CN1179712A

CN1179712A - 含有ace抑制剂的透皮给药系统

Info

Publication number: CN1179712A
Application number: CN 96192839
Authority: CN
Inventors: 维尔弗里德·费舍尔; 卡琳·克洛克斯; 安娜·森德尔－朗
Original assignee: Hexal AG
Current assignee: Hexal AG
Priority date: 1995-03-31
Filing date: 1996-03-29
Publication date: 1998-04-22

Abstract

本发明涉及包含至少一种血管紧张素转化酶抑制剂的透皮系统。

Description

含有ACE抑制剂的透皮给药系统

现在正越来越广泛地使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)来长期治疗高血压。ACE抑制剂不仅具有良好的耐受性，而且其活性也非常稳定。ACE抑制剂类药物的第一个药物是巯甲丙脯酸，它是一种亲水性非常强的物质，在未经修饰的形式下具有活性。巯甲丙脯酸的口服生物利用度约为70％。更新的一些ACE抑制剂，如enalapril，在通过肝脏时从其前体形式被代谢成活性成分的enalaprilate，即酸性形式。类似于enalapril，ACE抑制剂ramipril、cilacapril、trandolapril、benazepril或fosinopril，是实际上二羧酸形式的活性药物的亲脂性母体药物。在此情况下，各ACE抑制剂的羧基被酯化，其结果是这些物质变得更具亲脂性，而且更有利与口服吸收。但是，这些母体药物的口服生物利用度总是低于巯甲丙脯酸。例如，benazepril为约28％，trandolapril为约40-60％。现知道这些具有低生物利用度的物质取决于患者对它们的代谢能力。这就意味着产生的血浆浓度会发生非常大的变化。但是ACE抑制剂或其活性形式之血浓度的剧烈变化会导致作用时间的不确定性。为使ACE抑制剂不依赖于患者的代谢情况而发挥作用，希望有一种可以稳定地、可重复地、系统性地给药活性化合物的药物剂型。活性化合物的透皮给药可以使药物绕过肝脏的首过代谢，因此消除了肝脏代谢的变化。如果现在可以将母体药物或其活性形式的ACE抑制剂制成可系统性透皮的，那么就可实现可靠的稳定作用。

WO-A1-9323019已公开了一种包含ACE抑制剂的透皮储药系统，该系统还包括(a)非透过性覆盖层(底箔)；(b)具有中空空间的层状体；(c)控制活性化合物释放的装置(权利要求1)；和(e)可撕掉的纸基覆盖层(释放衬里)(第12页7-8行)。

在EP-A2-0439430(储药TTS)和EP-A2-0468875(基质TTS)中进一步描述了包含ACE抑制剂的透皮系统。根据EP-A2-0468875，使用硅氧烷弹性体作为基质材料。

本发明的目的是提供一种ACE抑制剂，特别是ramipril、trandolapril和/或它们的治疗性活性盐的透皮给药系统，该系统与现有技术的相比有很大的提高。

具体而言，本发明的目的是提供一种ACE抑制剂的透皮给药系统，在该系统中，可实现多至约一周的活性，这样将能使活性化合物的连续释放以及治疗有效的血浆浓度保持约一周的时间，例如超过0.5ngtrandolapril/ml。

为此，本发明所提供的透皮系统具有聚异丁烯或丁基橡胶基的基质并包括至少一种ACE抑制剂。根据本发明，令人惊奇地发现，本来很难透过人皮肤的亲脂性ACE抑制剂或它们的活性形式，借助具有聚异丁烯基质或丁基橡胶基质的透皮给药系统，可以容易地透过皮肤，并产生连续的、稳定的血药浓度。

根据本发明，活性化合物从例如聚合物基质中的释放速率可达到每24小时0.01-0.1mg活性化合物/cm²，特别是0.025-0.050mg活性化合物/cm²，这样根据本发明的透皮系统可使活性化合物的血浆浓度保持在治疗活性量上。例如对于trandolapril，血中的治疗活性浓度可达到大于约0.5ng/ml。

本领域技术人员对合适的聚异丁烯或丁基橡胶基质都是熟知的，例如参见Higgins等人in Satas，压敏粘合剂技术手册(Handbook ofPressure Sensitive Adhesive Technology)，14：374等，丁基橡胶和聚异丁烯；Van Nostrand Reinhold，纽约(New York)。

在根据本发明的透皮系统中，以基质重量计，ACE抑制剂的浓度至少为5重量％，特别是10-20重量％。

所用的ACE抑制剂可以是母体药物也可以是活性形式。

可提到的ACE抑制剂的例子有ramipril、trandolapril和/或它们的活性形式(酸式)，以及它们的治疗性活性盐。

根据本发明的透皮系统可包括渗透促进剂，例如2-辛基十二烷醇(Eutanol G)。

根据本发明的透皮系统可使用例如膜-或基质控制系统的不同形式。

因此，根据本发明的透皮系统可以是一个具有储药装置的贴片(储药型贴片)。

根据具体实施方案，该具有储药装置类型的贴片的特征在于：(a)非透过性覆盖层(底箔)；(b)具有中空空间的层状体；(c)微孔或半渗透性膜；(d)自粘层(粘合剂层)，以及(e)如果合适的话，可撕掉的覆盖层(释放衬里)。

在此情况下，具有中空空间的层状体可用覆盖层和膜形成。

微孔或半渗透性膜可由惰性聚合物，例如聚丙烯、聚乙烯乙酸酯或硅氧烷组成。

根据本发明的其他具体实施方案，储药型贴片的特征在于：(a)非透过性覆盖层(底箔)；(b)作为储药装置的开孔泡沫体、闭孔泡沫体、织物状层或网状层；(c)自粘层(粘合剂层)，如果(b)层不是自粘性的；以及(d)如果合适的话，可撕掉的覆盖层(释放衬里)。

储药装置例如可通过中空空间或其他的方式来形成。在此情况下，储药装置中填有活性化合物/辅料的混合物。为将活性化合物容纳在储药装置中，可参考有关储药装置的现有技术。在将覆盖薄膜(保护性薄膜)撕掉并将贴片贴于皮肤上后，活性化合物与辅料一起渗过(透过膜，如果有的话)覆盖层，透进皮肤之中。

如果设置膜，可根据孔宽作用来控制活性化合物的释放，或对活性化合物从系统中的释放不产生影响。

如果储药装置是开孔泡沫体、闭孔泡沫体、织物状层或网状层，活性化合物/辅料的混合物为被吸附或细分的形式。在此情况下，可不使用微孔或半透过性膜，而形成储药装置的层可以是自粘性的或者是(如果不是上述情况)带有自粘层(粘合剂层)。

根据具体的实施方案，根据本发明的透皮系统的特征在于：(a)非透过性覆盖层(底箔)；(b)用于活性化合物的基质层；(c)活性化合物透过性接触粘合剂层(如果(b)层不是自粘性的)；以及(d)如果合适的话，可撕掉的覆盖层(释放衬里)。

用于本发明的基质可以是自粘性的聚异丁烯粘合剂。

以下将通过实施例对本发明进行更为详细的说明。实施例1-5

提供基质型的透皮治疗系统(TTS)，其特征在于由以下部分构成：基质：聚异丁烯粘合剂(MA24，得自Adhesive

Research Inc.，Glen Rock，Pennsylvania，USA)覆盖薄膜：聚酯薄膜(Hostaphan RN 19)保护薄膜：聚酯薄膜(Gelroflex PET 75μm 1-S)或

有涂层的纸制薄膜(Gelrolease 603/100

DRS)基质组份： Trandolapril 10重量％

Eutanol G 5重量％

聚异丁烯粘合剂(干重) 85重量％对比例1

在此使用硅氧烷粘合剂(BIO PSA X7 4302)代替聚异丁烯粘合剂。

所得结果见下表。

实施例1与对比例1的比较表明，活性化合物在根据本发明之系统中的释放在20天的期间内保持稳定，而对比例1中却下降非常快。使用实施例1

在本发明之TTS的活体对比研究中，使用口服剂量的trandolapril(胶囊)，在6名健康受试者上进行TTS给药之药代动力学性质测试。该研究设计为公开的、2阶段的、交叉的，在一个为7天的阶段内进行TTS给药(1 TTS为4天，然后1 TTS为3天)，而在对比实验中，每日给药trandolapril胶囊，每胶囊含有2mg化合物，共进行7天。在给药后的以下时间采取血样：-0.5；0；2；4；6；8；10；12；24；48；72；96；98；100；102；104；106；108；120；132；144；156；168小时。

药代动力学结果表明，TTS与胶囊相比具有本质上不同的血药浓度分布。与胶囊相反，其血药浓度在每次给药的3或4天内仍保持稳定，这对治疗讲也是希望的。在口服给药后，血药浓度快速上升，事实上在2小时内达到5ng/ml。消除半衰期为约24小时。与此相比，TTS给药后的血药浓度持续时间是更为均匀的。在第一次的4天使用中，观察到血药浓度均匀地略有上升，从6小时后的0.3ng/ml到96小时后的1ng/ml。在96小时后改变TTS，此后，第二次给药期间内血药浓度也没有明显上升(图1)。因此，TTS给药后的血药浓度分布非常接近于治疗期间理想的稳定的血药浓度。安全地避免了不希望的血药浓度峰值，而该峰值常与不希望的副作用如突然的血压下降有关。

实施例	粘合剂	活性化合物：trandolapril(％)	渗透促进剂[％]	活性化合物的释放(mg/cm²)			结晶
				活性化合物的释放(mg/cm²)				制备天数	皮肤渗透(24h)	Diss(6h)
				E1	聚异丁烯	3		制备天数	皮肤渗透(24h)	Diss(6h)	0	4720	0.013	0.0080.008	无
E2		5	0	E1	聚异丁烯	3	4720	0.014	0.0090.011	无	0	4720	0.013	0.0080.008	无

E3	10	0	472037	0.0270.023	0.0190.019	无
E3	10	0	472037	0.0270.023	0.0190.019	无	E4		10	10CitiolV	13	0.044		无
E5	10	5EutanolG	8	0.061		无	E4		10	10CitiolV	13	0.044		无
E5	10	5EutanolG	8	0.061		无	CE1	硅氧烷	3	0	0152633	0.0650.0300.017	0.076	无

Claims

1、透皮系统，具有以聚异丁烯或丁基橡胶为基础的基质，并包含至少一种血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)。

2、根据权利要求1的透皮系统，其特征在于，以基质重量计，ACE抑制剂的浓度为至少5重量％，特别是10-20重量％。

3、根据权利要求1或2的透皮系统，其特征在于，ACE抑制剂是以母体药物或其活性形式存在。

4、根据前述任一权利要求的透皮系统，其特征在于，ACE抑制剂是ramipril、trandolapril和/或它们的活性形式(酸式)和/或它们的治疗性活性盐。

5、根据前述任一权利要求的透皮系统，其特征在于，透皮系统包括渗透促进剂，特别是Eutanol G。

6、根据前述任一权利要求的透皮系统，其特征在于，透皮系统是具有储药装置的贴片(储药型贴片)。

7、根据权利要求6的透皮系统，其特征在于，(a)非透过性覆盖层(底箔)；(b)具有中空空间的层状体；(c)微孔或半渗透性膜；(d)自粘层(粘合剂层)，以及(e)如果合适的话，可撕掉的覆盖层(释放衬里)。

8、根据权利要求7的透皮系统，其特征在于，具有中空空间的层状体是由覆盖层和膜形成的。

9、根据权利要求7或8的透皮系统，其特征在于，所述膜由惰性聚合物，特别是聚丙烯、聚乙烯乙酸酯或硅氧烷组成。

10、根据权利要求6的透皮系统，其特征在于，(a)非透过性覆盖层(底箔)；(b)作为储药装置的开孔泡沫体、闭孔泡沫体、织物状层或网状层；(c)自粘层(粘合剂层)，如果(b)层不是自粘性的；以及(d)如果合适的话，可撕掉的覆盖层(释放衬里)。

11、根据权利要求1-5之一的透皮系统，其特征在于，(a)非透过性覆盖层(底箔)；(b)用于活性化合物的基质层；(c)活性化合物透过性接触粘合剂层(如果(b)层不是自粘性的)；以及(d)如果合适的话，可撕掉的覆盖层(释放衬里)。

12、根据权利要求11的透皮系统，其特征在于，基质为自粘性聚异丁烯橡胶粘合剂。

13、根据权利要求7-12之一的透皮系统，其特征在于，覆盖层(底箔)是由聚酯、聚丙烯、聚乙烯或聚氨酯形成的。

14、根据权利要求7-13之一的透皮系统，其特征在于，可撕掉的覆盖层(释放衬里)是由聚酯、聚丙烯或有涂层、特别是硅氧烷和/或聚乙烯涂层的纸形成的。

15、根据权利要求13或14的透皮系统，其特征在于，覆盖层(底箔)和/或可撕掉的覆盖层(释放衬里)的厚度为5-100μm。