CN118042938A - 一种治疗癌症的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开总体上涉及来自鱼柳梅属植物的提取物，包括所述提取物的组合物，以及制备所述提取物的方法。本公开还涉及这些提取物在有需要的受试者中治疗或预防癌症、代谢综合征、与氧化应激相关的疾病或病症，以及维持健康葡萄糖水平的方法和用途。
Description
技术领域
本公开总体上涉及来自鱼柳梅属植物的提取物、包括所述提取物的组合物和所述提取物的制备方法。本公开还涉及这些提取物在有需要的受试者中治疗或预防癌症、代谢综合征、与氧化应激相关的疾病或病症，以及维持健康葡萄糖水平的方法和用途。
背景技术
鱼柳梅属(Leptospermum J.R.et G.Forst.)属于桃金娘科，通常被称为茶树科。迄今为止，已经鉴定出87种鱼柳梅属的物种，且超过80种物种是澳大利亚特有的，在大陆南部具有最大的多样性，且少数物种源自新西兰和东南亚。鱼柳梅属植物已被用于生产鱼柳梅属蜂蜜，也被称为麦卢卡蜂蜜(Manuka honey)。
与标准的蜂蜜相比，鱼柳梅属蜂蜜是独特的，因为其含有被称为甲基乙二醛(MGO)的化合物，这被认为是其抗微生物性质的基础。最近发现，鱼柳梅属蜂蜜与各种健康益处有关，例如治疗烧伤、白内障、溃疡和伤口愈合。
许多鱼柳梅属物种已被用作用于治疗各种疾病的传统草药，所述疾病例如皮肤病、泌尿系统疾病、腹部不适、咳嗽、感冒和牙龈疾病，这表明该物种可能潜在地含有许多未鉴定的具有治疗活性的生物活性化合物。某些生物活性化合物，例如前面提到的MGO，以及另外的酚类化合物和萜烯已经在鱼柳梅属中被发现。然而，这些化合物的存在与鱼柳梅属物种的治疗效用之间的联系尚不清楚。一个可能导致这种不清楚的因素是这些生物活性化合物由于暴露于酶、氧化、光、热和氧气中而极易降解。另外，这些生物活性化合物会由于不适当的提取步骤或后期储存在不适当的环境条件下而发生降解。
从鱼柳梅属植物中提取生物活性化合物的各种方法是本领域已知的。然而，这些方法没有适当考虑影响这些生物活性化合物的稳定性的因素，从而影响这些生物活性化合物的生理活性。例如，许多提取方法利用加热，然而许多生物活性化合物对高温敏感，加热可能降低它们的生理活性或降解这些生物活性化合物。另外，本领域主要关注于蜜蜂给鱼柳梅属植物物种授粉时所产生的麦卢卡蜂蜜，这可能与存在于鱼柳梅属植物材料本身中的任何生物活性物质不同。
希望能发现新的从鱼柳梅属植物中提取和制备有用物质的方法，该方法包括能够有效提取具有潜在生理和生物化学活性的生物活性化合物的提取条件。此外，还希望能发现用于改善人体健康的鱼柳梅属提取物的新用途。
在说明书中提及的任何出版物在本文中引入作为参考。然而，如果在本文中提及任何出版物，这种提及并不构成承认该出版物形成澳大利亚或任何其它国家的本领域公知常识的一部分。
发明内容
发明人发现从鱼柳梅属制备的提取物表现出新的生物学和治疗活性，对治疗疾病和病症以及对改善人体健康有益。
因此，本发明的一个方面提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括施用含有来自鱼柳梅属植物的极性溶剂提取物的组合物。在进一步相关方面，还提供了来自鱼柳梅属植物的极性溶剂提取物在制备用于治疗有需要的受试者的癌症的药物中的用途。
优选地，极性溶剂提取物是水性提取物。
本发明的另一方面提供了一种治疗有需要的受试者的间皮瘤的方法，包括施用含有来自鱼柳梅属植物的极性溶剂提取物的组合物。在进一步相关方面，还提供了来自鱼柳梅属植物的极性溶剂提取物在制备用于治疗有需要的受试者的间皮瘤的药物中的用途。
术语“生物活性化合物”是指能够通过受试者的先天生物途径发挥作用的活性组分，例如通过激活或抑制生理途径。
本发明的另一方面提供了一种治疗有需要的受试者的代谢综合征的方法，所述方法包括施用来自鱼柳梅属植物的提取物。在进一步相关方面，还提供了来自鱼柳梅属植物的提取物在制备用于治疗有需要的受试者的代谢综合征的药物中的用途。
在实施方式中，代谢综合征选自高血糖症、血脂异常、肥胖症(obesity)和/或多脂症(adiposity)。
本发明的另一方面提供了一种维持有需要的受试者的健康葡萄糖水平的方法，包括施用来自鱼柳梅属植物的提取物。在进一步相关方面，还提供了来自鱼柳梅属植物的提取物在制备用于维持有需要的受试者的健康葡萄糖水平的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了治疗或预防受试者中与氧化应激相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用来自鱼柳梅属植物的提取物。在进一步相关方面，还提供了来自鱼柳梅属植物的提取物在制备用于治疗或预防与氧化应激相关的疾病或病症的药物中的用途。
在一些实施方式中，提取物包括植物化学物质。在一些实施方式中，植物化学物质或活性成分是酚类化合物。
发明人发现提取物的总酚成分(TPC)包括植物化学物质，尤其包括酚类化合物。植物化学物质(活性成分)表现出强效的抗氧化性质。
在一些实施方式中，提取物包括选自由以下活性成分组成的组中的任一种或多种：香橙素葡萄糖苷、山奈酚鼠李糖苷、槲皮素鼠李糖苷、文多灵(vindoline)、5-二羟基-6-甲基-7-甲氧基黄烷酮和甲基乙二醛。在一些实施方式中，提取物包括这些活性成分中的至少3种、至少4种、至少5种或全部6种。
在一些实施方式中，提取物是粉末的形式。
在一些实施方式中，提取物是包封的形式。
术语“包封”是指化合物或分子的包衣过程。包封显示能够改善某些化合物的生物可接触性和生物利用度，例如，对胃肠道消化敏感的生物活性化合物。
虽然本公开描述了来自鱼柳梅属提取物的制备和用途，但可以从鱼柳梅属提取物中分离得到特定的活性成分(并且任选地进行纯化)，那些活性成分也可以用于本公开的方法中。在本文中，术语“提取物”还延伸至从提取物中分离的活性化合物。
本发明人还发现了一种从鱼柳梅属植物中制备提取物的改进方法，该方法利用极性溶剂来提取生物活性化合物(在本文中也称为活性物)，所述生物活性化合物通常在本领域已知的常规提取方法中会被降解。
因此，本发明的一个方面提供了一种提取物的制备方法，该方法包括：
-将来自鱼柳梅属植物的破碎植物材料与极性溶剂在至少50℃至120℃的温度下接触至少约10分钟至约2小时的时间；
-从极性溶剂中分离剩余的固体，得到提取物。
提取物是用极性溶剂如水、乙醇、甲醇、丙酮或其混合物制备的。将来自鱼柳梅属植物的破碎的植物材料与极性溶剂接触，以将可溶于极性溶剂的化合物或活性成分从植物材料中提取到极性溶剂中。由此得到的提取物可以经过进一步处理，除去或减少极性溶剂的量以制备浓缩的提取物。提取物还可以经过进一步的步骤，例如纯化以获得单个或成组的生物活性化合物，干燥以获得粉末状提取物，或包裹以获得包封的提取物。
极性溶剂可以选自由水和极性有机溶剂组成的组。
在优选的实施方式中，极性溶剂包括水。在最优选的实施方式中，极性溶剂是水。
合适的极性有机溶剂的实例包括含有1-6个碳原子的短链极性有机溶剂，例如短链醇(C1-C6醇，实例是甲醇或乙醇)、甘油和丙酮。优选地，极性溶剂是无毒的。也可以使用溶剂组合，例如水和醇以得到水醇提取物，或水和甘油以得到水乙二醇(hydroglycolic)提取物。在另一个替代方式中，可以使用不同溶剂进行顺序提取，并合并提取物。
由此制备的提取物不同于从鱼柳梅属植物物种制备的精油。精油是植物材料中挥发性组分的提取物，那些挥发性组分是通过蒸馏或涉及收集植物挥发性组分的类似工艺提取的。挥发性组分是那些能够通过加热蒸馏从植物材料中分离出来的挥发性组分。精油组分可包括非极性化合物。这样的化合物可以包括芳香族化合物、萜烯和其它挥发性烃类产物。术语“挥发性有机化合物”是指在大气压下测量的沸点(初始沸点)在50至250℃范围内的有机化合物。被提取到极性溶剂提取物(例如，水性提取物)中的植物组分的性质是非挥发性化合物，其不同于精油中的挥发性化合物。
组合物的余量由其它植物产物和副产物以及任选的溶剂(例如，水)组成。
术语“其它植物产物和副产物”是指天然存在的副产物和在提取过程中产生的其它物质，并且可以包括烃类化合物、氨基酸、叶绿素或任何其它生物活性化合物或活性成分。存在于提取物中的其它植物产物和副产物的实例包括但不限于生物碱、糖苷、类固醇、三萜、单宁、类黄酮和蛋白质。这些植物产物和副产物通常是可溶于极性溶剂的组分。植物固体(即纤维植物材料或浆料)不在本术语的范围内。
在一个优选的实施方式中，在与极性溶剂接触之前，将破碎的植物材料干燥至水分含量不大于10％。
将这一步骤与该方法的其它步骤组合，根据这一优选实施方式，提取物的制备方法包括：
-将来自鱼柳梅属植物的破碎的植物材料干燥至水分含量不大于10％；
-使破碎的干燥植物材料与极性溶剂在至少50℃至120℃的温度下接触至少约10分钟至约2小时的时间；以及
-从极性溶剂中分离剩余的固体，得到提取物。
在另一方面，本发明提供了一种含有来自鱼柳梅属植物的极性溶剂提取物的组合物。以另一种方式表达，本发明提供了一种含有来自鱼柳梅属植物的生物活性化合物的组合物。该组合物包括可溶于极性溶剂的来自鱼柳梅属植物的生物活性化合物，或具体地，可溶于水性溶剂的来自鱼柳梅属植物的生物活性化合物。
在一些实施方式中，所述组合物包括选自由以下活性成分组成的组中的任一种或多种：香橙素葡萄糖苷、山奈酚鼠李糖苷、槲皮素鼠李糖苷、文多灵、5-二羟基-6-甲基-7-甲氧基黄烷酮和甲基乙二醛(MGO)。在一些实施方式中，组合物包括这些活性成分中的至少3种、至少4种、至少5种或全部6种。
组合物的余量由其它植物产物和副产物以及任选的溶剂组成。
术语“其它植物产物和副产物”如上定义。
在一些实施方式中，极性溶剂提取物是水性提取物。
在一些实施方式中，组合物包括鱼柳梅属植物材料的极性溶剂提取物。在一些实施方式中，组合物包括鱼柳梅属植物材料的水性提取物。在一些实施方式中，组合物包括干燥的鱼柳梅属植物材料的极性溶剂提取物。在一个具体实施方式中，组合物包括干燥的鱼柳梅属植物材料的水性提取物。
在一些实施方式中，在提取后除去极性溶剂。
在一些实施方式中，组合物还包括蜂蜜组分。优选地，蜂蜜组分是干燥的蜂蜜产品或蜂蜜粉末。
附图说明
现在将仅参考以下非限制性附图通过示例的方式描述本公开的实施方式。在附图和以下附图说明中，本发明的提取物被称为“鱼柳梅属提取物”或“LEP”或“蜂蜜”。
图1显示与麦卢卡蜂蜜相比，鱼柳梅属提取物对癌细胞增殖速率的影响。该图包含折线图，显示对各种癌细胞系进行细胞毒性试验的结果，并比较了UMF 10+麦卢卡蜂蜜(UMF10+)、含有2.5％的鱼柳梅属提取物的蜂蜜配方(蜂蜜)和纯的鱼柳梅属提取物(LEP)的效果。折线图说明了癌细胞系的细胞毒性活性(通过在试验结束时测量剩余细胞的百分比)与不同浓度的关系。结果表明，LEP在大多数浓度下对癌细胞具有细胞毒性，在试验结束时几乎杀死所有癌细胞。相反，UMF 10+和蜂蜜只有在更高浓度下才具有细胞毒性。
图2显示鱼柳梅属提取物对肿瘤细胞生长的作用。该图包括间皮瘤(MSTO)和肺癌大鼠动物模型的生物荧光图像，其中，颜色较浅的为高密度的肿瘤细胞(即较大尺寸的肿瘤)，并且图像上的重叠为大鼠中的肿瘤细胞。上面的图片显示，与对照组(MSTO)相比，每天喂养LEP补充物(MSTO+LEP)的大鼠在第19天的肿瘤尺寸和密度显著减小，一直持续到第30天。下面的图片显示，与对照组相比，LEP处理组(标记为“处理组”)中肺癌细胞显著减小。
图3显示对图2以及H1975对照组的生物荧光图像的分析。该图为显示MSTO和H1975对照组以及MSTO+LEP组和H1975+LEP处理组在第9天、第16天、第23天和第30天的代表性肿瘤细胞计数的柱状图。
图4显示LEP处理对肿瘤大小和重量的影响。顶部的图显示在大鼠死于癌症后(在MSTO对照组中30天，而在MSTO+LEP处理组中33天)，从MSTO对照组和MSTO+LEP处理组大鼠中取出的肿瘤的照片。底部的柱形图显示与未处理的对照组相比，LEP处理组大鼠的肿瘤重量比体重的百分比降低。
图5显示LEP处理对动物体重的影响，以动物体重作为整体健康状况的指标。该图包括显示剩余体重随时间变化的折线图(100％表示从第0天起体重没有变化)。在第13、15和19天，与未处理组大鼠相比，MSTO+LEP处理组表现出体重的显著增加，表明LEP处理组大鼠具有更好的整体健康状况。*表示p值≤0.05，**表示p值≤0.01。
图6显示LEP补充物对动物体重的影响。该图包括折线图和柱形图，显示给予正常饮食作为对照的C57小鼠与给予蜂蜜配方的C57小鼠的体重变化，所述蜂蜜配方为20mg/小鼠/天的鱼柳梅属提取物(标记为“蜂蜜”)。与对照组小鼠相比，用蜂蜜配方和鱼柳梅属提取物喂养的小鼠在第7天表现出体重降低，持续至第28天。
图7显示LEP补充物对动物体脂量的影响。这些图包括DEXA扫描图的图像，显示给予正常饮食作为对照的C57小鼠与给予蜂蜜配方的C57小鼠在28天后体重的变化，所述蜂蜜配方为20mg/小鼠/天的鱼柳梅属提取物(“蜂蜜”)。用蜂蜜配方和鱼柳梅属提取物喂养的小鼠表现出体脂肪量减少(蜂蜜组16％，对照组中19％)。
图8显示图7中DEXA扫描图像的分析。与正常饮食喂养的对照组小鼠相比，喂养了添加了LEP的蜂蜜的小鼠表现出瘦体重轻微增加，以及相应地脂肪量的减少。
图9显示给予正常饮食作为对照的C57小鼠与给予蜂蜜配方的C57小鼠在28天后的肝毒性分析，所述蜂蜜配方为20mg/小鼠/天的鱼柳梅属提取物(“蜂蜜”)。两组均表现出低水平的肝酶天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)，表明鱼柳梅属提取物不会引起肝损伤。
图10显示给予正常饮食作为对照的C57小鼠与给予蜂蜜配方的C57小鼠在28天后的肝组织学分析，所述蜂蜜配方为20mg/小鼠/天的鱼柳梅属提取物(“蜂蜜”)。该图包括苏木精和伊红染色的肝脏样品显微图像。组织学分析显示两组均具有正常的肝脏外观。
图11显示给予正常饮食作为对照的C57小鼠与给予蜂蜜配方的C57小鼠在28天后的空腹血糖浓度，所述蜂蜜配方为20mg/小鼠/天的鱼柳梅属提取物(“蜂蜜”)。该图包括了显示与对照组动物相比，用蜂蜜配方和鱼柳梅属提取物喂养的小鼠在禁食6小时后表现出血糖水平降低的柱状图。
图12显示鱼柳梅属提取物的HPLC色谱图，以及与鱼柳梅属提取物中含有的化学成分或活性成分相关的峰。在色谱图上将两个峰鉴定为槲皮素和山奈酚，如黑色箭头所示。
图13显示用划痕(伤口愈合)试验测定的鱼柳梅属提取物对癌细胞系迁移的影响。该图包括V40癌细胞系的显微图像，显示与未处理的对照组相比，使用鱼柳梅属提取物处理的V40细胞在24小时的时间点有明显的划痕间隙，提示鱼柳梅属提取物不仅抑制癌细胞增殖，而且抑制癌细胞迁移。划痕间隙以正方形示出。
图14显示处理24小时后，鱼柳梅属提取物对癌细胞系的作用。该图包括用鱼柳梅属提取物治疗前(左上图)和治疗后(左下图)的V40癌细胞系的显微图像。显微图像(圈出的)显示癌细胞在治疗后经历细胞死亡。放大的显微图像显示用鱼柳梅属提取物治疗之前(右上图)和之后(右下图)的癌细胞的特写。
具体实施方式
以下是提供以帮助本领域技术人员实施本公开的详细描述。本领域技术人员可以在不背离本公开的精神或范围的情况下对本文描述的实施方式进行修改和变化。
本发明涉及治疗或预防受试者癌症、代谢综合征、与氧化应激相关的疾病或病症，或维持受试者健康葡萄糖水平的方法，所述方法包括在治疗中施用含有来自鱼柳梅属植物的极性溶剂提取物的组合物。
术语“极性溶剂提取物”是指通过使用极性溶剂从植物材料中提取的方法获得的提取物。提取物可以是浓缩提取物、精制提取物或纯化提取物的形式。因此，应理解，术语“提取物”不限于原始的提取产物，而是延伸到这样的下游产物。优选地，极性溶剂提取物是水性提取物。
术语“水性提取物”与“极性提取物”具有相同的定义，但极性溶剂限于含水溶剂。水性提取物包括水溶性化合物或生物活性化合物(或“活性成分”)，其是，在这种情况下，从鱼柳梅属植物的植物材料或植物碎片中分离出来的。
整个具体实施方式中涉及的都是“水性提取物”，因为“水性提取物”是优选的实施方式。然而，应当理解，用于描述“水性提取物”的特征同样适用于其它极性溶剂提取物。该描述不应被解读为表明本发明仅限于水性提取物。
本发明还涉及水性提取物在制备用于预防或治疗受试者的癌症、间皮瘤、代谢综合征、与氧化应激相关的疾病或病症，或维持受试者的健康葡萄糖水平的药物中的用途。
在实施方式中，代谢综合征选自高血糖症、血脂异常、肥胖症和/或多脂症。
术语“间皮瘤”是指在间皮中发生的不受控制的细胞生长。间皮是覆盖在大部分身体内脏的薄层组织。
在实施方式中，间皮瘤是肺的间皮瘤、腹部的间皮瘤或心脏的间皮瘤。
术语“维持健康葡萄糖水平”是指将受试者的葡萄糖水平维持在健康范围内。健康葡萄糖水平范围的确定可能因患者和主治医生而不同，并且可能受确切的临床和生理环境、甚至葡萄糖水平的测量时间和空腹状态的影响。然而，健康的血糖水平通常大约在4.0–7.8mmol/L之间。
术语“高血糖症”也被称为“高血糖”，是指受试者的葡萄糖水平超过其健康葡萄糖水平。
本领域技术人员将容易理解如何评估和量化本文所讨论的疾病或病症或其特征，并且能够没有困难或过度负担地这样做，例如使用实施例中所列出的方法。例如，肺癌的诊断包括但不限于：(i)医学成像，例如肺的X射线或CT扫描，以便确定肿瘤生长或异常病变；(ii)痰液细胞学，以揭示肺癌细胞的存在，或(iii)活检组织样品，包括使用支气管镜检查或穿刺活检从肺和周围淋巴结收集细胞，以诊断潜在的癌肿。
发明人发现了具有来自鱼柳梅属的生物活性化合物或活性成分的提取物在这些疾病中具有治疗效用。使用水性提取物是有益的，因为水性提取物可以以安全的方式直接施用于受试者。相反，当使用基于化学的提取方法时，在施用前需要纯化提取物。虽然现有技术中已知许多纯化方法，但仍存在残留少量或痕量化学品的风险，这可能导致长期副作用或健康问题。
以前已经报道了将鱼柳梅属提取物用于治疗，特别是在抗微生物和抗炎性质方面。然而，迄今为止，还没有研究如本文所述的显示鱼柳梅属提取物在治疗疾病和病症以及改善人体健康的用途。发明人还首次展示出本文所述的鱼柳梅属的水性提取物的有益作用。
在一些实施方式中，所述鱼柳梅属植物选自但不限于松红梅(Leptospermumscoparium)、Leptospermum liversidgei、澳洲茶(Leptospermum polygalifolium)、光叶松红梅(Leptospermum laevigatum)、Leptospermum continentale、Leptospermumamboinense、Leptospermum arachnoides、美丽薄子木(Leptospermum brachyandrum)、Leptospermum brevipes、Leptospermum coriaceum、Leptospermum deuense、Leptospermum epacridoideum、Leptospermum juniperinum、绵毛鱼柳梅(Leptospermumlanigerum)、Leptospermum luehmannii、Leptospermum macrocarpum、Leptospermumminutifolium、Leptospermum multicaule、Leptospermum myrsinoides、Leptospermumnitidum、Leptospermum obovatum、Leptospermum oligandrum、Leptospermumparvifolium、柠檬鳞子(Leptospermum petersonii)、Leptospermum polygalifolium'Pacific Beauty'、Leptospermum purpurascens、圆叶松红梅(Leptospermumrotundifolium)、Leptospermum rotundifolium'Julie Ann'、Leptospermum sericeum、Leptospermum speciosum、美丽松红梅(Leptospermum spectabile)、Leptospermumspinescens、桃花鱼柳梅(Leptospermum squarrosum)、Leptospermum trinervium、Leptospermum turbinatum、Leptospermum variabile和布亚斯鳞子(Leptospermumwooroonooran)。
在本文所述的实施例中，所述的鱼柳梅属植物是澳洲茶(Leptospermumpolygalifolium)。
在一些实施方式中，提取物包括选自由以下活性成分组成的组中的任一种或多种：香橙素葡萄糖苷、山奈酚鼠李糖苷、槲皮素鼠李糖苷、文多灵(vindoline)、5-二羟基-6-甲基-7-甲氧基黄烷酮和甲基乙二醛。
尽管发明人已经从鱼柳梅属植物中天然分离出水性提取物，但本发明的方法和用途还包括使用单独纯化的组合物，所述组合物包括本发明实施方式中所述的活性成分。不受理论约束，发明人推测，活性成分的存在还可以为存在于水性提取物中的活性成分和/或赋形剂之间提供协同关系，这会促进这些天然存在的组合物的治疗和生物活性。
术语“受试者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲中的任何成员：人；非人灵长类动物，例如黑猩猩和其它猿类和猴类；家畜例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物如兔、狗和猫；和实验室动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼类等。优选地，所述受试者是人。
术语“处理”(treat)、“治疗”(treating)或“疗法”(treatment)是指治疗和预防性措施或防止性措施，其中，减轻受试者的症状、预防或改善受试者的疾病或病症或其特征。或者，该术语也可用于指减缓或减轻或延缓受试者的疾病或其特征的进展。需要治疗的受试者包括患有所述疾病或病症或其特征的，或预防具有发展所述疾病或病症或其特征的倾向或风险的那些。治疗还包括改善或预防疾病或病症的现有症状的恶化、导致疾病或病症的发展的潜在代谢或生理过程，以及引起疾病或病症的消退。
术语“治疗癌症”是指，例如，减少癌细胞的数量、减小肿瘤大小、降低癌细胞从起始部位侵入其它器官的速率、降低肿瘤转移的速率或减慢肿瘤生长速率。治疗的效果可以通过许多本领域已知的方法来测量，例如无进展生存期、无病生存期或总生存期。术语“无进展生存期”是指在治疗期间和之后癌症不生长(即无进展)的时间，或患者经历完全或部分应答的时间，或换句话说，疾病进展稳定的时间。术语“无病生存期”是指在治疗期间或之后患者没有疾病的一段时间。术语“总生存时间”是指与未治疗或对照患者相比，延长的寿命的相对时间。
术语“预防癌症”是指，例如，延迟或停止受试者中癌症的发生、抑制癌症的扩散(即转移)或抑制肿瘤的生长。
术语“肿瘤”是指恶性或潜在恶性的赘生物或组织块，包括原发性肿瘤和继发性赘生物。实体瘤是不包含液体或囊肿的肿瘤块。肿瘤的实例是肉瘤、癌和淋巴瘤。
术语“肿瘤大小”是指测量的肿瘤的总大小，例如使用长度和宽度维度，或通过肿瘤细胞密度计数测量。肿瘤大小可以通过本领域已知的多种方法测量，例如从受试者中取出肿瘤后通过卡尺测量，或使用成像技术如超声、CT或MRI扫描。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指能够提供所需治疗或生物学效应的足够量的试剂。所述效应包括但不限于，减少和/或减轻引起疾病或病症发展的潜在生理途径的原因、症状或变化。在一些实施方式中，术语“有效量”的使用是指能够提供在疾病状态、病症存在或不存在、或医疗状况上的临床上相关变化的足量的活性化合物。本领域技术人员通常能够使用本领域的常规知识，在个体、具体病例的基础上评估和定量活性化合物的所需“有效量”。
术语“药物”是指适于向受试者施用的制剂或剂型的形式，包括药物制剂。所述药物可包含其它活性药物或治疗剂，以及一种或多种药用赋形剂。或者，所述药物也可指包含提取物的食品组合物或营养品组合物，其旨在递送至受试者。
实际使用的剂量可根据患者的确切需要和所治疗的疾病或病症的严重程度而变化。合适的给药方式可由本领域技术人员评估，例如所需的每日总剂量可在一天中分成多次施用。
来自鱼柳梅属植物的水性提取物的施用方法或施用途径，通常能够由医疗专业人员或医疗从业者评估。可影响确切给药方法的因素包括受试者的疾病状态、年龄、整体健康状况、便利性、与受试者正在服用的其它药剂或药物的禁忌症，以及其它生理因素。在一些实施方式中，所述水性提取物是皮下、静脉、口服和肠道外施用。优选地，所述水性提取物是口服施用。
由于提取物是使用天然存在的安全的溶剂制备的，因此，可以将来自鱼柳梅属植物的水性提取物以基本上天然的形式施用于患者。水性提取物还可以经历一个或多个进一步纯化和/或过滤的步骤。必要时，这些步骤可用于除去提取过程的副产物。另外，水性提取物也可以配制成适合施用至受试者的组合物。优选地，组合物是无菌的。在实施方式中，组合物是无热原的。
在实施方式中，提取物是干燥的水性提取物。提取物可以是粉末的形式。干燥的水性提取物或粉末状提取物可以与合适的载体组合，用于口服施用至受试者。所述口服载体可以选自任何本领域已知的口服载体，实例包括糖类、碳水化合物(包括碳水化合物聚合物)、可食用蛋白质、半固体凝胶、糊剂、软膏剂、凝胶剂、蜡、油、脂质和水包油或油包水乳剂。粉末状提取物可以与合适的载体一起压制成片剂形式、掺入胶囊中、包封、包装在粉末小袋中或以其它方式包装。这些载体可以选自药学上可接受的赋形剂和助剂。术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的媒介物”包括任何一种标准的药物载体、溶剂、表面活性剂或媒介物。合适的药学上可接受的媒介物包括水性媒介物和非水性媒介物。标准的药物载体及其制剂在《雷氏药学大全》(Remington's Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.,Easton,PA,19th ed.1995)中有描述。
在实施方式中，提取物是包封的形式。
用于包封提取物的各种材料和方法是本领域已知的。一些实例包括碳水化合物聚合物(淀粉、树胶、藻酸盐、卡拉胶)和蛋白质(谷蛋白、蛋白质分离物、酪蛋白、乳清蛋白)。
在本公开中，特别是如实施例4中所详述的，研究了将来自鱼柳梅属植物的水性提取物递送至癌症小鼠模型时，所述水性提取物的治疗效用，所述癌症小鼠模型为严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠。该小鼠模型在本领域中被公认为癌症生物学中的临床前模型。SCID小鼠是免疫受损的动物，并表现出发展疾病的倾向，因此是癌症研究中有价值的模型。在此，发明人在10周龄SCID小鼠中腹腔注射人间皮瘤癌和肺癌细胞系来引发肿瘤生长。
相应地，在一个实施方式中，癌症是间皮瘤。
不受理论约束，发明人推测，在用鱼柳梅属提取物治疗后，鱼柳梅属提取物的抗癌作用与降低癌细胞迁移和诱导癌细胞死亡有关。
在实施方式中，根据本发明的其他方面的方法或用途还包括，向受试者施用另外的治疗剂，或另外的治疗剂在制备药物中的用途，其中，另外的治疗剂选自由以下组成的组：化疗剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的试剂、治疗肝病的试剂、抗病毒剂、治疗高血糖症的试剂和治疗免疫缺陷疾病的试剂。
在本公开中，特别是如实施例5中所详述的，研究了来自鱼柳梅属植物的水性提取物的抗氧化性质。发现水性提取物中含有高的总酚含量(TPC)，并且在体外铁离子还原/抗氧化能力(FRAP)试验中表现出强效的抗氧化性质。这支持了这样的观点，即水性提取物在治疗或预防有需要的受试者中的与氧化应激相关的疾病或病症中是有用的。
在人体生理学中氧化剂和抗氧化剂之间的平衡有益于防止对细胞、组织和器官的潜在损害。心血管疾病如冠心病、高血压和中风，以及其它疾病包括炎性疾病(如关节炎)、神经变性疾病(如帕金森病或阿尔茨海默病)和癌症，被认为是以活性氧为基础所导致的氧化应激和慢性细胞损伤。包括自由基在内的活性氧的量的增加也会损伤DNA。抗氧化剂的作用是清除体内活性氧，降低体内氧化应激水平。一些研究表明，早期使用抗氧化剂也可以从一开始就起预防作用并且预防疾病的发展。
实施例中显示的鱼柳梅属提取物在细胞毒性试验(细胞增殖)后，导致剩余的癌细胞系中有至少50％的细胞死亡。在一些实施方式中，已经经历细胞死亡的癌细胞的百分比至少为70％，或甚至至少为80％。
与对照组相比，鱼柳梅属提取物使癌症受试者的肿瘤细胞数量至少减少10％。在一些实施方式中，肿瘤细胞数量至少减少20％，或甚至至少减少50％。
与对照组相比，鱼柳梅属提取物使癌症受试者的肿瘤重量相对于体重至少减少1％。在一些实施方式中，肿瘤重量相对于体重至少减少2％，或甚至至少减少3％。
与对照组相比，鱼柳梅属提取物使癌症受试者的剩余体重增加至少1％。在一些实施方式中，剩余体重至少增加2％，或甚至至少增加5％。
与对照组相比，鱼柳梅属提取物使体重至少减少1％。在一些实施方式中，体重至少减少2％，或甚至至少减少5％。
与对照组相比，鱼柳梅属提取物使脂肪量至少减少1％。在一些实施方式中，脂肪量至少减少2％，或甚至至少减少5％。
与对照组相比，鱼柳梅属提取物使葡萄糖水平至少减少1mmol/L。在一些实施方式中，葡萄糖水平至少减少2mmol/L，或甚至至少减少3mmol/L。
在伤口愈合(划痕)试验中，与对照组相比，鱼柳梅属提取物使癌细胞的细胞迁移降低至少10％。在一些实施方式中，癌细胞的细胞迁移降低至少20％，或甚至降低至少50％。
根据Seahorse XF细胞线粒体压力测试，与对照组相比，鱼柳梅属提取物的基础呼吸量至少为400pmol/min。在一些实施方式中，基础呼吸量至少为500pmol/min，或甚至至少为600pmol/min。
采用Folin-Ciocalteu法测定，鱼柳梅属提取物的总酚含量至少为100mg/g没食子酸(每克干重的没食子酸毫克当量)。在一些实施方式中，总酚含量至少为125mg没食子酸/g，或甚至至少为150mg没食子酸/g。
鱼柳梅属提取物的铁离子还原/抗氧化能力(FRAP)至少为500,000mg/ml。在一些实施方式中，FRAP可以至少为700,000mg/ml，或甚至至少为1,000,000mg/ml。
在实施方式中，组合物是食品组合物。优选地，食品组合物包括蜂蜜产品。优选地，蜂蜜产品来自于松红梅(Leptospermum scoparium)。
术语“食品组合物”是指适于摄入(即，可食用的或可饮用的)的组合物。食品组合物可以是液体、半固体或固体形式，例如凝胶、糖浆、糊、粉末、点心或饮料的形式。
术语“蜂蜜产品”是指基本上纯的液体或半固体形式的蜂蜜(例如凝胶、传统的可流动液体形式的蜂蜜或结晶形式的蜂蜜)、与其他常见食品添加剂组合的蜂蜜、或蜂蜜衍生物，例如干燥的蜂蜜或粉末蜂蜜或它们的组合。
制备干燥的蜂蜜的各种方法是本领域已知的。制备干燥的蜂蜜的示例性方法包括风干、蒸发和冷却。干燥的蜂蜜也可以根据新西兰专利no.556724中公开的方法制备。
在一些实施方式中，与干燥的蜂蜜的总重量相比，干燥的蜂蜜具有约小于4％质量百分比的水分含量。
在一些实施方式中，干燥的蜂蜜的水分含量为干燥的蜂蜜的总重量的约1％、约2％或约3％w/w。
在一些实施方式中，蜂蜜是UMF值至少为10的麦卢卡蜂蜜。在实施方式中，蜂蜜是UMF值为10、15、18或20的麦卢卡蜂蜜。将水性提取物混合或配制成食品组合物，有助于为受试者的服用带来便利。例如，处于癌症晚期的患者可能会难以饮用液体，将提取物混合到含有蜂蜜产品的食品组合物中可能是更适合的。或者，出于依从性和舒适性的原因，将水性提取物与食品如蜂蜜一起配制，对于需要每日服药的受试者来说可能是更适合的。此外，将水性提取物与食品一起配制可以改善食品的性质和质量。
在实施方式中，鱼柳梅属提取物在食品组合物中的含量为食品组合物总重量的约0.01至20wt％。考虑到任何的残留溶剂(即如果水或其它极性溶剂有任何残留)可能会对鱼柳梅属提取物的量的影响，所述鱼柳梅属提取物的量是通过参考食品组合物中存在的提取物组分的无溶剂部分来计算的。所述鱼柳梅属提取物的量可以至少为食品组合物的0.01、0.1、1、2、3、4或5％。在一些实施方式中，所述鱼柳梅属提取物的量可以不超过食品组合物的20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％或1％。任何最小值和最大值可以组合形成一个范围，条件是该范围内的最小值小于最大值。因此，作为非限制性实例，所述的量可以例如在0.1％w/w和15％w/w之间或在0.1％w/w和5％w/w之间。
在实施方式中，基于食品组合物的总重量，食品组合物中包含约10至99wt％的量的蜂蜜产品。
在实施方式中，蜂蜜产品以基于组合物或药物总重量的约10wt％、约15wt％、约20wt％、约25wt％、约30wt％、约35wt％、约40wt％、约45wt％、约50wt％、约55wt％、约60wt％、约65wt％、约70wt％、约75wt％、约80wt％、约85wt％、约90wt％、约95wt％或约99wt％存在。
食品组合物可以包含任何其它可食用组分。在一些实施方式中，食品组合物为浓缩食品组合物的形式，其包含最少50％(w/w)的鱼柳梅属提取物和蜂蜜产品的组合。所述的量可以至少为食品组合物的60％、70％、80％、90％或95％。
在一些实施方式中，组合物还包括助悬剂、乳化剂、胶凝剂、润湿剂、填充剂、黏合剂、防腐剂、调味剂、湿润剂、着色剂和/或甜味剂中的一种或多种。
本发明的水性提取物可以按照受试者的主治临床医生的推荐施用，例如每天、每两天、每周三次、或每周、两周、三周、每月、每两个月一次或以更大的间隔施用。水性提取物也可以每天、每周、每月或每年施用一次或多次。
可以给受试者施用1、2、3、4、5、6、7、8、9或10剂量的水性提取物。
虽然施用的提取物的确切剂量是由受试者的主治医师决定的，但示例剂量可以是约0.001mg/kg至约100mg/kg至需要此类治疗的受试者、约0.001mg/kg至约50mg/kg、约0.001mg/kg至约25mg/kg、约0.001mg/kg至约10mg/kg、约0.001mg/kg至约5mg/kg；约0.001mg/kg至约1mg/kg或约0.001mg/kg至约0.01mg/kg。在一些实施方式中，可以在本文提供的方法中使用的水性提取物或组合物的剂量为约0.1mg/kg/天，约0.2mg/kg/天，约0.3mg/kg/天，约0.4mg/kg/天，约0.5mg/kg/天，约0.6mg/kg/天，约0.7mg/kg/天，约0.8mg/kg/天，约0.9mg/kg/天，约1mg/kg/天，约1.5mg/kg/天，约2mg/kg/天，约2.5mg/kg/天，约2.75mg/kg/天，约3mg/kg/天，约4mg/kg/天，约5mg/kg/天，约6mg/kg/天，约6.5mg/kg/天，约6.75mg/kg/天，约7mg/kg/天，约7.5mg/kg/天，约8mg/kg/天，约8.5mg/kg/天，约9mg/kg/天，约10mg/kg/天，约11mg/kg/天，约12mg/kg/天、约13mg/kg/天、约14mg/kg/天或约15mg/kg/天。与上述描述一致，在计算提取物的量时，不包括任何量的溶剂(例如水或其它极性溶剂)。换言之，提取物的剂量是指提取物的活性成分含量。
在含有提取物的食品组合物的实施方式中，施用的食品组合物的量在每剂量约1g至约50g的范围内。剂量可以是日剂量。
在实施方式中，施用的食品组合物的量为约1g、约5g、约10g、约15g、约20g、约25g、约30g、约35g、约40g、约45g或约50g。
如上所述，发明人还发现了一种改进的从鱼柳梅属植物中制备提取物的方法，该方法使用极性溶剂从植物中提取活性成分。
在本发明的一个实施方式中，提供了一种提取物的制备方法，所述方法包括：
-使破碎的植物材料与极性溶剂在至少50℃至120℃的温度下接触至少约10分钟至约2小时的一段时间；
-从极性溶剂中分离剩余的固体，得到提取物。
该方法可以进一步包括将破碎的植物材料干燥至水分含量不大于10％的预备步骤。另外可以包括一个将植物材料破碎的步骤，除非提供的植物材料已经是破碎形式的植物材料。
将植物材料破碎，通过增加被处理的植物材料的表面积以提高干燥的功效。破碎过程可以通过许多本领域已知的方法进行，例如切碎、研磨、切碎、搅拌、压实、压碎或任何其它合适的机械力。在提取之前，可以将植物材料破碎成合适的大小。优选地，将植物材料破碎成约1cm至约5cm的碎片。
术语“植物材料”是指含有生物活性组分的植物的全部或部分。植物材料包括但不限于叶、茎、树皮、根、花、果实、切枝、细胞及其组合。优选地，植物材料包括叶和/或茎。优选地，进行提取的植物材料含有至少60％质量百分比的叶和/或茎材料。在提取步骤中使用的植物材料组分的选择可以影响所制备的提取物中活性成分的平衡。进行提取的植物材料可以含有至少60％、70％、80％或至少90％质量百分比的植物的叶和/或茎。合适的植物材料的另一个实例是植物覆盖物。植物覆盖物包括叶、枝、茎或叶。植物覆盖物通常是以碎片的形式。植物覆盖物可以是事先经过例如蒸馏或汽蒸预加工的植物覆盖物。在一个优选的实施方式中，植物覆盖物来自松红梅(Leptospermum scoparium)(麦卢卡植物)。
本领域技术人员可以理解，提取物的确切组成也可以根据一年中的时期而变化，即是否在生长季节、收获季节还是其它时间。
在一些实施方式中，在与极性溶剂接触之前，将破碎的植物材料干燥至水分含量不大于10％。
一旦破碎，随后就可以干燥植物材料。干燥鱼柳梅属植物材料的许多方法是本领域已知的。例如，可以通过使用常规方法例如热空气干燥或真空干燥来进行脱水干燥。或者，也可以使用先进的方法例如冷冻干燥或微波干燥来进行脱水干燥。所使用的确切方法可以根据确切的商业环境而变化，例如成本效益和其它制造考虑。
鱼柳梅属叶和小的茎的含水量超过55％，因此，脱水干燥或除去新鲜叶子和茎中的水分可以降低例如多酚氧化酶的酶活性，这些酶能够降解活性成分，脱水干燥或去除新鲜叶子和茎中的水分还可以防止微生物腐败。此外，植物材料的脱水干燥可以提供最小化储存和运输成本的优势。然而，所用的确切脱水条件和方法可以影响生物活性化合物的保留，并随后影响提取物的治疗活性。此外，提取物可以含有大量未表征的生物活性化合物，这些化合物的热稳定性还不是很清楚。
在实施方式中，使用热空气干燥来干燥破碎的植物材料。
在实施方式中，使用约50℃至约120℃温度的热空气干燥破碎的植物材料。
在实施方式中，将破碎的植物材料在约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃或约120℃的温度下干燥。
在实施方式中，将破碎的植物材料干燥约15分钟至90分钟。
在实施方式中，将破碎的植物材料干燥约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约1小时、约65分钟、约70分钟、约75分钟、约80分钟、约85分钟或约90分钟。
在实施方式中，使用真空干燥来干燥破碎的植物材料。
在实施方式中，使用真空表压在约10-100kPa的真空干燥来干燥破碎的植物材料。
在实施方式中，使用真空干燥来干燥破碎的植物材料，将真空表压设置为约10kPa、约15kPa、约20kPa、约25kPa、约30kPa、约35kPa、约40kPa、约45kPa、约50kPa、约55kPa、约60kPa、约65kPa、约70kPa、约75kPa、约80kPa、约85kPa、约90kPa、约95kPa或约100kPa。
在实施方式中，干燥后的鱼柳梅属植物材料的水分含量不超过15％。干燥后的水分含量可以不大于14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％或5％。
在实施方式中，干燥后的鱼柳梅属植物材料具有约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％的水分含量。
在实施方式中，干燥后的鱼柳梅属植物材料的水分活性不大于0.6。
在实施方式中，干燥后的鱼柳梅属植物材料具有约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5或约0.6的水分活性。
测量水分含量和水分活性的各种方法和设备是本领域已知的。例如，红外水分天平或水分活性仪可以用于确定水分活性。
如果使用干燥的方法，那么干燥后，可以进一步处理破碎的干燥植物材料。例如，破碎的干燥植物材料的颗粒尺寸可以进一步减小，以提高下游步骤的效率。
在实施方式中，将破碎的干燥植物材料进行研磨。
在实施方式中，将破碎的干燥植物材料的颗粒尺寸减小至不大于约2000μm。通过参照穿过给定尺寸的筛网的颗粒的尺寸来确定颗粒尺寸。优选地，95％或100％的颗粒通过相关的筛目尺寸。
颗粒尺寸可以大于100μm。也就是说，除去通过100μm尺寸的筛目的颗粒，使得颗粒具有大于100μm的尺寸(基于100μm筛目尺寸)。
在实施方式中，破碎的干燥植物材料的颗粒尺寸被减小至不大于约100μm、不大于约150μm、不大于约200μm、不大于约250μm、不大于约500μm、不大于约800μm、不大于约1000μm、不大于约1500μm、不大于约1800μm、或不大于约2000μm。
减小破碎的干燥材料的颗粒尺寸的各种方法和设备是本领域已知的。适于该步骤的示例性设备是研磨机或铣床。优选地，使用研磨机。当使用研磨机时，采用约50μm至约2000μm的筛目尺寸。在实施方式中，所用的筛目尺寸为约50μm、约100μm、约150μm、约200μm、约250μm、约500μm、约800μm、约1000μm、约1500μm、约1800μm或约2000μm。颗粒尺寸可以是这样的，它们通过较高于上述值之一的尺寸的筛目，但不通过上述值中的另一个较低尺寸的筛目，使得颗粒尺寸在从较低值到较高值的范围内。作为一个实例，基于筛目尺寸，颗粒尺寸的范围可以是200μm-1500μm。优选95％的颗粒在指定范围内，或最多100％的颗粒在指定范围内。
提取是从鱼柳梅属植物材料中分离生物活性化合物的下一步。由于在鱼柳梅属植物材料中生物活性化合物的类型和组成变化很大，提取效率会受提取技术和提取条件的影响。从鱼柳梅属植物材料中提取生物活性化合物的许多方法是本领域已知的，包括常规的和先进的方法。常规提取方法的实例包括但不限于煎煮、浸泡、搅拌或浸渍，其应用基于生物活性化合物从植物材料向溶剂的扩散。先进技术的实例包括但不限于超声辅助提取、微波辅助提取、超临界流体提取、超高压提取，其具有提高提取效率或缩短提取时间的优点。许多因素影响提取效率，例如所用溶剂的类型、搅拌条件、预浸出时间、提取温度、提取时间、样品与溶剂的比率、初始植物材料的颗粒尺寸和提取pH。
发明人已建立了一种提取方式，该方式在特定的控制条件下使用极性溶剂从鱼柳梅属植物材料中提取活性成分，该方式有助于更温和地提取生物活性化合物，从而使这些活性成分在提取过程中的降解最小化。
在提取过程中，将极性溶剂与破碎的植物材料接触以从植物材料中提取植物材料中可溶于极性溶剂的活性成分，随后将其溶解并与极性溶剂混合。
在实施方式中，植物材料与溶剂的比率为约1kg/100L至约20kg/100L。植物材料与溶剂的比率可以是约1kg/100L、约2kg/100L、约3kg/100L、约4kg/100L、约5kg/100L、约6kg/100L、约7kg/100L、约8kg/100L、约9kg/100L、约10kg/100L、约11kg/100L、约12kg/100L、约13kg/100L、约14kg/100L、约15kg/100L、约16kg/100L、约17kg/100L、约18kg/100L、约19kg/100L或约20kg/100L。
在实施方式中，使用连续搅拌以提高提取过程的效率。
在实施方式中，通过机械力来进行连续搅拌，例如使用振动、搅拌、摇晃、旋转或翻滚运动。
在使用旋转或翻滚运动的实施方式中，以约50rpm至约800rpm的速率进行旋转或翻滚运动。
在实施方式中，以约50rpm、约100rpm、约150rpm、约200rpm、约250rpm、约300rpm、约350rpm、约400rpm、约450rpm、约500rpm、约550rpm、约600rpm、约650rpm、约700rpm、约750rpm或约800rpm的速率进行连续搅拌。
极性溶剂与破碎的植物材料接触至少约10分钟至约2小时。在实施方式中，极性溶剂与破碎的植物材料接触约10分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约1小时、约70分钟、约80分钟、约90分钟、约100分钟、约110分钟或约2小时。
极性溶剂与破碎的植物材料在至少50℃至120℃的温度下接触。在实施方式中，极性溶剂与破碎的植物材料在约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约100℃、约110℃或约120℃的温度下接触。
在实施方式中，至少约60％的生物活性化合物是从植物材料中提取的。例如，如果植物材料含有1g/kg生物活性化合物，那么根据本发明的提取方法至少回收总生物活性化合物的60％，即约为0.6g/kg。
在实施方式中，约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的生物活性化合物是从植物材料中提取的。
在最后一个步骤中，从此时含有活性成分的极性溶剂中除去剩余的固体，以得到提取物。
在实施方式中，提取物含有至少1％的可提取固体含量。
在优选的实施方式中，极性溶剂是水。
在大多数情况下，使用的极性溶剂可能是水。使用水是有利的，因为水便宜、易于获取且安全，因此水适用于将提取物进一步应用到药物和食品中，或适用于人类食用。
在实施方式中，这方面的方法包括在分离固体之后除去或减少极性溶剂的量，以产生浓缩的提取物。或者，或除了除去或减少极性溶剂的量之外，还可进一步分馏提取物或浓缩提取物，以将提取物或浓缩提取物分离成包含特定数目化合物的部分。本领域已知的许多方法都适用于在分离固体后除去或减少极性溶剂，例如通过过滤、离心、蒸发、冷凝、层析、结晶、解离和冻干。优选地，使用蒸发和冷凝除去极性溶剂。
在实施方式中，极性溶剂也可以在分离固体之后除去，以产生干燥的提取物。
在实施方式中，在真空下除去极性溶剂。
在一些实施方式中，在约1kPa至约20kPa的压力下真空除去极性溶剂。
在一些实施方式中，在约1kPa、约2kPa、约3kPa、约4kPa、约5kPa、约6kPa、约7kPa、约8kPa、约9kPa、约10kPa、约11kPa、约12kPa、约13kPa、约14kPa、约15kPa、约16kPa、约17kPa、约18kPa、约19kPa或约20kPa的压力下真空除去极性溶剂。
优选地，真空压力选自以下组成的组：约2.3kPa、约4.2kPa、约7.3kPa、12.3kPa和约20kPa。
在约20℃至约60℃之间的温度下除去极性溶剂。在实施方式中，在约20℃、约30℃、约40℃、约50℃或约60℃的温度下除去极性溶剂。
在实施方式中，在真空下进行水性提取。
在实施方式中，这方面的方法还包括将提取物包封以形成包封的提取物的步骤。
如先前所述，包封过程保护生物活性化合物免于降解。包封方法因此被认为是通过使用包封剂包裹活性组分并提供保护层来改善生物可接触性和生物利用度，并且还可以帮助靶向递送至胃肠道的特定部分，以期望在该部分得到吸收，和/或控制释放活性组分。当提取物是粉末的形式时更是如此，由于表面积的增加导致与环境接触的增加以及粉末的高吸湿性，生物活性化合物的稳定性非常低。
本公开包括对本领域已知的包封方法的各种修改，例如改变包封材料与提取物的比率、温度(例如入口温度、出口温度)、真空压力、送气速率和进料速率，以获得具有良好的物理性质(例如颜色、水分、水分活性、吸水性、体积密度、流动性和溶解性)、良好的植物化学性质(例如存在化合物如酚类化合物和MGO)、强效的抗氧化性质和生物性质的包封提取物。
用于进行包封的各种方法和设备是本领域已知的。优选地，使用喷雾干燥、真空干燥或冷冻干燥技术进行包封。
提取物的水含量可以在与包封剂混合之前降低。这可以通过蒸发(例如部分蒸发)来实现。可以通过加热提取物或将提取物暴露于真空压力来降低水含量。
在实施方式中，将提取物加热至约30℃至约120℃之间的温度。在实施方式中，将提取物加热至约40℃至约100℃之间的温度。在实施方式中，将提取物加热至约40℃至约80℃之间的温度。在实施方式中，将提取物加热至约40℃至约60℃之间的温度。在实施方式中，将提取物加热至约50℃至约100℃之间的温度。在实施方式中，将提取物加热至约50℃至约80℃之间的温度。在实施方式中，将提取物加热至约60℃至约100℃之间的温度。在实施方式中，将提取物加热至约60℃至约80℃之间的温度。
在实施方式中，将提取物加热至约30℃、约40℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约100℃、约110℃或约120℃的温度。
在实施方式中，将提取物暴露于约10kPa至约60kPa的压力下以降低提取物的水含量。在实施方式中，将提取物暴露于约20kPa至约50kPa的压力下。在实施方式中，将提取物暴露于约30kPa至约40kPa的压力下。在实施方式中，将提取物暴露于约30kPa至约50kPa的压力下。
在实施方式中，将提取物暴露于约10kPa、约15kPa、约20kPa、约25kPa、约30kPa、约35kPa、约40kPa、约45kPa、约50kPa、约55kPa或约60kPa的压力下。
在实施方式中，部分蒸发的提取物具有约1％至约30％之间的固体含量。在实施方式中，部分蒸发的提取物具有约5％至约20％之间的固体含量。在实施方式中，部分蒸发的提取物具有约5％至约15％之间的固体含量。在实施方式中，部分蒸发的提取物具有约10％至约30％之间的固体含量。在实施方式中，部分蒸发的提取物具有约15％至约30％之间的固体含量。在实施方式中，部分蒸发的提取物具有约15％至约20％之间的固体含量。由此，应理解，降低含水量的步骤将提取物的含水量降低至约70％至99％的范围内(这与1％至30％的指示固体含量相关)。其他实施方式的蒸发提取物的含水量范围可以由固体含量值的指示范围计算。
然后，部分蒸发的提取物(也可称为浓缩提取物)可与一种或多种包封剂混合。
在实施方式中，包封剂选自以下的一种或多种：阿拉伯树胶、卡拉胶、淀粉、改性淀粉、谷蛋白、蛋白质分离物、大豆蛋白分离物、酪蛋白、乳清蛋白、麦芽糖糊精、姜或椰子提取物。
在实施方式中，将浓缩的提取物与一种或多种包封剂以约10:1至约1:2(w/w)的比例混合。在实施方式中，将浓缩的提取物与一种或多种包封剂以约5:1至约1:1(w/w)的比例混合。在实施方式中，将浓缩的提取物与一种或多种包封剂以约3:1至约1:1(w/w)的比例混合。
在实施方式中，浓缩的提取物与一种或多种包封剂以约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1或约1:2的比例混合。
在实施方式中，将包封的提取物均质化。在实施方式中，在喷雾干燥或真空干燥之前将包封的提取物均质化。
在使用喷雾干燥的实施方式中，进料速率为约30％至100％。
在使用喷雾干燥的实施方式中，进料速率为约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在使用喷雾干燥的实施方式中，入口温度范围为约100℃至约250℃。在使用喷雾干燥的实施方式中，入口温度范围为约120℃至约200℃。在使用喷雾干燥的实施方式中，入口温度范围为约150℃至约180℃。在使用喷雾干燥的实施方式中，入口温度范围为约120℃至约250℃。在使用喷雾干燥的实施方式中，入口温度范围为约120℃至约180℃。在使用喷雾干燥的实施方式中，入口温度范围为约120℃至约150℃。在使用喷雾干燥的实施方式中，入口温度范围为约150℃至约250℃。在使用喷雾干燥的实施方式中，入口温度范围为约180℃至约200℃。在使用喷雾干燥的实施方式中，入口温度范围为约120℃、约130℃、约140℃、约150℃、约160℃、约170℃、约180℃、约190℃、约200℃、约210℃、约220℃、约230℃、约240℃或约250℃.
在使用真空干燥的实施方式中，温度设定为至少50℃至120℃。在实施方式中，极性溶剂与破碎的植物材料在约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约100℃、约110℃或约120℃的温度下接触。
在使用真空干燥的实施方式中，真空压力设定在约10kPa至约60kPa的范围内。
在使用真空干燥的实施方式中，真空压力设定在约10kPa、约15kPa、约20kPa、约25kPa、约30kPa、约35kPa、约40kPa、约45kPa、约50kPa、约55kPa或约60kPa。
同时必须注意的是，如在说明书和所附权利要求书中所用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非另有说明。因此，例如，提及“生物活性化合物”可以包括多于一种生物活性化合物等。
在整个说明书中，术语“包括”或“包含”或其语法上的变化的使用应理解为指定所陈述的特征、整体、步骤或部件的存在，但不排除一个或多个未具体提及的其他特征、整体、步骤、部件或其组合的存在或添加。
除非特别说明或从上下文显而易见，如本文所用，术语“约”应理解为在本领域的正常容忍范围内，例如在均值的两个标准偏差内。“约”可以理解为在所述值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％内。除非上下文中另有清楚说明，否则说明书和权利要求书中提供的所有数值都可以用术语“约”修饰。
本文提供的任何方法都可以与本文提供的任何一种或多种其他方法组合。
本文提供的范围应理解为该范围内的所有值的简写。例如，1至50的范围应理解为包括选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50的任何数字、任何数字的组合。此外，本文提供的所有范围还包括任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。例如，1至10的范围应理解为包括1至5、1至10、5至10、4至7等的子范围。“高达”、“至少”、“大于”、“小于”等的术语包括所记载的数字，并且涉及随后可以被分解成如上所述的子范围的范围。最后，范围应解释为还包括该范围内的单个整数。
现在将详细提及本公开的示例性实施方式。应理解，本文所描述的详细示例和实施方式仅出于说明性目的，通过示例的方式给出，并且不应被视为对本公开的限制。
实施例
实施例1.方法和材料
动物模型和细胞系
该研究使用接种了人间皮瘤癌细胞系(MSTO细胞)和人肺癌细胞系(H1975细胞)的严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠。人间皮瘤细胞系(H2052、H2452和MSTO)和肺癌细胞系(H1975和H3122)购自美国典型培养物保藏中心(ATCC)。
对于癌细胞增殖的测定，使用与SCID小鼠中接种所用的相同的人间皮瘤细胞系，另外还包括原代恶性胸膜间皮瘤(MPM)细胞系(MM05和Ren)。所有细胞系都培养在含有10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基中，并且维持在5％CO2、37℃和95％湿度下。
药物处理和增殖试验
细胞死亡测定方法如下：将细胞以每孔100μl培养基2500个细胞的量接种在96孔培养板中。24小时后，用不同浓度的LEP处理细胞，然后继续培养细胞72小时。加入15μl/>(50mL PBS含有Sigma试剂包括0.075g刃天青、0.0125g甲基蓝、0.1655g六氰高铁酸钾(III)、0.211g六氰高铁酸钾(II)三水合物，过滤灭菌，并在4℃下避光储存)，在37℃下培养4小时。使用FLUOstar optima(BMG LabTech，Ortenberg，Germany)，在544nm的激发下测量590-10nm的荧光强度。通过对照组细胞(未处理)的荧光强度百分比计算荧光强度。涉及人细胞系的实验进行三次，每次重复三次。所有培养基和FBS来自LifeTechnologies(Carlsbad，CA，USA)。
细胞迁移测定
V40癌细胞系的细胞迁移使用划痕(伤口愈合)试验测量。简言之，将细胞铺板于24孔板中，接种后24小时，加入10μg/mL喜树碱(Sigma-Aldrich)以终止细胞增殖；同时，使用200μl塑料移液管尖制造十字形划痕。在划痕后12、24小时，使用20X物镜(Leica)进行显微成像。每个实验组重复进行两次。
Seahorse细胞外流量分析
使用Seahorse XF24细胞外流量分析仪(Agilent，CA，USA)测定MSTO间皮瘤癌细胞系的呼吸活性。将细胞以8×104个细胞/孔的密度接种在XF24板中过夜，使用和不使用QV0处理48小时。线粒体应激试验根据制造商的说明书进行。简言之，加入1μM寡霉素(oligo)、0.3μM FCCP和1μM鱼藤酮和抗霉素A，并基于在线粒体压力测试中获得的OCR数据，使用用于XF分析仪的Seahorse Wave软件计算基础、最大呼吸和保留的线粒体能力的相对水平。
动物实验
所有动物实验都得到悉尼地方卫生区动物福利委员会的批准。将MSTO-211H(1.0×106)细胞和H1975(1.0×106)细胞通过腹腔注射到10周龄雌性SCID小鼠中。将十只SCID小鼠(10周龄，雌性)分成两组。Lep治疗组从试验前7天开始，每天口服5mg/20g Lep提取物。对照组喂以PBS作为对照。在第9、16、23和30天，用IVIS光谱体内成像系统对肿瘤可视化。
实施例2.鱼柳梅属提取物的制备
发明人在本文公开了用于以下的示例性条件：(i)使用真空和热空气炉干燥技术使鱼柳梅属植物材料脱水；(ii)对鱼柳梅属植物材料中的生物活性化合物的水性提取；和(iii)包封富含生物活性化合物的鱼柳梅属提取物。
(i)鱼柳梅属植物材料的脱水
1.采集：
从树木上人工或使用机器采集叶子和小茎。采集必须在干燥或脱水当天进行，并且叶和小茎应当没有灰尘和昆虫。在采集之后，叶和茎要尽快运输到工厂进行干燥。如果干燥不能在3天内完成，则优选将叶和茎储存在2-5℃以使氧化反应最小化。在干燥之前，还可以将叶子和小茎破碎成1.5至5cm的较小尺寸以增强脱水的效率。
2.脱水：
然后将叶和茎进行热空气干燥或真空干燥以除去水。干燥可以分批或连续加工进行。热空气干燥是将叶、茎在层厚度为1-3cm的托盘或传送带上分离。将温度设定在70-100℃持续通风约25分钟–1小时。干燥时间可以根据所用的温度而变化。通常情况下，温度越高，所需的干燥时间越短。类似地，对于真空干燥，将叶和茎进行真空干燥，将真空计压力设定在20-60kPa范围内，温度70-100℃，总干燥时间为约25分钟–1小时。干燥时间取决于真空压力和温度。干燥的叶子的水分含量低于8％，水分活性低于0.5。
3.包装和储存：
干燥完成后，将干燥的叶和茎研磨成小颗粒，本实施例在研磨机上使用250μm的筛目。然后将研磨的材料包装在塑料袋(聚乙烯)或容器中，优选真空包装。塑料袋和容器必须保护研磨材料不受潮、不受光和其它气味的影响。然后将材料在室温下储存用于进一步加工。
(ii)从鱼柳梅属植物材料中水性提取生物活性化合物
1.提取：
将水加热至70-100℃之间的确定温度。然后将磨碎的干燥的叶和小茎样品与溶剂以4-10kgs/100L的比例加入。连续搅拌(100-600rpm)以帮助提取。保持温度并提取30分钟-1小时以从原料中提取80％以上的生物活性化合物。在提取完成后，将提取物快速冷却至室温以使降解最小化。
2.提取物中的固体的分离：
使用过滤或离心技术分离提取物中剩余的用过的叶和茎。也可以使用筛子和/或膜来分离剩余的叶和茎。提取物应含有超过1％的可提取固体含量。
3.蒸发和冷凝：
由于提取物中水的含量高，因此，使用蒸发以从提取物中部分地除去水并且增加包括生物活性化合物在内的可提取固体含量。在本实施例中，使用蒸发和冷凝技术。温度设定在30-50℃的范围内以使生物活性化合物的降解最小化。将真空压力设定在约4.2kPa至约12.3kPa，以从提取物中蒸发水。将蒸汽冷凝，并将水丢弃。得到固含量在5％以上的提取物，用于进一步加工。如果在3天内进行进一步的处理，提取物可以在室温下储存。如果处理一周，则其应当在5℃下储存，如果处理超过一周，则其应当储存在-18℃下储存。
(iii)包封鱼柳梅属植物提取物
1.包封材料的加入：
各种包封材料，如碳水化合物聚合物(淀粉、树胶、藻酸盐、卡拉胶)和蛋白质(谷蛋白、蛋白质分离物、酪蛋白、乳清蛋白)可用于包封鱼柳梅属植物提取物。包封材料可以单独或组合施用于提取物。掺入方法可以是将包封剂直接加入到鱼柳梅属植物中，或使它们在水中混合以得到3％至30％的固体含量。然后将混合物加热，然后均质化用于下一步骤。
2.包封过程：
可以使用喷雾干燥、真空干燥或冷冻干燥技术进行包封。提供如下示例条件：对于喷雾干燥，进料速率范围为30-100％，对应于进料速率来设定空气流，入口温度范围为140-180℃。冷冻干燥时，在冷冻干燥前将混合物冷冻以得到干燥的提取物。然后使用研磨机将干燥的提取物研磨成细粉。对于真空干燥，温度设定在60-100℃，真空压力范围为10-40kPa，且进行干燥以获得干燥的提取物。然后使用研磨机将干燥的提取物研磨成细粉。
示例性的蒸发和包封方式如下：
-使用减小的真空压力和范围在40-80℃的温度将提取物部分蒸发，以获得具有5-15％的固体含量的提取物。
-然后将浓缩的提取物与一种或组合的包封材料混合，所述包封材料例如阿拉伯树胶、卡拉胶、改性淀粉、大豆蛋白分离物、麦芽糖糊精、姜或椰子提取物，以0.2-1(w/w)的比例混合。使用商业混合器将混合物均质化。
-然后将均质化的混合物喷雾干燥，将入口温度设定在120-200℃，以获得包封的提取物粉末。
3.包装和储存：
然后将粉末包装在塑料袋(聚乙烯)或容器中，优选真空包装。袋和容器必须保护粉末免受潮湿、光和其它气味的影响。然后将粉末在室温下储存以进一步加工。
实施例3鱼柳梅属提取物在体外抑制癌细胞增殖的用途
结果
鱼柳梅属提取物抑制各种癌细胞系的细胞增殖。
使用细胞毒性试验(细胞增殖)评估Lep提取物对癌细胞系的作用，并与作为对照组的UMF10+麦卢卡蜂蜜(Comvita)和蜂蜜配方(90％麦卢卡、7.5％橙皮、2.5％Lep)比较。与对照组相比，Lep提取物可显著抑制间皮瘤细胞和肺癌细胞系生长(图1)。此外，Lep的抗肿瘤反应不是剂量依赖性的，即使是最低浓度的Lep提取物也存在抗肿瘤活性。
通过24小时的延时记录，观察Lep提取物对V40癌细胞系的作用。如图14所示，暴露于Lep提取物的癌细胞经历细胞死亡，这支持了提取物的抗癌特性。
LEP提取物抑制细胞迁移并且增加癌细胞中线粒体备用呼吸能力。
使用划痕(伤口愈合)试验评估Lep提取物对癌细胞迁移的作用。如下表1所示，用Lep提取物处理后，癌细胞系表现出细胞迁移降低。
表1：细胞迁移试验的结果
如图13所示，与对照组相比，用Lep提取物处理的V40癌细胞系的细胞表现出细胞迁移降低。数据表明，用Lep提取物治疗可以减少癌细胞侵入癌症患者的各处器官，并且还可以减少这些患者的转移率。
接下来，使用Seahorse XF细胞线粒体压力测试评估Lep提取物对MSTO间皮瘤癌细胞系的线粒体功能和耗氧速率的影响(数据未显示)。与人成纤维细胞相比，用Lep提取物处理后的MSTO细胞最大呼吸增加。此外，在两组都使用Lep提取物处理后，与成纤维细胞相比，间皮瘤癌细胞的线粒体呼吸潜力也特异性地增加(对照组：100pmol/min，MSTO：650pmol/min)。结果表明，用Lep提取物处理可以特异性地增加间皮瘤细胞的能量需求，这意味着细胞需要更多的ATP来维持正常的细胞功能。
不受理论约束，发明人推测，Lep提取物处理正常细胞将会增加细胞的能量消耗，从而促进代谢，导致改善的体重减轻和整体血糖的降低。然而，癌细胞由于其癌性状态，已经表现出能量消耗的升高。因此，用Lep提取物治疗癌细胞导致能量消耗的进一步增加，导致整体能量消耗过高而无法继续维持，导致癌细胞死亡。所提出的这个作用机制支持了这样的观察结果，即Lep提取物特异性地导致癌细胞的细胞死亡，但是对正常细胞的健康有益。
实施例4.鱼柳梅属提取物在体内抑制癌细胞生长的用途
结果
Lep提取物抑制严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠模型中的人间皮瘤癌细胞(MSTO)和
肺癌细胞(H1975)的生长。
与对照组的小鼠相比，使用Lep处理的小鼠在30天内表现出肿瘤大小和密度减小。这通过生物荧光检测计数(细胞/秒)进一步证实，其显示第16天在Lep处理的小鼠中观察到的肿瘤细胞数量的显著减少(图3)。这种效果在注射了MSTO和H1975细胞的两组小鼠中都可以看到。
此外，注射了MSTO细胞的Lep处理的小鼠的平均寿命延长了3天(Lep处理组33天，对照组30天)，并且Lep处理的肿瘤的重量减少了到原来体重的4％(图4)。
注射H1975细胞的Lep处理的小鼠的平均寿命延长了14天(Lep处理组30天，对照组16天，图3)。在第16天，与对照组相比，LEP处理组表现出肿瘤细胞数减少超过70％。
在MSTO同系移植模型中，Lep提取物更好地维持体重。
在进行癌症治疗的动物和人中，体重的维持是衡量整体健康状况的一项重要指标。与没有使用LEP处理的动物相比时，使用LEP提取物处理的小鼠更好地维持了体重(图5)。
小结
Lep提取物在体外和体内均表现出抗肿瘤能力。此外，基于30天内体重的维持，与未处理的小鼠相比，用Lep提取物喂养的小鼠整体健康状况得到提升。
实施例5.用鱼柳梅属蜂蜜粉末制备强化的鱼柳梅属提取物的方法
发明人尝试将Lep提取物与鱼柳梅属蜂蜜粉末一起使用以评估其对治疗效用的任何改善。与普通蜂蜜不同，鱼柳梅属蜂蜜，由于其被认为具有药用性质，例如治疗烧伤、白内障、溃疡和伤口愈合，已经被澳大利亚土著居民和毛利人使用了数千年。鱼柳梅属蜂蜜的药用性质主要被认为是因为有甲基乙二醛(MGO)的存在，其由存在于鱼柳梅属物种花蜜中的二羟基丙酮(DHA)非酶促产生。
液体蜂蜜具有高密度和高粘度，因此限制了其与其它产品组合应用的机会，而蜂蜜粉末由于其延长的保质期而具有更广泛的替代应用机会，使其更便于运输、分配、包装和储存。将蜂蜜粉末应用于化妆品、药品或食品中也更加容易。已知柑橘皮具有高纤维含量、其它生物活性化合物和果胶。这里提供了一种鱼柳梅属蜂蜜粉末的制备方法，所述鱼柳梅属蜂蜜粉末用鱼柳梅属提取物强化并且另外用柑橘皮作为功能成分，以进一步应用。
1.主要成分的制备：
将从果汁工厂产生的柑橘果渣使用热空气炉在70-100℃下干燥5-8小时，或在70-100℃、20-60kPa下真空干燥5-8小时。干燥完成之后，使用研磨机将干燥的果皮研磨通过小于250μm的筛目。研磨后的干燥的果皮包装在塑料袋或容器中，以保护它们不受光、氧和湿气吸收。然后使用包封材料，例如碳水化合物聚合物(淀粉、树胶、藻酸盐、卡拉胶)和蛋白质(谷蛋白、蛋白质分离物、酪蛋白、乳清蛋白)进一步保护粉末。用30+MGO认证的鱼柳梅属蜂蜜进一步生产蜂蜜粉末。
2.加工：
将鱼柳梅属提取物(占总重量的2.5-10％)、柑橘皮(20-25％)和其他包封材料(2.5-5％)与鱼柳梅属蜂蜜混合。然后先将混合物在25-35℃真空干燥以加热蜂蜜，然后将真空压力降低至10-40kPa，随后将温度升至90-100℃持续100-120分钟。然后使用研磨机将干燥的蜂蜜产品研磨成粉末。
3.包装和储存：
将鱼柳梅属蜂蜜粉末装入小袋中，室温保存。
实施例6.含有鱼柳梅属蜂蜜粉末的强化的鱼柳梅属提取物在治疗代谢综合征和维持健康葡萄糖水平中的用途
动物模型和细胞系
两组C57小鼠用于本研究(每组n＝10)。在对照组中，C57小鼠维持在正常条件下并正常饮食。用含有鱼柳梅属蜂蜜粉末的强化的鱼柳梅属提取物(20mg/小鼠/天)喂养处理组小鼠。在28天内监测动物的体重和血糖，每周测量一次。使用OneTouch Verio 仪测量血糖水平。在研究结束时测量空腹血糖，在测量血糖水平之前，将动物置于禁食条件下6小时。随后收集血浆用于测量AST/ALT水平(作为整体肝功能和健康的量度)并收集肝脏样品用于组织学分析。在第28天，使用DEXA扫描测量小鼠的身体成分。
结果
体重和成分
如图6所示，观察到对照组动物在28天内体重逐渐增加。相比之下，用蜂蜜配方喂养的小鼠在第7天开始表现出体重减轻，随后在第28天恢复。与在第14、21和28天用蜂蜜喂养的动物相比，对照组动物具有显著更高的体重。
在第28天，使用DEXA扫描测量身体组成分(图7)。结果如图8所示。与对照组相比，用蜂蜜配方喂养的小鼠表现出脂肪量减少(蜂蜜组16％，对照组19％)和瘦体重的增加。因此，在用蜂蜜喂养的动物中观察到的体重减轻可能与脂肪量的减少有关。
肝毒性分析
通过定量对照组和蜂蜜配方喂养组的动物的血浆中的肝酶天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)的水平来测量肝毒性。两组中均表现出低AST浓度和低ALT浓度，证明了蜂蜜喂养不会诱导肝损伤。如图9所示，两组中AST酶浓度大约为7-8IU/mL，对照组中ALT酶浓度大约为1.0IU/mL，蜂蜜喂养组中ALT酶浓度大约为0.7-0.8IU/mL。从这个角度来看，AST和ALT的水平在200-300+IU/mL左右被认为具有肝毒性。
肝组织学分析
对两组动物第28天的肝脏样本苏木精和伊红(H&E)染色。如图10所示，组织学分析显示两组动物具有正常肝脏外观，没有免疫细胞浸润或脂肪细胞沉积(脂肪肝)。
空腹血糖浓度
经过6小时禁食后，在尾部采血以分析动物的血糖水平。蜂蜜喂养组的空腹血糖略低于对照组，分别为7.95mmol/L和9.16mmol/L(图11)。
实施例7.鱼柳梅属提取物的抗氧化能力的分析
总酚含量(TPC)
TPC的水平通过改进的用于微量培养板的Folin-Ciocalteu法(AOCS，1990)测定。以水为空白对照，以没食子酸为标准品绘制校准曲线。将15μL样品、标准品(没食子酸)和空白对照(水)置于24孔微孔板中，然后加入240μL稀释的Folin-Ciocalteu(FC)苯酚试剂(6.25％)。将混合物在室温下在黑暗中培养10分钟，随后加入15μL 20％的碳酸钠。然后将混合物在黑暗中再培养20分钟，并使用FLUOstar Optima微板读数器(BMG LabTech，Ortenberg，德国)在765nm处测量吸光度。总酚含量根据校准曲线计算，并以每克提取物的没食子酸当量毫克数表示。
扫描鱼柳梅属提取物中的主要生物活性化合物
使用装有反相柱(Luna 5u苯基-己基250×3.00mm 5μM)(Phenomenex)的ShimadzuHPLC系统(Shimadzu，日本)，通过具有光二极管阵列检测器(SPD-M40)的柱温箱(CTO-20A，Shimadzu)维持在35℃，测定鱼柳梅属提取物中的主要植物化学物质。流动相由0.1％甲酸(溶剂A)和无水乙腈(溶剂B)组成。使用自动注射器(SIL-20A)以0.7mL/min的流速将25μL样品体积注射至HPLC，梯度洗脱程序如下：0-10分钟，0％B；10-45分钟，40％B；45-60分钟，60％B；60-70分钟，60％B和70-80分钟，0％B和80-85min，0％B。
铁离子还原/抗氧化能力(FRAP)
根据先前公开的对微量培养板进行了改进的方法(Thaipong et al.(2006)，Journal of Food Composition and Analysis)，使用铁离子还原/抗氧化能力试验(FRAP)评价样品的抗氧化活性。简言之，通过混合三种试剂新鲜制备FRAP工作溶液：(A)300mM乙酸盐缓冲液(PH 3.6)，(B)在40mM HCl溶液中的10mM TPTZ(2，4，6-三吡啶基-s-三嗪)和(C)20mM氯化铁。水溶性维生素E(Trolox)作为校准曲线的标准。将50μL样品、空白对照(水)和标准品放入24孔微孔板中，然后加入300μL FRAP工作液。将混合物在室温下培养30分钟，并使用FLUOstar Optima微孔板读数仪(BMG LabTech，Ortenberg，德国)测量593nm处的吸光度。血浆的抗氧化活性以每克提取物的Trolox当量毫克数表示。
测定鱼柳梅属提取物中的MGO
使用羟丙酮(HA)(3mg/mL)作为内标。在0.1M柠檬酸盐缓冲液(pH 4)中制备浓度为10mg/mL的O-(2,3,4,5,6-五氟苄基)羟胺盐酸盐(PFBHA)衍生试剂。制备浓度范围为117至3.656μg/mL的甲基乙二醛(MGO)以生成校准曲线。在HPLC分析之前，将样品溶液或MGO标准品与内标(HA)和衍生试剂(PFBHA)以4:1:2(v/v/v)的比例混合。涡旋混合物并在30℃下培养2小时，以完成衍生反应。将乙腈加入到每个试管中，乙腈与混合物的比例为1.7/1(v/v)，充分混合直至所有晶体溶解，然后使用HPLC系统分析样品或MGO标准溶液。HPLC系统(Shimadzu，日本)装有反相柱(Luna 5u苯基-己基250×3.00mm 5μm)(Phenomenex)，通过具有光二极管阵列检测器(SPD-M40)的柱温箱(CTO-20A，Shimadzu)保持在35℃。使用两种流动相作为梯度溶剂，包括70/30(v/v)比例的水：乙腈(溶剂A)和无水乙腈(溶剂B)。使用自动注射器(SIL-20A)以0.8mL/min的流速将30μL样品体积注射至HPLC，梯度洗脱程序如下：0-3分钟，0％B，3-11分钟，90％B，11-14分钟，90％B，14-17分钟，0％B，和17-20分钟，0％B。MGO水平以微克每克提取物表示。
结果
表2.鱼柳梅属提取物中的TPC、FRAP和MGO的水平。
| TPC(mgGAE/g) | FRAP(mgTE/g) | MGO(μg/g) | |
| 鱼柳梅属提取物 | 187.9±40.7 | 320.7±58.7 | 82.9±8.1 |
数值是标准偏差±平均值。GAE：没食子酸当量，TE Trolox当量
如表2所示，鱼柳梅属提取物的总酚含量在132.9至255.5mgGAE/g提取物之间。酚含量的范围显著高于人参根提取物(Malanthis et al.(2021)，Appl，Sci)，以及精选的墨西哥药用植物提取物(Wong-Paz et al.(2015)，Asian Pacific Journal of TropicalMedicine)。这些研究报道的TPC范围高达30-100mgGAE/g，但低至0-5mgGAE/g。这表明，与类似的药用植物提取物相比，鱼柳梅属提取物中含有显著高含量的酚类生物活性化合物。鱼柳梅属提取物还具有强抗氧化活性，铁抗氧化能力为279.2至362.3mgTE/g提取物。此外，用光二极管阵列(PDA)检测器扫描表明，鱼柳梅属提取物中含有超过30种主要的单体化合物，它们可以表现出抗氧化活性并影响癌细胞(如图12所示)。在鱼柳梅属提取物中还检测到MGO，其含量范围为74.9-100.8μg/g。在图12的HPLC色谱图中，鉴定出另外值得注意的生物活性化合物，其被鉴定为槲皮素和山奈酚。
小结
结果表明，鱼柳梅属提取物具有减少脂肪量和减轻体重的功效。此外，与对照组动物相比，用鱼柳梅属提取物喂养的动物显示空腹血糖水平降低。最后，肝毒性和组织学分析表明，施用鱼柳梅属提取物没有产生任何不良副作用，这表明即使施用28天的过程中，该提取物也是可安全食用的。体外试验表明，与对照组相比，使用鱼柳梅属提取物处理的癌细胞会经历细胞死亡，表现出细胞迁移降低，并且在癌细胞中表现出基础呼吸量(作为能量消耗的量度)增加。总之，结果表明，鱼柳梅属提取物对癌细胞具有特异性作用，并证明其在癌症治疗中具有治疗效用。另外，鱼柳梅属提取物表现出强效的抗氧化特性。
实施例说明了鱼柳梅属提取物在治疗或预防癌症、代谢综合征(包括减少体脂量和整体重量)、降低血糖水平以将葡萄糖水平维持在健康范围内的效用，以及最终支持其在治疗与氧化应激相关的疾病或病症中的强效的抗氧化性质方面的新方法和用途。
实施例中显示的鱼柳梅属提取物在细胞毒性试验(细胞增殖)后，导致剩余的癌细胞系中有至少50％的细胞死亡。在一些实施方式中，已经经历细胞死亡的癌细胞的百分比至少为70％，或甚至至少为80％。
与对照组相比，鱼柳梅属提取物使癌症受试者的肿瘤细胞数量至少减少10％。在一些实施方式中，肿瘤细胞数量至少减少20％，或甚至至少减少50％。
与对照组相比，鱼柳梅属提取物使癌症受试者的肿瘤重量相对于体重至少减少1％。在一些实施方式中，肿瘤重量相对于体重至少减少2％，或甚至至少减少3％。
与对照组相比，鱼柳梅属提取物使癌症受试者的剩余体重增加至少1％。在一些实施方式中，剩余体重至少增加2％，或甚至至少增加5％。
与对照组相比，鱼柳梅属提取物使体重至少减少1％。在一些实施方式中，体重至少减少2％，或甚至至少减少5％。
与对照组相比，鱼柳梅属提取物使脂肪量至少减少1％。在一些实施方式中，脂肪量至少减少2％，或甚至至少减少5％。
与对照组相比，鱼柳梅属提取物使葡萄糖水平至少减少1mmol/L。在一些实施方式中，葡萄糖水平至少减少2mmol/L，或甚至至少减少3mmol/L。
在伤口愈合(划痕)试验中，与对照组相比，鱼柳梅属提取物使癌细胞的细胞迁移降低至少10％。在一些实施方式中，癌细胞的细胞迁移降低至少20％，或甚至降低至少50％。
根据Seahorse XF细胞线粒体压力测试，与对照组相比，鱼柳梅属提取物的基础呼吸量至少为400pmol/min。在一些实施方式中，基础呼吸量至少为500pmol/min，或甚至至少为600pmol/min。
采用Folin-Ciocalteu法测定，鱼柳梅属提取物的总酚含量至少为100mg/g没食子酸(每克干重的没食子酸毫克当量)。在一些实施方式中，总酚含量至少为125mg/g没食子酸，或甚至至少150mg/g没食子酸。
鱼柳梅属提取物的铁离子还原/抗氧化能力(FRAP)至少为500,000mg/ml。在一些实施方式中，FRAP可以至少为700,000mg/ml，或甚至至少为1,000,000mg/ml。
Claims (49)
1.一种治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括施用含有来自鱼柳梅属植物的极性溶剂提取物的组合物。
2.来自鱼柳梅属植物的极性溶剂提取物在制备用于治疗或预防有需要的受试者的癌症的药物中的用途。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述癌症是肺癌或间皮瘤。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述间皮瘤是肺的间皮瘤、腹部的间皮瘤或心脏的间皮瘤。
5.一种治疗有需要的受试者的间皮瘤的方法，所述方法包括施用含有来自鱼柳梅属植物的极性溶剂提取物的组合物。
6.来自鱼柳梅属植物的极性溶剂提取物在制备用于治疗或预防有需要的受试者的间皮瘤的药物中的用途。
7.根据权利要求5所述的方法或权利要求6所述的用途，其中，所述间皮瘤是肺的间皮瘤、腹部的间皮瘤或心脏的间皮瘤。
8.一种治疗有需要的受试者的代谢综合征的方法，所述方法包括施用来自鱼柳梅属植物的极性溶剂提取物。
9.来自鱼柳梅属植物的极性溶剂提取物在制备用于治疗有需要的受试者的代谢综合征的药物中的用途。
10.根据权利要求8所述的方法或权利要求9所述的用途，其中，所述代谢综合征选自高血糖症、血脂异常、肥胖症和/或多脂症。
11.一种维持有需要的受试者的健康葡萄糖水平的方法，所述方法包括施用来自鱼柳梅属植物的极性溶剂提取物。
12.来自鱼柳梅属植物的极性溶剂提取物在制备用于维持有需要的受试者的健康葡萄糖水平的药物中的用途。
13.一种治疗或预防与氧化应激相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用来自鱼柳梅属植物的提取物。
14.来自鱼柳梅属植物的提取物在制备用于治疗或预防与氧化应激相关的疾病或病症的药物中的用途。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法或用途，其中，所述植物材料或提取物选自松红梅(Leptospermum scoparium)、Leptospermum liversidgei、澳洲茶(Leptospermumpolygalifolium)、光叶松红梅(Leptospermum laevigatum)、Leptospermumcontinentale、Leptospermum amboinense、Leptospermum arachnoides、美丽薄子木(Leptospermum brachyandrum)、Leptospermum brevipes、Leptospermum coriaceum、Leptospermum deuense、Leptospermum epacridoideum、Leptospermum juniperinum、绵毛鱼柳梅(Leptospermum lanigerum)、Leptospermum luehmannii、Leptospermummacrocarpum、Leptospermumminutifolium、Leptospermum multicaule、Leptospermummyrsinoides、Leptospermum nitidum、Leptospermum obovatum、Leptospermumoligandrum、Leptospermum parvifolium、柠檬鳞子(Leptospermum petersonii)、Leptospermum polygalifolium'Pacific Beauty'、Leptospermum purpurascens、圆叶松红梅(Leptospermum rotundifolium)、Leptospermum rotundifolium'Julie Ann'、Leptospermum sericeum、Leptospermum speciosum、美丽松红梅(Leptospermumspectabile)、Leptospermum spinescens、桃花鱼柳梅(Leptospermum squarrosum)、Leptospermum trinervium、Leptospermum turbinatum、Leptospermum variabile和布亚斯鳞子(Leptospermum wooroonooran)。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法或用途，其中，所述提取物包括选自由以下活性成分组成的组中的任一种或多种：香橙素葡萄糖苷、山奈酚鼠李糖苷、槲皮素鼠李糖苷、文多灵、5-二羟基-6-甲基-7-甲氧基黄烷酮和甲基乙二醛。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法或用途，其中，所述极性溶剂提取物是水性提取物。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法或用途，其中，所述组合物或药物是口服施用的形式。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法或用途，其中，所述提取物是粉末的形式。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法或用途，其中，所述提取物是包封的形式。
21.根据权利要求1、3至5、7、8、10、11、13、和15至20中任一项所述的方法，进一步包括施用另外的治疗剂，所述治疗剂选自由以下组成的组：化疗剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的试剂、治疗肝病的试剂、抗病毒剂、治疗高血糖症的试剂和治疗免疫缺陷疾病的试剂。
22.根据权利要求2、6、7、9、12和14至20中任一项所述的用途，其中，所述极性溶剂提取物配制用于与另外的治疗剂一起施用，所述治疗剂选自由以下组成的组：化疗剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的试剂、治疗肝病的试剂、抗病毒剂、治疗高血糖症的试剂和治疗免疫缺陷疾病的试剂。
23.根据权利要求1、3至5、7、8、10、11、13和15至21中任一项所述的方法，其中，所述组合物是食品组合物。
24.根据权利要求2、6、7、9、12和14-21中任一项所述的用途，其中，所述药物是食品组合物。
25.根据权利要求23所述的方法或权利要求24所述的用途，其中，所述食品组合物包括蜂蜜产品。
26.根据权利要求25所述的方法或用途，其中，所述蜂蜜产品来自松红梅(Leptospermum scoparium)。
27.根据权利要求25或26所述的方法或用途，其中，以所述组合物或所述药物的总重量为基础，所述蜂蜜产品在约10至99wt％的范围内存在。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法或用途，其中，所述组合物或药物还包括助悬剂、乳化剂、胶凝剂、润湿剂、填充剂、黏合剂、防腐剂、调味剂、湿润剂、着色剂和/或甜味剂中的一种或多种。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法或用途，包括每天施用一次所述提取物。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法或用途，包括每天施用至少一次所述提取物，持续1个月。
31.一种提取物的制备方法，所述方法包括：使来自鱼柳梅属植物的破碎的植物材料与极性溶剂在至少50℃至120℃的温度下接触至少约10分钟至约2小时的时间；从极性溶剂中分离剩余的固体，得到提取物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述极性溶剂是水。
33.根据权利要求31或32所述的方法，包括在与所述极性溶剂接触之前，将所述破碎的植物材料干燥至水分含量不大于10％。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的方法，其中，所述植物材料包括至少50％的叶和/或茎。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的方法，包括在分离所述固体之后除去或减少极性溶剂的量，以得到浓缩的提取物。
36.根据权利要求35所述的方法，包括在分离所述固体之后除去所述极性溶剂，以得到干提取物。
37.根据权利要求31至36中任一项所述的方法，其中，在真空下除去极性溶剂。
38.根据权利要求31至37中任一项所述的方法，其中，在约20℃至60℃之间的温度除去极性溶剂。
39.根据权利要求31至38中任一项所述的方法，其中，所述植物材料与溶剂的比率是约1kg/100L至20kg/100L。
40.根据权利要求31至39所述的方法，其中，所述水性提取在真空下进行。
41.根据权利要求31至40的方法，还包括将所述提取物封装。
42.一种通过权利要求31至41中任一项所述的方法制备的提取物。
43.一种含有来自鱼柳梅属植物的极性溶剂提取物的组合物。
44.根据权利要求43所述的组合物，包括选自由以下活性成分组成的组中的任一种或多种：香橙素葡萄糖苷、山奈酚鼠李糖苷、槲皮素鼠李糖苷、文多灵、5-二羟基-6-甲基-7-甲氧基黄烷酮和甲基乙二醛。
45.根据权利要求43或44所述的组合物，其中，所述极性溶剂提取物是水性提取物。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包括干燥的鱼柳梅属植物材料的极性溶剂提取物。
47.根据权利要求43至46中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包括小于所述组合物总重量10wt％的极性溶剂。
48.根据权利要求43至47中任一项所述的组合物，还包括蜂蜜产品。
49.根据权利要求43至48中任一项所述的组合物，其中，所述蜂蜜产品是干燥的蜂蜜产品或蜂蜜粉末。
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