CN117959412A - 一种阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体及其制备方法 - Google Patents
一种阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体及其制备方法，包括药物递送系统，所述药物递送系统包括多孔纳米材料，所述多孔纳米材料具有类酶活性；MES23.5细胞膜，所述MES23.5细胞膜负载在所述多孔纳米材料表面，所述MES23.5细胞膜具有靶向作用；小分子IL‑3，所述小分子IL‑3细胞膜负载在所述多孔纳米材料表面，所述小分子IL‑3具有激活小胶质细胞的作用。本发明具有良好的生物相容性、中枢神经系统靶向性、高效清除ROS、高负载性、以及促进小胶质细胞极化为具有抗炎作用的M2型，同时降低蛋白淀粉样沉积的特性，为阿尔兹海默症等此类神经退行性疾病的治疗研究奠定技术基础。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体为一种阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体及其制备方法。
背景技术
阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease , AD)是仅次于心脏病、肿瘤和中风而致死的第四大类疾病，也是神经退行性疾病中发病人群数量最大的一类，据统计，到2050年，全球将有超过1.52亿人口遭受AD的影响，形势异常严峻。临床上AD表现为不同程度的记忆、语言、以及认知功能障碍、精神行为异常等。AD病理特征主要表现在细胞外β-淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)的斑块化和细胞内Tau蛋白的磷酸化(p-tau)缠结，同时也会导致脑微环境中发生炎症，氧化应激、和线粒体功能障碍等。
目前，临床用于AD的治疗方式包括药物治疗和非药物治疗，治疗药物如加兰他敏、卡巴拉汀、美金刚、多奈哌齐等，非药物治疗包括音乐疗法、记忆疗法等。由于AD致病因素的复杂性，AD发病机制尚不清楚。因此，现有的干预手段主要是针对已有症状的治疗，不能从根源上治愈AD，基于此，研发新型的AD治疗手段迫在眉睫。由于药物靶向递送至中枢神经系统(Central nervous system，CNS)，会受到周围血脑界面带来的壁垒挑战，这就在较大程度上限制了治疗药物的生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体，包括药物递送系统，所述药物递送系统包括：
多孔纳米材料，所述多孔纳米材料具有类酶活性；
MES23.5细胞膜，所述MES23.5细胞膜负载在所述多孔纳米材料表面，所述MES23.5细胞膜具有靶向作用；
小分子IL-3，所述小分子IL-3细胞膜负载在所述多孔纳米材料表面，所述小分子IL-3具有激活小胶质细胞的作用。
作为本发明的进一步改进，所述多孔纳米材料为普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料。
本发明还公开了阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体的制备方法，本方法包括以下步骤S1、MES23.5细胞膜提取；S2、普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料体系构建；S3、材料复合。
作为本发明的进一步改进，所述S1具体包括以下步骤：
a、将MES23.5细胞加至10 mM Tris低渗裂解液中裂解，冰浴，反复冻融，获得悬浮液；
b、采用梯度离心得到MES23.5细胞膜悬液，BCA法测定细胞膜蛋白浓度，将所得的细胞膜置于-80~-85 ℃冰箱内短期保存。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S2具体包括以下步骤：
c、将聚乙烯吡咯烷酮预先溶解到HCl溶液中；
d、将K3[Fe(CN)6]和KMnO4依次加入步骤c的混合溶液中；
e、将步骤d中的混合溶液转移到预热至80℃的水浴中，反应一段时间后得到普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S3具体步骤为：将步骤b得到的MES23.5细胞膜与步骤e得到的普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料混合，将预溶解的IL-3加入上述混合物中，超声处理，结合脂质体挤压，将普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料、MES23.5细胞膜和小分子IL-3进行多维复合。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S3中MES23.5细胞膜与普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料的质量比为1:1~1:4，所述小分子IL-3浓度为5~10 ng/mL。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S3复合尺寸为50~150 nm。
作为本发明的进一步改进，所述步骤d中K3[Fe(CN)6]和KMnO4摩尔质量比为0 ~3。
本发明还公开了阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体的应用，其特征在于：所述阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体应用于治疗阿尔兹海默症神经退行性疾病和研究。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明中具有良好的生物相容性、中枢神经系统靶向性、高效清除ROS、高负载性、以及促进小胶质细胞极化为具有抗炎作用的M2型，同时降低tau蛋白淀粉样沉积的特性，选择了具有类酶活性的普鲁士蓝复合锰纳米材料作为该体系的骨架，负载具有靶向性的细胞膜和功能性的小分子IL-3，创新性建立了一种用于靶向治疗阿尔兹海默症的生物功能材料，可为神经退行性疾病尤其是阿尔兹海默症的治疗开拓新思路，具有显著的社会和经济效益。
附图说明
图1为本发明方法流程图；
图2为对普鲁士蓝复合锰基纳米材料的粒径和电位的表征，其中a图所示为普鲁士蓝复合锰基纳米材料的粒径，b图所示为普鲁士蓝复合锰基纳米材料的电位；
图3为对合成的PBMn-IL3@CM纳米粒径TEM形貌分析和元素扫描图；
图4为普鲁士蓝复合锰基纳米材料的类酶活性测定图；
图5为不同浓度普鲁士蓝复合锰基纳米材料对PC12细胞活力影响图；
图6为不同浓度普鲁士蓝复合锰基纳米材料对BV2细胞活力影响图；
图7为不同浓度普鲁士蓝复合锰基纳米材料对HT22细胞活力影响图；
图8为普鲁士蓝复合锰基纳米材料对HT22和BV2的靶向能力测定图；
图9为DIO标记的普鲁士蓝复合锰基纳米材料在AD小鼠体内的活体成像图；
图10为AD小鼠不同治疗组与对照组的水迷宫结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
请参阅图1-10，本发明提供如下技术方案：一种阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体，包括药物递送系统，药物递送系统包括：多孔纳米材料、MES23.5细胞膜和小分子IL-3，多孔纳米材料具有类酶活性，多孔纳米材料为普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料，MES23.5细胞膜负载在多孔纳米材料表面，MES23.5细胞膜具有靶向作用，小分子IL-3细胞膜负载在所述多孔纳米材料表面，小分子IL-3具有激活小胶质细胞的作用；
阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体尺寸为50~150 nm，以具有类酶活性的普鲁士蓝复合锰体系作为药物递送骨架，该骨架也可为其他具有类酶活性的多孔纳米材料，如贵金属纳米材料（金、铂纳米颗粒等），金属化合物纳米材料(CuS、FeP、PCuS、CeO2、FeP纳米立方体等），可负载具有靶向性的细胞膜，细胞膜包括MES23.5细胞膜、BV2细胞膜和各类具有靶向到神经细胞的细胞膜，所属的小分子药物包括各类细胞因子（如具有激活小胶质细胞的IL-3)，小分子药物（如具有清除蛋白沉积物的姜黄素）、临床治疗药物（美金刚、多奈哌齐、加兰他敏等）；
阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体应用于治疗阿尔兹海默症神经退行性疾病和研究。
实施例2
请参阅图1-10，本发明提供如下技术方案：阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体的制备方法，本方法包括以下步骤：
S1、MES23.5细胞膜提取：
贴壁的MES23.5细胞在培养瓶中培养至约90%融合，用塑料细胞刮将细胞刮取下来，用移液器快速吹打，使细胞充分分散制成细胞悬液，将细胞悬液吸取到离心管中，1000rpm，4℃离心5 min后，弃去上清；
在离心管中加入1 mL 10 mM Tris低渗裂解液（包括10 mM MgCl2, 1X EDTA含游离蛋白酶抑制剂），将MES23.5细胞加至10 mM Tris低渗裂解液中裂解，冰浴20 min，在液氮和37 ℃水浴中冻融3次，获得悬浮液；
采用梯度离心得到MES23.5细胞膜悬液，将悬浮液于2000 g，4 ℃离心15 min，取上清液在20000 g, 4 ℃离心60 min，弃去上清，将其重悬于PBS或DI水中即得到MES23.5细胞膜悬液，BCA法测定细胞膜蛋白浓度，将所得的细胞膜置于-80 ℃冰箱内短期保存
S2、普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料体系构建：
将5g聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinyl pyrrolidone，PVP）室温下将其溶解到0.025 M，50 mL HCl溶液中；
将132 mg K3[Fe(CN)6]和52 mg KMnO4依次加入步骤c的混合溶液中，搅拌30 min；
将步骤d中的混合溶液转移到预热至80℃的水浴中，反应液在80 ℃下保持20 h，反应结束后，通过离心(14000 rpm，30 min)收集合成产物并用去离子水洗涤3次，最后，得到的PBMn NPs在60℃下干燥过夜，并重新分散在去离子水中，形成终浓度为1 mg/mL的溶液，得到普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料；
S3、材料复合：将步骤b得到的MES23.5细胞膜与步骤e得到的普鲁士蓝复合锰（PBMn)纳米材料按质量比1:1混合，将预溶解的5 ng/mL的IL-3加入上述混合物中，超声（4℃，100W，42 kHz)处理3.5 min，结合脂质体挤压，将普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料、MES23.5细胞膜和小分子IL-3进行多维复合，得到PBMn-IL3@CM纳米粒子。
实施例3
请参阅图1-10，本发明提供如下技术方案：阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体的制备方法，本方法包括以下步骤：
S1、MES23.5细胞膜提取：
贴壁的MES23.5细胞在培养瓶中培养至约90%融合，用塑料细胞刮将细胞刮取下来，用移液器快速吹打，使细胞充分分散制成细胞悬液，将细胞悬液吸取到离心管中，1000rpm，4℃离心5min后，弃去上清；
在离心管中加入1 mL 10 mM Tris低渗裂解液（包括10 mM MgCl2, 1X EDTA含游离蛋白酶抑制剂），将MES23.5细胞加至10 mM Tris低渗裂解液中裂解，冰浴20min，在液氮和37 ℃水浴中冻融3次，获得悬浮液；
采用梯度离心得到MES23.5细胞膜悬液，将悬浮液于2000g，4 ℃离心15 min，取上清液在20000g, 4 ℃离心60min，弃去上清，将其重悬于PBS或DI水中即得到MES23.5细胞膜悬液，BCA法测定细胞膜蛋白浓度，将所得的细胞膜置于-80℃冰箱内短期保存
S2、普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料体系构建：
将4g聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinyl pyrrolidone，PVP）室温下将其溶解到0.5 M，50mL HCl溶液中；
将132 mg K3[Fe(CN)6]和52 mg KMnO4依次加入步骤c的混合溶液中，搅拌30 min；
将步骤d中的混合溶液转移到预热至80℃的水浴中，反应液在80 ℃下保持20 h，反应结束后，通过离心(14000 rpm，30 min)收集合成产物并用去离子水洗涤3次，最后，得到的PBMn NPs在60℃下干燥过夜，并重新分散在去离子水中，形成终浓度为1 mg/mL的溶液，得到普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料；
S3、材料复合：将步骤b得到的MES23.5细胞膜与步骤e得到的普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料按质量比1:2混合，将预溶解的8 ng/mL的IL-3加入上述混合物中，超声（4℃，100W，42 kHz)处理6min，结合脂质体挤压，将普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料、MES23.5细胞膜和小分子IL-3进行多维复合，得到PBMn-IL3@CM纳米粒子。
实施例4
请参阅图1-10，本发明提供如下技术方案：阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体的制备方法，本方法包括以下步骤：
S1、MES23.5细胞膜提取：
贴壁的MES23.5细胞在培养瓶中培养至约90%融合，用塑料细胞刮将细胞刮取下来，用移液器快速吹打，使细胞充分分散制成细胞悬液，将细胞悬液吸取到离心管中，1000rpm，4℃离心5min后，弃去上清；
在离心管中加入1 mL 10 mM Tris低渗裂解液（包括10 mM MgCl2, 1X EDTA含游离蛋白酶抑制剂），将MES23.5细胞加至10 mM Tris低渗裂解液中裂解，冰浴20min，在液氮和37 ℃水浴中冻融3次，获得悬浮液；
采用梯度离心得到MES23.5细胞膜悬液，将悬浮液于2000g，4 ℃离心15 min，取上清液在20000g, 4 ℃离心60min，弃去上清，将其重悬于PBS或DI水中即得到MES23.5细胞膜悬液，BCA法测定细胞膜蛋白浓度，将所得的细胞膜置于-85℃冰箱内短期保存
S2、普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料体系构建：
将5g聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinyl pyrrolidone，PVP）室温下将其溶解到0.5 M，50mL HCl溶液中；
将500 mg K3[Fe(CN)6]和52 mg KMnO4依次加入步骤c的混合溶液中，搅拌30 min；
将步骤d中的混合溶液转移到预热至80℃的水浴中，反应液在80 ℃下保持20 h，反应结束后，通过离心(14000 rpm，30 min)收集合成产物并用去离子水洗涤3次，最后，得到的PBMn NPs在60℃下干燥过夜，并重新分散在去离子水中，形成终浓度为1 mg/mL的溶液，得到普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料；
S3、材料复合：将步骤b得到的MES23.5细胞膜与步骤e得到的普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料按质量比1:1混合，将预溶解的10 ng/mL的IL-3加入上述混合物中，超声（4℃，100W，42 kHz)处理10min，结合脂质体挤压，将普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料、MES23.5细胞膜和小分子IL-3进行多维复合，得到PBMn-IL3@CM纳米粒子。
按照实施例1中制备方式将获得的不同尺寸的PBMn-IL3@CM纳米粒子分散在去离子水中，通过借助马尔文激光粒度仪测定其电位和粒径分布，结果如图2所示，粒径结果表明，复合后纳米粒径增加至144 ± 1.22 nm, PDI为0.101，电位为-35 ± 1.57 mv，相比于PBMn，复合细胞膜的PBMn @CM体系表现出明显的尺寸增加，电负性增加，复合IL-3的纳米体系类同，表明IL-3和细胞膜的成功负载。
将普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米粒子分散在PBS中，通过透射电镜表征其形貌和所示元素，结果如图3所示，所获的纳米粒子具有类似四方晶形貌，能谱分析表明合成的纳米粒子为PBMn-IL3@CM。
普鲁士蓝复合锰基纳米粒子的类SOD活性，通过WST-8在黄嘌呤氧化酶催化下与超氧阴离子反应生成甲瓒，在450 nm处显示特征吸收来测定，类POD活性通过在H2O2存在下，TMB在652 nm处的吸光度来测得，类CAT活性通过测量对从非荧光TA生成高荧光 2-羟基对苯二甲酸来测得。
为了验证纳米体系对细胞的生物相容性，本发明中选择HT22，BV2，PC12三种神经细胞作为研究对象，通过CCK-8法验证了不同浓度纳米材料对这几种细胞表现出的生物相容性，试验结果如图5，6，7所示，在纳米粒子浓度高达100 μg/mL的体系中，仍然表现出良好的生物相容性。
PBMn-IL3@CM纳米递送体系的靶向性验证试验：
纳米体系中所选用的细胞膜具有靶向至小胶质细胞的特性，基于此，选择了BV2和HT22两种神经细胞作为研究对象，通过将其与同浓度的添加荧光标签DIO的纳米粒子孵育后，通过激光共聚焦观察其靶向性，试验结果如图8所示，表明负载了MES23.5细胞膜的纳米材料对BV2细胞表现出更明显的靶向性，表现为在其表面有更多的聚集，反之，在同一条件下HT22细胞表面聚集的纳米粒子更少。
PBMn-IL3@CM 纳米体系靶向性体外试验：
按照实施列1种准备的PBMn-IL3@CM纳米体系靶向性考察：选择7周ICR雄性小鼠作为研究对象，通过侧脑室微泵注射冈田酸，使磷酸化的Tau蛋白呈现双螺旋细丝状的病理改变，用于造模，将DIO标记的纳米粒子通过尾静脉注射到AD鼠中，随后不同时间段通过活体成像观察带有荧光标签的纳米粒子在AD鼠中的分布，如图9所示，负载有MES23.5细胞膜的纳米材料能够突破血脑屏障，进入AD病灶部位，从而起到治疗作用。
PBMn-IL3@CM纳米体系对AD鼠的治疗：
通过尾静脉注射不同纳米材料2次后，对小鼠进行水迷宫测试，将小鼠分为5组，分别是：空白对照组，AD组，AD+PBMn组，AD+PBMn@CM组，AD+PBMn-IL3@CM组，结果如图10所示，在具体实施过程中，若试验组的小鼠90 s内仍未找到逃生台，手动停止计时，试验表明，空白对照组和经过治疗后的不同组小鼠均能在90 s内找到逃生平台，而AD组小鼠始终未找到相应逃生平台，表明经过纳米药物治疗后得以改善AD症状，且PBMn-IL3@CM呈现出更好的治疗效果。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性地包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体，包括药物递送系统，其特征在于：所述药物递送系统包括：
多孔纳米材料，所述多孔纳米材料具有类酶活性；
MES23.5细胞膜，所述MES23.5细胞膜负载在所述多孔纳米材料表面，所述MES23.5细胞膜具有靶向作用；
小分子IL-3，所述小分子IL-3细胞膜负载在所述多孔纳米材料表面，所述小分子IL-3具有激活小胶质细胞的作用。
2.根据权利要求1所述的阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体的制备方法，其特征在于：所述多孔纳米材料为普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料。
3.根据权利要求1-2任一项所述的阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体的制备方法，其特征在于：本方法包括以下步骤S1、MES23.5细胞膜提取；S2、普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料体系构建；S3、材料复合。
4.根据权利要求3所述的阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体的制备方法，其特征在于：所述S1具体包括以下步骤：
a、将MES23.5细胞加至10 mM Tris低渗裂解液中裂解，冰浴，反复冻融，获得悬浮液；
b、采用梯度离心得到MES23.5细胞膜悬液，BCA法测定细胞膜蛋白浓度，将所得的细胞膜置于-80~-85 ℃冰箱内短期保存。
5.根据权利要求3所述的阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体的制备方法，其特征在于：所述步骤S2具体包括以下步骤：
c、将聚乙烯吡咯烷酮预先溶解到HCl溶液中；
d、将K3[Fe(CN)6]和KMnO4依次加入步骤c的混合溶液中；
e、将步骤d中的混合溶液转移到预热至80℃的水浴中，反应一段时间后得到普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料。
6.根据权利要求3-5所述的阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体的制备方法，其特征在于：所述步骤S3具体步骤为：将步骤b得到的MES23.5细胞膜与步骤e得到的普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料混合，将预溶解的IL-3加入上述混合物中，超声处理，结合脂质体挤压，将普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料、MES23.5细胞膜和小分子IL-3进行多维复合。
7.根据权利要求6所述的阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中MES23.5细胞膜与普鲁士蓝复合锰(PBMn)纳米材料的质量比为1:1~1:4，所述小分子IL-3浓度为5~10 ng/mL。
8.根据权利要求6所述的阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体的制备方法，其特征在于：所述步骤S3复合尺寸为50~150 nm。
9.根据权利要求5所述的阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体的制备方法，其特征在于：所述步骤d中K3[Fe(CN)6]和KMnO4摩尔质量比为0 ~3。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体的应用，其特征在于：所述阿尔兹海默症仿生纳米酶递送载体应用于治疗阿尔兹海默症神经退行性疾病和研究。
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| CN115607523A (zh) * | 2022-09-30 | 2023-01-17 | 广东省第二人民医院（广东省卫生应急医院） | 用于缓解和/或治疗阿尔兹海默症的组合物及其制备方法、应用 |
| CN115487167A (zh) * | 2022-10-31 | 2022-12-20 | 天津医科大学 | 多功能仿生纳米神经解毒剂的制备及其在阿尔兹海默病治疗药物中的应用 |
| CN116869962A (zh) * | 2023-08-04 | 2023-10-13 | 徐州医科大学 | 一种用于治疗阿尔茨海默症的仿生纳米酶的制备方法及其应用 |
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| CN117959412B (zh) | 2024-06-07 |
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