CN117982437A - 一种靶向冠状病毒的抗体制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，涉及一种靶向冠状病毒的抗体制剂。包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体，(2)缓冲剂，(3)稳定剂，(4)表面活性剂。这种抗体制剂具有较好的稳定性，在治疗冠状病毒引起的疾病方面具有很好的应用前景。

Description

一种靶向冠状病毒的抗体制剂及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种靶向冠状病毒的抗体制剂及其应用。
背景技术
新型冠状病毒(2019-nCoV)表面的刺突蛋白(Spike,S蛋白)在感染宿主的过程中结合宿主细胞受体血管紧张素转换酶2(ACE2)分子，从而启动病毒膜与宿主细胞膜发生融合，导致宿主细胞感染病毒。S蛋白分为S1和S2两部分，已有研究证实S1的C端(CTD)的受体结合结构域(RBD)与ACE2结合，介导膜融合过程。
药物制剂必须考虑稳定性、施用方式、浓度等因素。这些因素会影响在制造、储藏和递送过程中抗体的物理化学降解，进而影响对施用者的风险，因此稳定的抗体制剂是必须的。
发明内容
本发明提供一种稳定的靶向冠状病毒的抗体制剂及其应用。
一些实施方案中，本发明提供了一种抗体制剂包含靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段。一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段的浓度为1～200mg/mL，或1～150mg/mL，或10～100mg/mL，或10～80mg/mL，或10～70mg/mL。
一些实施方案中，本发明提供了一种抗体制剂，包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段；(2)缓冲剂；(3)稳定剂；(4)表面活性剂；所述抗体制剂的pH为3.0～8.0。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为4.0～8.0，或5.0～7.0，或6.0±0.3，例如pH为约4.0，5.0，5.4，5.7，6.0，6.3，6.6，7.0，8.0，或任意两个数值之间的范围(包括端点值)。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段的浓度为1～200mg/mL，或1～100mg/mL，或10～100mg/mL，或10～80mg/mL，或10～70mg/mL，例如靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段的浓度为约1mg/mL，10mg/mL，20mg/mL，30mg/mL，40mg/mL，50mg/mL，70mg/mL，80mg/mL，90mg/mL，100mg/mL，120mg/mL，150mg/mL，180mg/mL，200mg/mL，或任意两个数值之间的范围(包括端点值)。
一些实施方案中，所述缓冲剂选自磷酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸、醋酸盐、琥珀酸盐、谷氨酸盐、组氨酸和组氨酸盐，或它们的组合。一些实施方案中，所述缓冲剂选自磷酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂和组氨酸缓冲剂。一些实施方案中，所述缓冲剂为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合。一些实施方案中，所述缓冲剂为柠檬酸钠和柠檬酸的组合。一些实施方案中，所述缓冲剂为组氨酸和组氨酸盐酸盐的组合。一些实施方案中，所述缓冲剂的浓度为1～50mM，或1～40mM，或1～30mM，或1～25mM，或1～20mM，或1～15mM；例如缓冲剂的浓度为约1mM，4mM，5mM，10mM，15mM，17mM，20mM，25mM，30mM，35mM，40mM，50mM，或任意两个数值之间的范围(包括端点值)。
一些实施方案中，所述稳定剂选自多元醇、糖类、氨基酸、盐类，或它们的组合。一些实施方案中，所述稳定剂选自甘露醇、山梨醇、海藻糖、蔗糖、NaCl和精氨酸或其盐(如盐酸盐)，或它们的组合。一些实施方案中，所述稳定剂为甘露醇和精氨酸盐酸盐的组合。一些实施方案中，所述稳定剂为甘露醇和NaCl的组合。一些实施方案中，所述稳定剂为海藻糖。一些实施方案中，所述稳定剂为海藻糖和NaCl的组合。一些实施方案中，所述稳定剂为海藻糖和精氨酸盐酸盐的组合。一些实施方案中，所述稳定剂为蔗糖。一些实施方案中，所述稳定剂为蔗糖和精氨酸盐酸盐的组合。一些实施方案中，所述稳定剂为蔗糖和NaCl的组合。一些实施方案中，所述稳定剂为山梨醇和精氨酸盐酸盐的组合。一些实施方案中，所述稳定剂为山梨醇和NaCl的组合。一些实施方案中，所述稳定剂的浓度为1～200mg/mL，或1～150mg/mL，或20～150mg/mL，或20～120mg/mL；例如稳定剂的浓度为约1mg/mL，10mg/mL，20mg/mL，25mg/mL，30mg/mL，35mg/mL，40mg/mL，45mg/mL，50mg/mL，60mg/mL，70mg/mL，75mg/mL，80mg/mL，90mg/mL，100mg/mL，110mg/mL，120mg/mL，130mg/mL，150mg/mL，160mg/mL，180mg/mL，200mg/mL，或任意两个数值之间的范围(包括端点值)。
一些实施方案中，所述表面活性剂选自吐温80、吐温20和泊洛沙姆188，或它们的组合。一些实施方案中，所述表面活性剂的浓度为0.05～10mg/mL，或0.1～10mg/mL，或0.1～5mg/mL，或0.2～1mg/mL；例如表面活性剂的浓度为约0.05mg/mL，0.1mg/mL，0.2mg/mL，0.3mg/mL，0.4mg/mL，0.5mg/mL，0.6mg/mL，0.75mg/mL，0.8mg/mL，0.9mg/mL，1mg/mL，2mg/mL，3mg/mL，5mg/mL，8mg/mL，10mg/mL，或任意两个数值之间的范围(包括端点值)。
一些实施方案中，所述抗体制剂还包括抗氧化剂。一些实施方案中，所述抗氧化剂选自EDTA和甲硫氨酸，或它们的组合。一些实施方案中，所述抗氧化剂的浓度为0.1～5mg/mL，或0.1～2mg/mL，或0.1～1mg/mL；例如抗氧化剂的浓度为约0.1mg/mL，0.2mg/mL，0.3mg/mL，0.4mg/mL，0.5mg/mL，0.6mg/mL，0.7mg/mL，0.8mg/mL，0.9mg/mL，1mg/mL，2mg/mL，3mg/mL，5mg/mL，或任意两个数值之间的范围(包括端点值)。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：1～100mg/mL，(2)缓冲剂1～50mM，(3)稳定剂：1～150mg/mL，(4)表面活性剂0.05～10mg/mL；所述抗体制剂的pH为3.0～8.0。
一些实施方案中，本发明提供了一种抗体制剂，包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：1～100mg/mL，(2)组氨酸缓冲剂：1～50mM，(3)蔗糖：20～200mg/mL，(4)吐温80：0.1～10mg/mL；所述抗体制剂的pH为3.0～8.0。
一些实施方案中，本发明提供了一种抗体制剂，包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：10～100mg/mL，(2)组氨酸缓冲剂：1～50mM，(3)蔗糖：20～200mg/mL，(4)吐温80：0.1～10mg/mL；所述抗体制剂的pH为3.0～8.0。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：10～80mg/mL，(2)组氨酸缓冲剂：1～40mM，(3)蔗糖：30～150mg/mL，(4)吐温80：0.1～5mg/mL；所述抗体制剂的pH为4.0～8.0。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20～80mg/mL，(2)组氨酸缓冲剂：1～20mM，(3)蔗糖：50～150mg/mL，(4)吐温80：0.1～3mg/mL；所述抗体制剂的pH为5.0～7.0。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20～70mg/mL，(2)组氨酸缓冲剂：1～15mM，(3)蔗糖：50～120mg/mL，(4)吐温80：0.1～2mg/mL；所述抗体制剂的pH为5.4～6.6。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为6.0±0.3。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为6.0。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：50mg/mL，(2)组氨酸缓冲剂：10mM，(3)蔗糖：100mg/mL，(4)吐温80：1mg/mL；所述抗体制剂的pH为5.4～6.6。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为6.0±0.3。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为5.4，5.7，6.0，6.3或6.6。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为6.0。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：70mg/mL，(2)组氨酸缓冲剂：10mM，(3)蔗糖：100mg/mL，(4)吐温80：1mg/mL；所述抗体制剂的pH为5.4～6.6。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为6.0±0.3。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为6.0。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30mg/mL，(2)组氨酸缓冲剂：10mM，(3)蔗糖：100mg/mL，(4)吐温80：1mg/mL；所述抗体制剂的pH为5.4～6.6。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为6.0±0.3。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为6.0。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：50mg/mL，(2)组氨酸缓冲剂：10mM，(3)蔗糖：100mg/mL，(4)吐温80：0.75mg/mL；所述抗体制剂的pH为5.4～6.6。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为6.0±0.3。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为6.0。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：50mg/mL，(2)组氨酸缓冲剂：10mM，(3)蔗糖：100mg/mL，(4)吐温80：0.5mg/mL；所述抗体制剂的pH为5.4～6.6。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为6.0±0.3。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为6.0。
一些实施方案中，所述组氨酸缓冲剂为组氨酸和组氨酸盐酸盐的组合。
一些实施方案中，本发明提供了一种抗体制剂，包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：1～100mg/mL，(2)组氨酸缓冲剂：1～50mM，(3)蔗糖：20～200mg/mL，(4)吐温80：0.1～10mg/mL，(5)抗氧化剂：0.1～10mg/mL；所述抗体制剂的pH为3.0～8.0。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：1～80mg/mL，(2)组氨酸：0.1～5mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：0.1～5mg/mL，(4)蔗糖：20～150mg/mL，(5)吐温80：0.1～5mg/mL，(6)抗氧化剂：0.1～10mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：5～50mg/mL，(2)组氨酸：0.1～2mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：0.1～2mg/mL，(4)蔗糖：40～150mg/mL，(5)吐温80：0.1～2mg/mL，(6)抗氧化剂：0.1～5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30mg/mL，(2)组氨酸缓冲剂：10mM，(3)蔗糖：100mg/mL，(4)吐温80：1mg/mL，(5)抗氧化剂：0.5mg/mL；所述抗体制剂的pH为5.4～6.6。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为6.0±0.3。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为6.0。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30mg/mL，(2)组氨酸缓冲剂：10mM，(3)蔗糖：100mg/mL，(4)吐温80：1mg/mL，(5)EDTA：0.5mg/mL；所述抗体制剂的pH为5.4～6.6。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为6.0±0.3。一些实施方案中，所述抗体制剂的pH为6.0。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：10mg/mL，(2)组氨酸：0.85mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.07mg/mL，(4)蔗糖：100mg/mL，(5)吐温80：0.6mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20mg/mL，(2)组氨酸：0.85mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.07mg/mL，(4)蔗糖：75mg/mL，(5)吐温80：0.6mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30mg/mL，(2)组氨酸：0.85mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.07mg/mL，(4)蔗糖：75mg/mL，(5)吐温80：1mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20mg/mL，(2)组氨酸：0.85mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.07mg/mL，(4)蔗糖：100mg/mL，(5)吐温80：0.2mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30mg/mL，(2)组氨酸：0.85mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.07mg/mL，(4)蔗糖：50mg/mL，(5)吐温80：0.6mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：10mg/mL，(2)组氨酸：0.85mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.07mg/mL，(4)蔗糖：75mg/mL，(5)吐温80：0.2mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：10mg/mL，(2)组氨酸：0.85mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.07mg/mL，(4)蔗糖：75mg/mL，(5)吐温80：1mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20mg/mL，(2)组氨酸：0.33mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：0.41mg/mL，(4)蔗糖：100mg/mL，(5)吐温80：0.6mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：10mg/mL，(2)组氨酸：1.38mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.72mg/mL，(4)蔗糖：75mg/mL，(5)吐温80：0.6mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20mg/mL，(2)组氨酸：0.85mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.07mg/mL，(4)蔗糖：100mg/mL，(5)吐温80：1mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：10mg/mL，(2)组氨酸：0.85mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.07mg/mL，(4)蔗糖：50mg/mL，(5)吐温80：0.6mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30mg/mL，(2)组氨酸：0.85mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.07mg/mL，(4)蔗糖：100mg/mL，(5)吐温80：0.6mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20mg/mL，(2)组氨酸：0.85mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.07mg/mL，(4)蔗糖：50mg/mL，(5)吐温80：0.6mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20mg/mL，(2)组氨酸：0.85mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.07mg/mL，(4)蔗糖：50mg/mL，(5)吐温80：0.2mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20mg/mL，(2)组氨酸：0.85mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.07mg/mL，(4)蔗糖：75mg/mL，(5)吐温80：0.6mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20mg/mL，(2)组氨酸：1.38mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.72mg/mL，(4)蔗糖：75mg/mL，(5)吐温80：0.2mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20mg/mL，(2)组氨酸：1.38mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.72mg/mL，(4)蔗糖：75mg/mL，(5)吐温80：1mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20mg/mL，(2)组氨酸：0.85mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.07mg/mL，(4)蔗糖：50mg/mL，(5)吐温80：1mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30mg/mL，(2)组氨酸：1.38mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.72mg/mL，(4)蔗糖：75mg/mL，(5)吐温80：0.6mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20mg/mL，(2)组氨酸：1.38mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.72mg/mL，(4)蔗糖：50mg/mL，(5)吐温80：0.6mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20mg/mL，(2)组氨酸：0.33mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：0.41mg/mL，(4)蔗糖：75mg/mL，(5)吐温80：0.2mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：10mg/mL，(2)组氨酸：0.33mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：0.41mg/mL，(4)蔗糖：75mg/mL，(5)吐温80：0.6mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20mg/mL，(2)组氨酸：0.33mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：0.41mg/mL，(4)蔗糖：75mg/mL，(5)吐温80：1mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20mg/mL，(2)组氨酸：1.38mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.72mg/mL，(4)蔗糖：100mg/mL，(5)吐温80：0.6mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30mg/mL，(2)组氨酸：0.33mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：0.41mg/mL，(4)蔗糖：75mg/mL，(5)吐温80：0.6mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20mg/mL，(2)组氨酸：0.85mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.07mg/mL，(4)蔗糖：75mg/mL，(5)吐温80：0.6mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
一些实施方案中，所述抗体制剂包含以下组分：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30mg/mL，(2)组氨酸：0.85mg/mL，(3)组氨酸盐酸盐：1.07mg/mL，(4)蔗糖：75mg/mL，(5)吐温80：0.2mg/mL，(6)EDTA：0.5mg/mL。
单特异抗体
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段为单特异抗体或抗原结合片段，所述单特异抗体或抗原结合片段可以结合Spike蛋白。
一些实施方案中，靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1或2所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3或4所示的HCDR2、如SEQ ID NO:5-42任一项所示的HCDR3、如SEQID NO:43或44所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45或46所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47或48所示的LCDR3中的一个或多个。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1或2所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3或4所示的HCDR2、如SEQ ID NO:5-42任一项所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43或44所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45或46所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47或48所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:6所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:9所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:15所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:16所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:18所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:19所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:20所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:21所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:22所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:23所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:24所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:25所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:28所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:29所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:30所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:32所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:33所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:34所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:35所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:36所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:37所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:39所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:40所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:41所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:2所示的HCDR1、如SEQ ID NO:4所示的HCDR2、如SEQ ID NO:42所示的HCDR3、如SEQ ID NO:44所示的LCDR1、如SEQ ID NO:46所示的LCDR2和如SEQ ID NO:48所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和/或轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:58或59所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:58或59所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:58或59所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:84所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:90所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQID NO:59所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链恒定区和/或轻链恒定区；所述重链恒定区包含如SEQ ID NO:60或61所示的氨基酸序列，或与SEQ IDNO:60或61所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:60或61所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或所述轻链恒定区包含如SEQ IDNO:62所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:62所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:62所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和/或轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示的重链可变区和如SEQ ID NO:60或61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58或59所示的轻链可变区和如SEQ IDNO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:83所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:84所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:85所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:86所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:87所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:88所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:89所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:90所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:91所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:92所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:93所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:94所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:95所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:96所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:97所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:98所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:99所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:100所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:101所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:102所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:103所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:104所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:105所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:56所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:57所示的重链可变区和如SEQ ID NO:61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:59所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含SEQ ID NO:71或72所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:71或72所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:71或72所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或所述轻链包含SEQ ID NO:73或74所示的氨基酸序列，或与SEQID NO:73或74所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:73或74所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体包含重链和轻链；所述重链包含SEQID NO:71所示的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体包含重链和轻链；所述重链包含SEQID NO:72所示的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列。
双特异抗体
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体为双特异抗体，所述双特异抗体包含通过连接子连接的结合Spike蛋白的第一结合部分以及结合Spike蛋白的第二结合部分。
1)结合spike蛋白的第一结合部分
一些实施方案中，所述结合spike蛋白的第一结合部分包含：
(a)HCDR1，其包含如SEQ ID NO:1或2所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；(b)HCDR2，其包含如SEQ ID NO:3或4所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；和/或(c)HCDR3，其包含如SEQ ID NO:5-42任一项所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含：
(a)HCDR1，其包含如SEQ ID NO:1或2所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；(b)HCDR2，其包含如SEQ ID NO:3或4所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；和(c)HCDR3，其包含如SEQ ID NO:5-42任一项所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含：
(a)HCDR1，其包含如SEQ ID NO:1或2所示的氨基酸序列；(b)HCDR2，其包含如SEQID NO:3或4所示的氨基酸序列；和(c)HCDR3，其包含如SEQ ID NO:5-42任一项所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含：
(a)HCDR1，其包含如SEQ ID NO:1或2所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；(b)HCDR2，其包含如SEQ ID NO:3或4所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；(c)HCDR3，其包含如SEQ ID NO:5-42任一项所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；(d)LCDR1，其包含如SEQID NO:43或44所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；(e)LCDR2，其包含如SEQ ID NO:45或46所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；和/或(f)LCDR3，其包含如SEQ ID NO:47或48所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含：
(a)HCDR1，其包含如SEQ ID NO:1或2所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；(b)HCDR2，其包含如SEQ ID NO:3或4所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；(c)HCDR3，其包含如SEQ ID NO:5-42任一项所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；(d)LCDR1，其包含如SEQID NO:43或44所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；(e)LCDR2，其包含如SEQ ID NO:45或46所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；和(f)LCDR3，其包含如SEQ ID NO:47或48所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体。
一些实施方案中，所述变体为保守氨基酸取代变体。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1或2所示的HCDR1、如SEQID NO:3或4所示的HCDR2、如SEQ ID NO:5-42任一项所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43或44所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45或46所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47或48所示的LCDR3中的一个、两个、三个、四个、五个或全部。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1或2所示的HCDR1、如SEQID NO:3或4所示的HCDR2、如SEQ ID NO:5-42任一项所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43或44所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45或46所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47或48所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:6所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:9所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:15所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:16所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:18所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:19所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:20所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:21所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:22所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:23所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:24所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:25所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:28所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:29所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:30所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:32所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:33所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:34所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:35所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:36所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:37所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:39所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:40所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:41所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:2所示的HCDR1、如SEQ IDNO:4所示的HCDR2、如SEQ ID NO:42所示的HCDR3、如SEQ ID NO:44所示的LCDR1、如SEQ IDNO:46所示的LCDR2和如SEQ ID NO:48所示的LCDR3。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含重链可变区和/或轻链可变区。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58或59所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:58或59所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQID NO:58或59所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58或59所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:58或59所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQID NO:58或59所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:84所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:90所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分还包含重链恒定区、轻链恒定区、Fc区或其组合。一些实施方案中，轻链恒定区是κ或λ链恒定区。一些实施方案中，第一结合部分是IgG、IgM、IgA、IgE或IgD其中一种同种型，或其片段。一些实施方案中，同种型是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4，或其片段。一些实施方案中，第一结合部分中重链恒定区的C-末端被截短。一些实施方案中，IgG1或IgG4型的第一结合部分中重链恒定区的C-末端缺少氨基酸残基G和K。没有限制地，所述第一结合部分是嵌合抗体、人源化抗体或是全人源抗体。在某一方面，所述第一结合部分是全人源化抗体。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含重链和/或轻链。
一些实施方案中，所述重链包含如SEQ ID NO:71或72所示的氨基酸序列，或与SEQID NO:71或72所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:71或72所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或
所述轻链包含如SEQ ID NO:73或74所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:73或74所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:73或74所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链包含如SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链包含如SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述第一结合部分的重链包含如SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链包含如SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链包含如SEQ ID NO:71中第1位氨基酸至第450位氨基酸或SEQ ID NO:72中第1位氨基酸至第451位氨基酸所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:71中第1位氨基酸至第450位氨基酸或SEQ ID NO:72中第1位氨基酸至第451位氨基酸所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:71中第1位氨基酸至第450位氨基酸或SEQ ID NO:72中第1位氨基酸至第451位氨基酸所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或
所述第一结合部分的轻链包含如SEQ ID NO:73或74所示的氨基酸序列，或与SEQID NO:73或74所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:73或74所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链包含如SEQ ID NO:71中第1位氨基酸至第450位氨基酸或SEQ ID NO:72中第1位氨基酸至第451位氨基酸所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链包含氨基酸序列如SEQ ID NO:73或74所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述第一结合部分的重链包含如SEQ ID NO:71中第1位氨基酸至第450位氨基酸所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链包含如SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述第一结合部分的重链包含如SEQ ID NO:72中第1位氨基酸至第451位氨基酸所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链包含如SEQ IDNO:74所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分包含2条序列相同的重链和2条序列相同的轻链。
2)连接子
一些实施方案中，所述连接子为包含甘氨酸和丝氨酸的多肽。
一些实施方案中，所述连接子的序列为(GmS)n，其中每个m独立为2、3、4或5，n独立为1、2、3、4或5。一些实施方案中，所述连接子的序列为(GGGGS)n，所述n独立为1、2、3、4或5。一些实施方案中，所述连接子为GGGGS。一些实施方案中，所述连接子为(GGGGS)2，如SEQ IDNO:65所示。一些实施方案中，所述连接子为(GGGGS)3。一些实施方案中，所述连接子为(GGGGS)4，如SEQ ID NO:63所示。一些实施方案中，所述连接子为(GGGGS)5，如SEQ ID NO:64所示。
3)结合spike蛋白的第二结合部分
一些实施方案中，所述第二结合部分为单域抗体。
一些实施方案中，所述第二结合部分为单域抗体，且包含：
(a)HCDR1，其包含如SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；(b)HCDR2，其包含如SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；和/或(c)HCDR3，其包含如SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体。
一些实施方案中，所述第二结合部分为单域抗体，且包含：
(a)HCDR1，其包含如SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；(b)HCDR2，其包含如SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；和(c)HCDR3，其包含如SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体。
一些实施方案中，所述第二结合部分为单域抗体，且包含：
(a)HCDR1，其包含如SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列；(b)HCDR2，其包含如SEQ IDNO:67所示的氨基酸序列；和(c)HCDR3，其包含如SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述单域抗体为VHH。
一些实施方案中，所述单域抗体包含如SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列，或与SEQID NO:69所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:69所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第二结合部分为单域抗体，且包含如SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列。
4)双特异抗体
一些实施方案中，所述双特异抗体包含上述结合spike蛋白的第一结合部分以及结合spike蛋白的第二结合部分，通过上述连接子连接。
一些实施方案中，所述双特异抗体包含以下特征：
所述第一结合部分至少包含如SEQ ID NO:1或2所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3或4所示的HCDR2、如SEQ ID NO:5-42任一项所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43或44所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45或46所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47或48所示的LCDR3中的一个、两个、三个、四个、五个或全部；和/或
所述第二结合部分为VHH，所述第二结合部分至少包含如SEQ ID NO:66所示的HCDR1、如SEQ ID NO:67所示的HCDR2、如SEQ ID NO:68所示的HCDR3中的一个、两个或三个；和/或
所述第一结合部分的C-末端通过连接子与第二结合部分的N-末端进行连接，所述第一结合部分的C-末端为第一结合部分中重链的C-末端或轻链的C-末端；和/或
所述连接子的氨基酸序列为(GGGGS)n，所述n独立为1、2、3、4或5。
一些实施方案中，所述双特异抗体包含以下特征：
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1或2所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3或4所示的HCDR2、如SEQ ID NO:5-42任一项所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43或44所示的LCDR1、如SEQID NO:45或46所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47或48所示的LCDR3；和/或
所述第二结合部分为VHH，所述第二结合部分包含如SEQ ID NO:66所示的HCDR1、如SEQ ID NO:67所示的HCDR2、如SEQ ID NO:68所示的HCDR3；和/或
所述第一结合部分的C-末端通过连接子与第二结合部分的N-末端进行连接，所述第一结合部分的C-末端为第一结合部分中重链的C-末端或轻链的C-末端；和/或
所述连接子的序列为(GGGGS)n，所述n独立为1、2、3、4或5。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58或59所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:58或59所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:58或59所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:84所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:90所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，第一结合部分包含重链恒定区、轻链恒定区、Fc区或其组合。一些实施方案中，轻链恒定区是κ或λ链恒定区。一些实施方案中，第一结合部分是IgG、IgM、IgA、IgE或IgD型，或其片段。一些实施方案中，第一结合部分是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4型，或其片段。一些实施方案中，第一结合部分中重链恒定区的C-末端被截短。一些实施方案中，IgG1或IgG4型的第一结合部分中重链恒定区的C-末端缺少氨基酸残基G和K。一些实施方案中，Fc是变体Fc区。一些实施方案中，相对于亲本Fc区，变体Fc区具有一个或多个氨基酸修饰，如取代、缺失或插入。一些实施方案中，所述第一结合部分为scFV、Fab、Fab’、F(ab)2或F(ab)2’。
一些实施方案中，所述第一结合部分和/或第二结合部分是嵌合抗体、人源化抗体或全人源抗体。
一些实施方案中，所述第一结合部分还包含重链恒定区和/或轻链恒定区。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链恒定区包含如SEQ ID NO:60或61中第1位氨基酸至第328位氨基酸所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:60或61中第1位氨基酸至第328位氨基酸所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:60或61中第1位氨基酸至第328位氨基酸所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或
所述第一结合部分的轻链恒定区包含如SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:62所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:62所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链恒定区包含如SEQ ID NO:60中第1位氨基酸至第328位氨基酸所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链恒定区包含如SEQID NO:62所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述第一结合部分的重链恒定区包含如SEQ ID NO:61中第1位氨基酸至第328位氨基酸所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链恒定区包含如SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链恒定区包含如SEQ ID NO:60或61所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:60或61所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:60或61所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或
所述第一结合部分的轻链恒定区包含如SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:62所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:62所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链恒定区包含如SEQ ID NO:60所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链恒定区包含如SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述第一结合部分的重链恒定区包含如SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链恒定区包含如SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第二结合部分为VHH。在一些实施方案中，所述第二结合部分包含如SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:69所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:69所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
一些实施方案中提供了一种双特异抗体，所述双特异抗体包含第一结合部分和单域抗体，且包含以下特征：
所述第一结合部分包括重链和轻链；所述第一结合部分的重链包含如SEQ ID NO:72中第1位氨基酸至第451位氨基酸所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:72中第1位氨基酸至第451位氨基酸所示的序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:72中第1位氨基酸至第451位氨基酸所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或
所述第一结合部分的轻链包含如SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列，或与SEQ IDNO:74所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:74所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或
所述第一结合部分的重链的C-末端通过如SEQ ID NO:63所示连接子与单域抗体进行连接；和/或
所述单域抗体包含如SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:69所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:69所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链包含如SEQ ID NO:72中第1位氨基酸至第451位氨基酸所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链包含如SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列；第一结合部分的重链的C-末端(即CH3末端)通过如SEQ ID NO:63所示连接子与单域抗体进行连接，所述单域抗体包含如SEQ ID NO:69所示的序列。
一些实施方案中提供了双特异抗体，所述双特异抗体包含第一结合部分和单域抗体，且包含以下特征：
所述第一结合部分包含重链和轻链；所述第一结合部分的重链包含如SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:72所示的序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:72所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或
所述第一结合部分的轻链包含如SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列，或与SEQ IDNO:74所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:74所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或
所述第一结合部分的轻链的C-末端通过如SEQ ID NO:64所示连接子与单域抗体进行共价连接；和/或
所述单域抗体包含如SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:69所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:69所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述第一结合部分的重链包含如SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列，所述第一结合部分的轻链包含如SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列；第一结合部分的轻链的C-末端(即CH3末端)通过如SEQ ID NO:64所示连接子与单域抗体进行连接，所述单域抗体包含如SEQ ID NO:69所示的序列。
一些实施方案中，双特异抗体包含第一多肽和第二多肽。一些实施方案中，双特异抗体包含2条序列相同的第一多肽和2条序列相同的第二多肽。
一些实施方案中，所述第一多肽从N-端至C-端依次包含第一结合部分的重链、连接子、单域抗体，或由其组成；所述第二多肽包含轻链，或由其组成。
一些实施方案中，所述第一多肽包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，或与SEQID NO:77所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:77所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列，或由其组成；和/或
所述第二多肽包含如SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:74所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:74所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列，或由其组成。
一些实施方案中，所述第一多肽包含如SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列，所述第二多肽包含如SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述双特异抗体为2F8-VH-VHH18。
一些实施方案中，所述第一多肽包含重链，或由其组成；所述第二多肽从N-端至C-端依次包含第一结合部分的轻链、连接子、单域抗体，或由其组成。
在一些实施方案中，所述第一多肽包含如SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:72示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:72示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的的氨基酸序列，或由其组成；和/或
所述第二多肽包含如SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:78所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:78所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的的氨基酸序列，或由其组成。
一些实施方案中，所述第一多肽包含如SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列，所述第二多肽包含如SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述双特异抗体为2F8-VL-VHH18。
一些实施方案中，所述双特异抗体为分离的双特异抗体。一些实施方案中，分离的双特异抗体为单克隆抗体。一些实施方案中，所述双特异抗体为双特异单克隆抗体。
一些实施方案中，所述双特异抗体第一结合部分特异性结合Spike蛋白。一些实施方案中，所述双特异抗体第二结合部分特异性结合Spike蛋白。
单域抗体
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体为单域抗体，所述单域抗体可以结合Spike蛋白。
一些实施方案提供了靶向冠状病毒的单域抗体，所述单域抗体包含：
(a)HCDR1，其包含如SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；(b)HCDR2，其包含如SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；和/或(c)HCDR3，其包含如SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体。
在一些实施方案中，所述单域抗体包含：
(a)HCDR1，其包含如SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；(b)HCDR2，其包含如SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；和(c)HCDR3，其包含如SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体。
在一些实施方案中，所述单域抗体包含如SEQ ID NO:66所示的HCDR1、如SEQ IDNO:67所示的HCDR2和如SEQ ID NO:68所示的HCDR3。
在一些实施方案中，所述单域抗体为VHH。在一些实施方案中，所述单域抗体包含如SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:69所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:69所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述单域抗体包含如SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列，或由其组成。
在一些实施方案中，单域抗体为分离的抗体。在一些实施方案中，单域抗体为分离的单克隆抗体。
重链抗体
一些实施方案中，所述靶向冠状病毒的抗体为重链抗体，所述重链抗体可以结合Spike蛋白。
一些实施方案提供了靶向冠状病毒的重链抗体，重链抗体的可变区包含：
(a)HCDR1，其包含如SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；(b)HCDR2，其包含如SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；和/或(c)HCDR3，其包含如SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体。
在一些实施方案中，所述重链抗体包含：
(a)HCDR1，其包含如SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；(b)HCDR2，其包含如SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体；和(c)HCDR3，其包含如SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列，或其有单一或多个位点取代、缺失或插入的变体。
在一些实施方案中，所述重链抗体的可变区包含如SEQ ID NO:66所示的HCDR1、如SEQ ID NO:67所示的HCDR2和如SEQ ID NO:68所示的HCDR3。
在一些实施方案中，所述重链抗体的可变区包含如SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:69所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:69所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列，或由其组成。
在一些实施方案中，所述重链抗体的可变区包含如SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列，或由其组成。
在一些实施方案中，重链抗体包含可变区、连接子和Fc区。
在一些实施方案中，所述连接子为包含甘氨酸和丝氨酸的多肽。在一些实施方案中，所述连接子的序列为(GmS)n，其中每个m独立为2、3、4或5，n独立为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，所述连接子的序列为(GGGGS)n，所述n独立为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，所述连接子为GGGGS。在一些实施方案中，所述连接子为(GGGGS)2，如SEQ ID NO:65所示。在一些实施方案中，所述连接子为(GGGGS)3。在一些实施方案中，所述连接子为(GGGGS)4，如SEQID NO:63所示。在一些实施方案中，所述连接子为(GGGGS)5，如SEQ ID NO:64所示。
在一些实施方案中，Fc区包含如SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列，或与SEQ IDNO:70所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:70所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
在一些实施方案中，重链抗体包含如SEQ ID NO:79所示的氨基酸序列，或与SEQID NO:79所示序列相比具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:79所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
在一些实施方案中，重链抗体包含如SEQ ID NO:79所示的氨基酸序列。
一些实施方案中，所述抗体制剂为注射制剂。一些实施方案中，所述抗体制剂为皮下注射制剂或静脉注射制剂。
一些实施方案中，本发明提供了一种固体抗体制剂，由以上任一所述的抗体制剂固化而成。一些实施方案中，所述固化为冻干。
一些实施方案中，本发明提供了一种固体抗体制剂，包括靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段的质量份数为1～200份，或1～150份，或10～100份，或10～80份，或10～70份；还包括缓冲剂、稳定剂和表面活性剂中的一种或多种；所述缓冲剂的质量份数为0.5～10份，或0.5～8份，或0.7～8份，或0.8～6份，或1～4份；所述稳定剂的质量份数为1～200份，或1～150份，或20～150份，或20～120份；所述表面活性剂的质量份数为0.05～10份，或0.1～10份，或0.1～5份，或0.2～1份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：1～100份，(2)缓冲剂0.5～10份，(3)稳定剂：1～150份，(4)表面活性剂0.05～10份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：1～100份，(2)组氨酸缓冲剂：0.5～10份，(3)蔗糖：20～200份，(4)吐温80：0.1～10份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：10～100份，(2)组氨酸缓冲剂：0.5～10份，(3)蔗糖：20～200份，(4)吐温80：0.1～10份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：10～80份，(2)组氨酸缓冲剂：0.5～8份，(3)蔗糖：30～150份，(4)吐温80：0.1～5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20～80份，(2)组氨酸缓冲剂：0.5～6份，(3)蔗糖：50～150份，(4)吐温80：0.1～3份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20～70份，(2)组氨酸缓冲剂：0.5～4份，(3)蔗糖：50～120份，(4)吐温80：0.1～2份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：50份，(2)组氨酸缓冲剂：1.9份，(3)蔗糖：100份，(4)吐温80：1份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：70份，(2)组氨酸缓冲剂：1.9份，(3)蔗糖：100份，(4)吐温80：1份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30份，(2)组氨酸缓冲剂：1.9份，(3)蔗糖：100份，(4)吐温80：1份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：50份，(2)组氨酸缓冲剂：1.9份，(3)蔗糖：100份，(4)吐温80：0.75份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：50份，(2)组氨酸缓冲剂：1.9份，(3)蔗糖：100份，(4)吐温80：0.5份。
一些实施方案中，所述组氨酸缓冲剂为组氨酸和组氨酸盐酸盐的组合。
一些实施方案中，本发明提供了一种固体抗体制剂，包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：1～200份，(2)组氨酸缓冲剂：0.5～10份，(3)蔗糖：20～200份，(4)吐温80：0.1～10份，(5)抗氧化剂：0.1～10份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：1～150份，(2)组氨酸：0.1～5份，(3)组氨酸盐酸盐：0.1～5份，(4)蔗糖：20～150份，(5)吐温80：0.1～5份，(6)抗氧化剂：0.1～10份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：1～80份，(2)组氨酸：0.1～5份，(3)组氨酸盐酸盐：0.1～5份，(4)蔗糖：20～150份，(5)吐温80：0.1～5份，(6)抗氧化剂：0.1～10份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：5～50份，(2)组氨酸：0.1～2份，(3)组氨酸盐酸盐：0.1～2份，(4)蔗糖：40～150份，(5)吐温80：0.1～2份，(6)抗氧化剂：0.1～5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30份，(2)组氨酸缓冲剂：1.9份，(3)蔗糖：100份，(4)吐温80：1份，(5)抗氧化剂：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30份，(2)组氨酸缓冲剂：1.9份，(3)蔗糖：100份，(4)吐温80：1份，(5)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：10份，(2)组氨酸：0.85份，(3)组氨酸盐酸盐：1.07份，(4)蔗糖：100份，(5)吐温80：0.6份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20份，(2)组氨酸：0.85份，(3)组氨酸盐酸盐：1.07份，(4)蔗糖：75份，(5)吐温80：0.6份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30份，(2)组氨酸：0.85份，(3)组氨酸盐酸盐：1.07份，(4)蔗糖：75份，(5)吐温80：1份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20份，(2)组氨酸：0.85份，(3)组氨酸盐酸盐：1.07份，(4)蔗糖：100份，(5)吐温80：0.2份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30份，(2)组氨酸：0.85份，(3)组氨酸盐酸盐：1.07份，(4)蔗糖：50份，(5)吐温80：0.6份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：10份，(2)组氨酸：0.85份，(3)组氨酸盐酸盐：1.07份，(4)蔗糖：75份，(5)吐温80：0.2份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：10份，(2)组氨酸：0.85份，(3)组氨酸盐酸盐：1.07份，(4)蔗糖：75份，(5)吐温80：1份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20份，(2)组氨酸：0.33份，(3)组氨酸盐酸盐：0.41份，(4)蔗糖：100份，(5)吐温80：0.6份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：10份，(2)组氨酸：1.38份，(3)组氨酸盐酸盐：1.72份，(4)蔗糖：75份，(5)吐温80：0.6份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20份，(2)组氨酸：0.85份，(3)组氨酸盐酸盐：1.07份，(4)蔗糖：100份，(5)吐温80：1份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：10份，(2)组氨酸：0.85份，(3)组氨酸盐酸盐：1.07份，(4)蔗糖：50份，(5)吐温80：0.6份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30份，(2)组氨酸：0.85份，(3)组氨酸盐酸盐：1.07份，(4)蔗糖：100份，(5)吐温80：0.6份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20份，(2)组氨酸：0.85份，(3)组氨酸盐酸盐：1.07份，(4)蔗糖：50份，(5)吐温80：0.6份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20份，(2)组氨酸：0.85份，(3)组氨酸盐酸盐：1.07份，(4)蔗糖：50份，(5)吐温80：0.2份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20份，(2)组氨酸：0.85份，(3)组氨酸盐酸盐：1.07份，(4)蔗糖：75份，(5)吐温80：0.6份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20份，(2)组氨酸：1.38份，(3)组氨酸盐酸盐：1.72份，(4)蔗糖：75份，(5)吐温80：0.2份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20份，(2)组氨酸：1.38份，(3)组氨酸盐酸盐：1.72份，(4)蔗糖：75份，(5)吐温80：1份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20份，(2)组氨酸：0.85份，(3)组氨酸盐酸盐：1.07份，(4)蔗糖：50份，(5)吐温80：1份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30份，(2)组氨酸：1.38份，(3)组氨酸盐酸盐：1.72份，(4)蔗糖：75份，(5)吐温80：0.6份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20份，(2)组氨酸：1.38份，(3)组氨酸盐酸盐：1.72份，(4)蔗糖：50份，(5)吐温80：0.6份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20份，(2)组氨酸：0.33份，(3)组氨酸盐酸盐：0.41份，(4)蔗糖：75份，(5)吐温80：0.2份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：10份，(2)组氨酸：0.33份，(3)组氨酸盐酸盐：0.41份，(4)蔗糖：75份，(5)吐温80：0.6份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20份，(2)组氨酸：0.33份，(3)组氨酸盐酸盐：0.41份，(4)蔗糖：75份，(5)吐温80：1份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20份，(2)组氨酸：1.38份，(3)组氨酸盐酸盐：1.72份，(4)蔗糖：100份，(5)吐温80：0.6份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30份，(2)组氨酸：0.33份，(3)组氨酸盐酸盐：0.41份，(4)蔗糖：75份，(5)吐温80：0.6份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20份，(2)组氨酸：0.85份，(3)组氨酸盐酸盐：1.07份，(4)蔗糖：75份，(5)吐温80：0.6份，(6)EDTA：0.5份。
一些实施方案中，所述固体抗体制剂包含：(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30份，(2)组氨酸：0.85份，(3)组氨酸盐酸盐：1.07份，(4)蔗糖：75份，(5)吐温80：0.2份，(6)EDTA：0.5份。
在一些实施方案中，提供一种复溶制剂，其中，所述复溶制剂通过用药学上可接受的溶剂(如注射用水)对所述的固体制剂(如冻干制剂)进行重构获得。
在一些实施方案中，提供一种静脉注射液，其中，所述静脉注射液通过用药学上可接受的溶剂(如生理盐水或葡萄糖注射液)对所述的复溶制剂进行稀释获得。
一些实施方案中，本发明提供了本文所述的抗体制剂或固体抗体制剂在制备预防或治疗冠状病毒引起的疾病中的用途。
一些实施方案中，本发明提供了本文所述的抗体制剂或固体抗体制剂在预防或治疗冠状病毒引起的疾病中的用途。
一些实施方案中，本发明提供了一种治疗冠状病毒引起的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的抗体制剂或固体抗体制剂。
一些实施方案中，所述冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV。一些实施方案中，所述冠状病毒为SARS-CoV-2。
一些实施方案中，所述冠病毒引起的疾病包括COVID-19新冠。
一些实施方案中，所述抗体制剂或固体抗体制剂的给药方式可为注射或输液；给药的部位为肠外、静脉、黏膜、舌下、肌肉、皮内、鼻腔、腹腔、动脉内或皮下。
一些实施方案中，所述患者是哺乳动物。一些实施方案中，所述患者是人。
本发明另一方面提供了所述抗体制剂的制备方法，包括将各组分在溶剂中混合制成抗体制剂。
一些实施方案中，所述抗体制剂的制备方法包括以下步骤：
(1)配置缓冲体系；
(2)通过UF/DF超滤，采用步骤(1)制备的缓冲体系对抗体溶液进行超滤换液，然后进行浓缩得到抗体浓缩物；
(3)配制含有缓冲剂、稳定剂、表面活性剂的辅料母液，将辅料母液添加到步骤(2)制备的抗体浓缩物中，得到抗体制剂。
一些实施方案中，所述抗体制剂的制备方法包括以下步骤：
(1)配置缓冲体系；
(2)通过UF/DF超滤，采用步骤(1)制备的缓冲体系对抗体溶液进行超滤换液，然后进行浓缩得到抗体浓缩物；
(3)配制含有缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂的辅料母液，将辅料母液添加到步骤(2)制备的抗体浓缩物中，得到抗体制剂。
本领域公知，抗体可以通过生命系统中的生物技术生产，例如通过培养含有编码目标抗体的基因的宿主细胞进行表达而得到。细胞表达过程常常导致所表达的抗体包括变体，如产生片段或聚体，或某些氨基酸可能脱落、环化、酰胺化、脱酰胺化等。本文所述抗体含量包括此类细胞表达过程形成的变体。如制剂中双特异抗体2F8-VH-VHH18含量包括在用细胞表达时可能产生的变体。一些实施方案中，这些变体为经纯化后依然存在于抗体产品中的变体。抗体中存在的变体的种类和含量可以通过已知方法分析。
本发明通过缓冲剂种类及pH筛选、辅料种类筛选、蛋白浓度筛选等步骤，开发得到具有良好稳定性的靶向冠状病毒的抗体制剂，对于治疗冠状病毒引起的疾病有重要意义。
附图说明
图1为部分本发明抗spike蛋白抗体在ELISA实验中抑制SARS-CoV-2与ACE2结合的曲线图。图1中横坐标表示浓度，纵坐标表示OD值；其中，1表示抗体1，7表示抗体7，8表示抗体8，9表示抗体9，12表示抗体12，18表示抗体18，19表示抗体19，20表示抗体20，21表示抗体21，22表示抗体22。
图2为抗体阻断Spike RBD与ACE2的结合；其中，ACE2对照组中未添加抗体。
图3为抗体阻断病毒侵染小鼠；图中，纵坐标表示肺部病毒滴度。
图4为抗体对小鼠体重的影响；图中，纵坐标表示小鼠体重百分含量，横坐标表示天数。
图5为辅料种类对SEC-HPLC聚体含量的显著性影响分析(P＜0.05代表具有显著性差异)。
图6为聚山梨酯80(T80)/聚山梨酯20(T20)(图6A)和氯化钠(NaCl)/精氨酸(Arg)(图6B)各组SEC聚体分析图。
图7为组分浓度对SEC-HPLC聚体含量(上)和CE-NR片段含量(下)的显著性影响分析(P＜0.05代表具有显著性差异)。
图8为不同蛋白浓度的SEC聚体分析图。
图9为不同蛋白浓度样品SEC-HPLC多聚体变化情况(40℃)。
图10为不同pH点样品SEC-HPLC聚体含量变化趋势(40℃)。
图11为使用0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液配伍24小时后不溶性微粒数。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案，具体实施例不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明理念所做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
除非本文另有定义，与本发明结合使用的科学和技术术语及其缩略语应具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。以下列举了本文中使用的部分术语和缩略语。
抗体：antibody，Ab；免疫球蛋白：immunoglobulin，Ig；重链：heavy chain，HC；轻链：light chain，LC；重链可变区：heavy chain variable domain，VH；重链恒定区：heavychain constant domain，CH；轻链可变区：light chain variable domain，VL；轻链恒定区：light chain constant domain，CL；互补决定区：complementarity determiningregion，CDR，是指抗体的抗原互补结合区；Fab片段：antigen binding fragment，Fab；Fc片段：fragment crystallizable region，Fc；双特异性抗体：Bispecific antibody，BsAb。
本文所用的术语“包含”或“包括”意味着抗体、组合物或方法等包括所列举的元素，例如组份或步骤，但不排除其它。其在本申请中用于描述蛋白质或核酸的序列时，所述蛋白质或核酸可以是由所述序列组成，或者在所述蛋白质或核酸的一端或两端可以具有额外的氨基酸或核苷酸，但仍然具有本发明所述的活性。“基本上由……组成”意味着抗体、组合物或方法等排除对组合的特征有根本影响的其它元素，但不排除对抗体、组合物或方法等无本质上影响的元素。“由……组成”意味着排除未特别列举的元素。由这些过渡术语中的每一者定义的实施方案均在本发明的范围内。举例来说，当组合物被描述为包括成分A、B以及C时，基本上由A、B以及C组成的组合物和由A、B以及C组成的组合物独立地在本发明的范围内。
如本文可互换使用的，术语“抗体”或“免疫球蛋白”包括完整抗体及其任何抗原结合片段(抗原结合部分)或其单链同源物。“抗体”包含至少一条重(H)链和一条轻(L)链。例如，在天然存在的IgG中，这些重链和轻链通过二硫键相互连接，并且有两个成对的重链和轻链，这两个也通过二硫键相互连接。每条重链由重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区组成。重链恒定区包含三个结构域CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(在本文中缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域CL。VH和VL区可进一步细分为超突变区，称为互补决定区(CDR)，其间散布着更为保守的区，称为框架区(FR)或连接(J)区(分别为JH或JL重链和轻链)。每个VH和VL由三个CDR、三个FR和一个J结构域组成，从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、J。重链和轻链的可变区与抗原结合。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，该宿主组织或因子包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)或体液因子诸如经典补体系统的第一组分(CIq)。已表明全长抗体的片段可以执行抗体的抗原结合功能。表示为抗原结合部分或抗体片段的结合片段的实例包括：(i)Fab片段，其是由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，其是包含两个在铰链区通过二硫键连接的Fab片段的二价片段；(iii)Fd片段，其由VH和CH1结构域组成；(iv)Fv片段，其由抗体单臂的VL和VH结构域组成；(v)dAb，其包括VH和VL结构域；(vi)dAb片段(Ward等人.(1989)自然(Nature)341,544-546)，其由VH结构域组成；(vii)dAb，其由VH和VL结构域组成；(viii)分离的互补决定区(CDR)；或(ix)两个或更多个分离的CDR的组合，其可以任选地通过合成接头连接。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由单独的基因编码，但是它们可以使用重组方法通过合成接头连接，从而使它们成为一条蛋白链，其中VL和VH区配对形成单价分子(免疫球蛋白片段的此类单链同源物称为单链Fv(scFv))。此类单链抗体也意在涵盖在术语“抗体”之内。使用本领域技术人员已知的常规技术获得抗体片段，并以与完整抗体相同的通用方式筛选片段的效用。抗原结合部分可以通过重组DNA技术或完整的免疫球蛋白的酶促或化学裂解来产生。除非另有说明，否则本文所述抗体中氨基酸位置的编号(例如Fc区中的氨基酸残基)和目标区(例如CDR)的识别均使用Kabat系统(Kabat,E.A.等人(1991)免疫目的的蛋白质序列(Sequences ofProteinsofImmunological Interest)，第五版，美国卫生与公众服务部(U.S.Department ofHealthand Human Services)，NIH出版号91-3242)。
如本文所用，“分离的”意在指大体上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体。另外，分离的抗体通常大体上不含其他细胞物质和/或化学物质。
本发明所述“治疗”表示减缓、中断、阻止、控制、停止、减轻、或逆转一种体征、症状、失调、病症、或疾病的进展或严重性，但不一定涉及所有疾病相关体征、症状、病症、或失调的完全消除。
本发明的组合物可以处于多种形式。这些形式例如包括液体、半固体和固体剂型，如液态溶液剂(例如，可注射用溶液剂和可输注溶液剂)、分散体剂或混悬剂、脂质体剂和栓剂。优选的形式取决于预期的施用模式和治疗用途。常见的优选组合物处于可注射用溶液剂或可输注溶液剂形式。优选的施用模式是肠胃外(例如，静脉内、皮下、腹内、肌内)。在一个优选实施方案中，通过静脉内输注或注射施用抗体。在另一个优选实施方案中，通过肌内或皮下注射施用抗体。
如本文所用，术语“核酸分子”意在包括DNA分子和RNA分子。核酸分子可是单链或双链的，但优选是双链DNA。
如本文所用，术语“载体”意在指能够转运已与其连接的另一核酸的核酸分子。一种载体是“质粒”，其是指环状双链DNA环，其中可以连接其他DNA片段。另一种载体是病毒载体，其中可以将另外的DNA片段连接到病毒基因组中。某些载体能够在其已经引入的宿主细胞(例如，具有细菌复制起点的细菌载体和游离基因的哺乳动物载体)中自主复制。在导入宿主细胞后，其他载体(例如，非游离基因的哺乳动物载体)可以融入宿主细胞的基因组中，从而与宿主基因组一起复制。此外，某些载体能够指导与其可操作连接的基因的表达。此类载体在本文中称为“重组表达载体”(或简称为“表达载体”)。通常，在重组DNA技术中有用的表达载体通常是质粒的形式。术语“质粒”和“载体”可以互换使用。然而，也可以考虑发挥等效功能的其他形式的表达载体，诸如病毒载体(例如复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)。
如本文所用，术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”、和“宿主细胞培养物”可互换使用，术语“重组宿主细胞”(或简称为“宿主细胞”)意在指已将重组表达载体引入其中的细胞。应当理解，此类术语不仅意在指特定的对象细胞，而且还指此细胞的后代。因为由于突变或环境影响，在后代中可能发生某些修饰，所以此种后代实际上可能与亲本细胞不同，但仍包括在本文所用的术语“宿主细胞”的范围内。
本文所用术语“抗原结合部或抗原结合位点”是指抗体结构中决定抗原结合能力的部分。本领域技术人员能够理解，抗体结构中决定抗原结合能力的主要部分是CDR，因此CDR也是抗原结合部的核心组成部分。在双特异性抗体构建中，“抗原结合部”的例子包括但不限于单链抗体(scfv)或Fab片段。
本文所用术语“双特异性抗体”、“双特异抗体”是指具有结合两种不同抗原能力的抗体，其可以由两个Fc片段以及分别与其融合的两个抗原结合部组成。
“约”或“大约”指相关技术领域技术人员容易知道的相应数值的常规误差范围。在一些实施方式中，本文中提到“约”或“大约”指所描述的数值以及其±10％、±5％、±1％或±0.1％的范围。
本文的“稳定性”、“稳定”，是指包含抗体(包括其抗体片段)的液体制剂中，抗体(包括其抗体片段)在给定的生产、制备、运输和/或贮存条件下不发生、或仅极少地发生聚集、降解或片段化。“稳定”制剂在给定的生产、制备、运输和/或贮存条件下保持生物学活性。可通过例如SEC-HPLC、IEC-HPLC、CE-SDS等技术测量的所述制剂的聚集、降解或片段化程度等，从而评估所述抗体(包括其抗体片段)的稳定性。
需要说明的是，本发明中，如涉及到制剂中含有缓冲液或者缓冲体系，也是指制剂中含有缓冲剂，而通过缓冲剂在所述的制剂中形成缓冲液或缓冲体系。
术语“缓冲剂”，在一些文献中，也被称为缓冲液、缓冲系统或缓冲体系，其包括但不限于有机酸盐，如琥珀酸、醋酸、柠檬酸，抗坏血酸，葡糖酸，碳酸，酒石酸或苯二甲酸及其盐；Tris，thomethamine盐酸盐，或磷酸缓冲剂(又称磷酸缓冲液)。此外，氨基酸及其盐也可以用作缓冲剂。这样的氨基酸组分包括但不限于甘氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、谷氨酸或天冬氨酸。在一些实施方式中，缓冲剂为组氨酸缓冲剂(又称组氨酸缓冲液或His缓冲液)。
本发明中缓冲剂的量，是指组成缓冲剂的缓冲体系中缓冲对的总量。在一些实施方式中，采用摩尔浓度作为缓冲剂的量的单位，其数值指缓冲剂的缓冲体系中缓冲对的摩尔浓度。如，由组氨酸和组氨酸盐酸盐组成的组氨酸缓冲剂作为缓冲剂时，给定浓度的组氨酸缓冲剂(如10mM)是L-组氨酸和L-组氨酸盐酸盐的组合浓度(如L-组氨酸为5mM，L-组氨酸盐酸盐为5mM)。
术语“稳定剂”包括但不限于单糖，例如果糖，麦芽糖，半乳糖，葡萄糖，山梨糖等；二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；和糖醇，如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨糖醇(葡萄糖醇)等；离子稳定剂，它们包括盐，如NaCl或氨基酸组分如精氨酸-HCl、脯氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸。
术语“表面活性剂”包括但不限于吐温(Tween，如吐温20和吐温80)；泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)；Triton；十二烷硫酸钠(SDS)；月桂硫酸钠；辛基配糖物钠盐；月桂基磺基甜菜碱、肉豆蔻基磺基甜菜碱、亚油烯基磺基甜菜碱或硬脂基磺基甜菜碱；月桂基肌氨酸、肉豆蔻基肌氨酸、亚油烯基肌氨酸或硬脂基肌氨酸；亚油烯基甜菜碱、肉豆蔻基甜菜碱或鲸蜡基甜菜碱；月桂酰胺基丙基甜菜碱、椰油酰胺基丙基甜菜碱、亚油酰胺基丙基甜菜碱、肉豆蔻酰胺基丙基甜菜碱、棕榈酰胺基丙基甜菜碱或异硬脂酰胺基丙基甜菜碱(例如月桂酰胺基丙基)；肉豆蔻酰胺基丙基二甲胺、棕榈酰胺基丙基二甲胺或者异硬脂酰胺基丙基二甲胺；甲基椰油酰基牛磺酸钠或甲基油基牛磺酸二钠；聚乙二醇，聚丙二醇，和乙烯与丙烯二醇的共聚物(例如Pluronics，PF68等)；等等。在一些实施方式中，表面活性剂为吐温80(Tween 80)。吐温也称作聚山梨酯(例如，吐温20称作聚山梨酯20，吐温80称作聚山梨酯80)。
本发明所述的制剂可以用所述辅料或其水合物配制。比如组氨酸盐酸盐，又称盐酸组氨酸，可以是无水组氨酸盐酸盐，也可以是组氨酸盐酸盐水合物，如组氨酸盐酸盐一水合物。如“5mM组氨酸盐酸盐”，为5mmol组氨酸盐酸盐或组氨酸盐酸盐一水合物溶解在溶剂里形成1L溶液；1.06mg组氨酸盐酸盐一水合物，包括1.06mg组氨酸盐酸盐一水合物或相应量的组氨酸盐酸盐。另如海藻糖，可以是无水海藻糖，也可以是海藻糖水合物，如海藻糖二水合物。
术语“哺乳动物”指分类为哺乳动物的任意一种动物，包括但不限于人、狗、马、猫、兔、猪、牛、鼠等。在一些实施方式中，哺乳动物是人。
本文中，CDR采用Kabat编码系统。
本文中，SARS-CoV-2同2019-nCoV，为新型冠状病毒。
实施例1靶向冠状病毒的抗体的制备
示例性抗体1-24和2F8的可变区和恒定区组成见表1，重链可变区的框架区和CDR区组成见表2，VH与CH(如SEQ ID NO:61所示)组成抗体的重链，VL与CL(如SEQ ID NO:62所示)组成抗体的轻链；其中，抗体2F8(单特异抗体)含有两条序列相同的重链(如SEQ ID NO:72所示)和两条序列相同的轻链(如SEQ ID NO:74所示)，其重链对应的核酸序列如SEQ IDNO:75所示，其轻链对应的核酸序列如SEQ ID NO:76所示；单域抗体VHH18的氨基酸序列如SEQ ID NO:69所示；重链抗体VHH18-Fc含有2条序列相同的重链(如SEQ ID NO:79所示)，重链由单域抗体、连接子L3(GGGGSGGGGS，如SEQ ID NO:65所示)和Fc组成，其重链对应的核酸序列如SEQ ID NO:82所示。双特异抗体2F8-VH-VHH18含有两条序列相同的第一多肽(如SEQID NO:77所示)和两条序列相同的第二多肽(如SEQ ID NO:74所示)，第一多肽由重链(如SEQ ID NO:72中第1位氨基酸至第451位氨基酸所示)、连接子L1(GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS，如SEQ ID NO:63所示)和单域抗体VHH18(如SEQ ID NO:69所示)组成，第二多肽由轻链组成，其第一多肽对应的核酸序列如SEQ ID NO:80所示，其第二多肽对应的核酸序列如SEQID NO:76所示，第一多肽的重链和第二多肽组成双特异抗体2F8-VH-VHH18的第一结合部分，单域抗体为双特异抗体2F8-VH-VHH18的第二结合部分。双特异抗体2F8-VL-VHH18含有2条序列相同的第一多肽(如SEQ ID NO:72所示)和2条序列相同的第二多肽(如SEQ ID NO:78所示)，第一多肽由重链组成，第二多肽由轻链、连接子L2(GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS，如SEQ ID NO:64所示)和单域抗体组成，其第一多肽对应的核酸序列如SEQ ID NO:75所示，其第二多肽对应的核酸序列如SEQ ID NO:81所示，第一多肽的重链和第二多肽的轻链组成双特异抗体2F8-VL-VHH18的第一结合部分，单域抗体为双特异抗体2F8-VL-VHH18的第二结合部分。CDR、框架区、可变区、恒定区和连接子的氨基酸序列见表3；单域抗体和重链抗体的氨基酸序列见表4；示例性单特异抗体的氨基酸序列见表5；抗体2F8的核酸序列见表6；双特异抗体的氨基酸序列见表7；双特异抗体、重链抗体的核酸序列见表8。
表1.抗spike蛋白抗体(单特异抗体)的可变区和恒定区组成
抗体编号 VHSEQ ID NO CH SEQ ID NO VL SEQ ID NO CL SEQ ID NO
1 83 61 58 62
2 84 61 58 62
3 85 61 58 62
4 86 61 58 62
5 87 61 58 62
6 88 61 58 62
7 89 61 58 62
8 90 61 58 62
9 91 61 58 62
10 92 61 58 62
11 93 61 58 62
12 94 61 58 62
13 95 61 58 62
14 96 61 58 62
15 97 61 58 62
16 98 61 58 62
17 99 61 58 62
18 100 61 58 62
19 101 61 58 62
20 102 61 58 62
21 103 61 58 62
22 104 61 58 62
23 105 61 58 62
24 56 61 58 62
2F8 57 61 59 62
表2.抗体重链可变区的框架区和CDR区组成
表3.氨基酸序列
表4.单域抗体和重链抗体的氨基酸序列
表5.单特异抗体的氨基酸序列
表6.抗体2F8的核酸序列
表7.双特异抗体的氨基酸序列
表8.双特异抗体、重链抗体的核酸序列
将抗体的DNA序列分别克隆入表达载体，然后稳转CHO细胞，悬浮培养后收获上清，进行ProteinA亲和捕获，阴离子及阳离子层析获得纯度大于95％的抗体。
实施例2抗体与SARS-CoV-2spike蛋白结合活性的检测
针对上述抗体进行ELISA检测，检测方法为：将96孔板(Corning，9018)用spike-RBD-mFC(sino biologicals)包被，并用胶带密封并储存；将板在清洗缓冲液PBST(含0.05％Tween 20的PBS)中清洗3次，之后加入封闭溶液(每孔200μL的10mg/ml BSA，溶剂为清洗缓冲液)；孵育(1小时(h)，37℃)后，将板用清洗缓冲液洗涤3次，然后每孔添加梯度稀释好的样品100μL；孵育(1.5h，37℃)后，将板用清洗缓冲液洗涤，然后加入抗人κ轻链抗体-过氧化物酶偶联物(在封闭溶液中稀释至1:2000，100μL/孔)；将板用清洗缓冲液洗涤，在添加100μLTMB(Tetramethylbenzidine，Biopanda TMB-S-001)底物/孔之前，将测试样品孵育(1h，37℃)；显色10分钟后，加入100μL/孔0.1M H2SO4终止反应，然后在450nm的吸光度下测量96孔板。
通过吸光值计算EC50，各种单特异抗体与SARS-CoV-2Spike蛋白结合的EC50值见表9。
表9.单特异抗体与SARS-CoV-2spike蛋白结合的EC50值
实施例3抗体阻断SARS-CoV-2spike蛋白与血管紧张素转化酶2结合
1)针对上述某些抗体进行竞争Elisa以检测其阻断spike蛋白与血管紧张素转化酶2(ACE2)结合的能力。检测方法为：将96孔板(Corning，9018)用spike-RBD-mFC(sinobiologicals)包被，并用胶带密封并储存4℃过夜；将板在清洗缓冲液(含0.05％Tween 20的PBS)中清洗3次，之后加入封闭溶液(每孔200μL的10mg/ml BSA，溶剂为清洗缓冲液)；孵育(2h，37℃)后，将板在清洗缓冲液中清洗3次，加入不同浓度的抗体样品，然后加入生物素化的血管紧张素转化酶2(50ng/ml)；孵育(1h，37℃)后，将板用清洗缓冲液洗涤3次，然后每孔添加100μL链霉亲和素过氧化物酶偶联物(在封闭溶液中稀释1:10,000)，孵育(1h，37℃)后，将板用清洗缓冲液洗涤，加100μL/孔TMB底物；显色10分钟后，加入50μL/孔0.1M H2SO4终止反应，在450nm的吸光度下测量吸光值。
上述各种抗体阻断COVID-19spike蛋白与ACE2结合的曲线图见图1。
2)采用SPR(表面等离子共振)技术进行检测：先将100nM biotinylated spikeRBD(Acrobiosystems，SPD-C82E9)蛋白结合在streptavidin探针上，结合了biotinylatedspike RBD的探针与100nM抗体溶液进行孵育，将捕获了抗体的探针与100nMACE2(近岸生物，C419)蛋白进行孵育，以便检测已经结合了抗体的spike RBD蛋白是否还可以与溶液中的ACE2进行结合。
如图2显示，抗体2F8和2F8-VH-VHH18可阻断ACE2与spike RBD的结合，抗体VHH18-Fc可部分阻断ACE2与RBD的结合。
实施例4抗体与spike蛋白亲和力的测定
BiaCore T200(GE Healthcare)(生物分子相互作用分析)在25℃进行检测：采用ProteinA芯片进行检测，抗体使用1×HBS EP+进行稀释(0.1M HEPES，1.5M NaCl，0.03MEDTA，再补充0.005％表面活性剂P20)，以10μl/min的流速通过实验流路(Fc2、Fc4)，进行捕获；之后流速调为30μl/min，依次分析不同浓度Spike S1 RBD及突变体的稀释液(0nM、3.125nM、6.25nM、12.5nM、25nM和50nM，用1×HBS EP+稀释)，同时流经实验流路(Fc2、Fc4)和参比流路(Fc1、Fc3)表面，进行结合、解离，最后进pH 1.5Glycine缓冲液对芯片进行再生并进入下一个循环。在BiaCore DataAnalysis软件上使用1:1Langmuir结合模型计算动力学常数(Ka为结合速率，Kd为解离速率，KD为结合解离平衡常数)。
如表10-12所示，抗体2F8、2F8-VL-VHH18、2F8-VH-VHH18和VHH18-Fc与Spike S1RBD及其突变体的结合力良好。
表10.抗体与Spike S1 RBD(Acrobiosystems，SPD-C52H3)的亲和力常数
抗体 Ka(1/Ms) Kd(1/s) KD(M)
2F8 4.7E+07 1.23E-03 2.61E-11
2F8-VL-VHH18 2.37E+07 5.39E-04 2.27E-11
VHH18-Fc 8.17E+04 4.14E-04 5.07E-11
表11.抗体与三聚体spike trimer(Acrobiosystems，SPN-C52H8)的亲和力常数
抗体 Ka(1/Ms) Kd(1/s) KD(M)
2F8 4.44E+07 2.45E-06 5.51E-14
2F8-VL-VHH18 1.36E+06 6.41E-07 4.78E-13
VHH18-Fc 4.78E+05 3.75E-04 7.85E-10
表12.抗体2F8-VH-VHH18与抗原结合的亲和力常数(NA表示无，WT表示野生型，RBDmonomer即Spike S1 RBD)
实施例5抗体的结合活性的检测
1)将spike RBD蛋白(Acrobiosytems，SPD-C52H3)，P.1.突变株S1蛋白(义翘神州，40591-V08H14)，B.1.351突变株S1蛋白(义翘神州，40591-V08H15)，B.1.617突变株(义翘神州，40592-V08H88)，B.1.1.7突变株(义翘神州，40591-V08H8)，D614G突变株(近岸生物，DRA57)，Omicron BA.1RBD，Omicron BA.2RBD稀释至2μg/ml，每孔100μl置于96孔板(Corning，9018)中，4℃包被过夜；将96孔板在清洗缓冲液PBST(含0.05％Tween-20的PBS缓冲液)中清洗3次，之后加入封闭溶液(每孔200μL 3mg/ml BSA，溶剂为清洗缓冲液)，37℃孵育2h；然后，将96孔板用清洗缓冲液洗涤3次，每孔添加梯度稀释的抗体溶液100μL，37℃孵育1.5h后；将96孔板用清洗缓冲液洗涤5次，加入100μL的抗人κ轻链抗体-过氧化物酶偶联物(在封闭溶液中稀释至1:2000)，37℃孵育1h；将96孔板用清洗缓冲液洗涤8次，再添加100μLTMB(Tetramethylbenzidine，Biopanda TMB-S-001)底物进行显色；显色10-15min后，加入50μL0.1 M H2SO4终止反应，450nm的吸光度下测量96孔板的光吸收值。
如表13所示，抗体VHH18-Fc、2F8-VH-VHH18和2F8能结合spike RBD蛋白及突变株蛋白；结果显示，抗体2F8-VH-VHH18与spike RBD结合的EC50值约为10ng/ml。
表13.抗体的结合活性EC50(ng/ml)
抗原 VHH18-Fc 2F8-VH-VHH18 2F8
spikeRBD蛋白 265.8 10.33 12.32
P.1(Gamma).突变株S1蛋白 14.19 41.6 16.13
B.1.351(Beta)突变株S1蛋白 16 40.54 16.61
B.1.617突变株RBD蛋白 10.4 46.91 17.95
B.1.1.7(Alpha)突变株S1蛋白 5.434 16.87 6.753
D614G突变株S1蛋白 17.2 43.38 18.26
OmicronBA.1RBD 92.06 48.94 67.30
OmicronBA.2RBD - 18.04 -
注：“-”表示未检测。
2)采用上述方法检测抗体2F8-VH-VHH18与spike RBD或其变体的结合活性，结果如表14所示：抗体2F8-VH-VHH18能结合spike RBD蛋白及多种突变株蛋白。
表14.抗体的结合活性EC50(pM)
突变位点 突变类型 EC50
Wildtype NA 270
Spiketrimer NA 260
HV69-70deletion,Y144deletion,N501Y,A570D,D614G,P681H Alpha 250
K417N,E484K,N501Y,D614G Beta,Gamma 220
L452R,T478K Delta 260
L452R,E484Q B.1.617.1(kappa) 250
W436R 突变株 280
N354D,D364Y 突变株 200
V367F 突变株 260
N501Y 突变株 250
K417N 突变株 250
D614G 突变株 220
实施例6抗体抑制假病毒侵染ACE2+293细胞
1)本实验是从体外评估抗体抑制spike-pseudotyped假病毒(吉满生物)侵染表达ACE2细胞(即ACE2+293细胞)的能力。采用ACE2+293细胞检测抗体抑制带有荧光素酶基因的SARS-CoV-2假病毒侵染细胞的能力。其中，野生型假病毒株WT的货号为GM-0220PV07(吉满生物)，突变株1(E484K)的货号为GM-0220PV35(吉满生物)，突变株2(W436R)的货号为GM-0220PV26(吉满生物)，突变株3(B.1.1.7/VUI-202012/01del 145Y)的GM-0220PV33(吉满生物)，突变株4(B.1.1.7/VUI-202012/01del 144Y/145Y)的货号为GM-0220PV34(吉满生物)，突变株5(B.1.351/501Y.V2,Beta)的货号为GM-0220PV32-96T(吉满生物)，突变株6(D614G)的货号为GM-0220PV14(吉满生物)，突变株7(D614G,D936Y)(GM-0220PV19,吉满生物)，突变株8(D839Y)(GM-0220PV6,吉满生物)，突变株9(V483A)(GM-0220PV17,吉满生物)，突变株10(D614G,A831V)(GM-0220PV24,吉满生物)，突变株11(W436R)(GM-0220PV26,吉满生物)，突变株12(E484K+K417N+N501Y)(GM-0220PV31,吉满生物)，突变株13SARS-COV-2Spike(B.1.1.529,Omicron)(GM-0220PV84，吉满生物)，突变株14(K417N)(GM-0220PV30,吉满生物)，突变株15(N501Y,D614G)(GM-0220PV29,吉满生物)，突变株16(N354D,D364Y)(GM-0220PV13,吉满生物)。
假病毒抑制能力检测方法为：抗体稀释至4μg/ml，后4倍梯度稀释，按照每孔50μl体积转移至96孔检测板中，待用；将不同突变株的假病毒原液分别用含有10％FBS的DMEM培养基进行稀释，将稀释后的假病毒溶液按照25μl每孔转移至上述含有抗体的96孔板中，混匀后室温静置1h；将ACE2+293细胞用0.25％Trypsin-EDTA(Gibco，25200-072)消化后计数，将细胞密度调至4×105cells/ml，按照每孔50μl体积将细胞加入到上述96孔检测板中，37℃培养箱培养48h；每孔加入50μl Bio-Lite luciferase assay system(诺维赞，DD1201-03)检测试剂，静置3分钟后进行读数，并根据读数计算抑制率：抑制率＝[1-(样品组-空白对照组)/(阴性对照组组-空白对照组)]×100％；其中，阴性对照组添加假病毒溶液且不添加抗体，空白对照组不添加假病毒溶液。
ACE2+293细胞的构建方法为：将HEK293细胞(ACS-4500TM，ATCC)用含10％FBS的DMEM完全培养基培养，采用lipofectamine 2000transfection reagent(Thermo Fisher，11668019)进行ACE2表达质粒(义翘神州，HG10108-M)的转染，之后通过潮霉素(200μg/ml)的加压筛选和流式分选(采用10μg/ml anti-ACE2和PE偶联的Anti-Human IgG-Fc)，细胞继续扩增挑选出PE阳性率>90％的单克隆进行下一步扩增，筛选出表达ACE2的HEK293细胞，即ACE2+293细胞。
结果显示，抗体VHH18-Fc对突变株2的IC50为327.4ng/ml；如表15所示，2F8-VH-VHH18、2F8-VL-VHH18和2F8可有效地抑制假病毒侵染细胞。
表15.抗体对假病毒的IC50(ng/ml)
2)采用上述方法检测抗体2F8-VH-VHH18抑制假病毒的侵染活性，结果如表16所示：2F8-VH-VHH18可有效地抑制多种假病毒侵染细胞。
表16.抗体对假病毒的IC50(pM)
实施例7抗体抑制真病毒
在BSL-3实验室将待测抗体进行梯度稀释(初始浓度为60nM，3倍梯度稀释)，将抗体稀释液与200PFU SARS-CoV-2野生型新冠病毒粒子(病毒株编号：2019-nCoV/IQTC01/human/2020/Guangzhou，GenBank为MT123290.1)或SARS-CoV-2Delta(来源于广东省疾病预防控制中心)等体积混合，同时设立无抗体的病毒对照组和无病毒的细胞对照组；每实验组设置3个复孔，37℃静置1h；吸弃96孔板中的非洲绿猴肾细胞系Vero E6细胞(ATCC CRL-1587)的上清液，取50μl孵育后的病毒抗体混合物转移至Vero E6细胞板中，放置于细胞培养箱中37℃，孵育1小时；吸弃Vero E6细胞板中上清液，加入100μl 37℃预热的DMEM培养基(含1.6％CMC(羧甲基纤维素))，放置于37℃细胞培养箱培养24h；24h后取出细胞板，加入200μl的4％PFA(多聚甲醛溶液)，4℃过夜孵育固定灭活病毒及细胞；第二天，吸弃上清后更换新鲜4％PFA，将96孔细胞板带入BSL-2实验室进行后续实验；使用FRNT50(plaque/focusreduction neutralization test(P/FRNT))实验进行检测：破膜、封闭后分别使用SARS-CoV-2N rabbitpolyclonal antibody(北京义翘神州，货号为40143-T62)和HRP goat-antirabbit IgG(Jackson，货号为111-035-003)作为一抗和二抗，依次进行孵育；洗涤干净后使用True blue进行显色；Immuno ELISAPOT上机读取结果，Graphpad软件进行数据分析。
结果显示，抗体VHH18-Fc、2F8-VH-VHH18和2F8-VL-VHH18可有效地抑制SARS-CoV-2野生型真病毒侵染细胞：抗体VHH18-Fc对应的IC50值为23.63nM，抗体2F8-VH-VHH18对应的IC50值为0.03nM，抗体2F8-VL-VHH18对应的IC50值为0.033nM；抗体2F8-VH-VHH18可有效地抑制SARS-CoV-2Delta真病毒侵染细胞，抗体2F8-VH-VHH18对应的IC50值为0.09nM。
实施例8小鼠体内阻断真病毒药效试验
在BSL-3实验室使用转染hACE2(adenovirus(Ad5-hACE2))的Balb/c雌性小鼠(湖南斯莱克景达实验动物有限公司)进行病毒侵染试验，分为5组，每组12只；G1组：小鼠滴鼻感染105个新冠病毒(病毒株编号：2019-nCoV/IQTC01/human/2020/Guangzhou，GenBank为MT123290.1)后给药PBS作为对照；G2组：小鼠腹腔注射1mg抗体2F8-VH-VHH18，24小时(h)后进行滴鼻105个感染新冠病毒；G3组：小鼠滴鼻感染105个新冠病毒，18小时后进行腹腔注射1mg抗体2F8-VH-VHH18；G4组：小鼠滴鼻给予1mg抗体2F8-VH-VHH18，24小时后进行滴鼻感染105个新冠病毒。在感染新冠病毒后第3天，每组取4只小鼠的肺组织进行匀浆，FRNT方法检测小鼠肺部活病毒滴度。每组小鼠在感染病毒和注射抗体后每天进行体重检测，共检测14天。
1)如图3所示，G2组、G3组和G4组均能阻断新冠病毒侵染肺组织。
2)如图4所示，G2组和G4组小鼠的体重均未发生明显波动，G3组小鼠的体重在前4天发生明显下降，后恢复至正常水平。
实施例9抗体制剂缓冲液种类及pH筛选
不同缓冲液的配制见下表17：
表17.不同缓冲液的配制
分别取抗体2F8-VH-VHH18样品超滤换液得5个不同缓冲液样品。将换液后的样品稀释到抗体浓度10mg/mL。
表18.五组样品UNcle检测Tm、Tagg数据
表18的数据中，由Tm1值可以看出，His6.0(61.5℃)＞PB6.0(60℃)＞CB6.0(59.9℃)＞PB7.0(59.5℃)＞CB5.0(58.9℃)，由Tagg值可以看出，His6.0(59.82℃)＞PB6.0(58.55℃)＞CB5.0(57.49℃)＞CB6.0(57.33℃)＞PB7.0(57.09℃)，表明在组氨酸(His)、组氨酸盐酸盐(His·HCl)组成的His6.0缓冲体系下抗体2F8-VH-VHH18较稳定。
表19.五组样品UNcle检测DLS数据
由表19可看出，PB7.0、PB6.0、His6.0的PDI＜0.2，粒径均一，且His6.0粒径较小。
表20.五组样品UNcle检测kD、B22数据
kD为正值，说明制剂配方促使蛋白间相互排斥；kD为负值，说明制剂配方促使蛋白间相互吸引。B22为正值，说明蛋白之间相互排斥；B22为负值，说明蛋白间相互吸引。
结合表20的kD、B22分析，PB6.0的B22为负值，kD为正值，蛋白之间相互吸引，制剂配方将其转换为排斥性相互作用，有可能有聚集的风险；CB6.0、CB5.0的B22为正值，kD为负值，蛋白之间相互排斥，但制剂配方促使其相互吸引，有很大的聚集风险；PB7.0、His6.0的kD、B22均为正值，蛋白表现为相互排斥，不易发生聚集。
实施例10抗体制剂pH(7.5～8)筛选
不同缓冲液的配制见下表21：
表21.不同缓冲液的配制
将抗体2F8-VH-VHH18样品超滤换液至10mM PB7.5、10mM PB8.0的缓冲体系中，将换液后的样品稀释到抗体浓度10mg/mL。
表22.三组样品UNcle检测Tm、Tagg数据
表23.三组样品UNcle检测DLS数据
结合Tm、Tagg以及粒径数据，可以看出His6.0具有最高的Tm及Tagg数值，粒径更小且更均一。综合pH5.0-8.0的检测结果，得出最佳的pH为6.0；缓冲液选由组氨酸和组氨酸盐酸盐组成。
实施例11抗体制剂辅料种类筛选
1.辅料种类筛选试验
本实验8个处方缓冲液均为pH6.0的10mM His缓冲液，抗体2F8-VH-VHH18浓度均为10mg/mL，设计8个筛选处方见下表24：
表24.处方信息
表25. 8个不同处方样品SEC-HPLC、IEC-HPLC检测结果
选用7天作为考察时间点，从IEC结果看出，随着孵育时间延长，酸峰和碱峰含量均有所上升，但各组之间并无明显差异，SEC聚体显著性分析结果如图5所示，表面活性剂之间、氯化钠与精氨酸之间、蔗糖和海藻糖与甘露醇和山梨醇之间对SEC聚体的影响存在显著性差异，EDTA和甲硫氨酸之间并无明显差异。其中表面活性剂聚山梨酯80对抗体的保护效果优于聚山梨酯20，精氨酸优于氯化钠(如图6所示)，蔗糖和海藻糖对抗体的保护效果优于甘露醇和山梨醇。
综上所述，辅料种类选择蔗糖、聚山梨酯80、EDTA开展关键组分浓度筛选实验。
2.关键组分浓度筛选试验
针对处方中各关键组分的浓度(蛋白浓度、组氨酸缓冲液浓度、蔗糖浓度、聚山梨酯80浓度)，DOE响应曲面实验设计27个处方，具体样品信息如表26所示。其中蛋白浓度有10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL三个水平，组氨酸缓冲液浓度有4mM、10mM、17mM三个水平，蔗糖浓度有50mg/mL、75mg/mL、100mg/mL三个水平，聚山梨酯80(即吐温80)浓度有0.2mg/mL、0.6mg/mL、1.0mg/mL三个水平；EDTA选0.5mg/mL，设计27个筛选处方见下表26：
表26.处方信息
表27. 27个不同处方40℃放置14天样品SEC-HPLC、CE(NR)检测结果
从表27和图7-8可知：蛋白浓度和蔗糖浓度对SEC聚体含量具有显著性影响，聚山梨酯80和蔗糖浓度对CE片段含量具有显著性影响，缓冲液浓度对这两者均无明显影响。随着蛋白浓度升高，SEC聚体含量有所上升，随着蔗糖浓度和聚山梨酯80浓度升高，SEC聚体含量显著下降。蛋白浓度20mg/mL和30mg/mL时，聚山梨酯80含量增加，CE片段含量下降；随着蔗糖浓度增加，CE片段含量上升。虽然蛋白浓度越低，SEC聚体含量越低，但蛋白浓度同时也受给药剂量的限制。
综上所述，初步选用100mg/mL蔗糖、10mM组氨酸缓冲液、1mg/mL聚山梨酯80、0.5mg/mL EDTA加入抗体2F8-VH-VHH18蛋白溶液中。
实施例12蛋白浓度筛选试验
1.本实验设计了3个蛋白浓度：30mg/mL、50mg/mL、70mg/mL。缓冲液为10mM pH6.0His缓冲液。同时，在前面的实验中加入稳定剂EDTA，本实验也兼顾考察EDTA加入与去除是否对蛋白稳定性有影响。具体样品信息如表28所示。
表28.不同蛋白浓度样品信息
表29.不同蛋白浓度样品SEC-HPLC、CE-SDS(NR)检测结果
在液体样品中，随着蛋白浓度从30mg/mL升高至70mg/mL，聚体含量有所增加，如表29和图9，因此兼顾稳定性和给药剂量，选用50mg/mL作为注射用抗体的蛋白浓度；聚体和片段含量在加入EDTA后没有显著降低。因此，选用蛋白浓度50mg/mL、蔗糖100mg/mL、聚山梨酯80含量1mg/mL、不含EDTA的样品开展后续试验。
实施例13 pH值精细筛选试验
从缓冲液种类及pH筛选试验中得出，样品在His6.0缓冲体系时稳定性较好，为给pH定范围，因此设置His缓冲液pH精细筛选实验。pH值设计为：pH5.4、pH5.7、pH6.0、pH6.3、pH6.6，缓冲液为10mM的组氨酸缓冲液，具体样品信息如表30所示。
表30.不同pH点的样品信息
表31.不同pH点样品SEC-HPLC、CE-SDS(NR)、IEC-HPLC检测结果
从表31和图10可以看出，pH值对于SEC聚体的产生影响很大，聚体含量pH6.0小于pH5.7及pH6.3小于pH6.6和pH5.4。从表31可以看出，高温放置后，样品CE和IEC主峰pH6.0时均下降得更少，且pH5.7及pH6.3时非常接近pH6.0。综合SEC、CE(NR)、IEC结果，确认His缓冲液pH6.0条件下抗体具有最佳的稳定性，且pH5.7及pH6.3条件下具有较好的稳定性。
实施例14表面活性剂浓度筛选及剂型确定试验
表面活性剂聚山梨酯80的浓度可能影响制剂稳定性以及稀配稳定性。本实验设计3个聚山梨酯80的浓度：0.5mg/mL、0.75mg/mL、1.0mg/mL，缓冲液均为pH6.0的10mM组氨酸缓冲液。同时，考察液体制剂和冻干制剂对抗体2F8-VH-VHH18蛋白稳定性的影响。具体样品信息如表32所示。
表32.不同含量聚山梨酯80的处方信息
(一)表面活性剂浓度对液体制剂稳定性的影响
表33.不同含量聚山梨酯80样品SEC-HPLC、CE-SDS(NR)、IEC-HPLC检测结果
从表33可以看出，聚山梨酯80的含量变化对液体制剂稳定性的影响并无明显差异，在高温条件下均表现为相似程度的聚体产生、片段产生等变化。
(二)冻干制剂稳定性
冻干制剂在一定程度上能够降低蛋白分子间的相互作用，从而减少聚体生成。同时，冻干过程也可能会影响到制剂的稳定性，下表34处方设置为表32中1.0-T80，检测结果如下。
表34. 1.0-T80样品SEC-HPLC、CE-SDS(NR)、IEC-HPLC检测结果
由表34数据4℃放置7天的液体样品和冻干样品比较可以看出，冻干过程对1.0-T80样品的制剂稳定性并无明显影响；对比40℃高温7天和光照7天冻干和液体的单体和聚体变化，冻干剂型下可显著提高抗体的稳定性，各纯度指标变化均在可控水平。
(三)冻干制剂复溶稀配稳定性
1.冻干剂型吐温80含量筛选
将冻干样品用注射用水复溶至抗体2F8-VH-VHH18浓度为50mg/mL，检测冻干复溶后样品SEC-HPLC、CE-SDS(NR)、IEC-HPLC以及不溶性微粒，考察蛋白溶液在冻干复溶过程的稳定性，结果如表35，表36所示。
表35.冻干样品复溶后SEC-HPLC、CE-SDS(NR)、IEC-HPLC检测结果
表36.冻干样品复溶后不溶性微粒数
从表35可以看出，不同聚山梨酯80含量的SEC单体纯度、CE单体纯度以及IEC单体纯度均无明显差异，且均保持在高水平。
从表36可以看出，不同聚山梨酯80浓度复溶后的冻干样品，检测不溶性微粒数目均符合粒径≥10μm的微粒数目低于6000个/瓶，粒径≥25μm的微粒数目低于600个/瓶标准；加入1.0mg/mL聚山梨酯80的样品，在不同粒径范围的不溶性微粒数目整体较少，说明加入1.0mg/mL聚山梨酯80在冻干复溶过程中更加稳定。
2.稀配试验
用注射用水将冻干样品复溶至抗体2F8-VH-VHH18浓度50mg/mL后，样品分别用0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液稀释到抗体浓度为0.5mg/mL的静脉注射液，常温静置0h、8h、24h，取样检测不溶性微粒，考察蛋白溶液在输液过程中的微粒变化情况。
表37.样品配伍后不溶性微粒数变化
从表37和图11可以看出，使用0.9％氯化钠注射液稀配，聚山梨酯80浓度为0.5mg/mL或0.75mg/mL的处方产生明显的不溶性微粒，加入1.0mg/mL聚山梨酯80的抗体稀配液不溶性微粒在可控的范围内。同时，不同聚山梨酯80含量的抗体稀配至5％葡萄糖注射液中，各组之间的不溶性微粒产生并无明显区别。
综合上述实验，50mg/mL抗体2F8-VH-VHH18、10mM His缓冲液(pH 6.0)、100mg/mL蔗糖、1mg/mL吐温80冻干制剂较优。

Claims (22)

1.一种抗体制剂，包含靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段。
2.如权利要求1所述的抗体制剂，其中，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段的浓度为1～200mg/mL，或1～150mg/mL，或10～100mg/mL，或10～80mg/mL，或10～70mg/mL。
3.一种抗体制剂，包含以下组分：
(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段，
(2)缓冲剂；
(3)稳定剂；
(4)表面活性剂；
所述抗体制剂的pH为3.0～8.0，或4.0～8.0，或5.0～7.0，或6.0±0.3；
或者，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段的浓度为1～200mg/mL，或1～100mg/mL，或10～100mg/mL，或10～80mg/mL，或10～70mg/mL；
或者，所述缓冲剂选自磷酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸、醋酸盐、琥珀酸盐、谷氨酸盐、组氨酸和组氨酸盐，或它们的组合；或者，所述缓冲剂选自磷酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、组氨酸缓冲剂；或者，所述缓冲剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合、柠檬酸钠和柠檬酸的组合、组氨酸和组氨酸盐酸盐的组合；或者，所述缓冲剂的浓度为1～50mM，或1～40mM，或1～30mM，或1～25mM，或1～20mM，或1～15mM；
或者，所述稳定剂选自多元醇、糖类、氨基酸、盐类，或它们的组合；或者，稳定剂选自甘露醇、山梨醇、海藻糖、蔗糖、NaCl和精氨酸盐酸盐，或它们的组合；或者，所述稳定剂的浓度为1～200mg/mL，或1～150mg/mL，或20～150mg/mL，或20～120mg/mL；
或者，所述表面活性剂选自吐温80、吐温20和泊洛沙姆188，或它们的组合；或者，所述表面活性剂的浓度为0.05～10mg/mL，或0.1～10mg/mL，或0.1～5mg/mL，或0.2～1mg/mL。
4.如权利要求1-3任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述抗体制剂还包括抗氧化剂；或者，所述抗氧化剂选自EDTA和甲硫氨酸，或它们的组合；或者，所述抗氧化剂的浓度为0.1～5mg/mL，或0.1～2mg/mL，或0.1～1mg/mL。
5.一种抗体制剂，其特征在于，包含以下组分：
(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：1～100mg/mL；
(2)组氨酸缓冲剂：1～50mM；
(3)蔗糖：20～200mg/mL；
(4)吐温80：0.1～10mg/mL；
所述抗体制剂的pH为3.0～8.0；
或者，所述抗体制剂包含以下组分：
(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：10～80mg/mL；
(2)组氨酸缓冲剂：1～40mM；
(3)蔗糖：30～150mg/mL；
(4)吐温80：0.1～5mg/mL；
所述抗体制剂的pH为4.0～8.0；
或者，所述抗体制剂包含以下组分：
(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20～80mg/mL；
(2)组氨酸缓冲剂：1～20mM；
(3)蔗糖：50～150mg/mL；
(4)吐温80：0.1～3mg/mL；
所述抗体制剂的pH为5.0～7.0；
或者，所述抗体制剂包含以下组分：
(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：20～70mg/mL；
(2)组氨酸缓冲剂：1～15mM；
(3)蔗糖：50～120mg/mL；
(4)吐温80：0.1～2mg/mL；
所述抗体制剂的pH为5.4～6.6，或6.0±0.3，或6.0；
或者，所述抗体制剂包含以下组分：
(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：50mg/mL；
(2)组氨酸缓冲剂：10mM；
(3)蔗糖：100mg/mL；
(4)吐温80：1mg/mL；
所述抗体制剂的pH为5.4～6.6，或6.0±0.3，或6.0；
或者，所述抗体制剂包含以下组分：
(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：70mg/mL；
(2)组氨酸缓冲剂：10mM；
(3)蔗糖：100mg/mL；
(4)吐温80：1mg/mL；
所述抗体制剂的pH为5.4～6.6；或6.0±0.3，或6.0；
或者，所述抗体制剂包含以下组分：
(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30mg/mL；
(2)组氨酸缓冲剂：10mM；
(3)蔗糖：100mg/mL；
(4)吐温80：1mg/mL；
所述抗体制剂的pH为5.4～6.6，或6.0±0.3，或6.0；
或者，所述抗体制剂包含以下组分：
(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：50mg/mL；
(2)组氨酸缓冲剂：10mM；
(3)蔗糖：100mg/mL；
(4)吐温80：0.75mg/mL；
所述抗体制剂的pH为5.4～6.6，或6.0±0.3，或6.0；
或者，所述抗体制剂包含以下组分：
(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：50mg/mL；
(2)组氨酸缓冲剂：10mM；
(3)蔗糖：100mg/mL；
(4)吐温80：0.5mg/mL；
所述抗体制剂的pH为5.4～6.6，或6.0±0.3，或6.0。
6.一种抗体制剂，其特征在于，包含以下组分：
(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：1～100mg/mL；
(2)组氨酸缓冲剂：1～50mM；
(3)蔗糖：20～200mg/mL；
(4)吐温80：0.1～10mg/mL；
(5)抗氧化剂：0.1～10mg/mL；
所述抗体制剂的pH为3.0～8.0；
或者，所述抗体制剂包含以下组分：
(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：1～80mg/mL；
(2)组氨酸：0.1～5mg/mL；
(3)组氨酸盐酸盐：0.1～5mg/mL；
(4)蔗糖：20～150mg/mL；
(5)吐温80：0.1～5mg/mL；
(6)抗氧化剂：0.1～10mg/mL；
或者，所述抗体制剂包含以下组分：
(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：5～50mg/mL；
(2)组氨酸：0.1～2mg/mL；
(3)组氨酸盐酸盐：0.1～2mg/mL；
(4)蔗糖：40～150mg/mL；
(5)吐温80：0.1～2mg/mL；
(6)抗氧化剂：0.1～5mg/mL；
或者，所述抗体制剂包含以下组分：
(1)靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段：30mg/mL；
(2)组氨酸缓冲剂：10mM；
(3)蔗糖：100mg/mL；
(4)吐温80：1mg/mL；
(5)抗氧化剂：0.5mg/mL；
所述抗体制剂的pH为5.4～6.6，或6.0±0.3，或6.0；
所述抗氧化剂选自EDTA和甲硫氨酸。
7.如权利要求1-6任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段结合Spike蛋白，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1或2所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3或4所示的HCDR2、如SEQ ID NO:5-42任一项所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43或44所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45或46所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47或48所示的LCDR3中的一个或多个；或者，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1或2所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3或4所示的HCDR2、如SEQ ID NO:5-42任一项所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43或44所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45或46所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47或48所示的LCDR3。
8.如权利要求7所述的抗体制剂，其特征在于，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ IDNO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:6所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:9所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:15所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:16所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:18所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:19所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:20所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:21所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:22所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:23所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:24所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:25所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:28所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:29所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:30所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:32所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:33所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:34所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:35所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:36所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:37所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:39所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:40所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ IDNO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:41所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ IDNO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含如SEQ ID NO:2所示的HCDR1、如SEQ IDNO:4所示的HCDR2、如SEQ ID NO:42所示的HCDR3、如SEQ ID NO:44所示的LCDR1、如SEQ IDNO:46所示的LCDR2和如SEQ ID NO:48所示的LCDR3。
9.如权利要求7或8所述的抗体制剂，其特征在于，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链可变区和/或轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或所述轻链可变区包含SEQ ID NO:58或59所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:58或59所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:58或59所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
10.如权利要求7-9任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链恒定区和/或轻链恒定区；所述重链恒定区包含如SEQ ID NO:60或61所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:60或61所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:60或61所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或所述轻链恒定区包含如SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:62所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:62所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
11.如权利要求7-10任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和/或轻链；所述重链包含如SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示的重链可变区和如SEQ ID NO:60或61所示的重链恒定区；所述轻链包含如SEQ ID NO:58或59所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:62所示的轻链恒定区。
12.如权利要求7-11任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述靶向冠状病毒的抗体或抗原结合片段包含重链和轻链；所述重链包含SEQ ID NO:71或72所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:71或72所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:71或72所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或所述轻链包含SEQ ID NO:73或74所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:73或74所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:73或74所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
13.如权利要求1-6任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述靶向冠状病毒的抗体为双特异抗体，所述双特异抗体包含结合Spike蛋白的第一结合部分以及结合Spike蛋白的第二结合部分，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1或2所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3或4所示的HCDR2、如SEQ ID NO:5-42任一项所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43或44所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45或46所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47或48所示的LCDR3中的一个或多个；所述第一结合部分的C-末端或N-末端通过连接子与所述第二结合部分连接。
14.如权利要求13所述的抗体制剂，其特征在于，所述连接子为包含甘氨酸和丝氨酸的多肽；或者，所述连接子的序列为(GmS)n，其中每个m独立为2、3、4或5，n独立为1、2、3、4或5；或者，所述连接子的序列为(GGGGS)n，所述n独立为1、2、3、4或5；或者，所述连接子的序列如SEQ ID NO:63-65任一项所示。
15.如权利要求13或14所述的抗体制剂，其特征在于，所述第一结合部分包含如SEQ IDNO:1或2所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3或4所示的HCDR2、如SEQ ID NO:5-42任一项所示的HCDR3、如SEQ IDNO:43或44所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45或46所示的LCDR2和如SEQ IDNO:47或48所示的LCDR3。
16.如权利要求13-15任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:6所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:9所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:15所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:16所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:18所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:19所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:20所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:21所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:22所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:23所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:24所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:25所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:28所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:29所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:30所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:32所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:33所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:34所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:35所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:36所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:37所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:39所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:40所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:3所示的HCDR2、如SEQ ID NO:41所示的HCDR3、如SEQ ID NO:43所示的LCDR1、如SEQ ID NO:45所示的LCDR2和如SEQ ID NO:47所示的LCDR3；或
所述第一结合部分包含如SEQ ID NO:2所示的HCDR1、如SEQ ID NO:4所示的HCDR2、如SEQ ID NO:42所示的HCDR3、如SEQ ID NO:44所示的LCDR1、如SEQ ID NO:46所示的LCDR2和如SEQ ID NO:48所示的LCDR3。
17.如权利要求13-16任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述第一结合部分包含重链可变区和/或轻链可变区；其中
所述第一结合部分的重链可变区包含SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:56、57、83-105任一项所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或
所述第一结合部分的轻链可变区包含SEQ ID NO:58或59所示的氨基酸序列，或与SEQID NO:58或59所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:58或59所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
18.如权利要求13-17任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述第二结合部分包含如SEQ ID NO:66所示的HCDR1、如SEQ ID NO:67所示的HCDR2和如SEQ ID NO:68所示的HCDR3中的一个、二个或三个；或者，所述第二结合部分包含如SEQ ID NO:66所示的HCDR1、如SEQID NO:67所示的HCDR2和如SEQ ID NO:68所示的HCDR3；或者，所述第二结合部分为单域抗体或重链抗体；或者，所述第二结合部分包含如SEQ ID NO:69或79所示的氨基酸序列。
19.如权利要求13-18任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述双特异抗体包含第一多肽和第二多肽；其中
所述第一多肽包含如SEQ ID NO:72或77所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:72或77所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:72或77所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列；和/或
所述第二多肽包含如SEQ ID NO:74或78所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:74或78所示序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:74或78所示序列相比具有一或多个保守氨基酸取代的氨基酸序列。
20.如权利要求1-19任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述抗体制剂为注射制剂；或者，所述抗体制剂为皮下注射制剂或静脉注射制剂。
21.一种固体抗体制剂，其特征在于，由权利要求1-20任一项所述的抗体制剂固化而成；或者，所述固化为冻干。
22.权利要求1-20任一项所述的抗体制剂或权利要求21所述的固体抗体制剂在预防或治疗冠状病毒引起的疾病或制备预防或治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途；
或者，所述冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV；或者，所述冠状病毒为SARS-CoV-2；
或者，所述冠病毒引起的疾病包括COVID-19新冠。
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