CN117957230A - Rip1激酶抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

提供了通式(I)的抑制RIP1激酶的新颖化合物或其药学上可接受的盐，包含此类化合物的组合物，以及此类化合物在抑制程序性坏死、抑制RIP1激酶或者治疗或预防至少部分地由RIP1激酶介导的疾病中的用途。

Description

RIP1激酶抑制剂及其用途 技术领域
本公开涉及抑制RIP1激酶的新颖化合物或其药学上可接受的盐，涉及包含此类化合物的组合物，以及此类化合物在抑制程序性坏死、抑制RIP1激酶或者治疗或预防至少部分地由RIP1激酶介导的疾病中的用途。
背景技术
细胞坏死(necrosis)长期以来被认为是一种被动且不可调控的过程。然而随着人们对死亡机制的不断研究，在某些情况下，存在可被调控的、有序的具有坏死样形态学变化的死亡方式。2005年，Degeterer等发现了一种小分子物质Necrostatin-1(Nec-1)，它能特异地抑制由死亡受体信号引发的不依赖天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(半胱天冬酶，caspase)诱导的细胞死亡，这种能被Nec-1特异性抑制的细胞坏死方式被命名为程序性坏死(programmed necrosis)，也称为坏死性凋亡(necroptosis)(Nat Chem Biol 2005；151:112–119)。程序性坏死是一种新型的可调控的具有坏死性形态特征的细胞死亡方式。程序性坏死在胚胎发育和成年机体的动态平衡中发挥关键作用，同时在多种疾病，如缺血性脑损伤、神经退行性疾病和病毒感染的各种病理形式的细胞死亡中起作用(Am.J.Pathol.2020.190,2,272-285)。
受体相互作用蛋白1(receptor-interacting protein,RIP1)家族是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其具有相对保守的激酶结构域，但具有不同的非激酶区域。RIP家族包括7个成员，即RIP1～RIP7，其中RIP1是报道最多，研究最广泛的成员。RIP1包含C-端死亡结构域、N-端丝氨酸/苏氨酸激酶结构域和介导核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)活化的中间结构域。肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)诱导的NF-κB活化在免疫系统和炎性反应中起核心作用。RIP1的激酶活性关键地参与介导细胞程序性坏死，一种不依赖于半胱天冬酶的程序性细胞死亡通路。
RIP1是涉及介导核因子κB(NF-κB)活化、细胞凋亡和细胞坏死的多功能信号转导子，位于程序性坏死通路的关键位置。作为信号通路的 上游调控分子，RIP1的异常激活可引起一系列反应，故已经成为死亡受体信号通路中决定细胞命运的“中央控制器”。TNF-α刺激肿瘤坏死因子α受体1(TNF-α receptor 1，TNFR1)后，触发TNFR1的三聚化，发生构象变化，进而使TNFR1的胞内结构域募集多种蛋白，形成复合物Ⅰ，该分子复合物包括TNFR相关的死亡结构域(TNF-receptor-associated death domain，TRADD)、RIP1、细胞凋亡抑制蛋白1(cellular inhibitor of apoptosis proteins 1，cIAP1)、cIAP2、TNFR相关因子2(TNFR-associated factor 2，TRAF2)和TRAF5。在复合物Ⅰ中，RIP1迅速以多种形式被泛素化修饰，从而激活NF-κB途径，其中泛素化的RIP1作为NF-κB必需调节蛋白发挥作用。在没有存活信号传导的情况下，膜相关复合物Ⅰ转变为胞质复合物Ⅱa，其包含Fas相关死亡域蛋白(Fas associated death domain protein，FADD)、RIP1和半胱天冬酶-8(Caspase-8)，从而激活细胞凋亡通路；如果细胞凋亡被半胱天冬酶抑制剂所阻断，细胞内则会形成包括RIP1、RIP3和人混合系列蛋白激酶样结构域(mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL)的复合物Ⅱb，传递死亡信号给下游，使程序性坏死最终得以发生。其中RIP1的激酶活性对复合物Ⅱb的形成是必需的。程序性细胞坏死会向周围释放内容物，这些内容物作为损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)，可刺激周围细胞发生炎症反应，激活集体免疫应答。
RIP1激酶作为程序性坏死通路中的潜在靶点，抑制其激酶活性可以抑制疾病的发展进程。因此，RIP1激酶被公认为是细胞程序性坏死相关疾病的潜在的治疗靶标。第一个发现的RIP1激酶活性的小分子抑制剂Necrostatin-1(Nec-1)可以阻止坏死性凋亡(Nat Chem Biol 2005；151:112–119)。临床前研究发现，Nec-1及其类似物在多种神经退行性疾病、炎症、癌症等疾病中显示治疗效果。例如，Nec-1及其类似物对阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化(MS)、帕金森氏症(PD)等具有缓解作用；能够缓解缺血性脑损伤、缺血性心肌损伤、视网膜缺血/再灌注损伤、青光眼、肾缺血再灌注损伤；对银屑病、色素性视网膜炎、炎症性肠病、自身免疫性疾病、蛙皮素诱导的急性胰腺炎和败血症或全身炎症反应综合征(SIRS)具有保护作用。因此，靶向RIP1的药物开发已成为当前新药研究的热点。
随着对程序性坏死和RIP1的深入研究，RIP1抑制剂受到了药物化学研究者的极大关注，许多RIP1抑制剂被相继报道。葛兰素史克公司(GSK)的Berger等人通过高通量筛选得到小分子抑制剂GSK'963，可有效阻断小鼠L929细胞和人U937细胞的程序性坏死，IC 50值分别为1和4nmol·L -1。在TNF诱导的休克模型中，GSK'963可以有效抑制体温降低，避免低体温对小鼠的影响。虽然活性和选择性较高，但是啮齿动物经口服给药该类抑制剂的暴露值极低。GSK后来研发的GSK2982772具有优秀的活性数据和药动学性质并已完成了Ⅱ期临床试验，其适应证为溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎和斑块状银屑病。但是，GSK2982772存在脑组织分布低的缺陷。迄今为止，已有多个新型RIP1激酶抑制剂被相继报道(J.Med.Chem.2020,63,4,1490–1510)。例如，基因泰克、Denali和Rigel等生物制药公司相继发现了如DNL-747、DNL-758和R552等多个RIP1抑制剂。尽管RIP1激酶抑制剂的研究目前已获得重要进展，但是从目前发表的实验数据看，发明人认为该领域仍存在诸多问题尚待解决，如选择性差、药动学性质较差、代谢不稳定、口服生物利用度较低以及具有高选择性和高活性的RIP激酶抑制剂较少等，还有一些化合物无法透过血脑屏障进入中枢神经系统。这些缺点都限制了其进一步的研究和临床应用。
一种有效的小分子RIP1激酶活性抑制剂，能够阻断RIP1依赖性细胞程序性坏死，从而能够为细胞坏死或炎症反应相关的疾病或事件提供治疗效果。因此，开发具有临床应用价值的高特异性、高活性并且具有血脑穿透性的小分子RIP1激酶抑制剂，是目前治疗细胞程序性坏死相关疾病的热点和难点。
发明内容
简述
本公开提供了结构新颖的小分子RIP1激酶抑制剂(以下称为本公开的化合物)。
因此，在本公开的第一个方面中，提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体：
其中，
环A为C 6-C 12芳基；C 3-C 8环烷基；或含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基，其中所述芳基、环烷基或杂芳基被0、1、2或3个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基、羟基、硝基、-NR 1R 2、-C(＝O)R 1、-C(＝O)OR 1、-OC(＝O)R 1、-C(＝O)NR 1R 2、-SR 1、-S(＝O)R 1、-S(＝O) 2R 1和-S(＝O) 2NR 1R 2的取代基取代；
环Ar 2为C 6-C 12亚芳基；C 3-C 8亚环烷基；含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的3至12元亚杂环基；或含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5至12元亚杂芳基，其中所述亚芳基、亚环烷基、亚杂环基或亚杂芳基被0、1、2或3个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基、羟基、硝基、-NR 1R 2、-C(＝O)R 1、-C(＝O)OR 1、-OC(＝O)R 1、-C(＝O)NR 1R 2、-SR 1、-S(＝O)R 1、-S(＝O) 2R 1和-S(＝O) 2NR 1R 2的取代基取代，并且其中所述亚杂环基任选地进一步被1个＝O基团取代；
环Ar 3为C 6-C 12芳基；含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的3至12元杂环基；或含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基，其中所述芳基、杂环基或杂芳基被0、1、2或3个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基、羟基、硝基、-NR 1R 2、-C(＝O)R 1、-C(＝O)OR 1、-OC(＝O)R 1、-C(＝O)NR 1R 2、-SR 1、-S(＝O)R 1、-S(＝O) 2R 1和-S(＝O) 2NR 1R 2的取代基取代，并且其中所述杂环基任选地进一步被1个＝O基团取代；
L选自亚C 1-C 6烷基、亚C 2-C 6烯基或亚C 2-C 6炔基；
X为CR 1R 2、O或S；
Q为C或N；
W为CR 3、-C(＝O)-或N；
Q和W之间的虚线代表单键或双键，前提条件是，当Q为C时，Q和W之间的虚线代表双键且与此同时W为CR 3或N，并且当Q为N时，Q和W之间的虚线代表单键且与此同时W为-C(＝O)-；
每个R 1和R 2独立地为H或C 1-C 6烷基；和
R 3为H、卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基、羟基、硝基或-NR 1R 2。
在本公开的第二个方面中，提供了药物组合物，其包含通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂。在根据该方面的一些实施方案中，所述药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的赋形剂。在根据该方面的一些实施方案中，所述药物组合物呈药学上可接受的剂型的形式。
在本公开的第三个方面中，提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体或包含通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗或者预防疾病。
在本公开的第四个方面中，提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体或包含通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于抑制程序性坏死、抑制RIP1激酶或者治疗或预防至少部分地由RIP1激酶介导的疾病。
在本公开的第五个方面中，提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体或包含通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于抑制程序性坏死、抑制RIP1激酶或者治疗或预防至少部分地由RIP1激酶介导的疾病的用途。
在本公开的第六个方面中，提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体或包含通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用于抑制程序性坏死、抑制RIP1激 酶或者治疗或预防至少部分地由RIP1激酶介导的疾病的药物中的用途。
在本公开的第七个方面中，提供了用于抑制程序性坏死、抑制RIP1激酶或者治疗或预防至少部分地由RIP1激酶介导的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体或包含通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
定义
应当理解，除非本文另有明确地定义，否则本文使用的术语应赋予其在相关领域已知的公认含义。进一步应当理解，本文所用的术语仅仅意在描述具体实施方案，且非意图进行限制。
除非另外说明，否则本文中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。
除非另外说明，否则术语“包含”或“基本上由……组成”包括了“由……组成”的情况。
基团术语的前缀“Cx-Cy”是指该基团所包含的碳原子数目的范围(该范围的端点以及该范围中所包含的每个整数以及由这些整数所构成的任意子范围都意欲包括在本公开的范围内)。例如，“C 1-C 6烷基”表示包含1至6个碳原子的烷基。
本文中使用的术语“本公开的化合物”是指落入通式(I)的化合物范围内的任意一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体。
本文中使用的术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链或支链饱和一价烃基。烷基通常含有1-12个碳原子(“C 1-C 12烷基”)，例如1-8个碳原子(“C 1-C 8烷基”)，优选1-6个碳原子(“C 1-C 6烷基”)，更优选1-5个碳原子(“C 1-C 5烷基”)、1-4个碳原子(“C 1-C 4烷基”)或1-2个碳原子(“C 1-C 2烷基”)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基等。优选的C 1-C 6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。优选的C 1-C 4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基。
本文中使用的术语“亚烷基”是指具有指定碳原子数的直链或支链饱和二价烃基。亚烷基通常含有1-12个碳原子(“C 1-C 12亚烷基”)，例如1-8个碳原子(“C 1-C 8亚烷基”)，优选1-6个碳原子(“C 1-C 6亚烷基”)，更优选1-5个碳原子(“C 1-C 5亚烷基”)、1-4个碳原子(“C 1-C 4亚烷基”)或1-2个碳原子(“C 1-C 2亚烷基”)。亚烷基的例子包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、亚正庚基、亚正辛基等。优选的C 1-C 6亚烷基包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基和亚正己基。优选的C 1-C 4亚烷基包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基。
本文中使用的术语“烯基”是指包含一个或多个双键的具有指定碳原子数的直链或支链不饱和一价烃基。烯基通常含有2-12个碳原子(“C 2-C 12烯基”)，例如2-8个碳原子(“C 2-C 8烯基”)，优选2-6个碳原子(“C 2-C 6烯基”)，更优选2-5个碳原子(“C 2-C 5烯基”)、2-4个碳原子(“C 2-C 4烯基”)或2个碳原子(“乙烯基”)。优选的C 2-C 6烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二-1-烯基、1-戊烯-3-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、3-戊烯-2-基、1,3-戊二烯-1-基、1,4-戊二烯-3-基、1-己烯-3-基、1,4-己二烯-1-基。
本文中使用的术语“亚烯基”是指包含一个或多个双键的具有指定碳原子数的直链或支链不饱和二价烃基。亚烯基通常含有2-12个碳原子(“C 2-C 12亚烯基”)，例如2-8个碳原子(“C 2-C 8亚烯基”)，优选2-6个碳原子(“C 2-C 6亚烯基”)，更优选2-5个碳原子(“C 2-C 5亚烯基”)、2-4个碳原子(“C 2-C 4亚烯基”)或2个碳原子(“亚乙烯基”)。
本文中使用的术语“炔基”是指包含一个或多个三键的具有指定碳原子数的直链或支链不饱和一价烃基。炔基通常含有2-12个碳原子(“C 2-C 12炔基”)，例如2-8个碳原子(“C 2-C 8炔基”)，优选2-6个碳原子(“C 2-C 6炔基”)，更优选2-5个碳原子(“C 2-C 5炔基”)、2-4个碳原子(“C 2-C 4炔基”)或2个碳原子(“乙炔基”)。优选的C 2-C 6炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。
本文中使用的术语“亚炔基”是指包含一个或多个双键的具有指定 碳原子数的直链或支链不饱和二价烃基。亚炔基通常含有2-12个碳原子(“C 2-C 12亚炔基”)，例如2-8个碳原子(“C 2-C 8亚炔基”)，优选2-6个碳原子(“C 2-C 6亚炔基”)，更优选2-5个碳原子(“C 2-C 5亚炔基”)、2-4个碳原子(“C 2-C 4亚炔基”)或2个碳原子(“亚乙炔基”)。
本文中使用的术语“烷氧基”表示通过氧原子与母体分子连接的烷基(即“-O-烷基”)，其中“烷基”如前文所定义。烷氧基通常含有1-8个碳原子(“C 1-C 8烷氧基”)，优选1-6个碳原子(“C 1-C 6烷氧基”)，更优选1-4个碳原子(“C 1-C 4烷氧基”)。例如，C 1-C 4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。本文中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘等，优选氟原子、氯原子。
本文中使用的术语“卤代”是指取代基中的一个或多个氢原子被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。“卤素”如前文所定义。例如，“卤代C 1-C 6烷基”是指一个或多个氢原子被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的“C 1-C 6烷基”，其中“C 1-C 6烷基”如前文所定义。再例如，“卤代C 1-C 6烷氧基”是指一个或多个氢原子被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的“C 1-C 6烷氧基”，其中“C 1-C 6烷氧基”如前文所定义。
本文中使用的术语“氰基”是指-CN基团。
本文中使用的术语“羟基”是指-OH基团。
本文中使用的术语“硝基”是指-NO 2基团。
本文中使用的术语“芳基”是指衍生自具有公知的芳香性特征的单环或稠合二环或多环环系(其中至少一个环含有完全共轭的π-电子系统)的一价烃基。稠合芳基可以包括与饱和的或部分不饱和的碳环或杂环稠合或与另一个芳基或杂芳基环稠合的芳基环，前提条件是，在这样的稠合环系统上与母体分子的连接点是环系统的芳族部分的原子。通常，芳基含有6-12个碳原子(“C 6-C 12芳基”)。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基和四氢萘基。
本文中使用的术语“亚芳基”是指衍生自具有公知的芳香性特征的单环或稠合二环或多环环系(其中至少一个环含有完全共轭的π-电子系统)的二价烃基。通常，亚芳基含有6-12个碳原子(“C 6-C 12亚芳基”)。亚芳基的例子包括但不限于亚苯基、亚萘基、亚蒽基、亚菲基、亚茚满基、亚茚基和亚四氢萘基。
本文中使用的术语“环烷基”是指衍生自含有指定数目的碳原子的 非芳族饱和碳环环系的一价烃基，其可以是通过环烷基环的碳原子连接至母体分子的单环、螺环、桥连或稠合二环或多环环系。通常，本公开的环烷基含有3-8个碳原子(“C 3-C 8环烷基”)，优选地3-7个碳原子(“C 3-C 7环烷基”)或3-6个碳原子(“C 3-C 6环烷基”)。环烷基的代表性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本文中使用的术语“亚环烷基”是指衍生自含有指定数目的碳原子的非芳族饱和碳环环系的二价烃基，其可以是通过环烷基环的碳原子连接至母体分子的单环、螺环、桥连或稠合二环或多环环系。通常，本公开的亚环烷基含有3-8个碳原子(“C 3-C 8亚环烷基”)，优选地3-7个碳原子(“C 3-C 7亚环烷基”)或3-6个碳原子(“C 3-C 6亚环烷基”)。亚环烷基的代表性例子包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚环辛基等。
本文中使用的术语“杂原子”是指N、O或S原子。
本文中使用的术语“杂环基”是指衍生自含有指定数目的碳原子并且还包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子作为环成员的非芳族环结构的一价基团，其中所述杂原子是指N、O或S原子且S原子任选地被一个或两个氧代基团取代(即，S(O) q，其中q是0、1或2)。这样的杂环基可以是部分不饱和的。杂环基包括与一个或多个其它杂环或碳环形成的螺环、桥连环或稠合环，其中这样的螺环、桥连环或稠合环本身可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，前提条件是，与母体分子的连接点是这样的环系统的杂环部分的原子。通常，“杂环基”含有3至12个环原子(即3至12元杂环基)，优选含有4至7个环原子(即4至7元杂环基)，最优选含有5或6个环原子(即5或6元杂环基)，其中所述环原子包括碳和非碳杂原子。在某些实施方案中，杂环基的代表性例子包括氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氢噁唑基、二氢异噁唑基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢噻唑基、哌啶基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、氧硫杂环己烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、吗啉基和硫代吗啉基等。
本文中使用的术语“亚杂环基”是指衍生自含有指定数目的碳原子 并且还包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子作为环成员的非芳族环结构的二价基团，其中所述杂原子是指N、O或S原子且S原子任选地被一个或两个氧代基团取代(即，S(O) q，其中q是0、1或2)。通常，“亚杂环基”含有3至12个环原子(即3至12元亚杂环基)，优选含有4至7个环原子(即4至7元亚杂环基)，最优选含有5或6个环原子(即5或6元亚杂环基)，其中所述环原子包括碳和非碳杂原子。在某些实施方案中，亚杂环基的代表性例子包括亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚硫杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚二氢噁唑基、亚二氢异噁唑基、亚二氢吡咯基、亚二氢咪唑基、亚二氢吡唑基、亚二氢噻唑基、亚哌啶基、亚二氢吡啶基、亚二氢嘧啶基、亚哌嗪基、亚二氧杂环己烷基、亚氧硫杂环己烷基、亚氮杂环庚烷基、亚二氮杂环庚烷基、亚氧杂环丁基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚吗啉基和亚硫代吗啉基等。
本文中使用的术语“杂芳基”是指衍生自含有指定数目的碳原子并且还包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子作为环成员的具有芳族环结构的一价基团，其中所述杂原子是指N、O或S原子。通常，杂芳基含有5-12个环原子(“5-12元杂芳基”)，优选5-10个环原子(“5-10元杂芳基”)，更优选5或6个环原子(“5或6元杂芳基”)，其中所述环原子包括碳和非碳杂原子。杂芳基通过杂芳环的环原子连接至母体分子，从而保持芳香性。杂芳基也可以与另一个芳基或杂芳基环稠合，或与饱和的或部分不饱和的碳环或杂环稠合，前提条件是，在这样的稠合环系统上与基础分子的连接点是环系统的杂芳族部分的原子。在某些实施方案中，杂芳基的代表性例子包括呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、噌啉基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、噻吩并吡啶基等。
本文中使用的术语“亚杂芳基”是指衍生自含有指定数目的碳原子 并且还包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子作为环成员的具有芳族环结构的二价基团，其中所述杂原子是指N、O或S原子。通常，亚杂芳基含有5-12个环原子(“5-12元亚杂芳基”)，优选5-10个环原子(“5-10元亚杂芳基”)，更优选5或6个环原子(“5或6元亚杂芳基”)，其中所述环原子包括碳和非碳杂原子。在某些实施方案中，亚杂芳基的代表性例子包括亚呋喃基、亚咪唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噁二唑基、亚噁唑基、亚吡啶基、亚哒嗪基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚吡唑基、亚吡咯基、亚四唑基、亚噻二唑基、亚噻吩基、亚三唑基、亚三嗪基、亚苯并咪唑基、亚苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚苯并噁二唑基、亚苯并噻二唑基、亚苯并噻唑基、亚咪唑并吡啶基、亚咪唑并嘧啶基、亚咪唑并哒嗪基、亚噌啉基、亚呋喃并吡啶基、亚吲唑基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚嘌呤基、亚喹啉基、亚噻吩并吡啶基等。
本文中使用的术语“任选地”是指该术语后面所紧接着描述的情况可以发生，也可以不发生。例如，“X任选地被取代基R取代”表示“X被取代基R取代或者不被取代基R取代”。
本文中使用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围，适合用于与对象例如人或其它哺乳动物的组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题，同时具有相称的合理受益/风险比的那些化合物或药物组合物。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物与药学上可接受的酸或碱形成的酸或碱加成盐，其保留母体化合物即本公开的化合物的生物有效性和性质。这样的药学上可接受的盐包括本公开的化合物与诸如以下的酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、亚磷酸、硝酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、辛酸、癸酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲酸、苯磺酸、甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸等。这样的药学上可接受的盐还包括本公开的化合物与钠、钙、铵、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝、锂、氨基酸诸如甘氨酸和精氨酸、伯胺、仲胺和叔胺和环胺诸如哌啶、吗啉和哌嗪形成的盐。
本文中使用的术语‘溶剂合物’是指包含本公开的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子络合物。当溶剂是水 时，采用术语“水合物”。
本文中使用的术语“立体异构体”是指由分子中的原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。当化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体。在本公开范围中包括所有通式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、顺反异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物。
本文中使用的术语“药物组合物”是指由药物活性成分(在本公开的背景下，特指本公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体)和药学上可接受的赋形剂按一定比例组合而成的具有特定医学用途的物质或材料。通过本领域任何常规技术，可以将药物组合物制成药学上可接受的剂型的形式，诸如片剂、粉剂(包括注射用无菌粉末)、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、注射剂、贴剂等。可以通过多种施用途径中的任何一种将本公开的药物组合物施用于对象(例如人或非人哺乳动物)，所述施用途径包括例如口服(例如，以片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂的形式)；经粘膜(例如舌下、鼻、肛门、直肠或阴道)吸收(例如，以栓剂、乳膏或泡沫的形式)；肠胃外(例如，肌肉内、静脉内、腹膜内、皮下或鞘内注射)；透皮(例如，作为施加到皮肤的贴片)；以及局部施用(例如，作为施加于皮肤的乳膏、软膏、喷雾剂或作为滴眼剂)。该药物组合物也可以配制成用于吸入施用。
本文中使用的术语“药学上可接受的赋形剂”表示不会对生物体造成明显刺激并且不会消除所施用的化合物的生物活性和性质的赋形剂(或称载体)。可以使用任何常用的药学上可接受的赋形剂，其选择取决于例如特定施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、以及剂型的性质等因素并且在本领域技术人员的普通技能之内。一些可用作药学上可接受的赋形剂的材料的实例包括：淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；纤维素及其衍生物，诸如乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和醋酸纤维素；明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、西黄蓍胶；硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石；水、盐水；油，诸如花生油、棉籽油、橄榄油、芝麻油、玉米油和大豆油；醇，诸如乙醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；缓冲剂，诸如氯化钠、磷酸盐缓冲溶液等。
本文中使用的术语“预防”是指防止有患病风险的对象中的疾病的 出现或者已消失的疾病的复发。
本文中使用的术语“治疗”是指控制、减轻或缓解疾病的病理学进展和延长患病对象的存活期。
本文中使用的术语“程序性坏死”是指能够被Necrostatin-1(Nec-1)特异性抑制的细胞坏死方式，也称为“坏死性凋亡”。
本文中使用的术语“RIP1”是指“受体相互作用蛋白1”，其包含C-端死亡结构域、N-端丝氨酸/苏氨酸激酶结构域和介导核因子κB活化的中间结构域。
本文中使用的术语“至少部分地由RIP1激酶介导的疾病”是指其发生和发展至少部分地与RIP1激酶活性的异常有关联的疾病。示例性的疾病包括但不限于阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化(MS)、帕金森氏症(PD)、系统性红斑狼疮、炎症性肠病和银屑病等。
本文中使用的术语“对象”是指预期要对其施用本公开的化合物或药物组合物的动物个体，其包括但不限于人和/或其它灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；其它哺乳动物，例如马、牛、猪、绵羊、山羊、猫、狗；和禽类，如鸡、鸭、鹅、鹌鹑、火鸡。优选的对象是人。
本文中使用的术语“有效量”是指足以影响疾病、其并发症或在疾病的发展过程中呈现出的中间病理学表型的任何一种或多种有益的或期望的症状的量。所施用的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体的“有效量”将取决于受治疗的对象的种属、疾病的严重程度、施用频率、药物的代谢特征等因素，并可由处方医师根据常规实践来判断。一般而言，有效量通常在约0.001至约100mg/千克体重/天的范围内，优选约0.01至约50mg/千克体重/天(呈单剂量或分份剂量)。在某些情况下，在上述范围的下限之下的剂量水平可能是绰绰有余的，而在其它情况下，可能使用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，其中这样的更大的剂量通常分成数个用于在一天中施用的更小剂量。需要注意的是，本公开中提及的所有数值范围均表示包括该范围的两个端点、该范围之内的所有整数以及由这些整数形成的子范围。
具体实施方式
提供以下具体实施方案以使得本领域技术人员能够更清楚地理解本公开的内容。需要指出的是，这些实施方案仅仅为举例说明的目的而记载，并非是对本申请的保护范围进行限制。
本公开一般性地涉及小分子RIP1激酶抑制剂及其用途。在一些实施方案中，本公开的化合物具有优异的抑制细胞程序性坏死的生物活性。在一些实施方案中，本公开的化合物具有优异的药代动力学性质。在一些实施方案中，本公开的化合物具有优异的血脑穿透性。在一些实施方案中，本公开的化合物兼具上述特性中的两种或更多种。
在本公开的第一个方面中，提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体：
其中各变量如上文中所定义。
在一些实施方案中，环A为C 6-C 12芳基，优选苯基或萘基，更优选苯基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代，优选被0、1或2个独立地选自卤素和氰基的取代基取代，更优选被0、1或2个氟、氯或氰基取代。
在一些实施方案中，环A为C 3-C 8环烷基，优选C 4-C 7环烷基，更优选环戊基或环己基，再更优选环己基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代，优选被0、1或2个独立地选自卤素和氰基的取代基取代，更优选被0、1或2个氟、氯或氰基取代。
在一些实施方案中，环A为含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基，优选含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，更优选含有1或2个N原子的6元杂芳基，例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，再更优选吡啶基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代，优选被0、1或2个独立地选自卤素和氰基的取代基取代，更优选被0、1或2个氟、氯或氰基取代。
在一些实施方案中，环Ar 2为C 6-C 12亚芳基，优选亚苯基或亚萘基，更优选亚苯基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代，优选被0或1个C 1-C 6烷基取代，更优选被0或1个甲基或乙基取代。
在一些实施方案中，环Ar 2为C 3-C 8亚环烷基，优选C 4-C 7亚环烷基，更优选亚环戊基或亚环己基，再更优选亚环戊基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代，优选被0或1个C 1-C 6烷基取代，更优选被0或1个甲基或乙基取代。
在一些实施方案中，环Ar 2为含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的3至12元亚杂环基，优选含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5或6元亚杂环基，例如亚吡咯烷基、亚四氢呋喃基、亚四氢噻吩基、亚吡唑烷基、亚咪唑烷基、亚噁唑烷基、亚异噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚异噻唑烷基、亚二氢吡咯基、亚二氢呋喃基、亚二氢噻吩基、亚二氢吡唑基、亚二氢咪唑基、亚二氢噁唑基、亚异二氢噁唑基、亚二氢噻唑基、亚异二氢噻唑基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚二氢吡啶基、亚二氢吡嗪基、亚二氢嘧啶基、亚二氢哒嗪基，更优选含有1个N原子的6元亚杂环基，例如亚哌啶基、亚二氢吡啶基，再更优选亚二氢吡啶基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代并且进一步被1个＝O基团取代，优选被0或1个C 1-C 6烷基取代并且进一步被1个＝O基团取代，更优选被0或1个甲基或乙基取代并且进一步被1个＝O基团取代。
在一些实施方案中，环Ar 2为含有1或2个独立地选自N、O或S 的杂原子的5至12元亚杂芳基，优选含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5或6元亚杂芳基，例如亚吡咯基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡唑基、亚咪唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚四唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚哒嗪基、亚嘧啶基、亚吡嗪基或亚三嗪基，更优选含有1或2个N原子的6元亚杂芳基，例如亚吡啶基、亚哒嗪基、亚嘧啶基或亚吡嗪基，再更优选亚吡啶基或亚嘧啶基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代，优选被0或1个C 1-C 6烷基取代，更优选被0或1个甲基或乙基取代。
在一些实施方案中，环Ar 3为C 6-C 12芳基，优选苯基或萘基，更优选苯基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基、羟基、-NR 1R 2或-C(＝O)NR 1R 2的取代基取代，优选被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、羟基、-NH 2或-C(＝O)NH 2的取代基取代，更优选被0、1或2个独立地选自氯、甲基、甲氧基、羟基、-NH 2或-C(＝O)NH 2的取代基取代。
在一些实施方案中，环Ar 3为含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的3至12元杂环基，优选含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环基，例如吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、异二氢噁唑基、二氢噻唑基、异二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢吡啶基、二氢吡嗪基、二氢嘧啶基、二氢哒嗪基，更优选含有1或2个N原子的6元杂环基，例如二氢吡啶基、二氢吡嗪基、二氢嘧啶基、二氢哒嗪基，再更优选二氢嘧啶基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基、羟基、-NR 1R 2或-C(＝O)NR 1R 2的取代基取代并且进一步被1个＝O基团取代，优选被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、羟基、-NH 2或-C(＝O)NH 2的取代基取代并且进一步被1个＝O基团取代，更优选被0、1或2个独立地选自氯、甲基、甲氧基、羟基、-NH 2或-C(＝O)NH 2 的取代基取代并且进一步被1个＝O基团取代。
在一些实施方案中，环Ar 3为含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、噌啉基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、噻吩并吡啶基，优选吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并吡啶基或咪唑并哒嗪基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基、羟基、-NR 1R 2或-C(＝O)NR 1R 2的取代基取代，优选被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、羟基、-NH 2或-C(＝O)NH 2的取代基取代，更优选被0、1或2个独立地选自氯、甲基、甲氧基、羟基、-NH 2或-C(＝O)NH - 2的取代基取代。
在一些实施方案中，L为亚C 1-C 6烷基或亚C 2-C 6炔基，优选亚甲基、亚乙基、亚正丙基或亚乙炔基，更优选亚乙基或亚乙炔基。
在一些实施方案中，X为CR 1R 2或O，优选CH 2或O。
在一些实施方案中，Q为C并且Q和W之间的虚线代表双键且与此同时W为CR 3或N。
在一些实施方案中，Q为N并且Q和W之间的虚线代表单键且与此同时W为-C(＝O)-。
在一些实施方案中，W为CR 3，优选CH、CF、CCl、CBr、C(CH 3)或C(C 2H 5)。
在一些实施方案中，W为N。
在一些实施方案中，每个R 1和R 2独立地为H。
在一些实施方案中，每个R 1和R 2独立地为C 1-C 6烷基，优选甲基或乙基。
在一些实施方案中，R 3为H、卤素或C 1-C 6烷基，优选H、F、Cl、Br、甲基或乙基，更优选H、Cl或甲基。
在一些实施方案中，本公开提供了通式(I)的化合物或其药学上可 接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体：
其中，
环A为苯基或萘基；C 4-C 7环烷基；或含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代；
环Ar 2为亚苯基或亚萘基；C 4-C 7亚环烷基；含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5或6元亚杂环基；或含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5或6元亚杂芳基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代并且所述亚杂环基进一步被1个＝O基团取代；
环Ar 3为苯基或萘基；含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环基；或含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基、羟基、-NR 1R 2或-C(＝O)NR 1R 2的取代基取代并且所述杂环基进一步被1个＝O基团取代；
L选自亚C 1-C 6烷基或亚C 2-C 6炔基；
X为CR 1R 2或O；
Q为C或N；
W为CR 3、-C(＝O)-或N；
Q和W之间的虚线代表单键或双键，前提条件是，当Q为C时，Q和W之间的虚线代表双键且与此同时W为CR 3或N，并且当Q为N时，Q和W之间的虚线代表单键且与此同时W为-C(＝O)-；
每个R 1和R 2独立地为H、甲基或乙基；和
R 3为H、卤素或C 1-C 6烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体：
其中，
环A为苯基；环戊基或环己基；或含有1或2个N原子的6元杂芳基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素和氰基的取代基取代；
环Ar 2为亚苯基；亚环戊基或亚环己基；含有1个N原子的6元亚杂环基；或含有1或2个N原子的6元亚杂芳基，其中上述基团被0或1个C 1-C 6烷基取代并且所述亚杂环基进一步被1个＝O基团取代；
环Ar 3为苯基；含有1或2个N原子的6元杂环基；或吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并吡啶基或咪唑并哒嗪基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、羟基、-NH 2或-C(＝O)NH 2的取代基取代并且所述杂环基进一步被1个＝O基团取代；
L选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基或亚乙炔基；
X为CH 2或O；
Q为C或N；
W为CR 3、-C(＝O)-或N；
Q和W之间的虚线代表单键或双键，前提条件是，当Q为C时，Q和W之间的虚线代表双键且与此同时W为CR 3或N，并且当Q为N时，Q和W之间的虚线代表单键且与此同时W为-C(＝O)-；和
R 3为H、F、Cl、Br、甲基或乙基。
在一些实施方案中，本公开提供了通式(I)的化合物或其药学上可 接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体：
其中，
环A为苯基；环己基；或吡啶基，其中上述基团被0、1或2个氟、氯或氰基取代；
环Ar 2为亚苯基；亚环戊基；亚二氢吡啶基；或亚吡啶基或亚嘧啶基，其中上述基团被0或1个甲基或乙基取代并且所述亚二氢吡啶基进一步被1个＝O基团取代；
环Ar 3为苯基；二氢嘧啶基；或吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并吡啶基或咪唑并哒嗪基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自氯、甲基、甲氧基、羟基、-NH 2或-C(＝O)NH - 2的取代基取代并且所述二氢嘧啶基进一步被1个＝O基团取代；
L选自亚乙基或亚乙炔基；
X为CH 2或O；
Q为C或N；
W为CR 3、-C(＝O)-或N；
Q和W之间的虚线代表单键或双键，前提条件是，当Q为C时，Q和W之间的虚线代表双键且与此同时W为CR 3或N，并且当Q为N时，Q和W之间的虚线代表单键且与此同时W为-C(＝O)-；和
R 3为H、Cl或甲基。
在一些实施方案中，本公开提供了如在实施例1-66中例示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体。
在一些实施方案中，本公开提供了选自下表中的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体：
在本公开的第二个方面中，提供了药物组合物，其包含通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂。在根据该方面的一些实施方案中，所述药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的赋形剂。在根据该方面的一些实施方案中，所述药物组合物呈药学上可接受的剂型的形式。
在本公开的第三个方面中，提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体或包含通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗或者预防疾病。
在本公开的第四个方面中，提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体或包含通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于抑制程序性坏死、抑制RIP1激酶或者治疗或预防至少部分地由RIP1激酶介导的疾病。
在本公开的第五个方面中，提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体或包含通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于抑制程序性坏死、抑制RIP1激酶或者治疗或预防至少部分地由RIP1激酶介导的疾病的用途。
在本公开的第六个方面中，提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体或包含通式(I)的化合物或 其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用于抑制程序性坏死、抑制RIP1激酶或者治疗或预防至少部分地由RIP1激酶介导的疾病的药物中的用途。
在本公开的第七个方面中，提供了用于抑制程序性坏死、抑制RIP1激酶或者治疗或预防至少部分地由RIP1激酶介导的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体或包含通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一般合成路线
通过阅读以下一般合成路线，本领域技术人员可以容易地了解用于制备本公开的化合物的一般程序。其中，路线1-3例示了制备其中连接基L为亚C 2-C 6炔基的通式(I)的化合物(具体地，通式(II)的化合物、通式(III)的化合物或通式(IV)的化合物)的方法，而路线4-5例示了制备其中连接基L为亚C 1-C 6烷基的通式(I)的化合物(具体地，通式(V)的化合物和通式(VI)的化合物)的方法。
需要注意的是，在以下路线图中，未详细定义的变量的含义与前面所述的通式(I)的化合物中的相应的变量的含义相同。
路线1：
如路线1所述，当W为CR 3或-C(＝O)-时，通式(II)的化合物可以分两步由通式(IIa)的化合物来制备。在第一步中，通式(IIa)的化合物和通式(IIb)的
双卤代物发生偶联反应或亲核取代反应。具体地，在极性非质子溶剂(如乙腈)中，在存在铜催化剂(如氧化亚铜)、配体(如(E)-吡啶-2甲醛肟)、无机碱(如碳酸铯)和叔胺(如三乙胺)的条件下，于85℃反应16h；或在极性非质子溶剂(如1,4-二氧杂环己烷)中，在存在铜催化剂(如碘化亚铜)、配体(如(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺)和无机碱(如磷酸钾)的条件下，在微波中于120℃反应3h；或在极性非质子溶剂(如DMF)中，在存在无机碱(如碳酸铯)的条件下，于85℃反应16h，得到通式(IIc)的卤代物。在第二步中，通式(II)的化合物可以由通式(IIc)的卤代物与通式(IId)的炔反应来制备。具体地，在极性非质子溶剂(如DMF)中，在存在铜催化剂(如碘化亚铜)和叔胺(如三乙胺)的条件下，在钯催化剂(如1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯)存在下，在微波中于100℃反应30min或在钯催化剂(如二(三苯基膦)二氯化钯)存在下于100℃反应16h或于120℃反应2h，得到通式(II)的化合物。
路线2：
如路线2所述，通式(III)的化合物可以分两步由通式(IIIa)的三氮唑化合物来制备。在第一步中，通式(IIIa)的三氮唑化合物和通式(IIb)的双卤代物发生偶联反应或亲核取代反应。具体地，在极性非质子溶剂(如DMSO)中，在存在铜催化剂(如氯化亚铜)、配体(如L-脯氨酸)和无机碱(如碳酸钾)的条件下，在微波中于160℃反应0.5h；或在极性非质子溶剂(如DMF)中，在存在铜催化剂(如碘化亚铜)、配体(如(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺)和无机碱(如碳酸铯)的条件下，于110℃反应16.0h；或在极性非质子溶剂(如乙腈)中，在存在无机碱(如碳酸钾)的条件下，在微波中于125℃反应30min，得到通式(IIIb)的卤代物。在第二步中，通式(III)的化合物可以由通式(IIIb)的卤代物与通式(IId)的炔反应来制备。具体地，在极性非质子溶剂(如DMF)中，在存在铜催化剂(如碘化亚铜)和叔胺(如三乙胺)的条件下，在钯催化剂(如1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯)存在下，在微波中于100℃反应30min或在钯催化剂 (如二(三苯基膦)二氯化钯)存在下于100℃反应16h，得到通式(III)的化合物。
路线3：
如路线3所述，通式(IV)的化合物可以由通式(IVa)的炔与通式(IVb)的卤代物反应来制备。该反应通过在极性非质子溶剂(如DMF或THF)中，在存在钯催化剂(如1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯或四(三苯基膦)钯)、铜催化剂(如碘化亚铜)和叔胺(如三乙胺)的条件下于100℃加热1h或在微波中于80℃反应30min来完成。
路线4：
如路线4所述，通式(V)的化合物可以由通式(II)的化合物通过氢化加成制备。该反应在极性质子溶剂(如甲醇和水(体积比为5/1)的混合溶液)中，在钯催化剂(如醋酸钯)存在下，在18psi下于室温反应30min来完成。
路线5：
如路线5所述，通式(VI)的化合物可以由通式(III)的化合物通过氢化加成制备。该反应在极性质子溶剂(如甲醇和水(体积比为5/1)的混合溶液)中，在钯催化剂(如醋酸钯)存在下，在18psi下于室温反应30min来完成。
制备实施例
根据以下具体实施例或其变体，使用易于获得的起始材料、化学试剂和常规合成程序，可以容易地制备本公开的化合物。
实施例1：3-((6-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-2-基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
步骤一:2-苯基环戊烷-1-酮的合成
将溴苯(12.132g，0.077mol)、环戊酮(5g，0.059mol)、叔辛胺(2.304g，0.0178mol)、三(邻甲基苯基)膦(0.905g，2.973mmol)、醋酸钯(0.333g，1.486mmol)、醋酸钠(4.87g，0.059mol)和四氢吡咯(1.268g，0.0178mol)混于100ml 1,4-二氧六环。在氮气保护下110℃反应16h。LCMS检测原料反应完，将溶剂旋干，加入50ml水，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。有机相合并，用盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1→7/1)得到2-苯基环戊烷-1-酮6.2g，棕色油，产率：65.7％。LC-MS(m/z):161.3[M+H] +。
步骤二：(Z)-2-((二甲氨基)亚甲基)-5-苯基环戊烷-1-酮的合成
将2-苯基环戊烷-1-酮(800mg，4.99mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.97g，24.97mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。在氮气保护下室温搅拌溶解并在110℃下反应16h。LCMS检测反应完成，将其冷却至室温，用20mL水稀释，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有机相用盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得(Z)-2-((二甲氨基)亚甲基)-5-苯基环戊烷-1-酮1.0g，为淡黄色油，收率：93.0％，直接用于下一步反应。LC-MS(m/z)：216.3[M+H] +。
步骤三：6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
将(Z)-2-((二甲氨基)亚甲基)-5-苯基环戊烷-1-酮(500mg，2.322mmol)溶于乙醇(4.2mL)，将85％水合肼(0.167mL)加到上述反应液里， 回流反应16h。将反应液减压旋干，残余物通过反相快速色谱纯化(球形C 18柱40-60μm，40g；40％乙腈)得到6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑298mg，浅黄色固体，产率：69.8％。LC-MS(m/z)：185.2[M+H] +。
步骤四：2-(6-溴吡啶-2-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
将6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑(150mg，0.81mmol)和2-溴-6-碘吡啶(208mg，0.73mmol)混于乙腈(5mL)。室温和氮气保护下，加入(E)-吡啶甲醛肟(20mg，0.16mmol)、氧化亚铜(12mg，0.08mmol)和碳酸铯(663mg，2.04mmol)。将所得混合物在85℃下再搅拌16小时。LCMS检测反应完成。将反应液冷至室温，用水(10mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将有机相合并，用盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩。残余物通过反相快速色谱纯化(球形C 18柱40-60um，40g；43％乙腈)得到2-(6-溴吡啶-2-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑12mg，白色固体，产率：4.3％。LC-MS(m/z):341.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24–8.21(m,1H),7.82(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H),7.33–7.29(m,4H),7.27–7.23(m,2H),4.34(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),3.00–2.70(m,3H),2.41(ddt,J＝12.7,8.3,6.8Hz,1H)。
步骤五:3-(6-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-2-基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
2-(6-溴吡啶-2-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑(56mg,0.16mmol)和3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪(28mg，0.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。在氮气氛围下加入Pd(dppf)Cl 2(12mg,0.02mmol)、CuI(3mg,0.02mmol)和三乙胺(1mL)。将混合物在微波辐射下于100℃加热反应30分钟后，冷却至室温。室温下用水(5mL)稀释反应液。过滤所得混合物，滤饼用乙酸乙酯(3mL)洗涤。滤液用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩。残余物通过反相快速色谱纯化(球形C 18柱：40-60μm，40g；55％乙腈)得到3-(6-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-2-基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪12mg，浅黄色固体，产率：18.1％。LC-MS(m/z):403.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.54(d,J＝4.3Hz,1H),8.36(d,J＝1.2Hz,1H),8.16(s,1H),8.08(d,J＝9.1Hz,1H),7.91(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.45(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.32(d,J＝4.3Hz,4H),7.26–7.16(m,2H),4.36(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),2.97(dtd,J＝12.8,8.2,4.6Hz,1H),2.91–2.71(m,2H),2.43(ddt,J＝12.6,8.3,6.7Hz,1H)。
下列中间体的合成参照6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成。
实施例2：5-((5-(4-环己基-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
步骤一:5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
将5-碘嘧啶-2-胺(25.0g，113mmol)、乙炔基三甲基硅烷(35ml，241mmol)、三乙胺(93ml，658mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(3.9g，5.5mmol)、碘化亚铜(1.1g，5.5mmol)混于乙腈(900mL)，氮气保护室温搅拌过夜。溶剂减压旋干，直接用于下一步反应。
步骤二:5-乙炔基嘧啶-2-胺的合成
往上述残余物加入甲醇(600mL)和碳酸钾(152g，109.7mmol)，室温搅拌2小时。向反应液中加入活性炭(50g)，继续搅拌15min。然后将反应混合物用硅藻土过滤，滤液浓缩至400mL，沉淀过滤。滤液浓缩至浓稠糊状，置于150mL的10％甲醇/水中，室温静置20min。然后过滤掉固体，得到5-乙炔基嘧啶-2-胺9g，浅黄色固体，两步收率：66.6％。LC-MS(m/z):120.2[M+H] +。
步骤三:2-环己基环戊烷-1-醇的合成
将环己基氯化镁(147.7g，1.04mol)、碘化亚铜(19.7g，0.10mol)混于500mL四氢呋喃中。在氮气保护下25℃反应0.5h。然后将6-氧杂二环[3.1.0]己烷(87.36g，1.04mol)溶于100mL四氢呋喃中并缓慢在25℃下滴加入反应体系中。在氮气保护下反应体系继续搅拌2.5h。LCMS检测原料反应完，将溶剂旋干，用乙酸乙酯(1000mL)稀释，用盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0→10/1)得到2-环己基环戊烷-1-醇49.0g，棕色油，产率：29.1％。LC-MS(m/z):169.3[M+H] +。
步骤四：2-环己基环戊烷-1-酮的合成
将2-环己基环戊烷-1-醇(49.0g，0.29mol)溶于二氯甲烷(1000mL)，于25℃下向体系中分批加入戴斯马丁氧化剂(123.0g，0.29mol)，在氮气保护下搅拌并在25℃下反应3.0h。LCMS检测反应完成，用500mL水稀释，缓慢添加碳酸钠粉末调节溶液的pH到8，再向体系中添加硫代硫酸钠(72.0g，0.29mol)并在25℃下搅拌0.5h。分液收集有机相用盐水(2x 300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0-98/1)得到2-环己基环戊烷-1-酮30.0g，棕色油，产率：62.5％。LC-MS(m/z):167.3[M+H] +。
步骤五：6-环己基-1-(4-甲氧基苄基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑的合成
将2-环己基环戊烷-1-酮(1.50g，9.03mmol)、1-叠氮-4-硝基苯(1.50g，9.14mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(1.73g，12.65mmol)、 分子筛(1.5g)、冰醋酸(0.5mL)溶于甲苯(15mL)中，在氮气保护下回流反应3.0h。将反应液减压旋干，残余物通过反相快速色谱纯化(球形C 18柱40-60μm，120g；70％乙腈)得到6-环己基-1-(4-甲氧基苄基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑1.4g，棕色油，产率：48.0％。LC-MS(m/z)：312.2[M+H] +。
步骤六：6-环己基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑的合成
将6-环己基-1-(4-甲氧基苄基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑(1.40g，4.50mmol)和无水氯化铝(2.0g，15.00mmol)混于甲苯(15mL)。在氮气保护下80℃下搅拌3.0小时。LCMS检测反应完成。反应液冷至室温，用冰水(50mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机相合并，用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0→3/1)得到6-环己基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑600mg，棕色油，产率：69.7％。LC-MS(m/z):192.3[M+H] +。
步骤七:2-(5-溴吡啶-3-基)-4-环己基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑的合成
将6-环己基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑(300mg,1.56mmol)和3-溴-5-碘吡啶(550mg，1.93mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)。在氮气氛围下加入氯化亚铜(20mg,0.20mmol)、L-脯氨酸(37mg,0.32mmol)和无水碳酸钾(450mg,3.20mmol)。将混合物在微波辐射下于160℃加热反应30分钟后，冷却至室温。室温下用水(30mL)稀释反应液。过滤所得混合物，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤。滤液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩。残余物通过反相快速色谱纯化(球形C 18柱：40-60μm，40g；90％乙腈)得到2-(5-溴吡啶-3-基)-4-环己基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑394mg，浅黄色油，产率：73.0％。LC-MS(m/z):347.3[M+H] +。
步骤八:5-((5-(4-环己基-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
将2-(5-溴吡啶-3-基)-4-环己基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑(300mg,0.86mmol)和5-乙基嘧啶-2-胺(100mg，0.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。在氮气氛围下加入碘化亚铜(20mg,0.10mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(100mg,0.13mmol)和三乙胺(1.0mL)。将混合物在微波辐射下于100℃加热反应30分钟后，冷却至室温。室温下用水(30mL)稀释反应液。过滤所得混合物，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤。滤液用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩。残余 物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0→1/1)得到5-((5-(4-环己基-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺100mg，白色固体，产率：30.0％。LC-MS(m/z):386.5[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.23(s,1H),8.61(s,1H),8.49(s,2H),8.38(t,J＝2.0Hz,1H),5.37(brs,2H),3.02–2.92(m,1H),2.90–2.73(m,2H),2.72–2.62(m,1H),2.38–2.25(m,1H),2.17–2.05(m,2H),1.81–1.74(m,3H),1.72–1.64(m,1H),1.55–1.44(m,1H),1.32–1.12(m,3H),1.12–1.00(m,1H)。
下列中间体的合成参照6-环己基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑的合成。
实施例3：5-((3-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)环戊基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
步骤一：3-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)环戊烷-1-羧酸乙酯的合成
将6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑(2.5g,13.57mmol)溶于甲苯(25mL)，置换氮气三次，加入3-羟基环戊烷-1-羧酸乙酯(2.15g,13.57mmol)，室温搅拌五分钟后加入氰基亚甲基三正丁基膦(3.93g，16.28mmol)，70℃下搅拌过夜。LCMS监测反应，有产物生成。加入乙酸乙酯(100mL)稀释反应体系，依次使用水(50mL X 3)、饱和食盐水(50mL)进行萃取。经无水硫酸钠干燥之后水泵旋干硅胶拌样，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1至2：1)。得到无色油状物3-(6-苯基-5,6- 二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)环戊烷-1-羧酸乙酯1.1g，收率：25％。LC-MS(m/z):325.1[M+H] +。
步骤二：(3-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)环戊基)甲醇的合成
将3-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)环戊烷-1-羧酸乙酯(200mg，616.48μmol)溶于四氢呋喃(25mL)。在0℃氮气保护下缓慢地加入四氢锂铝(31mg，0.80mmol)。自然升至室温，搅拌1h后进行LCMS监测，有产物生成。0℃下加入0.1mL的水将反应淬灭。加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应体系，依次使用水(25mL X 3)、饱和食盐水(25mL)进行萃取。经无水硫酸钠干燥之后水泵旋干硅胶拌样，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1至1：1)。得到无色油状3-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)环戊基)甲醇110mg，收率：63％。LC-MS(m/z):283.1[M+H] +。
步骤三：3-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)环戊烷-1-甲醛的合成
将(3-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)环戊基)甲醇(100mg，354.1μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后加入戴斯马丁试剂(300mg，708.3μmol)，室温搅拌2h。LCMS监测有产物生成。加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应体系，依次使用水(25mL X 3)、饱和食盐水(25mL)进行萃取。经无水硫酸钠干燥之后水泵旋干硅胶拌样，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1至1：1)。得到无色油状3-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)环戊烷-1-甲醛80mg，收率80％，LC-MS(m/z):281.1[M+H] +。
步骤四：2-(3-乙炔基环戊基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
将3-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)环戊烷-1-甲醛(80mg，285.3μmol)溶于甲醇(5mL)，加入碳酸钾(197mg，1.43mmol)，然后置换氮气三次，冰浴下缓慢加入氰基亚甲基三正丁基膦(1g(10％甲醇溶液)，535.01μmol)，室温搅拌反应3h。LCMS监测，有产物生成，加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应体系，依次使用水(25mL X 3)、饱和食盐水(25mL)进行萃取。经无水硫酸钠干燥之后水泵旋干硅胶拌样，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝40：1至2：1)。得到无色油状2-(3- 乙炔基环戊基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑50mg，收率63.4％，LC-MS(m/z):277.1[M+H] +。
步骤五：5-((3-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)环戊基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
将2-(3-乙炔基环戊基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑(50mg，180.9μmol)溶于四氢呋喃(3mL)。然后依次加入5-碘嘧啶-2-胺(48mg，217.09μmol)、碘化亚铜(4mg，18.09μmol)、四三苯基膦钯(21mg，18.09μmol)和三乙胺(184mg，1.81mmol)。氮气置换三次。80℃下微波反应器中反应0.5h。LCMS监测，有产物生成。加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应体系，依次使用水(25mL X 3)、饱和食盐水(25mL)进行萃取。经无水硫酸钠干燥之后水泵旋干，用制备型HPLC纯化。得到白色固体5-((3-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)环戊基)乙炔基)嘧啶-2-胺22mg，收率：33％。LC-MS(m/z):370.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):δ8.30(s,2H),7.48(d,J＝1.2Hz,1H),7.33-7.07(m,5H),4.90-4.75(m,1H),4.18(dd,J＝8.3,6.7Hz,1H),3.22(pd,J＝7.7,4.9Hz,1H),2.84(dtd,J＝12.7,8.2,4.4Hz,1H),2.74-2.53(m,2H),2.34-2.05(m,5H),1.95(tdd,J＝10.4,7.6,5.6Hz,1H),1.70(dqd,J＝12.2,8.1,2.2Hz,1H)。
实施例4：4-((2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)-1-甲基-6-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
步骤一：4-溴-6-氯吡啶-2(1H)-酮的合成
将4-溴-2,6-二氯吡啶(2g，8.81mmol)溶于二氧六环(8mL)，加入15％氢氧化钠溶液(8mL)，微波150℃反应30min。反应完成后冷至室温，用1N盐酸调酸至pH＝6，用乙酸乙酯(3 X 60mL)萃取。有机相 合并，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得4-溴-6-氯吡啶-2(1H)-酮916mg，白色固体，收率：49.9％。LC-MS(m/z):208.4，210.3[M] +。
步骤二：4-溴-6-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成
将4-溴-6-氯吡啶-2(1H)-酮(916mg，4.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。将NaH(264mg，6.59mmol)于0℃加到上述溶液中，氮气保护下0℃反应1h。将碘甲烷(1.25g，8.79mmol)缓慢滴加到反应液中，室温搅拌1h。将反应液倒入冰水(10mL)中，用乙酸乙酯(3 X 30mL)萃取，有机相合并，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到4-溴-6-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮443mg，白色固体，收率：45.4％。LC-MS(m/z):222.4，224.3[M] +。
步骤三：4-溴-1-甲基-6-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
将6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑盐酸盐(527mg，2.39mmol)、4-溴-6-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(443mg，1.99mmol)和碳酸铯(1.94g，5.97mmol)混于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，85℃反应16h。反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(3 X 50mL)萃取，有机相合并，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到4-溴-1-甲基-6-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮500mg，黄色固体，收率：67.9％。LC-MS(m/z):370.4，372.3[M] +。
步骤四：4-((2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)-1-甲基-6-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
实施例4的合成参照实施例1的合成，得到150mg类白色固体，收率：68.2％。
LC-MS(m/z):409.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.23(dt,J＝6.6,2.6Hz,2H),7.21–6.99(m,6H),6.53(dd,J＝6.6,3.6Hz,1H),6.07(q,J＝5.1,3.7Hz,1H),5.20(d,J＝5.7Hz,2H),4.25–4.07(m,1H),3.16(dt,J＝6.5,2.6Hz,3H),2.78(td,J＝8.8,4.4Hz,1H),2.74–2.52(m,2H),2.39–2.17(m,1H)。
实施例5:3-((3-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H-基苯基乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
实施例5的合成参照实施例1的合成，得到23mg白色固体，收率：21.0％。LC-MS(m/z):402.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54(d,J＝4.4Hz,1H),8.17–8.09(m,2H),7.94(s,1H),7.70–7.64(m,2H),7.50–7.37(m,2H),7.32(d,J＝4.4Hz,4H),7.24–7.17(m,2H),4.38(t,J＝7.6Hz,1H),3.04–2.92(m,1H),2.90–2.71(m,2H),2.48–2.38(m,1H)。
实施例6:3-((5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
实施例6的合成参照实施例1的合成，得到11mg白色固体，收率：18.6％。LC-MS(m/z):403.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.09(s,1H),8.73(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.41(s,1H),8.35(t,J＝2.0Hz,1H),8.32–8.23(m,2H),7.42(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.37–7.28(m,4H),7.27–7.18(m,1H),4.35(t,J＝7.6Hz,1H),2.93(dtd,J＝12.4,8.0,4.0Hz,1H),2.87–2.65(m,2H),2.36–2.27(m,1H)。
实施例7:3-((2-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)嘧啶-4-基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
实施例7的合成参照实施例1的合成，得到2mg白色固体，收率：1.2％。LC-MS(m/z):404.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.84(d,J＝5.2Hz,1H),8.77(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.38(s,1H),8.32(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.39–7.29(m,4H),7.29–7.20(m,1H),4.35(t,J＝7.8Hz,1H),2.98–2.88(m,1H),2.88–2.65(m,2H),2.41–2.30(m,1H)。
实施例8:3-((6-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)嘧啶 -4-基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
实施例8的合成参照实施例1的合成，得到3mg白色固体，收率：2.0％。LC-MS(m/z):404.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.02(d,J＝1.2Hz,1H),8.76(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.41(d,J＝1.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.30(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.45(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.38–7.29(m,4H),7.29–7.22(m,1H),4.39(t,J＝8.0Hz,1H),2.99–2.86(m,1H),2.86–2.65(m,2H),2.41–2.27(m,1H)。
实施例9:5-((6-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)嘧啶-4-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例9的合成参照实施例1的合成，得到8mg黄色固体，收率：14.5％。LC-MS(m/z):380.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.98–8.89(m,1H),8.58–8.50(m,2H),8.38(s,1H),7.85–7.76(m,1H),7.69–7.47(m,1H),7.44–7.37(m,1H),7.37–7.19(m,5H),4.43–4.30(m,1H),2.99–2.61(m,3H),2.39–2.26(m,1H)。
实施例10:5-((5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-甲酰胺的合成
实施例10的合成参照实施例1的合成，得到10.5mg黄色固体，收率：8.4％。LC-MS(m/z):407.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.25–9.16(m,2H),9.16–9.08(m,1H),8.68(s,1H),8.45–8.37(m,2H),8.36–8.25(m,1H),7.91(s,1H),7.38–7.27(m,4H),7.26–7.19(m,1H),4.35(t,J＝7.6Hz,1H),2.93(ddt,J＝12.4,8.4,4.0Hz,1H),2.86–2.65(m,2H),2.38–2.27(m,1H)。
实施例11:6-((5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)哒嗪-3-醇的合成
实施例11的合成参照实施例1的合成，得到6.0mg白色固体，收率：5.3％。LC-MS(m/z):380.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.45(brs,1H),9.09(s,1H),8.63(s,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,2H),7.66–7.63(m,1H),7.36–7.28(m,4H),7.26–7.20(m,1H),6.97(d,J＝9.6Hz,1H),4.35(t,J＝7.6Hz,1H),2.93(dtd,J＝12.4,8.0,4.4Hz,1H),2.86–2.65(m,2H),2.36–2.29(m,1H)。
实施例12:5-((5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)吡嗪-2-醇的合成
实施例12的合成参照实施例1的合成，得到27mg白色固体，收率：24.1％。LC-MS(m/z):380.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.45(brs 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.45(d,J＝1.6Hz,1H),8.35(d,J＝1.2Hz,1H),8.15(dd,J＝2.4,1.6Hz,1H),7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.36–7.28(m,4H),7.25–7.19(m,2H),4.35(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),2.99–2.86(m,1H),2.83–2.65(m,2H),2.38–2.25(m,1H)。
实施例13:(R)-5-((5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
步骤一：(R)-2-(5-溴吡啶-3-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
2-(5-溴吡啶-3-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑通过手性 拆分得到(R)-2-(5-溴吡啶-3-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑，2.23g白色固体，收率：45.4％，ee值：97.08％，LC-MS(m/z):340.4[M+H] +。
步骤二：(R)-5-((5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例13的合成参照实施例1的合成，得到75.0mg白色固体，收率：22.4％。LC-MS(m/z):379.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.01(d,J＝2.4Hz,1H),8.54(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(s,2H),8.36(s,1H),8.26(t,J＝2.4Hz,1H),7.37–7.28(m,4H),7.27–7.21(m,3H),4.34(t,J＝7.6Hz,1H),2.98–2.88(m,1H),2.87–2.67(m,2H),2.37–2.27(m,1H)。
实施例14:(S)-5-(5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
步骤一：(S)-2-(5-溴吡啶-3-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
2-(5-溴吡啶-3-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑通过手性拆分得到(S)-2-(5-溴吡啶-3-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑，2.03g白色固体，收率：41.3％，ee值：98.80％，LC-MS(m/z):340.3[M+H] +。
步骤二：(S)-5-(5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例14的合成参照实施例1的合成，得到12mg灰色固体，收率：5.4％。LC-MS(m/z):379.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(d,J＝2.5Hz,1H),8.56–8.52(m,1H),8.48(s,2H),8.36(s,1H),8.26(t,J＝2.2Hz,1H),7.34–7.29(m,4H),7.25(s,2H),4.34(t,J＝7.7Hz,1H),2.97–2.67(m,5H),2.36–2.27(m,2H)。
实施例15:3-((3-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
实施例15的合成参照实施例1的合成，得到25mg类白色固体，收率：19.8％。LC-MS(m/z):401.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(d,J＝6.8Hz,1H),7.96–7.91(m,2H),7.90–7.80(m,1H),7.71–7.60(m,2H),7.47–7.40(m,2H),7.38–7.35(m,1H),7.34–7.29(m,4H),7.25–7.19(m,1H),7.10(t,J＝6.8Hz,1H),4.37(dt,J＝8.4,6.4Hz,1H),3.03–2.91(m,1H),2.90–2.71(m,2H),2.50–2.36(m,1H)。
实施例16:5-((5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-2-胺的合成
实施例16的合成参照实施例1的合成，得到29.0mg黄色固体，收率：26.1％。LC-MS(m/z):378.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.52(d,J＝1.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.23(t,J＝2.4Hz,1H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.37–7.26(m,4H),7.23(ddd,J＝8.4,5.6,2.0Hz,1H),6.52(brs,2H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),4.34(t,J＝7.6Hz,1H),2.99–2.87(m,1H),2.85–2.65(m,2H),2.38–2.25(m,1H)。
实施例17:6-((5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)哒嗪-3-胺的合成
实施例17的合成参照实施例1的合成，得到38.0mg浅棕色固体，收率：50.0％。LC-MS(m/z):379.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.61(d,J＝1.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.36–8.27(m,1H),7.50(d,J＝9.2Hz,1H),7.37–7.28(m,4H),7.27–7.18(m,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,2H),6.78(d,J＝9.2Hz,1H),4.35(t,J＝7.6Hz,1H),2.98–2.88(m,1H),2.87–2.65(m,2H),2.37–2.27(m,1H)。
实施例18:5-((5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)吡嗪-2-胺的合成
实施例18的合成参照实施例1的合成，得到28.0mg浅黄色固体，收率:36.8％。LC-MS(m/z):379.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.94(s,1H),8.60(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.21–8.16(m,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.37–7.30(m,4H),7.25–7.22(m,1H),5.52(brs,2H),4.37(t,J＝7.6Hz,1H),3.04–2.94(m,1H),2.92–2.75(m,2H),2.53–2.42(m,1H)。
实施例19:5-((5-(6-(5-氟吡啶-3-基)-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例19的合成参照实施例1的合成，得到6.0mg白色固体，收率：4.0％。LC-MS(m/z):398.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.02(d,J＝2.4Hz,1H),8.56(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(q,J＝2.4Hz,4H),8.39(d,J＝1.2Hz,1H),8.27(dd,J＝2.4,1.6Hz,1H),7.65(dt,J＝10.0,2.4Hz,1H),7.25(s,2H),4.50(t,J＝7.6Hz,1H),2.98(dtd,J＝12.4,8.0,4.0Hz,1H),2.91–2.72(m,2H),2.44–2.34(m,1H)。
实施例20:3-(2-(5-((2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)吡啶-3-基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-6-基)-5-氟苯甲腈的合成
实施例20的合成参照实施例1的合成，得到1.3mg白色固体，收率：1.2％。LC-MS(m/z):422.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.02(d,J＝2.4Hz,1H),8.56(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(s,2H),8.39(d,J＝1.2Hz,1H),8.27(dd,J＝2.4,1.6Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.4,2.4,1.2Hz,1H),7.67(t,J＝1.6Hz,1H),7.60–7.54(m,1H),7.26(s,2H),4.49(t,J＝7.6Hz,1H),3.01–2.91(m,1H),2.91–2.70(m,2H),2.44–2.35(m,1H)。
实施例21:(S)-1-甲基-5-((5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2(1H)-酮的合成
实施例21的合成参照实施例1的合成，得到15.0mg白色固体，收率：13.0％。LC-MS(m/z):394.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.04(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(d,J＝3.2Hz,1H),8.70(d,J＝3.2Hz,1H),8.54(d,J＝1.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.29–8.24(m,1H),7.37–7.27(m,4H),7.27–7.19(m,1H),4.34(t,J＝7.6Hz,1H),3.46(s,3H),2.97–2.88(m,1H),2.85–2.69(m,2H),2.41–2.33(m,1H)。
实施例22:2-(3-((1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙炔基)苯基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
实施例22的合成参照实施例1的合成，得到22mg白色固体，收率33.1％。LC-MS(m/z):379.4[M+H] +。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.86(t,J＝1.5Hz,1H),7.66–7.60(m,2H),7.43–7.36(m,2H),7.33–7.28(m,5H),7.22(ddd,J＝8.6,5.0,3.7Hz,1H),4.38(dd,J＝8.3,6.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.04–2.92(m,1H),2.89–2.73(m,2H),2.43(ddt,J＝12.7,8.0,6.5Hz,1H),2.17(s,3H)。
实施例23:2-(3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙炔基)苯基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
实施例23的合成参照实施例1的合成，得到15mg白色固体，收率：20.8％。LC-MS(m/z):465.4[M+H] +。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38–8.03(m,1H),7.86(t,J＝1.8Hz,1H),7.78–7.28(m,8H),7.22(ddd,J＝8.6,4.9,3.7Hz,1H),6.51(dd,J＝12.2,2.1Hz,1H),4.37(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),4.06–3.95(m,3H),3.06–2.67(m,3H),2.43(ddt,J＝12.6,8.0,6.6 Hz,1H)。
实施例24：2-(3-((1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)苯基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
实施例24的合成参照实施例1的合成，得到7mg灰色固体，收率：8.8％。LC-MS(m/z):465.4[M+H] +。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.62(d,J＝9.2Hz,2H),7.52–6.87(m,8H),4.41–4.21(m,1H),3.61(s,3H),3.06–2.90(m,1H),2.89–2.69(m,2H),2.43(dd,J＝13.5,7.2Hz,1H)。
实施例25：2-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
实施例25的合成参照实施例1的合成，得到18mg黄色固体，收率：31.2％。LC-MS(m/z):365.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(s,1H),7.62(dd,J＝18.3,11.0Hz,4H),7.32(d,J＝4.1Hz,5H),7.21(dt,J＝8.7,4.2Hz,1H),4.37(dd,J＝8.3,6.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.02–2.71(m,4H),2.42(ddt,J＝12.9,8.3,6.6Hz,1H)。
实施例26：3-(6-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡嗪-2-基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
实施例26的合成参照实施例1的合成，得到18mg浅黄色固体，收率：27.1％。LC-MS(m/z):404.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.18(s,1H),8.64(s,1H),8.54(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.28(d,J＝1.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.06(dd,J＝9.2,1.7Hz,1H),7.34(d,J＝3.8Hz,4H), 7.21(dt,J＝9.2,4.9Hz,1H),4.38(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),2.98(dtd,J＝12.7,8.2,4.5Hz,1H),2.92–2.73(m,2H),2.46(ddt,J＝12.6,8.3,6.9Hz,1H)。
实施例27：3-(2-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-4-基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
实施例27的合成参照实施例1的合成，得到35mg白色固体，收率：56.1％。LC-MS(m/z):403.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.18(s,1H),8.64(s,1H),8.54(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.28(d,J＝1.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.06(dd,J＝9.2,1.7Hz,1H),7.34(d,J＝3.8Hz,4H),7.21(dt,J＝9.2,4.9Hz,1H),4.38(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),2.98(dtd,J＝12.7,8.2,4.5Hz,1H),2.92–2.73(m,2H),2.46(ddt,J＝12.6,8.3,6.9Hz,1H)。
实施例28：5-(2-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-4-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例28的合成参照实施例1的合成，得到12mg白色固体，收率：15.3％。LC-MS(m/z):379.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.56–8.15(m,4H),8.00(s,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.41–7.05(m,5H),5.32(s,2H),4.35(t,J＝7.7Hz,1H),2.66(d,J＝11.3Hz,1H),2.51–2.28(m,2H),2.16(t,J＝12.1Hz,1H)。
实施例29：5-(6-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡嗪-2-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例29的合成参照实施例1的合成，得到10mg白色固体，收率：11.2％。LC-MS(m/z):380.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.15(d,J＝0.5Hz,1H),8.56(s,2H),8.51(d,J＝0.6Hz,1H),8.23(d,J＝1.2Hz,1H),7.36–7.31(m,4H),7.26(s,1H),5.35(s,2H),4.41–4.36(m,1H),2.98(dtd,J＝12.8,8.2,4.5Hz,1H),2.91–2.72(m,2H),2.45(ddt,J＝12.7,8.4,6.9Hz,1H)。
实施例30：6-苯基-2-(5-(苯乙炔基)吡啶-3-基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
实施例30的合成参照实施例1的合成，得到21mg白色固体，收率：39.5％。LC-MS(m/z):362.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.77(d,J＝103.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.66(d,J＝1.2Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),7.41–7.29(m,7H),7.22(ddt,J＝6.2,4.7,2.9Hz,2H),4.37(dd,J＝8.3,6.9Hz,1H),2.97(dtd,J＝12.7,8.3,4.5Hz,1H),2.92–2.73(m,2H),2.44(ddt,J＝12.6,8.3,6.8Hz,1H)。
实施例31：(S)-5-(5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)噻唑-2-胺的合成
步骤一：5-乙炔基噻唑-2-胺的合成
将三丁基锡乙炔(2.1g，6.67mmol)和二(三苯基膦)钯(Ⅱ)二氯化物(292mg)加到2-氨基-5-溴噻唑(1.0g，5.585mmol)甲苯(30mL)悬浮液中，80℃搅拌1h，然后100℃搅拌30min，120℃搅拌30min。反应液浓缩，残余物经硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得2-氨基-5-乙炔基噻唑0.4g，浅黄色固体，收率：57.5％。LC-MS(m/z):125.4[M+H] +。
步骤二：(S)-5-(5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)噻唑-2-胺的合成
实施例31的合成参照实施例1的合成，得到35mg类白色固体， 收率：62.1％。LC-MS(m/z):384.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(s,1H),8.52(s,1H),8.36(s,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.44(s,1H),7.36–7.27(m,5H),7.26–7.20(m,1H),4.34(dd,J＝8.7,6.6Hz,1H),2.92–2.72(m,3H),2.35–2.28(m,1H)。
实施例32：6-苯基-2-(3-(吡啶-3-乙炔基)苯基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
实施例32的合成参照实施例1的合成，得到32mg白色固体，收率：34.2％。LC-MS(m/z):362.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.69(d,J＝84.9Hz,2H),7.90–7.85(m,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(q,J＝3.2,2.3Hz,2H),7.42–7.36(m,2H),7.32(d,J＝4.3Hz,5H),7.22(h,J＝4.2Hz,1H),4.37(dd,J＝8.3,6.7Hz,1H),2.97(dtd,J＝12.8,8.3,4.6Hz,1H),2.86(ddd,J＝15.3,8.3,4.5Hz,1H),2.81-2.70(m,1H),2.43(ddt,J＝13.0,8.4,6.7Hz,1H)。
实施例33：2-(3-((6-甲氧基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
实施例33的合成参照实施例1的合成，得到38mg白色固体，收率：37.5％。
LC-MS(m/z)：392.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-D)δ7.87(t,J＝1.8Hz,1H),7.69–7.63(m,1H),7.62(s,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.36–7.28(m,5H),7.24–7.16(m,2H),4.37(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),3.89(s,3H),2.97(dtd,J＝12.7,8.3,4.5Hz,1H),2.90–2.71(m,2H),2.42(ddt,J＝12.9,8.3,6.7Hz,1H)。
实施例34：2-(3-((5-甲基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
实施例34的合成参照实施例1的合成，得到12mg白色固体，收率：18.2％。
LC-MS(m/z)：376.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-D)δ7.86(dd,J＝2.5,1.3Hz,1H),7.64(ddt,J＝5.9,4.5,2.3Hz,4H),7.42–7.36(m,3H),7.34–7.30(m,5H),7.25–7.19(m,1H),4.37(dd,J＝8.3,6.7Hz,1H),
2.97(dtd,J＝12.8,8.3,4.6Hz,1H),2.86(dddd,J＝15.2,8.4,4.6,1.0Hz,1H),2.81–2.72(m,1H),2.47–2.40(m,1H),2.38(s,3H)。
实施例35：2-(3-((6-甲基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
实施例35的合成参照实施例1的合成，得到24mg白色固体，收率：36.4％。LC-MS(m/z)：376.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-D)δ7.87–7.84(m,1H),7.73–7.68(m,1H),7.65–7.60(m,2H),7.44–7.34(m,3H),7.31(d,J＝4.3Hz,4H),7.21(dt,J＝8.7,4.4Hz,1H),4.36(dd,J＝8.3,6.7Hz,1H),2.96(dtd,J＝12.8,8.3,4.7Hz,1H),2.90–2.67(m,2H),2.57(s,3H),2.41(ddt,J＝12.9,8.3,6.6Hz,1H)。
实施例36：5-((3-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)苯基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例36的合成参照实施例1的合成，得到32mg白色固体，收率：48.4％。LC-MS(m/z)：378.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.45(s,2H),7.83(t,J＝1.8Hz,1H),7.66–7.59(m,2H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.35–7.29(m,5H),7.22(p,J＝4.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.37(dd,J＝8.4,6.7Hz,1H),2.97(dtd,J＝12.8,8.2,4.6Hz,1H),2.91–2.69(m,2H),2.42(ddt,J＝13.0,8.3,6.6Hz,1H)。
实施例37：3-(4-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-2-基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
实施例37的合成参照实施例1的合成，得到12mg黄色固体，收率：21.4％。LC-MS(m/z)：403.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.65–8.53(m,1H),8.50(d,J＝4.4Hz,1H),8.23–8.10(m,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.99–7.90(m,1H),7.74(s,1H),7.59–7.52(m,1H),7.37–7.29(m,4H),7.25–7.22(m,1H),7.16(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),4.37(t,J＝7.6Hz,1H),3.02–2.93(m,1H),2.93–2.73(m,2H),2.52–2.38(m,1H)。
实施例38：5-(5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例38的合成参照实施例1的合成，得到10.1mg类白色固体，收率：9.1％。LC-MS(m/z)：379.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.98(d,J＝2.6Hz,1H),8.50(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(s,2H),8.33(s,1H),8.22(t,J＝2.2Hz,1H),7.28(d,J＝1.8Hz,3H),7.21(s,2H),4.31(t,J＝7.7Hz,1H),2.94–2.85(m,1H),2.70(q,J＝7.5Hz,1H),2.62(s,1H),2.28(s,1H)。
实施例39:5-(5-(3-氯-6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
步骤一:2-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
将2-(5-溴吡啶-3-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑(500mg,1.47mmol)溶于乙腈(2mL)，室温加入N-氯代丁二酰亚胺(393mg,3mmol)。混合物80℃反应过夜。TLC检测原料反应完全。将反应液旋干，通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到2-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑350mg，白色固体，收率:63.6％。LC-MS(m/z)：375.2[M+H] +。
步骤二:5-(5-(3-氯-6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例39的合成参照实施例1的合成，得到11mg灰色固体，收率：25.6％。LC-MS(m/z)：413.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.79(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(s,2H),8.14(t,J＝2.2Hz,1H),7.33(d,J＝4.3Hz,3H),7.28–7.20(m,2H),4.39(t,J＝7.8Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.87–2.69(m,2H),2.40–2.32(m,1H)。
实施例40：5-(5-(3-甲基-6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
步骤一：3-碘-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
将6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑(3.0g，16.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，室温分批加入N-碘代丁二酰亚胺(5.5g，24.4mmol)。氮气保护下80℃反应3h。加入水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(3 X 60mL)萃取。有机相合并，盐水洗涤，减压旋干。残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到3-碘-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑3.8g，浅黄色固体，收率：75.5％。LC-MS(m/z):311.2[M+H] +。
步骤二：3-碘-6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-羧酸叔丁酯的合成
将3-碘-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑(2.3g，7.4mmol)溶于四氢呋喃(10mL)。加入4-二甲氨基吡啶(230mg，1.88mmol)和三乙 胺(2.2g，22.2mmol)，室温反应16h。将反应液旋干，残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到3-碘-6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-羧酸叔丁酯2g，浅黄色固体，收率：66％。LC-MS(m/z):411.2[M+H] +。
步骤三：3-甲基-6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-羧酸叔丁酯的合成
将3-碘-6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-羧酸叔丁酯(1.233g，3mmol)、四甲基锡(5.4g，30mmol)和Pd(PPh 3) 2Cl 2(210mg，0.3mmol)混于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，100℃反应16h。加入水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(3 X 30mL)萃取。有机相合并，盐水洗涤，减压旋干。残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得3-甲基-6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-羧酸叔丁酯247mg，白色固体，收率：27.6％。LC-MS(m/z):299.2[M+H] +。
步骤四：3-甲基-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
将3-甲基-6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-羧酸叔丁酯(247mg，083mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下加入0.5ml三氟乙酸，室温搅拌1h。反应液旋干直接用于下一步。LC-MS(m/z):199.2[M+H] +。
步骤五和步骤六：2-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲基-6-苯基-2,4,5,6-二烯并四氢环戊[c]吡唑和5-(5-(3-甲基-6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例40的合成参照实施例1的合成，得到60mg白色固体，收率：27.0％。LC-MS(m/z):393.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(s,2H),8.47(s,2H),8.03(s,1H),7.31(d,J＝4.4Hz,4H),7.21(dt,J＝8.7,4.3Hz,1H),6.20(s,2H),4.33(t,J＝7.6Hz,1H),2.95(dtd,J＝12.6,8.1,4.3Hz,1H),2.82–2.64(m,2H),2.51–2.36(m,4H)。
实施例41：2-(5-((2-氯嘧啶-5-基)乙炔基)吡啶-3-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
步骤一：6-苯基-2-(5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
将2-(5-溴吡啶-3-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑(95.3mg,0.28mmol)、乙炔基三甲基硅烷(31mg，0.31mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(20mg，0.06mmol)、碘化亚铜(5.4mg，0.01mmol)和三乙胺(58mg，0.57mmol)混于四氢呋喃(5mL)。氮气保护下反应物在室温搅拌12.0小时。反应完成后用10mL水稀释。所得反应液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到6-苯基-2-(5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑86.5mg，棕色油，收率：86.4％。LC-MS(m/z):358.5[M+H] +。
步骤二：2-(5-乙炔基吡啶-3-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
将6-苯基-2-(5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑(86.5mg，0.242mmol)溶于甲醇(5mL)，加入碳酸钾(11.5mg，0.30mmol)，室温搅拌1.0h。TLC检测反应完成，将反应液减压浓缩。通过反相C 18柱纯化(35％-50％乙腈)得到2-(5-乙炔基吡啶-3-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑45mg，棕黄色固体，收率：65.2％。LC-MS(m/z):286.3[M+H] +。
步骤三：2-(5-((2-氯嘧啶-5-基)乙炔基)吡啶-3-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
将2-(5-乙炔基吡啶-3-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑(1.1g，3.50mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(825mg，3.80mmol)、碘化亚铜(105mg，0.35mmol)、Pd(dppf) 2Cl 2(360mg，0.35mmol)和三乙胺(1.59g，10.5mmol)混于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。将反应液在氮气保护下100℃搅拌1-2h，LCMS检测原料消失，加入5mL水，用乙酸乙酯(3 X 50mL)萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，合并有机相，减压浓缩。 残余物通过制备型HPLC纯化得到2-(5-((2-氯嘧啶-5-基)乙炔基)吡啶-3-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑400mg，黄色固体，收率：29％。LC-MS(m/z):398.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.94(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(s,2H),8.62–8.57(m,1H),8.56–8.46(m,1H),8.44–8.35(m,1H),7.70(s,1H),7.38–7.28(m,4H),4.37(t,J＝7.6Hz,1H),3.05-2.75(m,3H),2.53–2.40(m,1H)。
实施例42：5-((6-甲基-5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
步骤一：5-溴-3-碘-2-甲基吡啶的合成
将5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(5.00g，26.73mmol)、二碘甲烷(35.8g，133.66mmol)加到乙腈(150mL)中，在0℃氮气保护条件下加入亚硝酸异戊酯(6.888g，58.8mmol)。室温反应16h。反应完全后减压浓缩。残余物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到5-溴-3-碘-2-甲基吡啶3.5g，棕色固体，收率：44％。LC-MS(m/z)：298.2[M+H] +。
步骤二和步骤三：2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑和5-((6-甲基-5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺
实施例42的合成参照实施例1的合成，得到158mg类白色固体，收率：37.6％。LC-MS(m/z)：393.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝2.1Hz,1H),8.45(s,2H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.35–7.26(m,5H),7.22(dt,J＝8.9,4.4Hz,1H),5.35(s,2H),4.38(t,J＝7.7Hz,1H),2.99(dtd,J＝12.6,8.2,4.3Hz,1H),2.92–2.69(m,2H),2.47(dt,J＝13.4,7.4Hz,1H)。
实施例43：5-((4-甲基-5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例43的合成参照实施例1的合成，得到63mg类白色固体，收率：23％。LC-MS(m/z)：393.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.64(s,1H),8.48(d,J＝12.4Hz,3H),7.37–7.28(m,5H),7.20(ddt,J＝8.6,5.6,2.5Hz,1H),5.27(s,2H),4.38(dd,J＝8.3,7.1Hz,1H),2.99(dtd,J＝12.5,8.2,4.2Hz,1H),2.92–2.71(m,2H),2.45(s,4H)。
实施例44：5-(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)-1-甲基-3-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
步骤一：5-溴-3-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成
将5-溴-3-碘吡啶-2(1H)-酮(3.0g，10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30ml)。将NaH(600mg，15mmol)于0℃加到上述溶液中，氮气保护下0℃反应1h。将碘甲烷(2.8g，20mmol)缓慢滴加到反应液中，室温搅拌1h。将反应液倒入冰水(50mL)中，析出沉淀，过滤，得到5-溴-3-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮1.8g，黄色固体，收率：57.3％。LC-MS(m/z)：314.3[M+H] +。
步骤二和步骤三：5-溴-1-甲基-3-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮和5-(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)-1-甲基-3-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
实施例44的合成参照实施例1的合成，得到36mg类白色固体，收率：33％。LC-MS(m/z)：409.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.60(d,J＝1.4Hz,2H),7.44(t,J＝1.8Hz,1H),7.34(t,J＝1.8Hz,1H),7.15(d,J＝1.4Hz,1H),6.54–6.46(m,4H),6.40(dt,J＝5.0,3.6Hz,1H), 4.41(s,2H),3.53(ddd,J＝8.3,6.8,1.4Hz,1H),3.29(d,J＝1.3Hz,3H),2.15(ddtd,J＝12.4,8.3,4.1,1.3Hz,1H),2.08–1.88(m,2H),1.62(dddd,J＝12.6,8.1,6.4,1.4Hz,1H)。
实施例45：5-(5-(6-(3-氟苯基)-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例45的合成参照实施例1的合成，得到45mg白色固体，收率：9.8％，MS(ESI)：m/z 397.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.90(brs,2H),8.49(s,2H),8.16(s,1H),7.67(s,1H),7.34–7.26(m,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝10.4Hz,1H),6.93(t,J＝8.4Hz,1H),5.30(s,2H),4.37(t,J＝7.6Hz,1H),3.05-2.94(m,1H),2.91–2.72(m,2H),2.47-2.34(m,1H)。
实施例46：(S)-5-(5-(6-(3-氟苯基)-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例46的合成通过SFC Thar prep 80制备手性拆分实施例45，得到5mg白色固体，收率：7％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(s,2H),8.17(dd,J＝2.4,1.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.32-7.27(m,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.05–6.98(m,1H),6.96–6.89(m,1H),5.63(s,2H),4.37(t,J＝7.6Hz,1H),3.04–2.94(m,1H),2.91–2.75(m,2H),2.49–2.36(m,1H)。LC-MS(m/z):397.3[M+H] +。
实施例47：(R)-5-((5-(6-(3-氟苯基)-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例47的合成通过SFC Thar prep 80制备手性拆分实施例45， 得到34mg白色固体，收率：45％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.45(s,2H),8.34(s,1H),8.23(t,J＝2.0Hz,1H),7.35–7.27(m,1H),7.23(s,2H),7.18-7.01(m,3H),4.32(t,J＝7.6Hz,1H),2.75–2.61(m,3H),2.31–2.24(m,1H)。LC-MS(m/z):397.3[M+H] +。
实施例48：5-(5-(6-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例48的合成参照实施例1的合成，得到15mg白色固体，收率：6％。LCMS(m/z)：415.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.44(s,2H),7.89(t,J＝2.0Hz,1H),7.57(s,1H),6.70–6.54(m,3H),5.33(s,2H),4.51(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),3.27–3.15(m,1H),2.90-2.77(m,1H),2.77–2.67(m,1H),2.54-2.43(m,1H)。
实施例49：(R)-5-((5-(6-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
步骤一：(R)-2-(5-溴吡啶-3-基)-6-(3,5-二氟苯基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
2-(5-溴吡啶-3-基)-6-(3,5-二氟苯基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑通过手性拆分得到(R)-2-(5-溴吡啶-3-基)-6-(3,5-二氟苯基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑20mg，白色固体，LCMS(m/z)：377.2(M+H) +。
步骤二:(R)-5-((5-(6-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
将(R)-2-(5-溴吡啶-3-基)-6-(3,5-二氟苯基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑(20mg,0.053mmol)、5-乙炔基嘧啶-2-胺(8mg,0.067mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(10mg,0.01mmol)和碘化亚铜(3mg,0.011mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和三乙胺(1mL)中，抽真空用氮气置换三次，升温到100℃搅拌16小时。冷却至室温，溶液旋干，用二氯甲烷(5mL) 溶解，过滤。滤液用硅胶拌样柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到白色固体化合物(R)-5-((5-(6-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺8mg,收率37％，LCMS(m/z)：415.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.85(s,2H),8.48(s,2H),8.15(s,1H),7.68(s,1H),6.89–6.81(m,2H),6.73–6.62(m,1H),5.41(s,2H),4.35(t,J＝7.6Hz,1H),3.05-2.92(m,1H),2.90–2.73(m,2H),2.45-2.33(m,1H)。LC-MS(m/z):415.4[M+H] +。
实施例50：(S)-5-((5-(6-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
步骤一：(S)-2-(5-溴吡啶-3-基)-6-(3,5-二氟苯基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑的合成
2-(5-溴吡啶-3-基)-6-(3,5-二氟苯基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑通过手性拆分得到(S)-2-(5-溴吡啶-3-基)-6-(3,5-二氟苯基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑40mg，白色固体，LCMS(m/z)：377.3(M+H) +。
步骤二:(S)-5-((5-(6-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例50的合成参照实施例1的合成，得到15mg白色固体，收率：35％。LCMS(m/z)：415.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.87(s,1H),8.60(s,1H),8.48(s,2H),8.14(s,1H),7.68(s,1H),6.92–6.80(m,2H),6.68(tt,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.30(s,2H),4.35(t,J＝7.6Hz,1H),3.04-2.94(m,1H),2.91–2.73(m,2H),2.45-2.35(m,1H)。
实施例51:5-(5-(6-苯基-4H-呋喃并[3,4-c]吡唑-2(6H)-基)吡啶-3-乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例51的合成参照实施例1的合成，得到15.0mg白色固体， 收率：20.0％。LC-MS(m/z):381.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.03(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝1.6Hz,1H),8.49(d,J＝5.6Hz,3H),8.32–8.28(m,1H),7.45–7.30(m,5H),7.28(s,2H),6.08(s,1H),5.11(d,J＝11.6Hz,1H),5.00(d,J＝11.6Hz,1H)。
实施例52：2-(5-((2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)吡啶-3-基)-7-苯基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮的合成
步骤一：3-苯基吡咯烷-2-硫酮的合成
将3-苯基吡咯烷-2-酮(1.1g,6.8mmol)、劳森试剂(5.4g,36.5mmol)加入到甲苯(20ml)中，真空置换氮气三次，反应液升温至80℃，搅拌2小时。冷却至室温，溶液旋干，加入少量乙酸乙酯搅拌，固体过滤得到白色固体化合物3-苯基吡咯烷-2-硫酮1.1g，收率82％，LCMS(m/z)：178.1(M+H) +。
步骤二：5-(甲硫基)-4-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯的合成
将化合物3-苯基吡咯烷-2-酮(1.1g,6.2mmol)、碘甲烷(1.3g,9.3mmol)和碳酸钾(2.5g,18.6mmol)加入到乙腈(20ml)中，室温搅拌过夜，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机相，依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。残留物用硅胶拌样柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得到白色固体化合物5-(甲硫基)-4-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯800mg,收率68％，LCMS(m/z)：192.0(M+H) +。
步骤三：(Z)-2-(3-苯基吡咯烷-2-叶立德)肼-1-羧酸乙酯的合成
将化合物5-(甲硫基)-4-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯(800mg,4.18mmol)和乙氧基碳酰肼(870.7mg,8.3mmol)加入到乙醇(20ml)中，升温到80℃，搅拌48小时。冷却至室温，溶解旋干。残留物用硅胶拌样柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到白色固体化合物(Z)-2-(3-苯基吡咯烷-2-叶立德)肼-1-羧酸乙酯500mg,收率44％，LCMS(m/z)：248.0(M+H) +。
步骤四：7-苯基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮的合成
将化合物(Z)-2-(3-苯基吡咯烷-2-叶立德)肼-1-羧酸乙酯(500mg,2.5mmol)加入到单口瓶中，升温至150℃，原料出现熔融状态，在此温度下搅拌2小时。冷却至室温，残留物用硅胶拌样柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)，得到白色固体化合物7-苯基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮350mg,收率77％，LCMS(m/z)：202.0(M+H) +。
步骤五：2-(5-溴吡啶-3-基)-7-苯基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮的合成
将化合物7-苯基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(240mg,1.19mmol)、3-溴-5碘吡啶(507.9mg,1.78mmol)、(1R,2R)-N 1,N 2-二甲基环己烷-1,2-二胺(33.9mg,0.23mmol)、碘化亚铜(45.4mg,0.23mmol)和磷酸钾(757.5mg,3.57mmol)加入到1,4-二氧六环(10ml)中，氮气吹拂，微波加热到120℃，搅拌3小时。过滤旋干，残留物用硅胶拌样柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到白色固体化合物2-(5-溴吡啶-3-基)-7-苯基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮150mg,收率32％，LCMS(m/z)：357.0(M+H) +。
步骤六：2-(5-((2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)吡啶-3-基)-7-苯基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮的合成
将2-(5-溴吡啶-3-基)-7-苯基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(100mg,0.28mmol)、5-乙炔基嘧啶-2-胺(40mg,0.34mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(40mg,0.06mmol)和碘化亚铜(10mg,0.04mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和三乙胺(1.5mL)中，抽真空用氮气置换三次，升温到120℃搅拌2小时。冷却至室温，溶液旋干，用二氯甲烷(5mL)溶解，过滤。滤液用硅胶拌样柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到白色固体化合物2-(5-((2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)吡啶-3-基)-7-苯基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮50mg,收率45％，LCMS(m/z)：396.1(M+H) +。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),8.51(s,1H),8.49(s,2H),8.27(t,J＝2.0Hz,1H),7.48–7.43(m,2H),7.42–7.36(m,2H),7.35–7.29(m,1H),7.27(brs,2H),4.56(t,J＝8.4Hz,1H),3.98-3.91(m,1H),3.86-3.77(m,1H),3.04-2.94(m,1H),2.45-2.35(m,1H)。
实施例53:3-((3-(4-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)- 基)苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
实施例53的合成参照实施例2的合成，得到21mg浅黄色固体，收率：51.2％。LC-MS(m/z):403.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63(d,J＝4.4Hz,1H),8.36–8.27(m,2H),8.07(ddd,J＝8.0,2.4,1.2Hz,1H),7.57–7.51(m,1H),7.47(ddd,J＝8.2,7.6,0.4Hz,1H),7.37–7.28(m,4H),7.27–7.23(m,3H),4.49–4.42(m,1H),3.17–2.89(m,3H),2.56(ddt,J＝12.8,8.6,6.8Hz,1H)。
实施例54：5-((5-(4-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例54的合成参照实施例2的合成，得到4.6mg浅黄色固体，收率15.6％。LC-MS(m/z):380.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.24(s,1H),8.62(s,1H),8.47(s,2H),8.40(s,1H),7.37–7.31(m,2H),7.30–7.25(m,3H),5.33(s,2H),4.45(dd,J＝8.3,7.1Hz,1H),3.18-2.87(m,3H),2.62–2.48(m,1H)。
实施例55:(S)-5-((5-(4-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例55的合成通过手性拆分实施例54，得到40mg白色固体，ee值：99.86％，LC-MS(m/z):380.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.35(s,1H),8.80(s,1H),8.49(s,2H),8.41(s,1H),7.40–7.32(m,2H),7.31–7.27(m,3H),5.32(s,2H),4.46(t,J＝7.6Hz,1H),3.16-3.11(m 1H),3.10–2.90(m,2H),2.62-2.53(m,1H)。
实施例56:(R)-5-((5-(4-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例56的合成通过手性拆分实施例54，得到35mg白色固体，ee值：99.96％，LC-MS(m/z):380.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.25(s,1H),8.63(s,1H),8.48(s,2H),8.41(dd,J＝2.4,1.8Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),7.32–7.26(m,3H),5.33(s,2H),4.46(t,J＝7.6Hz,1H),3.17–3.07(m,1H),3.07–2.90(m,2H),2.62–2.52(m,1H)。
实施例57：4-((2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)-1-甲基-6-(4-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
实施例57的合成参照实施例2的合成，得到41mg类白色固体，收率41.4％。LC-MS(m/z):410.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(s,2H),7.39–7.32(m,2H),7.28(d,J＝7.5Hz,3H),6.77(d,J＝1.8
Hz,1H),6.45(d,J＝1.8Hz,1H),5.36(s,2H),4.47(t,J＝7.8Hz,1H),
3.47(s,3H),3.15(dp,J＝13.1,4.3Hz,1H),3.07–2.87(m,2H),2.60(ddt,J＝12.9,8.7,7.3Hz,1H)。
实施例58：5-((6-甲基-5-(4-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例58的合成参照实施例2的合成，得到12.7mg浅黄色固体，收率30.4％。LC-MS(m/z):394.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63(d,J＝1.9Hz,1H),8.46(s,2H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.40–7.27(m, 5H),5.32(s,2H),4.48(t,J＝7.7Hz,1H),3.23–2.89(m,4H),2.79(s,3H),2.68–2.41(m,2H)。
实施例59：4-((2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)-6-(4-(5-氟吡啶-3-基)-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成
实施例59的合成参照实施例2的合成，得到92mg白色固体，收率36.4％。
LC-MS(m/z):429.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56–8.40(m,4H),7.72(dt,J＝10.0,2.5Hz,1H),7.36(s,2H),6.68(d,J＝1.8Hz,1H),6.57(d,J＝1.8Hz,1H),4.68(t,J＝8.0Hz,1H),3.30(s,3H),3.14(dtt,J＝14.7,9.8,5.0Hz,1H),3.07–2.88(m,2H),2.55(d,J＝7.7Hz,1H)。
实施例60：5-((2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)-3-(4-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
步骤一：5-溴-3-(4-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
将碘化亚铜(50mg，0.263mmol)、(1R,2R)-N 1,N 2-二甲基环己烷-1,2-二胺(78mg，0.548mmol)和碳酸铯(2.6g，8mmol)加到4-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑(500mg，2.688mmol)和5-溴-3-碘吡啶-2(1H)-酮(1.2g，4mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中，氮气保护下110℃反应过夜。反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(3 X 30mL)萃取，有机相合并，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，残余物用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到5-溴-3-(4-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮300mg，白色固体，收率：31.2％。LC-MS(m/z)：358.3[M+H] +。
步骤二：5-((2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)-3-(4-苯基-5,6-二氢环戊二烯 并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
实施例60的合成参照实施例2的合成，得到12mg类白色固体，收率：7.4％。LC-MS(m/z)：396.3[M+H] +。1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.83(d,J＝15.3Hz,1H),8.48(d,J＝42.7Hz,1H),8.05(d,J＝46.0Hz,1H),7.68–7.48(m,1H),7.27(d,J＝32.6Hz,5H),4.42–4.24(m,1H),3.06–2.62(m,3H),2.44(d,J＝12.9Hz,1H)。
实施例61：(S)-5-(2-(5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-2-胺的合成
将(S)-5-(5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺(100mg，264.24μmol)溶于甲醇(10mL)，加入水(2mL)和醋酸钯(6mg，26.42μmol)。氢气置换三次，在18psi氢气环境下35℃反应0.5h。LCMS监测，有产物生成。加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应体系，依次使用水(25mL X 3)、饱和食盐水(25mL)进行萃取。经无水硫酸钠干燥之后水泵旋干，用制备型HPLC纯化。得到白色固体(S)-5-(2-(5-(6-苯基-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-2-胺18mg，收率：18％。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):8.84(d,J＝2.5Hz,1H),8.30-8.24(m,2H),8.08(s,2H),8.03(t,J＝2.2Hz,1H),7.37-7.17(m,5H),6.38(s,2H),4.33(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),2.99-2.65(m,6H),2.36-2.25(m,1H),2.00(q,J＝7.0,6.6Hz,1H)。LCMS(m/z):383.1[M+H] +。
实施例62：4-(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)-1-甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
步骤一：4-溴-1-甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
将化合物4-(吡啶-3-基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑(200mg，1.1mmol)、4-溴-6-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(245mg，1.1mmol)和碳酸钾(304mg，2.2mmol)加入到乙腈中，微波条件下125℃反应半小时。过滤，滤液用硅胶拌样柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100：1)，得到白色固体化合物4-溴-1-甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮150mg,收率37％，LCMS(m/z)：373.0(M+H) +。
步骤二：4-(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)-1-甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
将4-溴-1-甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮(150mg,0.40mmol)、5-乙炔基嘧啶-2-胺(48mg,0.40mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(17mg,0.04mmol)和碘化亚铜(10mg,0.04mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和三乙胺(1.5mL)中，抽真空用氮气置换三次，升温到100℃搅拌16小时。冷却至室温，溶液旋干，用二氯甲烷(5mL)溶解，过滤。滤液用硅胶拌样柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到白色固体化合物4-(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)-1-甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-2(1H)-酮20mg,收率12％。LCMS(m/z)：410.3(M+H) +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.44(s,2H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),6.78(d,J＝2.0Hz,1H),6.45(d,J＝2.0Hz,1H),5.38(s,2H),4.51(t,J＝7.6Hz,1H),3.47(s,3H),3.30-2.94(m,3H),2.63–2.57(m,1H)。
实施例63：5-((5-(4-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例63的合成参照实施例2的合成，得到15.0mg白色固体，收率：34.0％。LC-MS(m/z):416.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.39–8.33(m,1H),7.26(brs,2H),7.18–7.06(m,4H),4.60(t,J＝7.6Hz,1H), 3.18–2.88(m,3H),2.46–2.35(m,1H)。
实施例64：5-((5-(4-环己基-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)-6-甲基吡啶-3-基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
实施例64的合成参照实施例2的合成，得到80mg白色固体，收率：48.1％。LC-MS(m/z):400.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(s,2H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),5.27(s,2H),3.04–2.94(m,1H),2.91–2.79(m,2H),2.77(s,3H),2.74–2.59(m,1H),2.37–2.26(m,1H),2.11(d,J＝12.8Hz,1H),1.83–1.67(m,5H),1.58–1.45(m,1H),1.33–1.12(m,3H),1.11–0.98(m,1H)。
实施例65:4-((2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)-6-(4-环己基-5,6-二氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑-2(4H)-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成
实施例65的合成参照实施例2的合成，得到100mg白色固体，收率：21.3％。LC-MS(m/z):416.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(s,2H),6.76(d,J＝1.6Hz,1H),6.43(d,J＝1.6Hz,1H),5.38(s,2H),3.45(s,3H),3.04–2.94(m,1H),2.92–2.77(m,2H),2.76–2.64(m,1H),2.40–2.27(m,1H),2.11–2.03(m,1H),1.90–1.83(m,1H),1.81–1.74(m,3H),1.72–1.65(m,1H),1.57–1.44(m,1H),1.32–1.11(m,3H),1.10–0.97(m,1H)。
实施例66：2-(5-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-苯-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[d][1,2,3]三唑的合成
实施例66的合成参照实施例2的合成，得到60mg浅黄色固体， 产率：30.6％。LC-MS(m/z):367.1[M+H] +。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.28(s,1H),8.64(s,1H),8.20(s,1H),8.07(s,1H),7.79(s,1H),7.45-7.23(m,5H),4.53(t,J＝7.6Hz,1H),3.14-3.89(m,3H),2.64(s,3H),2.45-2.39(m,1H)。
生物学测定
实施例67：体外生物活性测定
为了在细胞水平上验证本公开的化合物对细胞程序性坏死的抑制作用，选取了与RIP1通路有紧密相关性的细胞类型，即HT-29人结肠癌细胞。采用的激活方式是肿瘤坏死因子(TNFα)、半胱氨酸天冬氨酸激活剂模拟物(SmacM)和泛半胱天冬酶抑制剂Z_VAD FMK联用，通过检测化学发光值来计算细胞活力，从而得出化合物抑制细胞程序性坏死的生物活性。
实验条件及过程：
1.实验材料
细胞系：HT-29( HTB-38 TM)
McCOY’s 5A培养基:Gibco,Cat No.16600-082
胎牛血清:Gibco,Cat No.10099-141C
胰酶:Gibco,Cat No.25200-056
DMSO:Sigma,Cat No.67-68-5,1L
测试96孔板:Corning#3903
化合物稀释96孔板:Corning#3357
诱导剂:TNFα:GenScript,Cat No.Z01001-50,
SmacM:Cat.No.,HY-15989,MedChemExpress(MCE)
Z_VAD FMK:Target Mol,T6013
Cell 化学发光细胞活力检测试剂盒:Promega,Cat No.G7573
酶标仪(EnVision)：PerkinElmer,2105-0010
2.细胞接种
2.1定期检查HT-29细胞的生长状态，以确保它们正常的生长。
2.2于37℃水浴中预热含有10％FBS的McCOY’s 5A培养基30分钟，待培养基准备好后，在II级安全柜中使用无菌技术进行细胞传代和接种。
2.3在T75培养瓶中，当细胞的生长密度长到约80％的丰度时，吸出培养基，并用预热的PBS洗涤两次。
2.4加入2-3ml胰蛋白酶(Gibco，目录号25200-056)，将T75培养瓶转移到37℃的培养箱中。
2.5 3-5分钟后，轻拍培养瓶的侧面，并在显微镜下检查细胞是否消化下来。如有必要，可将细胞放回培养箱中再等待5-10分钟，直到85％的细胞互相剥离。
2.6快速加入6-9ml细胞的完全培养基终止胰蛋白酶反应，然后将细胞转移到无菌的15ml离心管中。用离心机以300g离心5-7分钟来沉淀细胞，然后倒出上清液。
2.7将细胞重悬于10ml新鲜细胞培养基中，用血球计数板进行细胞计数。
2.8将100μl中含有的3,000个细胞接种到无菌96孔细胞培养板(Corning 3903)的每个孔中，并在5％CO 2下于37℃培养过夜。
3.化合物的稀释和处理
3.1将所有批次的化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，配制为20mM储备液。
3.2将3μl 20mM储液化合物加入27μl DMSO中并充分混合，然后以1：2的稀释比例倍比稀释(20μl化合物+40μl DMSO)直至10-12个点结束，化合物稀释好以后待用。
3.3将细胞培养板从培养箱取出，用PBS洗涤1次，换成不含血清的新鲜培养基，加入TNF-α(100ng/ml)、SMAC模拟物(SmacM，100nM)和Z_VAD-FMK(10μM)的混合物，诱导HT-29细胞发生程序性坏死。
3.4准备好化合物稀释板，取0.5μL稀释的化合物加入相应的96孔板，轻轻混匀，每个化合物有两个重复的复孔。
3.5将加完化合物处理的96孔板放回含5％CO 2的37℃培养箱中孵育过夜。
4.细胞活力检测
使用发光法细胞活力检测试剂盒，通过测定活细胞内ATP含量来计算化合物的活性。
4.1使用前先将 缓冲液和干粉状底物平衡至室温。
4.2用Cell 缓冲液重悬 底物，轻轻涡 旋混合均匀。
4.3取出细胞培养板在室温平衡10分钟(通常不宜超过30分钟)。
4.4用多通道移液器加入20μl酶/底物混合物于96孔板中。
4.5将96孔板放在振荡器上，并混合2-3分钟以促进细胞的裂解。
4.6将96孔板在室温下孵育10分钟以稳定发光信号。
4.7使用多功能酶标仪EnVision检测活细胞的化学发光信号。
4.8通过检测化学发光信号计算出活细胞的存活率。
5.数据处理
5.1计算每块实验板的背景平均值和对照组的平均值，并计算整块板测试数据均一性，确定实验的有效性。
5.2取每个化合物在不同浓度点下两次重复的4.8中细胞存活率的平均值。
5.3将上述计算的数据输入GraphPad 8.0软件中，拟合化合物的浓度响应曲线，确定每个化合物的EC 50值。
5.4在GraphPad 8.0软件中整理好每个化合物的EC 50曲线，导出GraphPad 8.0软件中的处理数据，撰写化合物的活性报告。
实验结果如表1所示。
表1本公开的RIP1抑制剂的体外生物活性测定结果
注：在上标中，+指示对应化合物的EC 50值＞1000nM；++指示对应化合物的EC 50值＞100nM且≤1000nM；且+++指示对应化合物的EC 50值≤100nM。
由此可见，本公开的以上代表性化合物具有优异的抑制细胞程序性坏死的生物活性，从而能够用于预防或治疗由RIP1激酶介导的疾病。
实施例68：快速脑分布测定
通过LC-MS/MS测定血浆和组织样品含量，得出脑组织样品浓度与血浆样品比值，快速筛选出具有血脑穿透性的化合物。
实验条件及过程：
1.试剂
色谱纯乙腈：购于Fisher公司，批号207866；
色谱纯甲醇：购于Fisher公司，批号211511；
甲酸：购于Fisher公司，批号202674；
DMSO：购于Fisher公司，批号2167209；
聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(HS)：购于Sigma公司，批号BCCB9630。
2.仪器
AB SCIEX Triple Quad 5500Plus液相色谱-质谱联用仪(美国AB SCIEX公司产品)，包括Triple Quad 5500Plus三重四极杆串联型质谱，配有ESI源和Analyst 1.7.1数据处理系统；
液相部分为AB SCIEX液相，配有高压输液泵、自动进样器、柱温箱；
十万分之一分析天平：赛多利斯SQP(max.30g，d＝0.01mg)；
移液排枪((10μL、120μL、300μL))，购于Sartorius Biohit；移液单枪((10μL、100μL、200μL、1000μL))，购于Sartorius Biohit；
VOTREX-2 Genie涡旋振荡器；
Eppendorf 5810R低温高速离心机；
4℃冰箱，购于Thermo公司；
-20℃、-80℃冰箱，购于海尔公司。
3.配药
3.1将一组(一般为3～4种)化合物(彼此间分子量相差大于5)，各称1～2mg到同一4mL称量瓶中。
3.2使用10％DMSO+20％聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯+70％H 2O的混合溶剂，将每组配成1.5mL～2mL的体积。
3.3超声涡旋至溶液变成均一溶液，供腹腔注射给药。
4.给药
4.1每组准备3只CD1小鼠，称重。
4.2给药体积为10mL/kg，对小鼠进行腹腔注射给药。
4.3给药后开始计时，一小时后取血浆样品及脑组织样品。
4.4对脑组织样品称重，然后加入4倍体积的生理盐水，匀浆，-20℃条件下冻存，待分析。
5.LC-MS/MS方法
5.1从化合物信息表格中找到化合物的精确分子量。
5.2找出相应的母离子及碎片离子，并优化出合适的质谱条件和液相方法。
6.分析样品过程
6.1血浆样品(5倍稀释))：取10μL血浆样品，加上40μL空白血浆样品和50μL对应的空白组织样品。
6.2组织样品处理：取50μL组织样品(脑、肾脏、肝脏等样品))，加上50μL空白血浆样品。
6.3取以上组织样品及稀释的血浆样品，加入500μL内标溶液沉淀蛋白，涡旋2分钟后，-20℃条件下冻存1hr，4℃条件下于3800rpm离心15min，取上清液到50％MeOH中进行稀释，稀释倍数为五倍，涡旋2分钟，待测。
7.样品检测
用合适的LC-MS/MS方法检测样品。
8.数据处理
组织/血浆的分布比值＝(组织中化合物峰面积/内标峰面积)/(血浆中化合物峰面积/内标峰面积)
表2本公开的RIP1抑制剂的快速脑分布测定结果
化合物编号 B/P 化合物编号 B/P 化合物编号 B/P
化合物1 0.735 化合物24 1.33 化合物45 2.28
化合物2 0.62 化合物28 1.91 化合物51 2.46
化合物3 3.96 化合物30 0.429 化合物52 1.1
化合物4 1.44 化合物31 2.38 化合物54 1.44
化合物5 0.75 化合物32 1.27 化合物55 2.61
化合物6 1.24 化合物33 0.563 化合物56 1.2
化合物7 0.12 化合物36 3.62 化合物57 2.16
化合物9 2.85 化合物37 1.06 化合物58 2.93
化合物10 1.34 化合物38 2.46 化合物61 1.17
化合物11 1.23 化合物39 2.07 化合物62 0.388
化合物14 2.92 化合物40 1.61 化合物63 3.77
化合物15 0.406 化合物42 2.45 化合物65 1.12
化合物16 2.24 化合物44 3.25 化合物66 3.62
由此可见，本公开的以上代表性化合物具有优异的血脑穿透性，能够透过血脑屏障进入中枢神经系统从而预防或治疗病患部位位于中枢神经系统的由RIP1激酶介导的疾病。
提供以上实施方案和实施例，以使得本领域技术人员能够更加清楚地理解本公开的实质和效果。但是，这些实施方案和实施例只是用于举例说明的目的，而绝非对本公开的权利要求构成限制。
在说明书中引用的所有出版物均通过引用整体并入本文。本领域普通技术人员会明白，只要不偏离所附权利要求书的精神或范围，可以对本公开的实施方案和实施例做出某些变化和改进。

Claims (30)

  1. 通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体：
    其中，
    环A为C 6-C 12芳基；C 3-C 8环烷基；或含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基，其中所述芳基、环烷基或杂芳基被0、1、2或3个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基、羟基、硝基、-NR 1R 2、-C(＝O)R 1、-C(＝O)OR 1、-OC(＝O)R 1、-C(＝O)NR 1R 2、-SR 1、-S(＝O)R 1、-S(＝O) 2R 1和-S(＝O) 2NR 1R 2的取代基取代；
    环Ar 2为C 6-C 12亚芳基；C 3-C 8亚环烷基；含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的3至12元亚杂环基；或含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5至12元亚杂芳基，其中所述亚芳基、亚环烷基、亚杂环基或亚杂芳基被0、1、2或3个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基、羟基、硝基、-NR 1R 2、-C(＝O)R 1、-C(＝O)OR 1、-OC(＝O)R 1、-C(＝O)NR 1R 2、-SR 1、-S(＝O)R 1、-S(＝O) 2R 1和-S(＝O) 2NR 1R 2的取代基取代，并且其中所述亚杂环基任选地进一步被1个＝O基团取代；
    环Ar 3为C 6-C 12芳基；含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的3至12元杂环基；或含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基，其中所述芳基、杂环基或杂芳基被0、1、2或3个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基、羟基、硝基、-NR 1R 2、 -C(＝O)R 1、-C(＝O)OR 1、-OC(＝O)R 1、-C(＝O)NR 1R 2、-SR 1、-S(＝O)R 1、-S(＝O) 2R 1和-S(＝O) 2NR 1R 2的取代基取代，并且其中所述杂环基任选地进一步被1个＝O基团取代；
    L选自亚C 1-C 6烷基、亚C 2-C 6烯基或亚C 2-C 6炔基；
    X为CR 1R 2、O或S；
    Q为C或N；
    W为CR 3、-C(＝O)-或N；
    Q和W之间的虚线代表单键或双键，前提条件是，当Q为C时，Q和W之间的虚线代表双键且与此同时W为CR 3或N，并且当Q为N时，Q和W之间的虚线代表单键且与此同时W为-C(＝O)-；
    每个R 1和R 2独立地为H或C 1-C 6烷基；和
    R 3为H、卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基、羟基、硝基或-NR 1R 2。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中环A为C 6-C 12芳基，优选苯基或萘基，更优选苯基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代，优选被0、1或2个独立地选自卤素和氰基的取代基取代，更优选被0、1或2个氟、氯或氰基取代。
  3. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中环A为C 3-C 8环烷基，优选C 4-C 7环烷基，更优选环戊基或环己基，再更优选环己基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代，优选被0、1或2个独立地选自卤素和氰基的取代基取代，更优选被0、1或2个氟、氯或氰基取代。
  4. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中环A为含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基，优选含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、 吡嗪基或三嗪基，更优选含有1或2个N原子的6元杂芳基，例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，再更优选吡啶基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代，优选被0、1或2个独立地选自卤素和氰基的取代基取代，更优选被0、1或2个氟、氯或氰基取代。
  5. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中环Ar 2为C 6-C 12亚芳基，优选亚苯基或亚萘基，更优选亚苯基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代，优选被0或1个C 1-C 6烷基取代，更优选被0或1个甲基或乙基取代。
  6. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中环Ar 2为C 3-C 8亚环烷基，优选C 4-C 7亚环烷基，更优选亚环戊基或亚环己基，再更优选亚环戊基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代，优选被0或1个C 1-C 6烷基取代，更优选被0或1个甲基或乙基取代。
  7. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中环Ar 2为含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的3至12元亚杂环基，优选含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5或6元亚杂环基，例如亚吡咯烷基、亚四氢呋喃基、亚四氢噻吩基、亚吡唑烷基、亚咪唑烷基、亚噁唑烷基、亚异噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚异噻唑烷基、亚二氢吡咯基、亚二氢呋喃基、亚二氢噻吩基、亚二氢吡唑基、亚二氢咪唑基、亚二氢噁唑基、亚异二氢噁唑基、亚二氢噻唑基、亚异二氢噻唑基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚二氢吡啶基、亚二氢吡嗪基、亚二氢嘧啶基、亚二氢哒嗪基，更优选含有1个N原子的6元亚杂环基，例如亚哌啶基、亚二氢吡啶基，再更优选亚二氢吡啶基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代并且进一步被1个＝O基团取代，优选被0或1个C 1-C 6烷基取代并且进 一步被1个＝O基团取代，更优选被0或1个甲基或乙基取代并且进一步被1个＝O基团取代。
  8. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中环Ar 2为含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5至12元亚杂芳基，优选含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5或6元亚杂芳基，例如亚吡咯基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡唑基、亚咪唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚四唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚哒嗪基、亚嘧啶基、亚吡嗪基或亚三嗪基，更优选含有1或2个N原子的6元亚杂芳基，例如亚吡啶基、亚哒嗪基、亚嘧啶基或亚吡嗪基，再更优选亚吡啶基或亚嘧啶基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代，优选被0或1个C 1-C 6烷基取代，更优选被0或1个甲基或乙基取代。
  9. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中环Ar 3为C 6-C 12芳基，优选苯基或萘基，更优选苯基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基、羟基、-NR 1R 2或-C(＝O)NR 1R 2的取代基取代，优选被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、羟基、-NH 2或-C(＝O)NH 2的取代基取代，更优选被0、1或2个独立地选自氯、甲基、甲氧基、羟基、-NH 2或-C(＝O)NH 2的取代基取代。
  10. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中环Ar 3为含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的3至12元杂环基，优选含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环基，例如吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、异二氢噁唑基、二氢噻唑基、异二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢吡啶基、二氢吡嗪基、二氢嘧啶基、二氢哒嗪基，更优选含有1或2个N原子的6元杂环基，例如二氢吡啶基、二氢吡嗪基、二氢嘧啶基、二氢哒 嗪基，再更优选二氢嘧啶基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基、羟基、-NR 1R 2或-C(＝O)NR 1R 2的取代基取代并且进一步被1个＝O基团取代，优选被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、羟基、-NH 2或-C(＝O)NH 2的取代基取代并且进一步被1个＝O基团取代，更优选被0、1或2个独立地选自氯、甲基、甲氧基、羟基、-NH 2或-C(＝O)NH 2的取代基取代并且进一步被1个＝O基团取代。
  11. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中环Ar 3为含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、噌啉基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、噻吩并吡啶基，优选吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并吡啶基或咪唑并哒嗪基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基、羟基、-NR 1R 2或-C(＝O)NR 1R 2的取代基取代，优选被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、羟基、-NH 2或-C(＝O)NH 2的取代基取代，更优选被0、1或2个独立地选自氯、甲基、甲氧基、羟基、-NH 2或-C(＝O)NH 2的取代基取代。
  12. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中L为亚C 1-C 6烷基或亚C 2-C 6炔基，优选亚甲基、亚乙基、亚正丙基或亚乙炔基，更优选亚乙基或亚乙炔基。
  13. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中X为CR 1R 2或O，优选CH 2或O。
  14. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中Q为C并且Q和W之间 的虚线代表双键且与此同时W为CR 3或N。
  15. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中Q为N并且Q和W之间的虚线代表单键且与此同时W为-C(＝O)-。
  16. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中W为CR 3，优选CH、CF、CCl、CBr、C(CH 3)或C(C 2H 5)。
  17. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中W为N。
  18. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中每个R 1和R 2独立地为H。
  19. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中每个R 1和R 2独立地为C 1-C 6烷基，优选甲基或乙基。
  20. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中R 3为H、卤素或C 1-C 6烷基，优选H、F、Cl、Br、甲基或乙基，更优选H、Cl或甲基。
  21. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中
    环A为苯基或萘基；C 4-C 7环烷基；或含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代；
    环Ar 2为亚苯基或亚萘基；C 4-C 7亚环烷基；含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5或6元亚杂环基；或含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5或6元亚杂芳基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基和羟基的取代基取代并且所述亚杂环基进一步被1个＝O基团取代；
    环Ar 3为苯基或萘基；含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环基；或含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的5至12元杂芳基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、 C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、氰基、羟基、-NR 1R 2或-C(＝O)NR 1R 2的取代基取代并且所述杂环基进一步被1个＝O基团取代；
    L选自亚C 1-C 6烷基或亚C 2-C 6炔基；
    X为CR 1R 2或O；
    Q为C或N；
    W为CR 3、-C(＝O)-或N；
    Q和W之间的虚线代表单键或双键，前提条件是，当Q为C时，Q和W之间的虚线代表双键且与此同时W为CR 3或N，并且当Q为N时，Q和W之间的虚线代表单键且与此同时W为-C(＝O)-；
    每个R 1和R 2独立地为H、甲基或乙基；和
    R 3为H、卤素或C 1-C 6烷基。
  22. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中
    环A为苯基；环戊基或环己基；或含有1或2个N原子的6元杂芳基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素和氰基的取代基取代；
    环Ar 2为亚苯基；亚环戊基或亚环己基；含有1个N原子的6元亚杂环基；或含有1或2个N原子的6元亚杂芳基，其中上述基团被0或1个C 1-C 6烷基取代并且所述亚杂环基进一步被1个＝O基团取代；
    环Ar 3为苯基；含有1或2个N原子的6元杂环基；或吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并吡啶基或咪唑并哒嗪基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、羟基、-NH 2或-C(＝O)NH 2的取代基取代并且所述杂环基进一步被1个＝O基团取代；
    L选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基或亚乙炔基；
    X为CH 2或O；
    Q为C或N；
    W为CR 3、-C(＝O)-或N；
    Q和W之间的虚线代表单键或双键，前提条件是，当Q为C时，Q和W之间的虚线代表双键且与此同时W为CR 3或N，并且当Q为N时，Q和W之间的虚线代表单键且与此同时W为-C(＝O)-；和
    R 3为H、F、Cl、Br、甲基或乙基。
  23. 根据前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中
    环A为苯基；环己基；或吡啶基，其中上述基团被0、1或2个氟、氯或氰基取代；
    环Ar 2为亚苯基；亚环戊基；亚二氢吡啶基；或亚吡啶基或亚嘧啶基，其中上述基团被0或1个甲基或乙基取代并且所述亚二氢吡啶基进一步被1个＝O基团取代；
    环Ar 3为苯基；二氢嘧啶基；或吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并吡啶基或咪唑并哒嗪基，其中上述基团被0、1或2个独立地选自氯、甲基、甲氧基、羟基、-NH 2或-C(＝O)NH - 2的取代基取代并且所述二氢嘧啶基进一步被1个＝O基团取代；
    L选自亚乙基或亚乙炔基；
    X为CH 2或O；
    Q为C或N；
    W为CR 3、-C(＝O)-或N；
    Q和W之间的虚线代表单键或双键，前提条件是，当Q为C时，Q和W之间的虚线代表双键且与此同时W为CR 3或N，并且当Q为N时，Q和W之间的虚线代表单键且与此同时W为-C(＝O)-；和
    R 3为H、Cl或甲基。
  24. 化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体，其中所述化合物选自下表所述的化合物1-66中的任一种：
  25. 药物组合物，其包含根据权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂。
  26. 根据权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体或包含根据权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗或者预防疾病。
  27. 根据权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体或包含根据权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于抑制程序性坏死、抑制RIP1激酶或者治疗或预防至少部分地由RIP1激酶介导的疾病。
  28. 根据权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体或包含根据权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于抑制程序性坏死、抑制RIP1激酶或者治疗或预防至少部分地由RIP1激酶介导的疾病的用途。
  29. 根据权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体或包含根据权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用于抑制程序性坏死、抑制RIP1激酶或者治疗或预防至少部分地由RIP1激酶介导的疾病的药物中的用途。
  30. 用于抑制程序性坏死、抑制RIP1激酶或者治疗或预防至少部分地由RIP1激酶介导的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的对象 施用治疗有效量的根据权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体或包含根据权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和立体异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
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