CN117979838A - 降低血糖应答以改善睡眠质量和/或后续行为结果的组合物和方法 - Google Patents
降低血糖应答以改善睡眠质量和/或后续行为结果的组合物和方法 Download PDFInfo
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Abstract
一个方面是一种改善睡眠质量和/或后续行为结果的方法。另一个方面是一种治疗、预防和/或降低改善的睡眠质量对其有益的至少一种病症的风险、发病率或严重性中的至少一者的方法。这些方法包括在食用餐食之前的预先确定的时间和/或在食用餐食的同时向个体口服施用组合物。该组合物和该餐食的组合的血糖负荷比该餐食的血糖负荷低，并且为约0.0至约45.0。优选地，该餐食是均衡晚餐，并且该组合物是食物、补充剂或液体饮料，例如即饮型饮料或由粉末重构的饮料。该组合物可含有色氨酸、葡糖苷酶抑制剂、精氨酸‑脯氨酸(AP)二肽、纤维、抗性淀粉、β‑葡聚糖、A‑环糊精、葡糖苷酶、多酚或淀粉酶抑制剂中的一者多者。
Description
本公开整体涉及降低血糖应答从而改善睡眠质量和/或后续行为结果的组合物和方法。更特别地，本公开涉及在食用餐食之前的预先确定的时间和/或在食用餐食的同时施用组合物。组合物和餐食的组合的血糖负荷比餐食本身的血糖负荷低。例如，组合物和餐食的组合具有约0.0至约45.0的血糖负荷。优选地，该餐食是均衡晚餐，并且优选地，该组合物包含降低血糖应答的成分。
背景技术
睡眠是至关重要的生物功能，并且被认为是一生健康和幸福的重要驱动因素。睡眠质量好与脑功能、情绪和精神表现、心脏代谢健康以及免疫性的益处相关联(Alvarez等人，2004年)，而睡眠质量差可导致健康和幸福的负面后果(Hublin等人，2007年)。
典型的睡眠结构由两个部分组成：非快速眼动(NREM；慢波睡眠-SWS)和快速眼动(REM)睡眠。总体上，睡眠质量被认为是由SWS的总持续时间驱动的，而据发现，SWS和REM两者共同促成次日益处，诸如认知改善。SWS和REM与不同的生理状态相关联，包括夜间能量代谢、底物氧化和血糖管理的不同需求。
睡眠质量与次日认知功能、情绪以及活力和能量的感觉密切相关联。从科学观点来看，睡眠一直与人的认知和情绪益处相关联(关于综述，参见Palmer和Alfano，2017年；Rasch和Born，2013年；Walker，2009年)。在不同的睡眠阶段中，已经提出SWS持续时间与声明性记忆更密切相关，而REM睡眠构成了合成抽象信息的能力的基础，该抽象信息诸如在新获得的信息(非声明性的；Rasch和Born，2013年；Walker，2009年)中检测模式。关于每个睡眠阶段的作用的更近期的观点已经表明，SWS和REM在新获得的信息的巩固中可能具有互补作用(对于不同的理论，参见Rasch和Born，2013年)。
关于睡眠对次日表现的作用的大部分证据来自睡眠剥夺研究，证据表明，睡眠中断和睡眠剥夺均可负面影响认知各方面，包括声明性记忆、记忆编码和回忆，以及使用现有信息以新方式组合它们的认知灵活性(Walker，2009年)。在受睡眠强烈影响的认知领域中，日间警惕性和主观警觉性水平与睡眠持续时间高度相关(Jewett等人，1999年)。事实上，警惕性任务一直被用作睡眠损失的高度敏感量度(Basner和Dinges，2011年)。此外，睡眠困难可能通过一系列机制对情绪调节具有显著的负面影响，包括降低对接收负面信息时杏仁核激活的下调能力。具体地，研究发现，睡眠剥夺可使得向参与者呈现负面图像时的杏仁核活动增加近60％(综述，Palmer和Alfano，2017年)。
夜间血糖与次日益处之间的关联尚不清楚。在深度睡眠期间通过输注胰岛素以将血糖水平稳定至2.2mmol/L(40mg/dL)而实现的实验诱导的夜间低血糖症与次日更差的记忆相关联(Jauch-Chara等人，2007年)。以类似的方式，其他研究在深度睡眠期间将血糖水平保持在2.3mmol/L至2.7mmol/L(42mg/dL至48mg/dL)的范围内，揭示了幸福水平较低，被概念化为自我报告的活力和满足(轻微症状评价概况；King等人，1998年)。应当指出的是，将夜间血糖与认知/情绪益处联系起来的大多数研究都是在糖尿病患者中进行的。因此，在理解夜间血糖如何与健康人群的次日益处相关联方面存在显著差距。
迄今为止，还没有明确的证据表明晚餐组合物对次日益处的作用以及其可能影响主观和客观认知表现和情绪的机制。
发明内容
缺乏对血糖、碳水化合物代谢和睡眠的因果关系研究。晚间膳食碳水化合物和睡眠质量之间的关联所基于的机制尚不清楚。很少有研究报告在控制膳食或治疗葡萄糖管理条件下，葡萄糖耐量和睡眠参数之间的关联，并且大多数研究使用空腹参数来探索睡眠参数和血糖特性之间的关系。
总之，虽然关于营养素对脑的直接作用以及它们促进睡眠的作用模式的了解有所发展，但是关于膳食缺乏与补充(例如，通过食物、饮料或补充剂)对睡眠质量的影响仍然存在一些科学空白。没有产品显示出葡萄糖对照改善和更好睡眠之间存在联系。因此，本发明人探索了夜间葡萄糖代谢、睡眠质量和次日益处之间的关系，以通过对健康成人的现有技术水平的睡眠和代谢测量的临床研究更好地定义夜间葡萄糖/碳水化合物分布。
在被认为影响睡眠质量的因素中有色氨酸的可用性，色氨酸是一种能够促进放松并促进睡眠开始的氨基酸。晚餐的宏量营养素组合物，并且特别是碳水化合物与蛋白质的比例，与色氨酸穿过血脑屏障和促进褪黑素合成的能力密切相关，这可促进入睡。
事实上，高碳水化合物的餐食通过刺激肌肉吸收竞争性氨基酸，促进色氨酸与大中性氨基酸的比例提高，从而使色氨酸更容易穿过血脑屏障(Gangwisch等人，2020年；Yokogoshi和Wurtman，1986年)。这种现象可解释睡眠之前4小时摄入高碳水化合物餐食对睡眠开始的积极影响(Afaghi等人，2007年)。然而，尽管高碳水化合物餐食促进了更容易的睡眠过渡，但代偿性高胰岛素血症和反调节激素应答可导致睡眠碎片化，并降低睡眠质量。
旨在改善健康个体的睡眠的临床试验已经在全天或睡眠之前常规地施用500mg至7.5g的色氨酸剂量，以促进主要在经历睡眠困难的那些人放松、镇静和更好的睡眠(Silber和Schmitt，2010年)。
然而，没有研究表明，与具有低血糖应答的晚餐一起摄入色氨酸将促进更好的睡眠质量和/或促进后续行为结果。
如本文后面更详细地阐述的，本发明人基于关于夜间宏量营养素组合物和睡眠健康的新科学证据识别了用于在夜间食用从而促进睡眠质量的营养溶液。特定地，新兴科学已经显示出膳食蛋白质和碳水化合物分布对于睡眠质量的重要性，这是通过夜间碳水化合物代谢和涉及睡眠-觉醒循环的脑功能介导的。
低血糖指数(GI)和富含纤维的晚餐饮食，或对晚餐的血糖应答降低(例如，血糖应答降低30％，晚餐的血糖负荷(GL)从55降低至38.5)，将促进更好的睡眠质量和次日对有睡眠主诉的普通人群的益处。然而目前，作用机制仍知之甚少。一种识别的作用模式可涉及对晚餐的高血糖应答如何可导致夜间葡萄糖和碳水化合物代谢的干扰，这可降低睡眠质量。高膳食血糖负荷的餐后高血糖和由此产生的代偿性高胰岛素血症可将血浆葡萄糖降低至损害脑葡萄糖的浓度(3.8mmol/L；68mg/dL)，触发自主反调节激素诸如肾上腺素、皮质醇、胰高血糖素和生长激素的分泌。反调节激素应答的症状可包括心悸、震颤、冷汗、焦虑、易怒和饥饿。此外，已经显示出低血糖事件会引起觉醒，并且甚至在健康成人中显著降低睡眠效率(Gais等人，2003年)。
因此，在一个非限制性实施方案中，本发明提供了改善睡眠质量和/或后续行为结果的方法。该方法包括在食用餐食之前的预先确定的时间和/或在食用餐食的同时给个体口服组合物。组合物和餐食的组合的血糖负荷比餐食本身的血糖负荷低。例如，组合物和餐食的组合具有约0.0至约45.0、优选约11至约45、优选约20至约45的血糖负荷，并且比餐食本身的血糖负荷低。
在另一个实施方案中，本公开提供了治疗、预防和/或降低改善的睡眠质量对其有益的至少一种病症的风险、发病率或严重性中的至少一者的方法。该方法包括在食用餐食之前的预先确定的时间和/或在食用餐食的同时给个体口服组合物。组合物和餐食的组合的血糖负荷比餐食本身的血糖负荷低。例如，组合物和餐食的组合具有约0.0至约45.0、优选约11至约45、优选约20至约45的血糖负荷，并且比餐食本身的血糖负荷低。
在本文所公开的任何实施方案中，优选地，饮食是晚餐，例如均衡晚餐。优选地，组合物包含降低个体的血糖应答的成分。任选地，组合物中的成分和餐食中的任何成分的总量有效地促进了个体的更好睡眠质量。
在一些实施方案中，降低血糖应答的成分是色氨酸(例如，作为游离氨基酸和/或在蛋白质诸如乳清蛋白中)、葡糖苷酶抑制剂诸如1-脱氧野尻霉素(DNJ)(例如，分离的或在桑叶或桑葚提取物(mulberry leaf or fruit extract)中)或根皮苷(例如，分离的或在苹果提取物中)、精氨酸-脯氨酸(AP)二肽(例如，分离的或在乳蛋白水解物中)、纤维、抗性淀粉、β-葡聚糖、A-环糊精、葡糖苷酶(例如，分离的和/或作为组合物诸如桑叶提取物的一部分)、多元酚(诸如，花色苷)或淀粉酶抑制剂(例如，分离的和/或在组合物诸如白芸豆或小麦白蛋白中)中的一者或多者。
在一些实施方案中，该成分包含色氨酸，并且任选地进一步包含桑树提取物(ME)，优选桑叶提取物(MLE)。
在一些实施方案中，组合物以包含约120mg至约250mg的色氨酸的单位剂型施用。任选地，组合物中的色氨酸和餐食中的任何色氨酸的总量有效地促进了个体的更好睡眠质量。
本发明人认识到，每天食用的全餐替代品可能导致消费者改善睡眠的依从性低。相反，本文所公开的特别有利的实施方案提供了与晚餐一起食用的组合物(例如，食物、饮料诸如饮料粉末或液体饮料、或补充剂)，并且该组合物降低了对晚餐的血糖应答，从而促进睡眠质量。本文所公开的组合物和方法可通过改善睡眠的第一个小时期间的夜间血糖(例如，慢波睡眠(SWS))来改善睡眠质量，这对于促进睡眠的恢复益处是极为重要的。
在特定的非限制性实施方案中，本公开提供了为低热量、任选的低体积(优选约100mL至250mL)营养溶液的产品，并且该产品将以下项组合：(i)降低对晚餐的血糖应答从而促进睡眠质量的一种或多种成分，(ii)富含生物可利用的色氨酸从而促进睡眠质量的蛋白质源，和(iii)有助于睡眠开始的一种或多种支持成分。
在一些实施方案中，该产品作为待在水/乳制品稀释剂中重构的奶粉棒提供，或作为粉末状产品或RTD提供，或作为基于植物的饮料提供；并且该产品与标准化晚餐一起口服食用。该产品和餐食可在睡前约三(3)小时至就寝之前至少约四(4)小时之间食用。
本文描述了额外的特征和优点，并且根据下文的具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。
附图说明
图1是示出了在本文所公开的实验实施例中的实验产品的蛋白质分析的表。WPI：乳清蛋白分离物；WPM：餐前乳清蛋白微凝胶；和CGMP：酪蛋白糖巨肽。
图2是示出本文所公开的实验实施例中伴随乳清蛋白饮料和桑叶提取物的标准餐食的宏量营养素组合物(kcal百分比)的表。研究1：餐前乳清蛋白。研究2：桑叶提取物。
图3是示出本文所公开的实验实施例中所有干预的PPGR参数的平均值和SEM值的表。
图4A至图4D示出了在本文所公开的实验实施例中，通过在餐食之前30分钟食用乳清蛋白的餐后葡萄糖波动。具体地，图4A是示出3个组：对照(白点)、WPI(灰色三角形)或WPM(黑点)的餐后葡萄糖波动(以mM计)随时间(以分钟计)的图。图4B是示出三组的2小时递增曲线下面积(iAUC 2小时)的图。图4C是示出三组以mM计的递增最大葡萄糖浓度(iCmax)的图。图4D是示出达到最大餐后葡萄糖应答的时间(Tmax，分钟)的图。所有数据以平均值和平均值的标准误差(SEM)表示。星号(*)表示对照组和干预组之间的显著差异(p＜0.05)，而$表示WPI组和WPM组之间的显著差异(p＜0.05)。
图5A至图5D示出了通过在餐食之前10分钟食用乳清蛋白的餐后葡萄糖波动。图5A是示出3个组：对照(白点)、WPI(灰色三角形)或WPM(黑点)的餐后葡萄糖波动(以mM计)随时间(以分钟计)的图。图5B是示出三组的2小时递增曲线下面积(iAUC 2小时)的图。图5C是示出三组以mM计的递增最大葡萄糖浓度(iCmax)的图。图5D是示出达到最大餐后葡萄糖应答的时间(分钟)的图。所有数据以平均值和平均值的标准误差(SEM)表示。星号(*)表示对照组和干预组之间的显著差异(p＜0.05)，而$表示WPI组和WPM组之间的显著差异(p＜0.05)。
图6A至图6D示出了通过在餐食之前添加MLE或在饮食内混合添加MLE的餐后葡萄糖波动。图6A是示出3个组：在标准化均衡餐食“对照(白点)”之前5分钟饮水；其在标准化均衡餐食之前5分钟食用的在水中稀释的MLE，“MLE之前(灰色三角形)”；和与标准化均衡餐食一起食用的MLE，“MLE期间(黑点)”的餐后葡萄糖波动(以mM计)随时间(以分钟计)的图。图6B是示出三组的2小时递增曲线下面积(iAUC 2小时)的图。图6C是示出三组以mM计的递增最大葡萄糖浓度(iCmax)的图。图6D是示出达到最大餐后葡萄糖应答的时间(分钟)的图。所有数据以平均值和平均值的标准误差(SEM)表示。星号(*)表示对照组和干预组之间的显著差异(p＜0.05)，而$表示“之前”和“期间”组之间的显著差异(p＜0.05)。
具体实施方式
定义
下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。
所有百分数均以占组合物总重量的重量计，除非另有表示。类似地，所有比率均按重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。使用“之间”定义的范围包括该范围的上限和下限。
此外，本文中的所有数值范围包含该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。使用“之间”定义的范围包括所提及的端点。
如本文及所附权利要求所用，除非上下文另外明确规定，否则词语的单数形式包括复数。因此，提及“一个”、“一种”和“该”通常包括相应术语的复数形式。例如，提及“成分”或“方法”包括提及多种此类成分或方法。在“X和/或Y”的上下文中采用的术语“和/或”应被解释为“X”或“Y”或“X和Y”。类似地，“X或Y中的至少一者”应被解释为“X”或“Y”或“X和Y两者”。
与此类似，词语“包括/包含/含有(comprise)”、“包括/包含/含有(comprises)”和“包括/包含/含有(comprising)”都用于包含性而非排他性地解释。同样地，术语“包括/包含”和“或”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本公开提供的实施方案可能不含本文未明确公开的任何要素。因此，采用术语“包括/包含/含有”限定的一个实施方案的公开内容，也是“基本上由所公开的组分组成”和“由所公开的组分组成”的多个实施方案的公开内容。
本文采用的术语“示例”(尤其后跟一列术语时)，仅用于举例说明，而不应当被视为排他性的或全面的。本文所公开的任何实施方案可与本文所公开的任何其他实施方案结合，除非另有明确指示。
“动物”包括但不限于哺乳动物，其包括但不限于啮齿动物；水生哺乳动物；家畜，诸如狗和猫(“伴侣动物”)；农场动物，诸如绵羊、猪、牛和马；和人。在使用“动物”、“哺乳动物”或它们的复数形式时，这些术语还适用于能够具有通过段落上下文表现出的或意欲表现出的效应的任何动物，例如受益于改善的睡眠质量的动物。虽然本文中常用术语“个体(individual)”或“受试者”来指人，但本公开并非限制于此。因此，术语“个体”或“受试者”是指可受益于本文所公开的方法和组合物的任何动物、哺乳动物或人类。
相对术语“改善”、“促进”、“增强”等是指本文所公开的方法对睡眠质量的作用，特别是相对于食用相同配制的餐食但不含由组合物提供的降低血糖应答的成分，在食用晚餐之前和/或与食用晚餐同时的预先确定的时间施用包含降低个体血糖应答的成分(例如，约120mg至约250mg的色氨酸)的组合物。在一些实施方案中，可通过(a)慢波睡眠(SWS)的总持续时间和/或(b)快速眼动(REM)的总持续时间中的一者或两者来量化睡眠质量。例如，改善的睡眠质量可通过更长的SWS的总持续时间和/或REM的总持续时间中的一者或两者来建立。在一些实施方案中，睡眠质量的改善是以下项中一者或多者的改善：i)睡眠效率(例如，通过活动记录仪数据测量)；ii)睡眠潜伏期的变化(例如，活动记录仪数据)；iii)入睡之后觉醒的变化(例如，通过活动记录仪)；iv)总睡眠持续时间的变化(分钟，活动记录仪)；v)在床上的时间；vi)醒来之后在床上花费的分钟。在其他实施方案中，可通过自我报告(例如，Karolinska嗜睡量表(KSS)或Epworth嗜睡量表(ESS)来评估睡眠质量。
如本文所用，术语“治疗”是指将本文所公开的组合物施用于患有病症的受试者以减轻、降低或改善至少一种与该病症相关的症状和/或减缓、降低或阻断该病症的进展。术语“治疗”既包括预防性或防止性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻已确诊病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。术语“治疗”不一定表示受试者被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康病症的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”还旨在包括强化或以其它方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。作为非限制性示例，可以由患者、护理人员、医生、护士或另外的医疗保健专业人员进行治疗。
术语“预防”是指将本文所公开的组合物施用于没有显示该病症的任何症状的受试者以降低或预防与该病症相关的至少一种症状的发展。此外，“预防”包括减少病症或障碍的风险、发生率和/或严重程度。如本文所用，“有效量”是在个体中治疗或预防缺陷、治疗或预防疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减少症状、管理疾病进展或向个体提供营养、生理或医学益处的量。
如本文所用，“施用”包括另一个人向个体提供所提及的组合物，使得个体可食用该组合物，并且还仅包括个体自身食用所提及的组合物的行为。
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的组合物。“食物”和其相关术语包括任何食物、饲料、小吃、食物补充剂、治疗物、餐食代替物或餐食替代品，无论是旨在用于人类还是动物。食物补充剂可以是口服的营养补充剂(ONS)，其可呈固体粉末、粉末棒、胶囊或溶液的形式。动物食物包括用于任何驯养物种或野生物种的食物或饲料。在优选的实施方案中，用于动物的食物表示粒状、挤出或干燥的食物，例如，挤出的宠物食物，诸如用于狗和猫的食物。
在本公开的上下文中，术语“饮料”、“饮料产品”和“饮料组合物”意指供个体诸如人摄入的可饮用的液体产品或组合物，并且提供水，并且还可以包括一种或多种营养素和对个体而言人食用安全的其他成分。
如本文所用，术语“份量”或“单位剂型”是可互换的，并且指适合作为用于人和动物受试者的单位剂量的物理离散单位，每个单位优选与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物相关联地含有预定量的本文所公开的包含降低血糖应答的成分的组合物，其量足以产生所需的效应。单位剂型的规格取决于所用的特定化合物、要实现的效果以及与宿主中每种化合物相关联的药效学。用于本文所公开的组合物的术语“另外的”成分不一定意味着与组合物一起食用的餐食包括降低血糖应答的成分的一部分；相反，与组合物一起食用的餐食的一些实施方案包括降低血糖应答的成分的一部分，并且与组合物一起食用的餐食的一些实施方案在一些实施方案中缺乏降低血糖应答的成分。
实施方案
本公开的方面是改善睡眠质量和/或后续行为结果的方法。该方法包括在食用餐食之前的预先确定的时间(例如，餐食之前约三十分钟至餐食之前约一小时)和/或在个体食用餐食的同时向个体口服施用组合物。如果包含桑树提取物的组合物在餐食之前施用，则该组合物可以某种形式(如胶囊、液体)递送，使其在用餐的同时被消化。
组合物和餐食的组合的血糖负荷比餐食本身的血糖负荷低。例如，组合物和餐食的组合具有较低的血糖负荷，为约11至约45，优选约20至45。
通过改善睡眠质量增强的后续行为结果包括以下项中的一者或多者：(a)较不频繁和/或较不严重的嗜睡、应激、紧张/焦虑、疲劳/无力或抑郁/沮丧、愤怒/敌意、主观挫折，和/或(b)更多和/或更好的睡眠开始、放松、镇静、警觉、活力/活动、友好、认知、记忆、工作记忆、注意力、警戒、处理速度、脂肪利用、体重管理、免疫力、主观表现感知、次日情绪或对精神、身体、时间需求的主观感知。
在另一个实施方案中，本公开提供了治疗、预防和/或降低改善的睡眠质量对其有益的至少一种病症的风险、发病率或严重性中的至少一者的方法。该方法包括在食用餐食之前的预先确定的时间(例如，餐食之前约三十分钟至餐食之前约一小时)和/或在个体食用餐食的同时向个体口服施用组合物。组合物和餐食的组合的血糖负荷比餐食本身的血糖负荷低。例如，组合物和餐食的餐食低血糖负荷的组合，并且为约11至约45，优选约20至约45。
在本文所公开的任何实施方案中，优选地，饮食是晚餐，例如均衡晚餐。
餐食具有约26.0至约58.5，例如至少约27.0、至少约28.0、至少约29.0、至少约30.0、至少约31.0、至少约32.0、至少约33.0、至少约34.0、至少约35.0、至少约36.0、至少约37.0、至少约38.0、至少约39.0或至少约40.0的血糖负荷。在一些实施方案中，餐食的血糖负荷不大于约58.0、不大于约57.0、不大于约56.0、不大于约55.0、不大于约54.0、不大于约53.0、不大于约52.0、不大于约51.0、不大于约50.0、不大于约49.0、不大于约48.0、不大于约47.0、不大于约46.0或不大于约45.0。
组合物和餐食的组合具有低于餐食本身的血糖指数的血糖负荷，并且在约11.0至约45.0的范围内，例如至少约21.0、至少约22.0、至少约23.0、至少约24.0、至少约25.0、至少约26.0、至少约27.0、至少约28.0、至少约29.0或至少约30.0。在一些实施方案中，组合物和餐食的组合的血糖负荷不大于约44.0、不大于约43.0、不大于约42.0、不大于约41.0、不大于约40.0、不大于约39.0、不大于约38.0、不大于约37.0、不大于约36.0或不大于约35.0。
又如，在餐食和组合物的组合中，餐食的血糖负荷可降低至少约10％，例如其可降低至少约20％，优选至少约30.0％，最优选至少约40.0％。
优选地，组合物包含降低个体的血糖应答的成分。任选地，组合物中的成分和餐食中的任何成分的总量有效地促进了个体的更好睡眠质量。
在一些实施方案中，降低血糖应答的成分是色氨酸(例如，作为游离氨基酸和/或在蛋白质诸如乳清蛋白中)、葡糖苷酶抑制剂诸如1-脱氧野尻霉素(DNJ)(例如，分离的或在桑叶或桑葚提取物中)或根皮苷(例如，分离的或在苹果提取物中)、精氨酸-脯氨酸(AP)二肽(例如，分离的或在乳蛋白水解物中)、纤维、抗性淀粉、β-葡聚糖、A-环糊精、葡糖苷酶(例如，分离的和/或作为组合物诸如桑叶提取物的一部分)、多元酚(诸如，花色苷)或淀粉酶抑制剂(例如，分离的和/或在组合物诸如白芸豆或小麦白蛋白中)中的一者或多者。
在一些实施方案中，组合物每天施用一次(例如，与晚餐一起，优选不在其他餐食和/或不在一天的其他时间施用)，持续至少3天、优选至少一周、更优选至少两周的总持续时间。
在一些实施方案中，组合物是被施用给有睡眠主诉的成人的饮料。在一些实施方案中，组合物是谷类零食、含有谷类的饮料(例如，RTD饮料)、汤、粥、肉汤或果馅饼(flan)，并且被施用给成人。在一些实施方案中，组合物被施用给人类学步儿童。
在一些实施方案中，组合物以包含约120mg至约5g的色氨酸、优选约120mg至约1g的色氨酸、更优选约120mg至约250mg的色氨酸、最优选约120mg至约210mg的色氨酸的单位剂型施用。
在此类实施方案中，组合物优选包含色氨酸的天然源，例如具有高色氨酸/大中性氨基酸比例(TRP/LNAA比例)的色氨酸的天然源。在一些实施方案中，组合物中的色氨酸的至少一部分由(i)组合物中的蛋白(例如，诸如乳制品蛋白的动物蛋白，和/或植物蛋白)和/或(ii)组合物中的游离形式的色氨酸中的一者或两者提供。
例如，组合物的一些实施方案在晚餐之前施用(例如，在晚餐之前约三十分钟至在晚餐之前约一小时)。在此类实施方案中，组合物可以包含乳清蛋白微凝胶的单位剂型施用，诸如约9.0g至约20.0g的乳清蛋白微凝胶，优选约9.0g至约15.0g的乳清蛋白微凝胶，更优选约9.0g至约11.0g的乳清蛋白微凝胶，最优选约10.0g的乳清蛋白微凝胶。这些量的乳清蛋白微凝胶可包含约200mg的色氨酸至约220mg的色氨酸，例如约210mg。
又如，组合物的一些实施方案在晚餐期间施用。在此类实施方案中，组合物可以包含乳清蛋白的单位剂型施用，诸如约5.0g至约20.0g的乳清蛋白，优选约5.0g至约15.0g的乳清蛋白，更优选约5.0g至约10.0g的乳清蛋白，甚至更优选约5.0g至约5.5g的乳清蛋白，最优选约5.1g的乳清蛋白。
在晚餐期间施用的组合物的其他特定实施方案中，组合物可以包含乳清蛋白和酪蛋白的混合物的单位剂型施用，诸如约8：2乳清：酪蛋白的混合物，并且优选约5.0g至约20.0g的乳清蛋白和酪蛋白的混合物，更优选约5.0g至约15.0g的乳清蛋白和酪蛋白的混合物，甚至更优选约5.0g至约10.0g的乳清蛋白和酪蛋白的混合物，还更优选约5.5g至约6.0g的乳清蛋白和酪蛋白的混合物，最优选约5.6g的乳清蛋白和酪蛋白的混合物。
在晚餐期间施用的组合物的又一特定实施方案中，组合物可以包含大豆蛋白的单位剂型施用，诸如约5.0g至约20.0g的大豆蛋白，优选约5.0g至约15.0g的大豆蛋白，甚至更优选约5.0g至约10.0g的大豆蛋白，还更优选约5.5g至约10.0g的大豆蛋白，诸如组合物中约5.6g的大豆蛋白(例如，在包含50.0mg的色氨酸的晚餐期间施用)或约9.6g的大豆蛋白(例如，在缺乏内源性色氨酸的晚餐期间施用)。
附加地或另选地，蛋白质的至少一部分可以是乳清蛋白分离物。
如本文所用，“餐食”是指基本上彼此在相同的时间食用的一种或多种食物产品；优选地使得通过食用该餐食来提供一种或多种蛋白质、一种或多种碳水化合物、一种或多种脂肪和至少一种微量营养素；更优选地使得通过食用该餐食来提供一种或多种蛋白质、一种或多种碳水化合物、一种或多种脂肪、一种或多种维生素和一种或多种矿物质。优选地，餐食包括多种食物产品。如本文所用，“均衡餐食”是指以适于维持个体健康或生长的量和比例提供所有蛋白质、碳水化合物、脂肪、维生素和矿物质的餐食。适于维持健康或生长的蛋白质、碳水化合物、脂肪、维生素和矿物质的量和比例可与当前食品和营养规定以及例如基于年龄、体力活动和/或性别的对个体的任何特定要求一致来确定。
例如医学研究所(IOM)的食品和营养委员会，当前能量、宏量营养素和流体推荐，推荐了活性个体的碳水化合物(能量的45％至65％)、蛋白质(能量的10％至35％)和脂肪(能量的20％至35％)的可接受的宏量营养素分布范围。在一个实施方案中，均衡餐食由碳水化合物提供总卡路里的45％至65％，由脂肪提供总卡路里的20％至35％并且由蛋白质提供总卡路里的10％至35％。在一个实施方案中，餐食向个体提供200kcal至1，000kcal，优选250kcal至900kcal，更优选300kcal至850kcal，并且最优选350kcal至800kcal。
在一些实施方案中，“晚餐”意指在睡眠开始之前约1.0小时至约6.0小时食用的餐食，优选在睡眠开始之前约2.0小时至约5.0小时食用的餐食，更优选在睡眠开始之前约2.5小时至约4.5小时食用的餐食，最优选在睡眠开始之前约3.0小时至约4.0小时食用的餐食。
在一些实施方案中，“晚餐”意指在个体所在的地理区域中在约4：30pm至约11：30pm食用的餐食，优选在个体所在的地理区域中在约5：00pm至约11：00pm食用的餐食，更优选在个体所在的地理区域中在约5：30pm至约10：30pm食用的餐食，最优选在个体所在的地理区域中在约6：00pm至约10：00pm食用的餐食。
如本文所用，如果包含降低血糖应答的成分的组合物是在食用餐食中初始食物产品的初始部分和食用最终食物产品的最终部分之间施用，则包含降低血糖应答的成分的组合物与晚餐“同时”施用。如果包含降低血糖应答的成分的组合物在食用餐食中的初始食物产品的初始部分之前不超过约五分钟被施用，优选在食用餐食中的初始食物产品的初始部分之前不超过约一分钟被施用，并且在食用最终食物产品的最终部分之后不超过约五分钟被施用，优选在食用最终食物产品的最终部分之后不超过约一分钟被施用，则包含降低血糖应答的成分的组合物也与晚餐“同时”施用。
在一些实施方案中，组合物包含色氨酸，并且优选进一步包含桑树提取物(ME)，优选桑叶提取物(MLE)。在此类实施方案中，组合物中的色氨酸和均衡餐食中的任何色氨酸的总量有效地促进了个体的更好睡眠质量。
优选地，组合物以选自乳饮料和非乳饮料的形式口服施用给个体，并且单位剂型是预先确定的量的饮料(例如，包含约120mg至约250mg的色氨酸的预先确定的量的饮料)。
在一些实施方案中，组合物可以是容器中的即饮型(RTD)饮料，并且单位剂型是密封在容器中的预先确定的量的RTD饮料，该容器被打开用于口服施用。例如，预先确定的量的RTD饮料可包含约120mg至约250mg的色氨酸。RTD饮料是可在不添加任何其他成分的情况下口服食用的液体。RTD饮料可以是低热量和/或低体积的(例如，约100mL至约250mL)。
在其他实施方案中，该方法包括通过在水或乳中重构包含降低血糖应答的成分的粉末的单位剂型来形成组合物，从而形成后续口服施用给个体的组合物(例如，在重构之后约十分钟内、在重构之后约五分钟内或在重构之后约一分钟内)。粉末的单位剂型可密封在小袋或其他包装中，其可打开以用于重构和后续口服施用。例如，预先确定的量的粉末可包含约120mg至约250mg的色氨酸。由粉末重构的饮料可以是低热量的和/或低体积的(例如，约100mL至约250mL)。
任选的桑树提取物可以是任何桑属(Morus)来源，包括但不限于：白桑树(Morusalba L.)、黑桑树(Morus nigra L.)、美洲桑树(Morus celtidifolia Kunth)、红桑树(Morus rubra L.)、Morus alba与Morus rubra之间的杂交形式、朝鲜桑树(Morusaustralis)、喜马拉雅桑树(Morus laevigata)以及它们的组合。
桑树提取物可来源于桑树的不同部分，包括树皮(树干、树枝或根)、根、芽、树枝、幼芽、叶、果实或它们的组合。桑树提取物可以呈例如干粉的形式，诸如由树的不同部分研磨的干粉。桑树提取物的起始植物材料可以是新鲜的、冷冻的或干燥的桑树材料。提取物可用作液体或干燥的浓缩固体。通常，这种提取物包含至少约1％w/v 1-DNJ，并且可以约7.5mg的1-DNJ至约12.5mg的1-DNJ的量以单位剂型施用。
例如，组合物的特定非限制性单位剂型可包含约750mg包含约1.0％w/v 1-DNJ的提取物或约250mg包含约5.0％w/v 1-DNJ的提取物。
在一个优选的实施方案中，桑树提取物(ME)是桑叶提取物(MLE)。组合物的单位剂型可包含约400mg至约800mg剂量的桑叶提取物(MLE)。
桑树提取物可通过本领域熟知的程序来制备。在这方面可参考Chao Liu等人，Comparative analysis of 1-deoxynojirimycin contribution degree to α-glucosidase inhibitory activity and physiological distribution in Morus albaL，Industrial Crops and Products，2015年，第70卷：第309-315页；Wenyu Yang等人，Studies on the methods of analyzing and extracting total alkaloids inmulberry，Lishizhen Medicine and Material Medical Research，2008年第5卷；和CN104666427。
桑叶提取物也可商购获得，诸如得自Karallief Inc，USA；中国的ET-Chem.com；Nanjing NutriHerb BioTech Co.，Ltd，China；或来自Phynova Group Ltd。
在一些实施方案中，包含降低血糖应答的成分的组合物的单位剂量形式可进一步包含一种或多种褪黑素，例如作为开心果粉末(例如，约0.1至约0.3mg褪黑素)、维生素B3和B6(例如，约15％NRV至约2mg)、镁(例如，约40mg镁)和/或锌(例如约15％NRV至约15mg)。在一些实施方案中，组合物可进一步包含γ-氨基丁酸(GABA)、α-卡索西平或茶氨酸中的一者或多者。
包含降低血糖应答的成分的组合物的单位剂型可另外含有赋形剂、乳化剂、稳定剂以及它们的混合物。组合物可包括增加体积的任何营养或非营养成分，并且在大多数情况下将是基本上惰性的，并且不显著否定组合物的血糖有益效果。填充材料最通常包括具有低血糖指数的纤维和/或碳水化合物。
适合包括在本文所公开的组合物中的碳水化合物源包括具有低血糖指数的那些，诸如果糖和低DE麦芽糖糊精，因为此类成分不将高血糖负荷引入到组合物中。其他合适的组合物的组分包括适用于人或动物使用的任何膳食纤维，其包括可溶性和不溶性纤维，尤其是可溶性纤维。已经广泛报告了可溶性纤维对葡萄糖反应的有益效果。合适的可溶性纤维的非限制性示例包括FOS、GOS、菊粉、抗性麦芽糖糊精、部分水解的瓜尔胶、聚葡萄糖以及它们的组合。
用于该组合物的市售纤维的非限制性示例包括(TaiyoInternational，Inc.，)，其是通过瓜尔豆的酶水解产生的水溶性膳食纤维；Fibersol 2TM(Archer Daniels Midland Company)，其为耐消化麦芽糖糊精；和聚葡萄糖。
在一个实施方案中，组合物可包含色氨酸、桑树提取物和可溶性纤维。在优选的实施方案中，组合物包含选自聚葡萄糖、抗性麦芽糖糊精(诸如可溶性玉米纤维Fibersol-2)以及它们的组合的可溶性纤维。
组合物还可包含其他填料、稳定剂、抗结块剂、抗氧化剂或它们的组合。
组合物还可包含一种或多种附加组分，诸如矿物质；维生素；盐：或功能添加剂，包括例如palatants、着色剂、乳化剂、抗微生物剂或其它防腐剂。适用于本文所公开的组合物的矿物质的非限制性示例包括钙、磷、钾、钠、铁、氯化物、硼、铜、锌、镁、锰、碘、硒、铬、钼、氟化物以及它们的任意组合。适合用于本文所公开的组合物的维生素的非限制性示例包括水溶性维生素(诸如硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、烟酸(维生素B3)、泛酸(维生素B5)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、肌醇(维生素B8)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)和维生素C)以及包括盐、酯或其衍生物的脂溶性维生素(诸如维生素A、维生素D、维生素E和维生素K)。
个体可以是哺乳动物，诸如人类、犬科动物、猫科动物、马科动物、山羊、牛科动物、绵羊、猪、鹿科动物或灵长类动物。优选地，个体是人类。
本文对治疗的所有提及包括治愈性、姑息性和预防性治疗。治疗还可包括阻止疾病严重性的进展。人类和兽医治疗均在本公开的范围之内。优选地，组合物以包含治疗有效量或预防有效量的降低血糖应答的成分的份量或单位剂型施用。
非限制性实施例：
实施例1
以下非限制性实施例呈现了开发和支持由本公开提供的实施方案的概念的实验数据。
摘要
介绍
据报告，营养补充剂降低了餐食的葡萄糖应答，包括餐前乳清蛋白和桑叶提取物(MLE)。此处，在非糖尿病受试者中评价这两种补充剂的功效是否可受改变食用时间或不同乳清蛋白结构影响。
研究设计和方法
进行了两项随机交叉病例对照研究。首先，十四(14)名超重参与者在标准餐食之前30分钟或10分钟食用了10g乳清蛋白分离物配制物(WPI)或乳清蛋白微凝胶溶液(WPM)。其次，三十(30)名健康受试者在完整均衡餐食之前或与其一起食用250mg的桑叶提取物(MLE)。用连续式葡萄糖监测系统(CGM)设备监测急性餐后葡萄糖应答(PPGR)。
结果
在两项研究中，不同的补充剂在所有食用时间点显著降低了标准餐食的葡萄糖应答。虽然WPI或WPM在餐食之前30分钟或10分钟的食用时间不会影响它们降低PPGR的功效，但是与餐食之前食用MLE相比，MLE与餐食一起食用导致PPGR的降低更强(iAUC-16％，p＝0.03)。对于餐前蛋白质，与WPI相比，WPM显示出更强的PPGR降低，特别是在餐食之前30分钟服用时(iAUC-19％，p＝0.04)。
结论
该研究证实，MLE和餐前乳清蛋白是用于降低完整餐食的葡萄糖应答的有效溶液，并且它们的功效可通过选择最佳施用时间或蛋白质结构来优化。
详细的研究设计和方法
研究设计和受试者
两项研究都是单中心的、交叉、随机和开放设计。对于研究1和2，实验条件的数量分别为六和三(参见下文)。将受试者随机分配到Williams拉丁方的序列中，该序列平衡了位置和延滞效应，以最大限度地减少潜在的偏差。在完成健康状况问卷和医学筛选访视后，招募合格的受试者。在登记之后并且在开始实验访视之前，将CGM传感器放置在受试者的非优势臂上。在每次测试访视之前一天，要求受试者避免饮酒和进行剧烈运动。还要求他们不服用可能影响CGM测量的任何药物如阿司匹林或含有维生素C的补充剂。因为受试者可使用相同的CGM传感器测试所有实验条件，所以可在没有任何限制(诸如阻断)的情况下进行随机化。
研究1：餐前乳清蛋白微凝胶
为了评价餐前乳清蛋白注射对完整餐食的血糖应答的影响，招募了十五(15)名超重或肥胖的40岁至65岁的男性和女性。关键的入选标准是BMI高于27kg/m2、久坐不动的生活方式(每天行走不超过30分钟)以及理解和签署知情同意书的能力。关键排除标准是任何代谢疾病，包括糖尿病或慢性药物摄入、已知的过敏和对测试产品的组分的不耐受、吸烟者和对CGM传感器放置的禁忌症(例如，皮肤过敏)。由研究护士进行潜在参与者的筛选，并由医务人员确认。从包括十(10)名健康年轻男性的先前研究推导出样本量，并且显示出10g乳清蛋白预负荷对标准餐食的PPGR的显著影响。假设相似的效应大小，但是由于受试者的增加的BMI而增加的可变性，将样本大小设定为N＝15。
研究2：桑叶提取物
为了研究摄入MLE后的血糖应答，招募了三十(30)名年龄为18岁至45岁的健康志愿者。关键的入选标准是健康状态、介于20kg/m2至29.9kg/m2之间的BMI以及理解和签署知情同意书的能力。关键的排除标准是食物过敏和对产品的不耐受、吸烟者和对CGM传感器放置的禁忌症(例如，皮肤过敏)。由研究护士进行潜在参与者的筛选，并由医务人员确认。从两项先前的研究中推导出样本量，这两项研究均报告了基于大米的标准餐食或50g麦芽糖糊精负荷的PPGR降低了25％。假设相似的效应大小和可变性，计算的效应大小是N＝30以达到80％的把握度。
实验餐食
研究1：餐前乳清蛋白微凝胶
将含有10g总蛋白的两种饮料与对照水饮料进行比较。第一种饮料(WPI)是在100ml的水中重构的乳清蛋白配制物。第二种饮料(WPM)是从天然乳清蛋白分离物产生的100ml的WPM溶液。对于该研究，通过常规蒸发进行浓缩步骤。WPI和WPM的乳清蛋白含量描述于图1的表中。每位受试者在食用实验产品之后10分钟或30分钟食用标准早餐。早餐由两片白面包(56g)、25g的果酱和一杯橙汁(330ml)组成。标准餐食的宏量营养素组合物描述于图2的表中。
研究2：桑叶提取物
含有12.5mg DNJ的250mg桑(桑树(Morus alba))叶提取物(5％Phynova/DSM)在由150g煮好的白茉莉香米、25g白面包、80g咖喱酱和80g鸡胸肉切片组成的标准餐食之前(混合在水中)或期间(撒在食物中)食用。在标准餐食之前食用200ml水。标准餐食的宏量营养素组合物报告于图2的表中。
干预
在两项研究中，参与者在实验日空腹条件下于8：00到达研究中心。在摄入测试产品之前和之后立即用CGM设备进行葡萄糖读数，并且每15分钟连续且自动地测量间质葡萄糖水平直至餐食之后2小时。
研究1：餐前乳清蛋白微凝胶
在评价乳清蛋白效果的研究中，受试者总共需要六(6)次测试访视以完成所有实验干预：
1.对照10：在标准餐食之前10分钟时食用100ml水
2.对照30：在标准餐食之前30分钟时食用100ml水
3.WPI10：在标准餐食之前10分钟时食用100ml乳清蛋白分离物
4.WPI30：在标准餐食之前30分钟时食用100ml乳清蛋白分离物
5.WPM10：在标准餐食之前10分钟时食用100ml乳清蛋白微凝胶
6.WPM30：在标准餐食之前30分钟时食用100ml乳清蛋白微凝胶
研究2：桑叶提取物
在观察MLE食用效果的研究中，要求受试者在15分钟内食用标准化完整餐食，其中3组中的一组为：
1.对照：在标准餐食之前5分钟时食用200ml水
2.MLE之前：在标准餐食之前5分钟时将250mg的MLE粉末溶于200ml水中
3.MLE期间：在标准餐食之前5分钟时食用200ml水，其中混合了250mg的MLE粉末
测量结果
用CGM设备测量葡萄糖应答，每15分钟测量间质葡萄糖浓度。在第一次访视之前至少24小时，将传感器安装在每个受试者的非优势臂上；以及提供读数器以及其使用说明。如果传感器在研究期间丢失，则将其替换，并且受试者可在传感器插入之后至少24小时进行下一次测试访视，重新开始研究。在研究结束时由临床工作人员取出传感器。
统计分析
这些研究中的主要终点是2小时PPGR曲线下面积增量(iAUC)，其是在标准化餐食之后对每个单独的PPGR使用梯形法计算的。另外感兴趣的终点是在T0之后每15分钟的最大增量葡萄糖值(iCmax)、达到该值的时间(Tmax)和所有横截面时间点。在每次访视开始时，受试者就在测试产品摄入之前和之后用读数器扫描传感器，并且计算平均值以确定基线血糖(T0)。将描述统计学(平均值，SEM)制成表格并可视化。根据建立的标准，使用显著性水平设定为5％(双侧)的配对t检验比较平均值。通过使用混合模型进行敏感性分析，以估算可能的缺失数据，并考虑潜在的系统位置或延滞效应。由于这些效果中没有一个接近统计学显著性，因此不进一步进行分析。
结果
基线特征
研究1：餐前乳清蛋白微凝胶
招募十五(15)名超重/肥胖受试者(6名男性，9名女性)用于该研究(平均年龄±SEM：49±8岁，平均BMI±SEM：31.2±2.8kg/m2)并且呈现正常的空腹血糖(平均空腹葡萄糖水平±SEM：5.4±0.6mM)。由于一名参与者丢失了放置在他手臂上的所有传感器，所以有一名参与者退出，并且由于传感器的丢失，6名参与者错过了84个访视中的7个访视。由于退出以及由于混合模型可推测所有缺失的访视的事实，因此在分析中考虑的受试者的数量是N＝14。
研究2：桑叶提取物
参与者(11名男性，19名女性)年轻(平均年龄±SEM：31±1.3岁)、瘦(平均BMI±SEM：22.9±0.4kg/m2)并且血糖正常(平均空腹葡萄糖水平±SEM：5±0.09mM)。没有缺失的访视，但是由于CGM传感器的问题有2个缺失的数据点。没有受试者报告任何干预的副作用。在分析中考虑的受试者数量是N＝30。
葡萄糖应答
所有干预的平均PPGR参数在图3的表中列出。
研究1：餐前乳清蛋白微凝胶
图4A示出了在标准早餐之前30分钟食用WPM和WPI之后，用CGM设备在120分钟期间测量的绝对PPGR值。与对照相比，餐前WPM30显著降低了葡萄糖iAUC，而用WPI仅观察到降低iAUC的趋势(平均值±SEM效应大小；WPI30：-14±8％，p＝0.10；WPM30：-30±7％，p＜0.01；图4B)。如图4C所示，与水相比，WPM和WPI两者均显著降低了间质葡萄糖曲线的iCmax(WPI30：-0.70±0.26mM，p＝0.02；WPM30：-1.09±0.24mM，p＜0.01)。有趣的是，WPM30的葡萄糖iAUC显著低于用WPI30观察到的葡萄糖iAUC(-19±8％，p＝0.04)。
图5A示出了在标准早餐之前10分钟食用WPM和WPI之后，用CGM设备在120分钟期间测量的绝对餐后葡萄糖值。葡萄糖iAUC在WPM食用之后降低，并且在WPI之后仅显示出降低的趋势(WPI10：-18±9％，p＝0.08；WPM10：-25±9％，p＝0.02；图5B)。类似于在早餐之前30分钟摄入的餐前的观察结果，当在标准餐食之前10分钟食用WPM和WPI时，葡萄糖iCmax显著低于水食用之后的葡萄糖iCmax(WPI10：-0.94±0.31mM，p＝0.01；WPM10：-1.13±0.33mM，p＜0.01；图5C)。在WPM10和WPI10葡萄糖iCmax和iAUC之间没有观察到显著差异。
比较在餐食之前30分钟和10分钟施用乳清蛋白，没有观察到WPM和WPI的葡萄糖iCmax或iAUC的显著差异。然而，在餐食之前30分钟服用WPM或WPI之后的间质葡萄糖应答比餐食之前10分钟服用时更迟到达它们的Tmax(WPI：+14±6分钟，p＝0.04；WPM：+13±5分钟，p＝0.03；图5D与图4D)。
研究2：桑叶提取物
在对照组和2个MLE组中用CGM设备测量的绝对餐后间质葡萄糖值显示在图6A中。与对照相比，在餐食之前或期间服用MLE降低了PPGR。2小时iAUC的图(图6B)示出了在餐食之前服用MLE显著降低了葡萄糖应答22±7％(p＝0.01)，而在餐食期间服用MLE降低了葡萄糖应答34±7％(p＜0.01)。有趣的是，在MLE与标准化均衡餐食一起施用的情况下，MLE的PPGR iAUC显著低于对于在标准化均衡餐食之前施用的MLE所观察的餐后葡萄糖iAUC(-16±7％，p＜0.03)。
比较最大间质PPGR浓度(图6C)，在对照组中iCmax最高(2.44±0.14mM)。与对照：MLE之前组(-0.56±0.12mM，p＜0.01)和MLE期间组(-0.84±0.15mM，p＜0.01)相比，在标准化餐食之前和期间两者施用的MLE显著降低了PPGR曲线的iCmax。达到最大葡萄糖浓度的时间(Tmax)在对照组中是最早的(59±7分钟)(图6D)，并且与对照：MLE之前组(+26±9分钟，p＜0.01)和MLE期间组(+28±9分钟，p＜0.01)相比，在标准化餐食组之前和期间施用的MLE两者均显著延迟。比较标准化餐食期间与之前服用MLE的组的iCmax和Tmax，MLE期间与MLE之前组的iCmax显著降低(-0.29±0.12mM，p＝0.02)，但Tmax没有差异。
讨论
该研究证明，食用时间或蛋白质结构可分别改善MLE或乳清蛋白在降低PPGR方面的功效。食用时间(餐食之前10分钟或30分钟)对WPI或餐前WPM对后续餐食的葡萄糖应答(iAUC和iCmax)的作用没有任何影响。这些结果与以前的结果一致，表明在富含脂肪的餐食之前15分钟或30分钟食用17.6g WPI没有差异地改变患有代谢综合征的受试者的PPGR。在该研究中观察到的餐后间质葡萄糖的减少类似于在食用比萨之前30分钟食用了10g WPI之后观察到的对血糖应答的作用(约-30％的iCmax)。这表明通过CGM设备测量间质葡萄糖可用作血液取样的良好且侵入性较低的替代方案。有趣的是，在两个进食时间，WPM比WPI前负荷诱导了更大的iAUC和Cmax降低，但更重要的是当在30分钟之前服用时。由于与WPI相比WPM的延迟的蛋白质消化，因此可推测WPM可能诱导比WPI更强的GLP-1刺激。
评价MLE的PPGR效果的第二项研究证实，MLE可降低完整餐食的PPGR。与较早的研究(其中相同剂量的12.5mg DNJ(在胶囊中)与麦芽糖糊精共同摄入导致14％的PPGR降低)相比，当MLE在餐前以溶液形式服用时，本研究观察到类似的16％的PPGR降低。类似地，当MLE(8mg DNJ)与粥一起服用时，据报告，PPGR降低了24％。有趣的是，本研究证明，施用时间是获得MLE对PPGR的最佳效果的重要方面。实际上，当与餐食混合时，与在餐食之前摄入相比，MLE诱导了葡萄糖应答的更强降低。由于DNJ(MLE中的活性化合物)作为竞争性α-葡糖苷酶抑制剂起作用，因此可合理地预期当DNJ在与食物中的碳水化合物竞争结合α-葡糖苷酶的同时到达小肠时将观察到最大效果。除了减弱总PPGR外，本研究还观察到MLE的食用导致较晚的最大葡萄糖峰(较晚的Tmax)。这可能意味着MLE延迟了葡萄糖在胃肠道中的吸收，并且可能刺激GLP-1分泌。使用另一种α-葡糖苷酶抑制剂药物阿卡波糖已经观察到这种效果，其中已经证明了延迟的吸收和增加的GLP-1分泌。
实施例2
以下研究探索了营养干预对健康成人睡眠质量的功效。这是双盲、对照、随机、两臂、交叉、组顺序设计临床试验。受试者将以随机顺序接受两种不同的营养干预。
研究目标：
主要目标；评估营养干预在改善具有睡眠主诉的健康成人中的客观睡眠质量中的功效。主要终点：活动记录仪参数将用于评估客观睡眠质量：i)睡眠效率(SE)的变化，计算为(总睡眠时间/在床上的时间)×100；ii)睡眠潜伏期的变化(SOL)，测量为受试者就寝之后入睡所花费的时间量(以分钟计)
次要目标：评估营养干预在改善主观睡眠质量中的功效。终点：通过问卷(例如，Karolinska嗜睡量表(KSS)、总睡眠时间、入睡之后觉醒(WASO))测量的自我报告的睡眠质量的变化。
试验群体：45名受试者，具有主观和客观睡眠主诉的年龄介于25岁至50岁之间的男性和女性，如下测量：
-通过睡眠质量问卷量化主观睡眠主诉(PSQI＞5)。
-客观睡眠主诉意指在14天筛选中平均睡眠效率＜85％。为此，将在2周筛选期间使用客观睡眠监测设备(活动记录仪)筛选受试者。
治疗施用：将研究产品(IP)与标准化晚餐(具有55的血糖负荷)组合服用，在就寝之前至少4小时口服食用，用时不超过30分钟。该研究产品每天食用一次，总持续时间为两周，即14天(测试产品和对照产品共28天)。
测试产品；在晚餐期间食用的饮料，每份含有：
-750mg含有1％(m/m)1-脱氧野尻霉素的桑叶提取物
-5.4g的乳清蛋白(提供120mg色氨酸)
-微量营养素的强化：锌(1.337mg)、镁(12.39mg)、维生素B3(1.96mg)和B6(0.13mg)
对照产品：在晚餐期间食用的饮料，每份含有同等蛋白质含量的低色氨酸含量(4g的麸质水解产物)
试验产品和对照产品以粉末小袋的形式提供，其在水中重构至介于200mL至250mL之间的最终体积。
治疗和持续时间：研究产品在餐食期间食用，并且每天施用一次，总持续时间为两周，即14天(测试产品和对照产品共28天)
两个干预期将被至少4周的冲洗期隔开，以确保受试者回到其基线睡眠状态并确保没有延滞效应，并且被至少6周的冲洗期隔开，以确保女性受试者处于月经周期的相同阶段。
在干预期间，将向受试者提供由晚餐、晚餐前零食和晚餐后饮料组成的定制餐食。晚餐是基于由具有亚洲和西方组分的混合物的当地普通食用食物制备的当地膳食指南设计的。总能量摄入(TEI)是基于根据Oxford方程(Henry，2005年)计算的成年男性和女性的估计能量需求(EER)。共有4种不同的晚餐菜单将提供给男性和女性适合的份量的受试者，但在其他方面将对宏量营养素含量进行标准化。对于晚餐，碳水化合物的分布被设计为提供55±10％的血糖负荷。
统计分析：连续变量将使用合适的描述统计学来概括，包括但不限于：观察数(n)、平均值、标准偏差(SD)、中值、最小值和最大值。
-主要终点：将通过针对睡眠质量参数的基线值调整的线性混合效果模型来评估干预对主要睡眠质量参数(睡眠效率和睡眠潜伏期)的效果
-次要终点：次要睡眠质量参数将与主要睡眠终点类似地进行分析。
结果
睡眠效率和入睡潜伏期
我们观察到总共81％的睡眠效率，这由具有睡眠问题的测试人员的群体解释。治疗之后，我们观察到与对照相比，睡眠效率改善的统计学趋势(p＝0.09)为1.4％。
此外，下表1报告了治疗之后4天至6天和治疗之后13天至14天的“入睡潜伏期”值，在这些天显示出显著的阳性变化。
| 天 | Δ | 低 | 高 | p值 |
| 1至3 | 0.5 | -8.6 | 9.6 | 0.9159 |
| 4至6 | -9.8 | -18.9 | -0.7 | 0.0342 |
| 13至14 | -11.8 | -20.9 | -2.8 | 0.0112 |
表1：通过混合模型估计的以(分钟)计的入睡潜伏期的治疗差异。
次要结果
到3.3分钟，总睡眠时间的点估计为正(p＝0.8)。正/稳定的总睡眠时间强调了睡眠效率的发现，因为睡眠效率是总睡眠时间除以在床上的总时间。在13天至14天之后，入睡之后觉醒的治疗差异以及在床上的总时间的治疗差异分别显著降低大约15分钟(p＝0.08)、50分钟(p＝0.048)。(表2和表3)。
| 天 | Δ | 低 | 高 | p值 |
| 1至3 | 0.4 | -16.1 | 16.9 | 0.96 |
| 4至6 | 0.1 | -16.4 | 16.6 | 0.99 |
| 13至14 | -14.8 | -31.3 | 1.7 | 0.078 |
表2：通过混合模型估计的以(分钟)计的入睡之后觉醒的治疗差异。
| 天 | Δ | 低 | 高 | p值 |
| 1至3 | 15.4 | -34.6 | 65.3 | 0.54 |
| 4至6 | -40.6 | -90.6 | 9.3 | 0.11 |
| 13至14 | -50.5 | -100.5 | -0.6 | 0.048 |
表3：通过混合模型估计的以(分钟)计的在床上的总时间的治疗差异。
总之，睡眠质量的睡眠活动记录仪发现表明，通过更快地入睡和在夜间更少地醒来时间而改善了睡眠效率。
此外，结果显示，治疗在统计学上降低了Karolinska嗜睡量表(KSS)，该量表测量白天的嗜睡(Δ＝-0.46；p＝0.002)，表明产品摄入对改善睡眠质量的次要影响。
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。
Claims (18)
1.一种改善睡眠质量和/或后续行为结果的方法，所述方法包括在食用餐食之前的预先确定的时间和/或在食用餐食的同时向个体口服施用组合物，所述组合物和所述餐食的组合的血糖负荷比所述餐食的血糖负荷低。
2.一种治疗、预防和/或降低改善的睡眠质量对其有益的至少一种病症的风险、发病率或严重性中的至少一者的方法，所述方法包括在食用餐食之前的预先确定的时间和/或在食用餐食的同时向个体口服施用组合物，所述组合物和所述餐食的所述组合的血糖负荷比所述餐食的血糖负荷低。
3.根据权利要求1或2中的任一项所述的方法，其中所述组合物和所述餐食的餐食组合的血糖负荷比所述餐食的血糖负荷低，并且为约0.0至约45。
4.根据权利要求1或2中的任一项所述的方法，其中所述组合物和所述餐食的所述餐食组合的血糖负荷约11至约45、优选约20.0至约45.0。
5.根据权利要求1或权利要求4所述的方法，其中所述餐食是晚餐，优选均衡晚餐。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的方法，其中所述组合物包含降低血糖应答的成分并且包含色氨酸、葡糖苷酶抑制剂、1-脱氧野尻霉素(DNJ)、精氨酸-脯氨酸(AP)二肽、纤维、抗性淀粉、β-葡聚糖、A-环糊精、葡糖苷酶、多酚或淀粉酶抑制剂中的一者或多者。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的方法，其中所述组合物以包含约120mg至约250mg的色氨酸的单位剂型施用。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的方法，其中所述组合物包含桑树提取物，优选桑叶提取物。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的方法，其中所述组合物进一步包含褪黑素、维生素B3、维生素B6、镁、锌、γ-氨基丁酸(GABA)、α-卡索西平或茶氨酸中的一者或多者。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述的方法，其中所述组合物包含蛋白质，所述蛋白质包括以下项中的至少一者：色氨酸微凝胶，优选乳清蛋白诸如乳清蛋白微凝胶；乳清蛋白分离物；乳清蛋白和酪蛋白的混合物；或大豆蛋白。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的方法，其中所述组合物是液体饮料，优选即饮型饮料或通过在稀释剂中重构粉末而形成的饮料，并且优选具有约100mL至250mL的体积。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的方法，其中所述组合物是(i)被施用给具有睡眠主诉的成人的饮料；并且/或者(ii)所述组合物是谷类零食、含有谷类的饮料(例如RTD饮料)、汤、粥、肉汤或果馅饼，并且被施用给成人；或者(iii)所述组合物被施用给人类学步儿童。
13.根据权利要求1至12中的任一项所述的方法，其中所述个体是哺乳动物，优选伴侣动物或人类。
14.根据权利要求1至13中的任一项所述的方法，其中所述组合物每天一次施用给所述个体至少3天，优选至少一周，更优选至少两周。
15.根据权利要求1至13中的任一项所述的方法，其中所述组合物和所述餐食的所述组合的血糖负荷比所述餐食本身的血糖负荷低至少约10％。
16.根据权利要求1至15中的任一项所述的方法，其中所述组合物和所述餐食的所述组合的血糖负荷比所述餐食本身的血糖负荷低至少约20％、优选至少约30％、优选至少约40％。
17.根据权利要求1至16中的任一项所述的方法，其中所述个体未患有代谢障碍。
18.一种单位剂型的组合物，所述单位剂型的组合物用于改善睡眠质量和/或后续行为结果，以及/或者治疗、预防和/或降低改善的睡眠质量对其有益的至少一种病症的风险、发病率或严重性中的至少一者，其中所述组合物包含桑树提取物并且在食用餐食之前的预先确定的时间和/或在食用餐食的同时提供给个体，其中所述餐食具有比所述餐食本身的血糖负荷低的血糖负荷。
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