似于与距骨、大脚趾、肩部、髁踝、髌骨、滑车、骨盆、椎骨、髋部相似的形状或为能够插入其中的形状。
40.如权利要求1或权利要求20所述的方法，其中所述固体基材包含生物相容性聚合物。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述生物相容性聚合物附着于所述基材的外表面。
42.如权利要求40所述的方法，其中所述生物相容性聚合物存在于与所述固体基材的末端相关联的单独相中。
43.如权利要求40所述的方法，其中所述生物相容性聚合物包含天然聚合物，所述天然聚合物包含糖胺聚糖、胶原蛋白、纤维蛋白、弹性蛋白、丝、壳聚糖、藻酸盐及其任何组合。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述糖胺聚糖是透明质酸、透明质酸钠、交联透明质酸或其组合。
45.如权利要求40所述的方法，其中所述生物相容性聚合物原位施加到所述固体基材上。
46.如权利要求1或权利要求20所述的方法，其中所述固体基材进一步包含细胞因子、生长因子、治疗性化合物、药物或其任何组合。
47.如权利要求1或权利要求20所述的方法，其中所述固体基材的高度约为5-40mm。
48.如权利要求1或权利要求20所述的方法，其中所述固体基材的高度为约1cm至约5cm。
49.如权利要求1或权利要求20所述的方法，其中所述植入以与垂直于被如此治疗的组织部位的表面的轴线成约0.75至约4度的植入角进行。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述植入以与垂直于被如此治疗的组织部位的表面的轴线成约2度的植入角进行。
51.如权利要求1或权利要求20所述的方法，其中所述固体基材可用作骨填充剂或骨替代材料。
52.如权利要求1或权利要求20所述的方法，其中所述固体基材进一步包含骨填充剂或骨替代材料。
53.如权利要求1或权利要求20所述的方法，其进一步包括建立所述固体基材的比流体吸收容量值的步骤，所述步骤包括使所述固体基材与流体接触0.1-15分钟，允许所述固体基材内所述流体的自发流体吸收以达到自发流体吸收值。
54.如权利要求1或权利要求20所述的方法，其进一步包括建立所述固体基材的比流体吸收容量值的步骤，所述步骤包括使所述固体基材与流体接触并向所述固体基材施加负压以促进所述固体基材内所述流体的最大吸收以达到总流体吸收值。
55.如权利要求53或54所述的方法，其中所述流体是水、生物流体或血液类似物。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述生物流体相对于所述受试者的细胞或组织是自体的。
57.如权利要求1或权利要求20所述的方法，其中所述固体基材分离自滨珊瑚属物种、角孔珊瑚属、千孔珊瑚属物种或鹿角珊瑚属物种。
58.如权利要求1或权利要求20所述的方法，其中所述受试者患有全厚度或部分厚度关节软骨缺损；骨软骨缺损；骨关节炎、关节缺损或因创伤、运动或重复性压力而导致的缺损。
59.如权利要求1或权利要求20所述的方法，其中所述受试者患有骨折、骨缺损、骨水肿、骨质疏松症、或因创伤、运动或重复性压力导致的缺损。
60.如权利要求1或权利要求20所述的方法，其中所述方法用于重修受试者的受影响关节的表面。
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