CN117969421A - 一种识别β-手性伯胺绝对构型和光学纯度的通用型传感器及方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，提供了一种识别β‑手性伯胺绝对构型和光学纯度的通用型传感器及方法。该方法利用2‑羟基烟醛和氯化锌成功构建了β‑手性伯胺的通用型手性传感器，反应仅需一步且无需纯化，可平行进行多样品测试。经单晶X‑射线衍射实验分析，确定衍生化产物为席夫碱‑金属配合物。衍生化产物在300‑400nm显示非常强的Cotton效应，图谱具有裂分圆二色谱的特点。本发明还建立了β‑手性伯胺对映体组成与各向异性因子的标准曲线。本发明优点在于反应速度快、样品用量少、准确度高；反应操作简单，反应液无须纯化，可直接用于信号分析；可适用于β‑手性伯胺及含有β‑手性伯胺结构片段的手性化合物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种远程手性中心的传感器和识别方法，特别指一种通过电子圆二色谱方法确定β-手性伯胺的绝对构型和光学纯度的传感器和方法。
背景技术
手性药物由于生物活性高、选择性强、毒性低等特点在上市药物中的比重越来越大。手性药物及其中间体的结构鉴定和光学纯度分析在药物研发和生产过程中至关重要。
远程手性中心化合物是指结构中的立体中心与官能团(氨基、羟基等)相距至少一个碳原子，C*-(CHx)n-R，n＝1时为β-手性；n＝2时为γ-手性，以此类推。研究表明，手性可以在分子内传递，通过特定反应诱导产物出现新的手性中心。因此，含远程手性中心的化合物在不对称合成反应中有重要应用。同时，β-手性伯胺作为手性来源是手性药物及其合成中间体的关键原料。
目前，含有远程立体中心的化合物的手性传感器和方法报导较少，主要是核磁共振(NMR)传感器和电子圆二色谱(ECD，通常简称为圆二色谱(CD))传感器。其中，核磁共振传感器的原理是将两个对映异构体转变为差向异构体，从而在NMR谱上显示出化学位移的差异。除常用的1H谱和13C谱，杂核谱(19F谱、31P谱、77Se谱)也可用于远程手性化合物的识别。
圆二色谱在立体化学研究中的应用由来已久。当手性化合物作为配体与金属离子配位时可发生手性转移，遵循多种机制，包括空间位阻、静电相互作用、多肽折叠、π→π作用等。通过形成这种可控的立体选择性复合物，可以进一步诱导产物产生螺旋手性，从而呈现圆二色谱(CD)和圆偏振发光(CPL)等手性信号。除了通过形成金属配合物诱导产物产生CD信号外，构建主客体复合物体系也是圆二色谱传感器常用的方式。
手性化合物的立体表征往往受到立体中心位置的限制，当立体中心为近端α位时，其绝对构型的确定相对容易。确定β位及β位以上的立体中心的绝对构型仍然是一项具有挑战性的任务。因此，非常有必要建立新的含有远程手性中心的化合物的手性传感器及传感方法，使用简单易得的试剂进行快速、高效的衍生化反应，识别β-手性伯胺类化合物，应用于不对称催化反应的探索和优化、手性药物及中间体的结构鉴定、质量控制等。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种β-手性伯胺绝对构型和光学纯度的通用型传感器及方法，以醛和金属盐为衍生化试剂，并结合电子圆二色谱(ECD)方法，确定待测物的绝对构型和光学纯度，用于解决现有技术中难以确定远程手性小分子绝对构型和光学纯度的问题。
醛类化合物可与伯胺形成席夫碱，2-羟基烟醛、2-吡啶醛等是价格便宜、方便购买的芳香醛试剂，可与β-手性伯胺以等比例生成席夫碱，在加入金属盐后形成金属配合物。检测发现，所形成的金属配合物在350nm左右出现明显的紫外信号，ECD图谱中显示非常强的Cotton效应(CE)，具有裂分圆二色谱的特点。同时，通过X-射线单晶衍射实验分析了衍生化产物的结构，确定了金属离子与底物的配位情况。采用ECD方法，探索醛类、金属离子以及溶剂等反应条件，并考察了产物的稳定性，产物在数小时内稳定，且原料的浓度以及比例对产物无影响。
具体地，本发明提供了如下的技术方案：一种可识别β-手性伯胺绝对构型和光学纯度的通用型传感器及方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)衍生化：将待测的β-手性伯胺样品溶于有机溶剂中，加入醛和金属盐溶液，超声反应，得到待测β-手性伯胺的衍生化产物；
(2)采集ECD图谱：通过电子圆二色谱仪采集待测β-手性伯胺样品衍生化产物的ECD图谱；
(3)构型确定：将待测β-手性伯胺样品衍生化产物的ECD图谱与标准β-手性伯胺衍生化产物的ECD图谱进行比较，确定待测β-手性伯胺样品的绝对构型；
(4)光学纯度确定：建立对映体过量与特定波长下各向异性因子的标准曲线，确定其光学纯度；
其中所述β-手性伯胺选自市售或自制的β-伯胺类手性化合物；
所述标准β-手性伯胺衍生化产物的ECD图谱是由已知绝对构型的、与待测β-手性伯胺样品相同种类的伯胺类手性化合物，在相同的条件下进行衍生化反应并进行ECD图谱采集获得；
所述各向异性因子g因子为特定波长下ECD信号强度与紫外吸收强度的比值。
进一步地，步骤(1)衍生化中所述的醛类选自2-羟基烟醛、2-吡啶醛、3-吡啶醛、2-噻唑醛和乙醛酸。
优选地，步骤(1)衍生化中所述的醛类选自2-羟基烟醛。
进一步地，步骤(1)衍生化中所述的β-手性伯胺选自(R/S)-四氢糠胺、(R/S)-β-甲基苯乙胺、(R/S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇、(R/S)-1-氨基-2-丙醇、(R/S)-3-氨基1,2-丙二醇、(R/S)-(1,4-二氧六环)-2-甲胺、(R)-吡咯烷-2-甲胺、(S)-2-甲基-1-丁胺、(R)-(四氢-2H-吡喃)-3-甲胺、(S)-(1-甲基-哌啶)-3-甲胺以及含有以上结构片段的伯胺类化合物；
进一步地，步骤(1)衍生化中所述的金属盐选自氯化铁、氯化铜、氯化锌、醋酸锌、硝酸钴。
优选地，步骤(1)衍生化中所述的金属盐选自氯化锌和醋酸锌。
进一步地，步骤(1)衍生化中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈以及它们与水的混合溶剂。
优选地，步骤(1)衍生化中所述的有机溶剂选自甲醇和乙腈。
进一步地，步骤(2)采集电子圆二色谱中所述的波长范围选自250-450nm。
优选地，步骤(2)采集电子圆二色谱中所述的波长范围选自300-400nm。
所述电子圆二色谱仪的参数设置条件为：扫描速度100nm/min，数据间隔0.5nm，带宽1nm，样品池为0.1cm。
如上所述，本发明提供的β-手性伯胺绝对构型和光学纯度的通用型传感器及方法具有以下有益效果：1、β-手性伯胺与芳香醛的席夫碱配体易于形成且对金属离子具有高配位亲和力，反应液无须纯化，可直接用于信号分析；2、生成的席夫碱-金属配合物在300-400nm有很强的CD信号，大大减少了背景或杂质等的信号干扰；3、分析测试操作简单，成本低廉，可实现1:1定量反应；4、应用范围广，该方法适用于β-手性伯胺及含有β-手性伯胺结构片段的手性化合物；5、建立了对映体过量与g因子的标准曲线，可简单快速地确定β-手性伯胺的光学纯度，准确度高。
附图说明
图1.(R)-四氢糠胺衍生化中间体及产物的ECD图谱
图2.(R)-四氢糠胺衍生化产物的晶体结构图
图3.ECD监测不同金属盐对(R)-四氢糠胺手性识别的影响
图4.ECD监测不同溶剂对(R)-四氢糠胺手性识别的影响
图5.ECD监测(R)-四氢糠胺衍生化产物的稳定性
图6.(R/S)-四氢糠胺((R/S)-1)衍生化产物的ECD图谱
图7.(R/S)-β-甲基苯乙胺((R/S)-2)衍生化产物的ECD图谱
图8.(R/S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇((R/S)-3)衍生化产物的ECD图谱
图9.(R/S)-1-氨基-2-丙醇((R/S)-4)衍生化产物的ECD图谱
图10.(R/S)-3-氨基1,2-丙二醇((R/S)-5)衍生化产物的ECD图谱
图11.(R/S)-(1,4-二氧六环)-2-甲胺((R/S)-6)衍生化产物的ECD图谱
图12.(R)-吡咯烷-2-甲胺二盐酸盐((R)-7)衍生化产物的ECD图谱
图13.(S)-2-甲基-1-丁胺((S)-8)衍生化产物的ECD图谱
图14.(R)-(四氢-2H-吡喃)-3-甲胺((R)-9)衍生化产物的ECD图谱
图15.(S)-(1-甲基-哌啶)-3-甲胺盐酸盐((R)-10)衍生化产物的ECD图谱
图16.四氢糠胺对映体组成与356nm和331nm下各向异性因子的标准曲线
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。
须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。同时，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“中间”及“一”等的用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。
仪器与试剂：采用DS-5510DTH超声清洗机(频率为40kHz)进行超声反应，功率450W。采用Jasco J-815圆二色谱仪(Tokyo，Japan)记录衍生化产物的ECD图谱和紫外光谱，扫描波长范围是250-450nm，参数设置为扫描速度100nm/min，数据间隔0.5nm，带宽1nm，样品池0.1cm。采用XtaLAB Synergy四圆单晶衍射仪进行单晶分析，在Cukα辐射(λ＝1.54184)和100K下收集强度数据。通过直接方法(SHELXL 2018)解析结构，并通过OLEX界面在F2(SHELXL 2018)上用全矩阵最小二乘法进行细化。各向异性地精制所有非氢原子，并使用AFIX指令放置除无序溶剂分子外的所有氢原子。所有的溶剂和试剂都是商业获得，直接使用。
实施例1
以(R)-四氢糠胺为例介绍其手性识别过程
(1)衍生化反应
称取20μL(R)-四氢糠胺((R)-1)至甲醇中，配制浓度为0.2mol/L的溶液。称取13mg2-羟基烟醛(Ⅰ)和14mg氯化锌分别溶于甲醇，配制浓度为0.1mol/L的溶液。取两个2mL离心管进行平行反应：1)混合50μL(R)-1甲醇溶液、100μL的Ⅰ甲醇溶液并用乙腈稀释至2mL；2)混合50μL(R)-1甲醇溶液、100μL的Ⅰ甲醇溶液和100μL的氯化锌甲醇溶液并用乙腈稀释至2mL。在450W超声条件下反应30min，反应结束后进行ECD检测。
(2)衍生化中间体和产物的ECD检测
ECD检测结果如图1所示。衍生物中间体席夫碱在356nm和331nm分别显示正的和负的Cotton效应，但信号弱。加入氯化锌后，Cotton效应所在峰位不变，信号强度大大增加。由此可见，与席夫碱相比，金属盐的加入使得手性传感体系的ECD图谱发生了明显变化。
(3)衍生化产物的单晶结构分析
称取13mg化合物Ⅰ溶于1mL甲醇，吸取10μL(R)-1纯溶于4mL乙腈。将两者混合，室温下搅拌1小时。随后，加入氯化锌的甲醇溶液，室温下搅拌1小时，析出大量沉淀。过滤得到白色固体，将其溶于乙腈中培养得到单晶。采用Cukα辐射(λ＝1.54184)进行单晶衍射分析，在100K下收集强度数据，晶体结构如图2所示。晶体数据如下：C44H52Cl4N8O8Zn4·C2H3N；FW＝1265.27；斜方晶系，P212121；Flack参数为0.008(8)。
实施例2
不同金属盐对手性识别的影响
分别称取六水合氯化铁(27mg)、二水合氯化铜(18mg)、六水合硝酸钴(29mg)、氯化锌(14mg)和醋酸锌(19mg)，配制浓度为0.1mol/L的金属盐甲醇溶液。以50μL(R)-1甲醇溶液和100μL的Ⅰ甲醇溶液为固定投料量，分别加入100μL的5种金属盐溶液，并用甲醇调节反应体系终体积至2mL。按照实施例1的衍生化条件进行传感反应，并采用电子圆二色谱仪采集ECD信号，结果如图3所示。由此可见，不同金属盐所得到的衍生化产物信号有差异，其中氯化锌和醋酸锌所形成产物的CD信号最明显。
实施例3
不同溶剂对手性识别的影响
在传感反应体系中，固定(R)-1、Ⅰ和ZnCl2的浓度和超声条件不变，采用ECD检测考察反应溶剂的影响。考察的溶剂包括甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、乙腈(ACN)、乙腈水溶液(ACN-H2O)。反应结束后观察溶液是否澄清并进行ECD检测，结果见图4。结果显示，MeOH、ACN和ACN-H2O体系溶液澄清并显示出明显的CD信号，其中ACN体系的CD信号最强。将反应液静置冷却，5小时后再次测试CD信号，结果见图5。以ACN为溶剂时信号最强，且与反应结束后立即测试的ECD图谱没有明显改变，表明衍生化产物结构稳定。
实施例4-13
标准β-手性伯胺衍生化产物的电子圆二色谱
配制16种β-手性伯胺的甲醇溶液，浓度为0.1mol/L。具体包括以下β-手性伯胺：(R/S)-四氢糠胺((R/S)-1)，(R/S)-β-甲基苯乙胺((R/S)-2)，(R/S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐((R/S)-3)，(R/S)-1-氨基-2-丙醇((R/S)-4)，(R/S)-3-氨基1,2-丙二醇((R/S)-5)，(R/S)-(1,4-二氧六环)-2-甲胺盐酸盐((R/S)-6)，(R)-吡咯烷-2-甲胺二盐酸盐((R)-7)，(S)-2-甲基-1-丁胺((S)-8)，(R)-(四氢-2H-吡喃)-3-甲胺盐酸盐((R)-9)，(S)-(1-甲基-哌啶)-3-甲胺盐酸盐((R)-10)。以上化合物若标明为盐酸盐，需加入三乙胺将其游离。
按照实施例1的衍生化条件进行手性传感反应，反应结束后检测其ECD信号，实施例4-13的图谱分别对应于附图6-15。
电子圆二色谱是吸收光谱，只有手性中心与生色团相近时才能产生明显的ECD信号，常见的生色团如苯环、羰基等。而β-手性伯胺为远程手性化合物，分子中不含生色团，且常用的酰化等衍生化法效果不佳。本发明通过引入2-羟基烟醛和锌离子构建席夫碱-金属配合物，该产物在300-400nm范围内有很强的ECD信号，而且衍生化反应并未涉及手性中心，其构型在传感反应过程中保持不变。由于是β-氨基参与传感反应，含有β-手性伯胺结构片段的其它化合物样品也可以通过附图6-15来确定该片段的绝对构型。
实施例14
β-手性伯胺光学纯度的确定
在线性浓度范围内，建立对映体过量值(e.e.％)与各向异性因子(g因子)之间的标准曲线确定β-手性伯胺的光学纯度。首先，配制0.1mol/L的(R)-四氢糠胺和(S)-四氢糠胺的甲醇溶液，以不同比例将其混合得到e.e.％分别为100、80、60、40、20、0、-20、-40、-60、-80、-100，其中e.e.％＝(R％-S％)/(R％+S％)×100随后，将不同e.e.％的溶液与2-羟基烟醛和氯化锌进行传感反应，测试得到不同e.e.％β-手性伯胺反应液的ECD图谱。提取356和331nm的ECD和紫外信号，建立不同e.e.％与g因子的标准曲线，结果见图16。最后，随机配制10份不同浓度、不同e.e.％的溶液进行手性传感分析，实际值与分析值的比较见表1。
表1.四氢糠胺样品的手性识别分析应用
#表格中e.e.％＝(E优％-E劣％)/(E优％+E劣％)×100，其中E优％和E劣％分别为占比高的对映体的含量和占比低的对映体的含量；*为根据356nm和331nm的g因子计算得到的e.e.％平均值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (6)
1.一种识别β-手性伯胺绝对构型和光学纯度的通用型传感器及方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)衍生化：将待测的β-手性伯胺样品溶于有机溶剂中，加入醛和金属盐溶液，超声反应，得到待测β-手性伯胺的衍生化产物；
(2)采集电子圆二色谱：通过电子圆二色谱仪采集待测β-手性伯胺样品衍生化产物在一定波长范围的电子圆二色谱；
(3)构型确定：将待测β-手性伯胺样品衍生化产物的电子圆二色谱与标准β-手性伯胺衍生化产物的电子圆二色谱进行比较，确定待测β-手性伯胺样品的绝对构型；
(4)光学纯度确定：建立对映体过量与特定波长下各向异性因子的标准曲线，确定待测β-手性伯胺样品的光学纯度；
其中所述β-手性伯胺选自市售或自制的β-伯胺类手性化合物；
所述标准β-手性伯胺衍生化产物的电子圆二色谱是由已知绝对构型的、与待测β-手性伯胺样品相同种类的伯胺类手性化合物，在相同的条件下进行衍生化反应并进行电子圆二色谱采集获得；
所述各向异性因子g因子为特定波长下电子圆二色谱信号强度与紫外吸收强度的比值。
2.根据权利要求1所述的识别β-手性伯胺绝对构型和光学纯度的通用型传感器及方法，其特征在于，步骤(1)衍生化中所述的醛类选自2-羟基烟醛、2-吡啶醛、3-吡啶醛、2-噻唑醛和乙醛酸。
3.根据权利要求1所述的识别β-手性伯胺绝对构型和光学纯度的通用型传感器及方法，其特征在于，步骤(1)衍生化中所述的金属盐类选自氯化铁、氯化铜、氯化锌、醋酸锌、硝酸钴。
4.根据权利要求1所述的识别β-手性伯胺绝对构型和光学纯度的通用型传感器及方法，其特征在于，步骤(1)衍生化中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈以及它们与水的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的识别β-手性伯胺绝对构型和光学纯度的通用型传感器及方法，其特征在于，步骤(1)衍生化中所述的β-手性伯胺选自(R/S)-四氢糠胺、(R/S)-β-甲基苯乙胺、(R/S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇、(R/S)-1-氨基-2-丙醇、(R/S)-3-氨基1,2-丙二醇、(R/S)-(1,4-二氧六环)-2-甲胺、(R)-吡咯烷-2-甲胺、(S)-2-甲基-1-丁胺、(R)-(四氢-2H-吡喃)-3-甲胺、(S)-(1-甲基-哌啶)-3-甲胺以及含有以上结构片段的伯胺类化合物。
6.根据权利要求1所述的识别β-手性伯胺绝对构型和光学纯度的通用型传感器及方法，其特征在于，步骤(2)采集电子圆二色谱中所述的波长范围为250-450nm。
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