CN117957061A - 用于装载含试剂的微流体芯片的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

一种微流体装置能够包括微流体回路，所述微流体回路包括入口、被配置为从入口接收流体的含试剂的腔室、被配置为从腔室接收液体的含有非水性液体的贮液器、以及被配置为从贮液器接收和生成液滴的液滴生成区域。回路还能够包括第一阀和第二阀或易碎构件。第一阀或易碎构件具有能够关闭位置和打开位置，在关闭位置中，流体被阻止通过其进入或离开腔室，在打开位置，流体被允许通过其进入或离开腔室。第二阀或易碎构件能够具有关闭位置和打开位置，在关闭位置，流体被阻止通过其在腔室和贮液器之间流动，在打开位置，流体被允许通过其在腔室和贮液器之间流动。

Description

用于装载含试剂的微流体芯片的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年7月29日提交的专利申请号为63/227,303的美国临时专利申请的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及装载微流体芯片，并且具体而言，涉及用于试剂测试的装载微流体芯片。
背景技术
微流体芯片在各种各样的领域的应用越来越多，包括化妆品、制药、病理学、化学、生物学和能源。微流体芯片通常具有一个或更多个通道，所述通道被布置成输送、混合和/或分离一个或更多个样品用于其分析。通道中的至少一个可以具有大约微米或几十微米量级的尺寸，允许分析相对较小(例如，纳升或皮升)的样品体积。微流体芯片中使用的小样品体积提供了许多优于传统台式技术的优点。例如，由于芯片组件的规模，更精确的生物测量包括单细胞和/或分子的操作和分析可以用微流体芯片实现。微流体芯片还可以提供改进的对其中细胞环境的控制，以促进与细胞生长、老化、抗生素耐药性等相关的实验。并且微流体芯片由于其小样本体积、低成本和一次性，非常适合诊断应用，包括识别病原体和即时的诊断。
在一些应用中，微流体芯片被配置用于生成液滴以促进样品的分析。传统上，通过增加芯片入口处的压力来装载这种芯片，以使液体流向芯片的测试体积并形成进入测试体积的液滴。在此过程中，测试体积中的压力增加到环境压力以上。如果需要在仪器外部对微流体芯片内的液滴进行后续处理，则测试体积中的压力必须恢复到环境压力或被密封，以阻止液滴流出测试体积。为了减轻液滴聚结这个减压过程可能很耗时，并且密封测试体积增加了相当大的复杂性。
测试多种试剂对样品的影响是有价值的。例如，对于抗生素敏感性测试，测试多种抗生素可以使选择在抑制微生物生长方面最有效的抗生素来治疗感染成为可能。传统上，这种测试是通过将不同的试剂放置在测试设备的各个凹槽中，并使用移液管或机器人手动将样品的一部分引入凹槽的每一个中来进行的。然而，这种过程容易出错，并且可能是昂贵和复杂的。
在液滴微流体中，液滴能够封装在调查研究中的细胞或分子，以实际上放大其浓度并增加反应的次数。基于液滴的微流体芯片因此具有用于高通量试剂测试如抗生素敏感性测试的良好潜力，即使使用上述芯片装载效率低下。为了测试试剂与样品的相互作用(例如，抗生素抑制微生物生长的能力)，将试剂引入样品中。一些通过在测试期间将试剂引入装置来做到这一点，例如通过从含有测试试剂的液体中生成一组液滴，并将这些液滴与从样品液体中生成的液滴合并。然而，在测试过程中添加试剂会降低测试量并增加测试过程的复杂性。
发明内容
因此，本领域需要用于有效地将样品装载到微流体装置中并将一种或更多种试剂引入到样品中的装置和方法。为了解决这一需求，本发明的微流体装置中的一些能够预装载一种或更多种试剂，并被配置成使得样品能够流向试剂中的每一种。微流体装置能够包括至少一个入口和对于试剂中的每一种的腔室，所述腔室含有试剂并被配置成从入口中的至少一个接收流体。此外，对于每个腔室，微流体装置能够包括含有非水性液体的贮液器以及各自具有关闭位置和打开位置的第一隔离构件和第二隔离构件(例如，阀或易碎构件)。
对于每个腔室，能够通过增加与腔室流体连通的入口处的压力将试剂引入到样品，使得入口中的样品流入腔室。在该压力增加之前，入口处的压力优选降低，使得气体从腔室流出入口。第一隔离构件和第二隔离构件能够在装载期间关闭，使得流体不能通过第一隔离构件进入或离开腔室，并且流体不能通过第二隔离构件在腔室和贮液器之间流动。因此，关闭的隔离构件能够阻止流体流到腔室和从腔室流动，而不是沿着将腔室放置成与入口流体连通的一个或更多个流动路径发生流动，这有利于形成压力梯度，从而在装载期间引起上述流动。
在样品被接收到腔室后，能够从样品中生成液滴。为此，能够打开第一隔离构件和第二隔离构件(例如，通过穿透它们，如果它们包括易碎构件)，使得流体能够通过第一隔离构件进入或离开腔室，并且流体能够通过第二隔离构件在腔室和贮液器之间流动。在隔离构件打开的情况下，引入到其中的含有试剂的样品液体能够进入贮液器，并且能够通过以下来进行液滴生成的装载：增加第一隔离构件处的压力，使得样品的至少一部分和非水性液体的至少一部分从贮液器流出并流过微流体装置的液滴生成区域以形成用于分析的液滴。在增加压力之前，优选地降低在打开的第一隔离构件处的压力，使得气体从液滴生成区域流出，流过贮液器，并且流过腔室。
因为试剂不需要与样品一起被引入微流体装置，所以试剂测试能够更简单和更有效。它也比传统的移液技术更可靠。并且所述两步装载方法，—第一步将试剂引入样品，以及第二步生成液滴，有利于引入到微流体设备的样品量的一致性。例如，当在微流体装置中测试多种试剂时，这种一致性能够允许在每个腔室中接收基本上相同量的样品，从而促进在比较在其上的试剂的效果时准确的分析。此外，当在液体被引入微流体装置之前排出气体时，当样品在微流体装置中流动时，微流体装置内的压力能够恢复到环境压力。因此，装载后的液滴运动能够减轻，而不需要像常规装载的微流体装置那样费时地恢复到环境压力。
本发明的微流体装置中的一些包括微流体回路，所述微流体回路包括入口、被配置成从入口处接收流体的含有试剂的腔室，和第一阀或易碎构件。在一些实施例中，第一阀或易碎构件具有关闭位置和打开位置，在关闭位置中，流体被阻止通过第一阀或易碎构件进入或离开腔室，在打开位置中，流体被允许通过第一阀或易碎构件进入或离开腔室。在一些实施例中，第一阀或易碎构件包括第一流体不可渗透膜。
在一些实施例中，微流体回路包括被配置成从腔室接收液体的贮液器。在一些实施例中，贮液器含有非水性液体。在一些实施例中，微流体回路包括第二阀或易碎构件，所述第二阀或易碎构件具有关闭位置和打开位置，在关闭位置中，流体被阻止通过第二阀或易碎构件在腔室和贮液器之间流动，在打开位置中，流体被允许通过第二阀或易碎构件在腔室和贮液器之间流动。在一些实施例中，第二阀或易碎构件包括第二流体不可渗透膜。在一些实施例中，第一流体不可渗透膜和第二流体不可渗透膜对齐使得轴线延伸穿过它们中的每个。
在一些实施例中，微流体回路包括被配置成从贮液器接收和生成液滴的液滴生成区域。在一些实施例中，液滴生成区域包括流动路径，其具有沿着流动路径在远离贮液器的方向上增加的最小横截面积。
在一些实施例中，微流体回路包括将腔室分隔成第一部分和第二部分的第三阀或易碎构件。在一些实施例中，第三阀或易碎构件具有关闭位置和打开位置，在关闭位置中，气体而不是液体被允许通过第三阀或易碎构件在第一部分和第二部分之间流动，在打开位置中，流体被允许通过第三阀或易碎构件在第一部分和第二部分之间流动。在一些实施例中，第三阀或易碎构件包括空气可渗透膜。在一些实施例中，第一流体不可渗透膜、第二流体不可渗透膜和空气可渗透膜对齐使得轴线延伸穿过它们中的每个。在一些实施例中，空气可渗透膜含有试剂。
在一些实施例中，微流体装置包括穿透器。在一些实施例中，穿透器是可沿轴线相对于膜移动的穿透器，所述穿透器被配置成穿透膜使得膜处于打开位置。
本发明的装载微流体装置的一些方法包括将水性液体置于微流体装置的入口内并将试剂引入水性液体中。在一些实施例中，引入试剂至少通过以下方式来进行：降低入口处的压力，使得气体从含有试剂的微流体装置的腔室流出所述入口，以及增加入口处的压力，使得水性液体的至少一部分从入口流入腔室。
一些方法包括至少通过打开各自与腔室流体连通的第一端口和第二端口来生成水性液体的液滴。在一些方法中，生成液滴包括降低第一端口处的压力，使得气体从微流体装置的液滴生成区域流出，流过含有非水性液体的微流体装置的贮液器，并经由第一端口和第二端口流过腔室。在一些方法中，生成液滴包括增加第一端口处的压力，使得水性液体的至少一部分和非水性液体的至少一部分从贮液器流出并流过液滴生成区域。在一些方法中，液滴生成区域包括流动路径，所述流动路径具有沿着流动路径在远离贮液器的方向上增加的最小横截面积。
在一些方法中，打开第一端口和第二端口包括：打开第一阀或易碎构件和打开第二阀或易碎构件，所述第一阀或易碎构件原本阻止流体流过第一端口并进入腔室或离开腔室并流过第一端口；和打开第二阀或易碎构件，所述第二阀或易碎构件原本阻止流体流过第二端口并进入腔室、或离开腔室并流过第二端口。
在一些方法中，对于阀或易碎构件中的每一个，阀或易碎构件包括膜，并且打开阀或易碎构件包括穿透膜。
在一些方法中，装置包括与腔室流体连通的阀或膜。在一些这样的方法中，增加入口处的压力使得气体而不是液体流过阀或膜。
在一些方法中，装置包括将腔室分隔成第一部分和第二部分的第三阀或易碎构件。在一些这样的方法中，增加所述入口处的压力使得气体而不是液体通过第三阀或易碎构件在第一部分和第二部分之间流动。在一些方法中，生成水性液体的液滴包括打开所述第三阀或易碎构件，使得允许液体通过第三阀或易碎构件在第一部分和第二部分之间流动。
一些用于将液体引入试剂(由微流体芯片接收的液体)的装置包括具有内部体积的主体以及包括与内部体积流体连通的第一开口的端部。一些装置包括放置在内部体积内的试剂。在一些装置中，主体被配置成耦合到微流体芯片的端口，使得端部接收端口或被端口接收，并且主体包括通路，所述通路被配置程允许液体流入内部体积以接触试剂而不流出端口。
在一些装置中，主体包括与内部体积流体连通的第二开口。一些装置包括第一阀或易碎构件，所述第一阀或易碎构件具有关闭位置和打开位置，在关闭位置中，流体被阻止通过第一阀或易碎构件进入或离开内部体积，在打开位置中，流体被允许通过第一阀或易碎构件进入和离开内部体积。一些装置包括将内部体积分成第一部分和第二部分的第二阀或易碎构件，所述第二阀或易碎构件具有关闭位置和打开位置，在关闭位置中，气体而不是液体被允许通过第二阀或易碎构件在第一部分和第二部分之间流动，在打开位置中，流体被允许通过第二阀或易碎构件在第一部分和第二部分之间流动。在一些装置中，通路被配置为允许液体流入第一部分以接触试剂而不流出端口。
术语“耦合”被定义为连接，尽管不一定是直接连接，以及不一定是机械连接；“耦合”的两个项可能是彼此一体的。除非本公开另有明确要求，术语“一”和“一个”被定义为一个或更多个。术语“基本上”被定义为大部分但不一定是全部指定的内容，并且包括指定的内容；例如，如本领域普通技术人员所理解的，基本上90度包括90度并且基本上平行包括平行。在任何公开的实施例中，术语“基本上”可以用指定的“在[百分比]范围内”代替，其中百分比包括0.1％、1％、5％和10％。
术语“含有”及其任何形式，如“包括…”和“包括…的，”、“具有”及其任何形式，如“具有…”和“具有…的”、“包含”及其任何形式，如“包含…”和“包含…的”、“含有”及其任何形式，如“含有…”和“含有…的”，是开放式连接动词。因此，“包括”、“具有”、“包含”或“含有”一个或更多个元件的装置具有或含有那些一个或更多个元件，但不限于具有或仅含有那些元件。同样，“包括”、“具有”或“包含”一个或更多个步骤的方法具有那些一个或更多个步骤，但不限于仅具有这些一个或更多个步骤。
任何装置、系统和方法的任何实施例可以由或基本上由所描述的步骤、元素和/或特征中的任一个组成，而不是包括/包含/具有所描述的步骤、元素和/或特征中的任一个。因此，在权利要求中任一项中，术语“由……组成”或“基本上由……组成”可能够以代替上面列举的任何开放式连接动词，以便改变给定权利要求的范围，使其与使用开放式连接动词时的范围不同。
此外，以某种方式配置的装置或系统至少以这种方式配置，但它也能够以其他方式配置而不是那些具体描述的方式配置。
除非本公开或实施例的性质明确禁止，即使没有描述或示出，一个实施例的一个或多个特征可以应用于其他实施例。
与上述实施例相关联的一些细节和其他细节将在下面描述。
附图说明
以下附图以示例而非限制的方式示出。为了简洁清楚，给定结构的每个特征并不总是在该结构出现的每个图中标注。相同的附图标记不一定表示相同的结构。相反，相同的附图标记可能用于表示类似的特征或具有类似功能的特征，不同的附图标记也可以如此。除非另有说明，附图中的视图是按比例绘制的，这意味着至少对于视图中的实施例，所描绘的元件的尺寸相对于彼此是准确的。
图1A是本发明的微流体装置之一的透视图，其预装载有一种或更多种试剂并且能够被真空装载。
图1B至图1E分别是图1A的微流体装置的侧视图、前视图、后视图和仰视图。
图2是移除微流体装置的盖子的图1A的微流体装置的透视图。
图3是移除微流体装置的外壳的图1A的微流体装置的透视图；图3示出了微流体装置的穿透器组件与微流体芯片的相对定位。
图4A是图1A的微流体装置的微流体芯片之一的透视图。
图4B是图4A的芯片的仰视图，并且示出了芯片的测试体积。
图4C为图4A的芯片沿4C-4C线截取的剖面图。
图4D是图4A的芯片沿4D-4D线截取的剖面图。
图5A是图1A的微流体装置的插接装置的仰视图，所述插接装置被配置用于附接到微流体芯片以限定含有试剂的腔室。
图5B是不具溢流盖的图5A的插接装置的俯视图。
图6A是图4A的芯片的一部分的仰视图，并且示出了液滴生成区域及所述芯片的一部分的测试体积。
图6B是图4A的芯片沿图6A的6B-6B线的剖视图，并且示出了所述芯片的液滴生成区域。
图7A是图4A的微流体芯片的剖视图，其中水性样品液体放置在其容器中。
图7B是图4A的微流体芯片的剖视图，并示出了在真空装载期间通过样品的气体排出。
图7C是图4A的微流体芯片的剖视图，并示出了样品进入腔室中的流动，该腔室由耦合到芯片的插接装置之一限定。
图7D是图4A的微流体芯片的剖视图，并示出了穿透器组件穿透第一易碎构件和第二易碎构件以打开其第一端口和第二端口。
图7E是图4A的微流体芯片的剖视图，并示出了样品流进贮液器。
图7F是图4A的微流体芯片的剖视图，并示出了在真空装载期间通过样品和放置在贮液器的非水性液体的气体排出。
图7G是图4A的微流体芯片的剖视图，并示出了在芯片的液滴生成区域的液滴形成。
图8是示出放置在装载室中的图1A微流体装置的示意图，所述装载室能够用于将样品装载到所述装置的微流体芯片中。
具体实施方式
参考图1A至图1E，示出了用于将一种或更多种试剂引入样品的本发明的微流体装置的实施例10。装置10能够包括外壳14和一个或更多个微流体回路22，例如多于或等于以下中的任一个或者在以下中的任两个之间：1、2、3、4、5、6、7或8个微流体回路。如图所示，所述装置包括两个微流体回路。另外转到图2，微流体回路22中的每一个能够包括能够接收用于分析的液体样品的至少一个入口26。装置10能够包括盖子18，所述盖子18可在盖子接合入口26的关闭位置和液体能够被引入到入口中的打开位置之间移动(例如，可枢转或可移除)。如下面进一步详细描述的，每个微流体回路22能够含有一种或更多种试剂，并且能够被配置为使得被引入到入口26的样品能够流向试剂中的每一种并流入测试体积98中，在所述测试体积98中能够分析样品和试剂之间的相互作用。
参考图3，其示出了去除了外壳14的一部分的装置10，微流体回路22能够至少部分地由外壳中的一个或更多个(可选两个或更多个)微流体芯片30定义。如图所示，装置10包括两个微流体芯片30，每个微流体芯片30定义回路22中相应一个的一部分。进一步参考图4A至图4D，每个微流体回路22能够包括一个或更多个腔室34，其中，腔室的至少一个含有试剂38(图4D)。为了允许对多种试剂38进行分析，装置10的微流体回路22能够具有多个腔室34，无论是单个回路的一部分还是多个回路的一部分，例如多于或等于以下中的任一个或者在以下中的任两个之间：2、3、4、6、8、10、12、14、16、20、24、28或32个腔室。例如，在所示的实施例中，所述两个微流体回路22中的每一个都具有16个腔室34，使得装置10总共包括32个腔室。腔室34中的至少一个能够省略试剂(例如，使得能够执行对照分析)，并且所述腔室中的其他腔室能够具有不同的试剂38。
为了允许将每种试剂38引入样品，每个腔室34能够与其微流体回路22的至少一个入口26流体连通。这种流体连通能够通过在入口26和腔室34之间延伸的流动路径42来实现。如图所示，例如，流动路径42能够包括芯片30的耦合到入口26(图3和图4A)的容器46，使得容器能够从中接收样品。流动路径42还能够包括在容器46和通路66之间延伸的一个或更多个通道50，液体能够通过所述通路66进入腔室34(图4B至图4D)。为了说明，对于每个微流体回路22，来自入口26的液体样品的一部分能够通过通道50流到容器46，并且对于每个腔室34，来自入口26的液体样品的一部分能够通过通路66流入腔室。
每个腔室34能够由耦合到微流体芯片30的插接装置54限定。如图5A和图5B进一步所示，插接装置54能够包括具有内部体积62的主体58，所述内部体积62包括腔室34。主体58的端部能够限定与内部体积62连通的开口，并且能够接收芯片30的入口70或被芯片30的入口70接收。当耦合到芯片入口70时，插接装置54的主体58还能够限定通路66，如上所述，所述通路66允许来自芯片30的通道50之一的样品液体进入腔室34(例如，不流出芯片入口)以接触腔室中的试剂38(如果存在的话)。如下面进一步详细描述的，芯片入口70能够限定贮液器74，所述贮液器74能够被配置成从腔室34接收样品液体，并且能够含有用于液滴生成的非水性液体(例如194)。
对于每个腔室34，每个微流体回路22能够至少包括第一隔离构件78a和第二隔离构件78b，以及可选地包括第三隔离构件78c，便于样品装载到腔室中并阻止样品在试剂引入期间进入贮液器74。第一隔离构件78a、第二隔离构件78b和第三隔离构件78c能够各自具有关闭位置和打开位置。当第一隔离构件78a处于关闭位置时，阻止流体通过第一隔离构件进入或离开腔室34。因此，当微流体装置10暴露于压力变化时，压力变化可以传递到入口26，但不通过关闭的隔离构件78a，这能够生成压力梯度，导致流体在入口26和腔室34之间流动。当第二隔离构件78b处于关闭位置时，阻止流体通过第二隔离构件在腔室34和贮液器74之间流动，使得样品能够在进入贮液器之前填充腔室。这能够阻止当试剂被引入到样品时，液体流入贮液器74下游的微流体回路22的部分，下面进一步详细描述，这继而能够有利于将体积一致的样品计量到多个腔室34中，使得每个腔室含有基本上相同体积的样品，用于随后的液滴生成。此外，关闭的第二隔离构件78b能够阻止在贮液器74中含有的非水性液体进入腔室34(例如，阻止与腔室中含有的试剂38意外接触)。
第三隔离构件78c还能够有利于对体积一致的样品进行计量。第三隔离构件78c能够将腔室34分成第一部分82a和第二部分82b，并且当处于关闭位置时，能够允许气体而不是液体在第一部分和第二部分之间流动。因此，流入腔室34的液体样品能够被限制在腔室的第一部分82a中。同时，微流体回路22中可以作为样品流到腔室34的任何气体能够通过第三隔离构件78c进入第二部分82b，所述第二部分82b能够由第一隔离构件78a、第三隔离构件和插接装置54的主体58的溢流盖86限定。随着气体流入第二部分82b，样品能够容易地占据腔室34的第一部分82a的整个体积，有利于将基本上相同体积的样品输送到多个腔室，即使一些腔室在其他腔室之前被填充。第三隔离构件78c还能够包括试剂38，使得当样品填充第一部分82a并接触第三隔离构件时，试剂能够被引入到样品中。例如，在组装微流体装置10之前，能够通过向第三隔离构件78c引入含试剂的液体并干燥(例如，通过冻干)隔离构件使得试剂保留在其上，来将试剂38添加到第三隔离构件78c中。然而，在其他实施例中，腔室34不需要包括第三隔离构件78c，使得腔室34不被分成第一部分82a和第二部分82b；在一些这样的实施例中，当第一隔离构件78a关闭时，第一隔离构件78a能够允许气体而不是液体通过第一隔离构件78a进入或离开腔室，并且可选地能够包括试剂38(例如，如果包括空气可渗透膜)。
第一隔离构件78a、第二隔离构件78b和第三隔离构件78c能够被打开，使得一旦装载有试剂，样品能够进入贮液器74并被引导到装置10的测试体积98中的一个进行分析。隔离构件78a-78c中的每一个能够包括能够被打开的任何合适的结构，例如阀或易碎构件；如图所示，隔离构件78a-78c中的每一个都包括易碎构件，第一隔离构件和第二隔离构件均包括流体不可渗透膜，并且第三隔离构件包括空气可渗透(且液体不可渗透)膜。为了打开易碎构件78a-78c，微流体装置10能够包括穿透器组件90，所述穿透器组件90针对每个腔室34包括穿透器94(图3)。穿透器组件90能够从第一位置移动到第二位置，在所述第一位置，每个腔室34的易碎构件78a-78c被关闭，在所述第二位置，组件的穿透器94中的每一个穿透腔室中的相应一个腔室的易碎构件，以打开易碎构件。例如，微流体装置10的外壳14能够包括一个或更多个开口178，柱塞能够通过所述开口178接合穿透器组件90，从而将穿透器组件90移动到第二位置。对于每个腔室34，易碎构件78a-78c能够对齐，使得轴线延伸穿过每个腔室，这允许与轴线对准的穿透器94穿透易碎构件。
另外参考图6A和图6B，每个微流体回路22对于其腔室34中的每一个能够具有测试部分，所述测试部分包括贮液器74(例如，由芯片入口70限定)、测试体积98，和在贮液器和测试体积之间延伸的一个或更多个流动路径102。每个流动路径102能够包括液滴生成区域106，并且流体能够沿着流动路径从贮液器74流过液滴生成区域，并流到测试体积98，使得液滴形成并被引入测试体积中进行分析。每个流动路径102能够由流体能够流动通过的一个或更多个通道和/或其他通路限定，并且能够具有任何合适的最大横向尺寸以有利于微流体流动，例如，垂直于流动路径的中心线获取的最大横向尺寸，其小于或等于以下中的任一个或者在以下中的任两个之间：2000μm、1500μm、1000μm、500μm、300μm、200μm、100μm、50μm或25μm。每个微流体网络22的每个测试部分可选地包括出口146，至少一些(例如，过量的)液滴能够从测试体积98进入该出口146；除了经由出口和测试体积之间的流动路径，出口能够被密封，以阻止流体进入或离开该出口。
液滴生成能够以任何合适的方式实现。例如，如图6B所示，在液滴生成区域106中，流动路径102的最小横截面积能够沿着流动路径在远离贮液器74的方向上增加。举例说明，流动路径102能够包括收缩部分110和膨胀区域114，其中流动路径的最小横截面积在膨胀区域比在收缩部分大。这样，当包括水性样品且存在非水性液体的液体沿着流动路径102从收缩部分110流动到膨胀区域114时，其能够膨胀以形成液滴。
流动路径102的横截面积的这种变化能够由流动路径深度的变化引起。例如，在膨胀区域114中，流动路径102能够包括恒定部分(例如，沿其的流动路径深度基本相同)和/或膨胀部分(例如，沿其的流动路径深度沿着流动路径增加)，每个流动路径102的最大深度126b大于收缩部分110的最大深度122，例如至少大10％、50％、100％、150％、200％、250％或400％。举例说明，收缩部分110的最大深度122能够小于或等于以下中的任一个或者在以下中的任两个之间：20μm、15μm、10μm或5μm(例如，在10μm至20μm之间)，而膨胀区域114的最大深度126b能够大于或等于以下中的任一个或者在以下中的任两个之间：15μm、30μm、45μm、60μm、75μm、90μm、105μm或120μm(例如，在65μm至85μm之间)。
如图所示，膨胀区域114包括含有斜面118的膨胀部分，所述斜面118具有相对于收缩部分110以角度138成角度地设置的斜坡134，使得膨胀区域的深度随着远离收缩部分而增加(例如，从最小深度126a增加到最大深度126b)。如相对于与收缩部分110的中心线平行的方向所测量的，角度138能够大于或等于以下中的任一个或者在以下中的任两个之间：5°、10°、20°、30°、40°、50°、60°、70°或80°(例如，在20°至40°之间)。如图所示，斜面118由具有上升和延伸的多个台阶142定义，使得斜面具有上述斜坡134中的任何一个；然而，在其他实施例中，斜面能够由单个平面来定义。
液滴生成区域106能够具有其它构造以形成液滴。例如，在其他实施例中，液体的膨胀能够通过仅恒定部分、膨胀部分上游的恒定部分、或恒定部分上游的膨胀部分来实现。并且在其他实施例中，液滴生成区域106能够被配置成经由T形接头(例如，在所述T形接头处，两个通道(水性液体流经一个通道，非水性液体流经另一个通道)连接使得非水性液体剪切水性液体以形成液滴)、流动聚焦、共流等形成液滴。在一些这样的替代实施例中，微流体网络22中的每一个能够包括多个芯片入口70，并且能够在不同的入口处接收水性液体和非水性液体(例如，使得它们能够在接头处相遇以生成液滴)。
至少部分地由于液滴生成区域106的几何形状，在其中生成的液滴能够具有相对低的体积，例如体积小于或等于以下中的任一个或者在以下中的任两个之间：10000皮升(pL)、5000皮升、1000皮升、500皮升、400皮升、300皮升、200皮升、100皮升、75皮升或25皮升(例如，在25pL至500pL之间)。每个液滴能够具有例如小于或等于以下中的任一个或者在以下中的任两个之间的直径：100μm、95μm、90μm、85μm、80μm、75μm、70μm、65μm或60μm(例如，在60μm至85μm之间)。较低体积的液滴能够有利于分析例如水性样品液体所含的微生物。在液滴生成期间，微生物中的一个或更多个中的每一个能够被液滴中的一个封装(例如，使得封装的液滴中的每一个包括单个微生物和可选的其子代)。由于较小的液滴体积，液滴中封装的微生物的浓度能够相对较高，这可以允许微生物的检测，而不需要长时间的培养来繁殖微生物。
来自液滴生成区域106的液滴能够流到测试体积98，所述测试体积98能够具有容纳足够用于分析的液滴的液滴容量。例如，测试体积98的大小能够容纳多于或等于以下中的任一个或者在以下中的任两个之间：1000个、5000个、10000个、20000个、30000个、40000个、50000个、60000个、70000个、80000个、90000个或100000个液滴(例如，在13000个至25,000个液滴之间)。为此，测试体积98能够具有相对于其最大深度更大的长度130和宽度132，例如长度和宽度各自至少为测试体积最大深度的10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、110倍或120倍。举例来说，长度130和宽度132能够各自大于或等于以下中的任一个或者在以下中的任两个之间：3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm或17mm；如图所示，长度大于宽度(例如，长度为11mm至15mm，并且宽度为5mm至9mm)。测试体积98的深度能够容纳液滴(例如，不压缩液滴)，同时减轻液滴堆积。其深度能够例如大于或等于以下中的任一个或者在以下中的任两个之间：15μm、30μm、45μm、60μm、75μm、90μm、105μm或120μm(例如，在15μm至90μm之间，例如65μm至85m之间)(例如，与膨胀区域114的最大深度126b基本相同)，并且可选地，能够在整个测试体积98中基本相同。
参考图7A至图7G，为了装载微流体装置(例如，10)(例如，本文所述的任何装置)，一些方法包括将水性液体(例如，186)(例如，含有用于分析的样品的液体，例如来自患者的尿液、唾液、血液、软组织、粘液，和/或类似物)置于其一个或多个入口(例如，26)内。如上所述，入口内的水性液体能够流入与入口流体连通的芯片(例如，30)的容器(例如，46)中(图7A)。
一些方法包括将一种或更多种，可选地两种或更多种试剂(例如，38)引入水性液体中，试剂中的每一种包含在微流体装置的一个或更多个腔室(例如，34)中的相应一个腔室内。例如，水性液体能够含有一种或更多种微生物，并且试剂中的每一种能够含有诸如抗生素的药物(例如，抗细菌的或抗真菌的)，使得微流体装置能够用于评估抗生素杀死或抑制微生物生长的能力。真空装载能够用于将试剂引入水性液体中。如图所示，使用真空装载，一些方法包括降低入口中的每一个处的压力，使得对于与入口流体连通的腔室中的每一个，气体(例如，190)从腔室流出所述入口(例如，通过设置在其中的水性液体)(图7B)。入口处的压力能够降低到环境压力以下。例如，能够进行压力降低，使得入口处的压力小于或等于以下中的任一个或者在以下中的任两个之间：0.5atm、0.4atm、0.3atm、0.2atm、0.1atm或0atm。更大的压力降低能够增加从腔室中的每一个中排出的气体的量。
然后能够增加入口中的每一个处的压力(例如，增加到环境压力)，使得对于与入口流体连通的腔室中的每一个，水性液体的至少一部分从入口流入腔室(图7C)。例如，如上所述，对于腔室中的每一个，水性液体的部分能够沿着一个或更多个通道(例如，50)从芯片的容器中流出并通过通路(例如，66)流入腔室。通过在将液体引入腔室之前排出气体，当液体引入腔室时，腔室内的压力能够恢复到环境压力，从而允许在不需要降压的情况下执行后续步骤。然而，在其他实施例中，可以在没有气体排出的情况下使用正压加载(例如，在入口处的压力增加之前，没有降低装置入口处的压力)。
在含试剂的腔室中接收的水性液体的部分能够接触该腔室中的试剂，使得水性液体包括试剂。当装置包括多个腔室时，腔室中的至少一个能够省略试剂，从而能够进行对照实验。
如上所述，腔室中的每一个能够包括第一隔离构件和第二隔离构件，以及可选的第三隔离构件(例如78a-78c)。第一隔离构件和第二隔离构件能够分别控制通过第一端口和第二端口(例如148a和148b)的流。如图所示，第一端口和第二端口能够各自与腔室流体连通，其中当打开时，第一端口允许流体流入和流出腔室(不流过通路)，并且第二端口允许流体在腔室和含有非水性液体(例如，194)的贮液器(例如74)之间流动。对于腔室中的每一个，当试剂被引入水性液体时，第一端口和第二端口能够各自关闭。因此，传递到微流体装置的入口的压力降低和/或压力增加不通过第一端口传递到腔室中，这能够有利于流体流入腔室。此外，在第二端口关闭的情况下，在腔室装载完成之前，阻止腔室中接收的水性液体流入贮液器。并且如果使用第三隔离构件，能够将腔室分成第一部分和第二部分(例如，82a和82b)，并允许气体而不是液体通过腔室，使得当入口处的压力增加时，腔室中接收的水性液体的部分能够填充并被限制在腔室的第一部分，同时气体在腔室的第一部分和第二部分之间流动。然而，如上所述，在其他实施例中，腔室不需要包括第三隔离构件，使得它不被分成第一部分和第二部分，并且在一些这样的实施例中，第一隔离构件能够允许气体而不是液体流过第一隔离构件，使得当入口处的压力增加时，气体流过第一隔离构件。
一些方法包括：对于腔室中的每一个，生成水性液体的液滴。对于腔室中的每一个，液滴生成能够包括打开第一端口和第二端口，使得流体能够通过每个端口连通(例如，通过打开第一隔离构件和第二隔离构件)(图7D)。如图所示，通过使用穿透器(例如，94)穿透第一隔离构件和第二隔离构件(例如，第一易碎构件和第二易碎构件，其每个都能够是流体不渗透膜)来打开端口。如果存在第三隔离构件，也能够打开(例如，通过穿透隔离构件，其能够是空气可渗透膜)第三隔离构件以允许流体流过第三隔离构件，使得第一端口处的压力变化能够更容易地通过腔室传递并传递到第二端口。
对于腔室中的每一个，在第一端口和第二端口打开的情况下，腔室中的水性液体能够通过第二端口进入贮液器(图7E)，并且能够改变第一端口处的压力以实现用于液滴生成的流体流动。与试剂引入一样，液滴生成能够通过真空装载来实现。为此，能够降低第一端口处的压力，使得气体从微流体装置的液滴生成区域(例如，106)流出，穿过贮液器，并经由第一端口和第二端口流过腔室(图7F)。第一端口处的压力能够降低到低于环境压力，例如，使得第一端口处的压力小于或等于以下中的任一个或者在以下中的任两个之间：0.5atm、0.4atm、0.3atm、0.2atm、0.1atm或0atm。如图所示，气体能够以气泡的形式流过贮液器中的水性液体和非水性液体，所述气泡能够有利地搅拌并从而混合水性液体，以有利于其装载和/或分析。
然后能够增加第一端口处的压力(例如，增加到环境压力)，使得水性液体的至少一部分和非水性液体的至少一部分从贮液器流出并流过液滴生成区域(图7G)。水性液体在通过液滴生成区域时能够形成液滴(例如，198)，然后能够进入测试体积(例如，98)进行分析。如上所述，在液滴生成区域中，流动路径的最小横截面积能够沿着流动路径在远离容器的方向上增加，这允许水性液体在非水性液体存在的情况下形成液滴。为了促进液滴的生成，与水相比，非水性液体能够相对致密，例如，非水性液体的比重能够大于或等于以下中的任一个或者在以下中的任两个之间：1.3、1.4、1.5、1.6或1.7(例如，大于或等于1.5)。通过真空装载，当水性液体和非水性液体进入测试体积时，测试体积内的压力能够增加直到其基本上达到环境压力。
真空装载有许多好处。在使用正压力梯度的常规装载技术中，当装载液滴时，测试体积能够被加压到高于环境压力；因此，当微流体装置周围的环境恢复到环境压力时，以这种方式装载的液滴可以倾向于偏移并从测试体积中排出。为了减轻这种排出，常规装载的装置可能需要密封或其他保持机构来将液滴保持在测试体积中，并且外部环境中的压力可能需要缓慢地恢复到环境压力。通过使用负压力梯度实现测试体积和微流体装置外部的环境(例如，环境压力)之间的压力均衡，能够在不需要额外的密封或其他保持机构的情况下，保持测试体积内液滴的位置进行分析，并且能够更快地执行压力均衡。此外，用于装载微流体装置的负压力梯度能够加强密封(例如，在其不同部件之间)以防止分层，并且如果发生故障，能够通过将气体吸入泄漏处来控制意外泄漏。例如，当水性液体含有病原体时，防漏容器可以提高安全性。然而，在一些实施例中，能够使用正压力梯度来进行液滴生成。
一旦液滴生成并放置在微流体装置的测试体积中，一些方法包括：对于测试体积中的每一个，捕获测试体积内的液体(例如，液滴)的图像。水性液体能够包括荧光化合物，例如能够具有在微生物存在下随时间变化的特定荧光的生存能力指示剂(例如，刃天青)。例如，在封装微生物的液滴中，微生物可以与生存能力指示剂相互作用以显示荧光标记。能够用一个或更多个光源照射液滴，使得液滴能够表现出这种荧光(如果有的话)，所述荧光能够使用图像捕获来测量，以评估被引入到水性液体中的试剂的影响。例如，抗生素可以抑制封装在液滴中的微生物的生长；相对于对照测试体积中的液滴，表现出荧光标记的液滴较少可能证明了抗生素的功效。
如图所示，能够同时装载多个腔室和测试体积，使得能够与对照一起评估多种试剂(例如，多种抗生素)。为此，微流体装置的入口处和腔室的第一端口处的压力变化能够通过将装置置于腔室中并改变其中的压力来实现。作为示例，并参考图8，所示的是能够用于执行上述的微流体装置的装载的系统150。系统150能够包括被配置成接收和容纳微流体装置的腔室152。压力源154(例如，真空源)和一个或更多个控制阀158a-158d能够被配置成调节腔室152内的压力。例如，当压力源154是真空源时，压力源154能够被配置成从腔室152移除气体，从而降低其中的压力(例如，降低到低于环境压力)，从而降低入口26处的压力(并且，一旦隔离构件78a-78c打开，降低第一端口148a处的压力)。降低的压力能够有利于微流体回路22的气体排出。控制阀158a-158d中的每一个能够在关闭位置和打开位置之间移动，在关闭位置和打开位置中，控制阀分别阻止和允许流体在腔室152、压力源154和/或和外部环境162之间传输。例如，在腔室152中生成真空之后，打开控制阀158a-158d中的至少一个能够允许气体进入真空腔室(例如，从外部环境162)，以增加其中的压力(例如，增加到环境压力)，并且从而增加入口26处的压力(并且，一旦隔离构件78a-78c打开，则增加贮液器74处的压力)。增加的压力能够有利于水性样品流入腔室34和测试体积98。虽然压力源154能够是允许微流体装置10的真空装载的真空源，但是在其他实施例中，它能够是被配置成增加腔室152中的压力(例如，通过在其中引入气体)以使用正压来装载装置的正压源。
系统150能够包括控制器166，所述控制器166被配置成控制压力源154和/或控制阀158a-158d，以调节腔室152中的压力。控制器166能够被配置成从压力传感器170接收腔室压力测量值。至少部分基于这些压力测量值，控制器166能够被配置成激活压力源154和/或控制阀158a-158d中的至少一个，例如，以实现腔室152内的目标压力(例如，利用比例积分微分控制器)。例如，系统150的控制阀158a-158d能够包括慢阀158a和快阀158b，当慢阀158a和快阀158b各自处于打开位置时，允许在压力源154和外部环境162中的至少一个和腔室158a之间流体流动。系统150能够被配置成使得气体能够流过慢阀158a的最大速率低于气体能够流过快阀158b的最大速率。如图所示，例如，系统150包括与慢阀158a流体连通的限制装置146。控制器166能够至少通过选择和打开慢阀158a(例如，对于低流速)和快阀158b(例如，对于高流速)中的至少一个并关闭未选择的阀(如果有的话)来控制气体进入或离开腔室152的速率，从而控制腔室中压力的变化速率。因此，虽然在一些实施例中，压力源154能够提供不同水平的真空功率和/或控制阀158a-158d中的至少一个能够包括比例阀，但是能够在不需要可变功率压力源或比例阀的情况下实现合适的控制。
系统150的控制阀158a-158d能够包括源阀158c和排气阀158d。当压力源154排出气体(如果是真空源)或引入气体(如果是正压源)时，源阀158c能够被打开并且排气阀158d能够被关闭，使得压力源能够从腔室152吸出气体或驱使气体进入腔室152，并且腔室与外部环境162隔离。为了将腔室152中的压力恢复到环境压力，能够关闭源阀158c并且能够打开排气阀158d，使得气体(例如空气)能够从外部环境162流入腔室152(如果使用真空装载)或者从腔室流入外部环境(如果使用正压装载)。慢阀158a和快阀158b能够与源阀158c和排气阀158d两者都流体连通，使得控制器166能够在两个阶段期间用慢阀和快阀调节进出腔室152的流速。
系统150还能够包括一个或更多个柱塞174，该柱塞174被配置成通过装置的开口178接合微流体装置10的穿透器组件90，使得穿透器94如上所述打开隔离构件78a-78c。并且系统150能够包括光学传感器182(例如，照相机)，以便如上所述分析测试体积98中的液滴。例如，微流体装置10的外壳14能够包括一个或更多个透明部分，光学传感器182通过所述透明部分能够捕获测试体积98中的液滴的图像(图1E)。
上述说明书和示例提供了说明性实施例的结构和使用的完整描述。尽管上面已经以一定程度的特殊性或者参照一个或更多个单独的实施例描述了某些实施例，但是本领域技术人员可以在不脱离本发明范围的情况下对所公开的实施例进行许多改动。这样，方法和系统的各种说明性实施例并不旨在限于所公开的特定形式。相反，它们包括落入权利要求范围内的所有修改和替代方案，并且除了所示实施例之外的实施例可以包括所描述的实施例的一些或所有特征。例如，元件可以省略或组合为统一结构，和/或可以替换连接。此外，在适当的情况下，上述示例的任何一个的方面可以与所描述的其他示例的任何一个的方面相结合，以形成具有类似的或不同的属性和/或功能的其他示例，并且解决相同或不同的问题。类似地，可以理解，上述益处和优点可以涉及一个实施例或者可以涉及多个实施例。
权利要求部旨在包括，并且不应解释为包括装置功能限制或步骤功能限制，除非在分别使用短语“用于......的装置”或“用于......的步骤”的给定的权利要求中明确列举了这种限制。

Claims (20)

1.一种包括微流体回路的微流体装置，所述微流体回路包括：
入口；
腔室，其被配置成从所述入口接收流体，所述腔室含有试剂；
第一阀或易碎构件，其具有：
关闭位置，在其中流体被阻止通过所述第一阀或易碎构件进入或离开所述腔室；和
打开位置，在其中流体被允许通过所述第一阀或易碎构件进入或离开所述腔室；
贮液器，其被配置成从所述腔室接收液体，所述贮液器含有非水性液体；
第二阀或易碎构件，其具有：
关闭位置，在其中流体被阻止通过所述第二阀或易碎构件在所述腔室和所述贮液器之间流动；和
打开位置，在其中流体被允许通过所述第二阀或易碎构件在所述腔室和所述贮液器之间流动；和
液滴生成区域，其被配置成从所述贮液器接收和生成液滴。
2.根据权利要求1所述的微流体装置，其中：
所述微流体回路包括将所述腔室分隔成第一部分和第二部分的第三阀或易碎构件；并且
所述第三阀或易碎构件具有：
关闭位置，在其中气体而不是液体被允许通过所述第三阀或易碎构件在所述第一部分和所述第二部分之间流动；和
打开位置，在其中流体被允许通过所述第三阀或易碎构件在所述第一部分和所述第二部分之间流动。
3.根据权利要求2所述的微流体装置，其中，所述第三阀或易碎构件包括空气可渗透膜。
4.根据权利要求3所述的微流体装置，其中，所述空气可渗透膜包含试剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的微流体装置，其中，所述第一阀或易碎构件包括第一流体不可渗透膜。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的微流体装置，其中，所述第二阀或易碎构件包括第二流体不可渗透膜。
7.根据权利要求3或4所述的微流体装置，其中：
所述第一阀或易碎构件包括第一流体不可渗透膜；
所述第二阀或易碎构件包括第二流体不可渗透膜；并且
所述第一流体不可渗透膜、所述第二流体不可渗透膜和所述空气可渗透膜对齐使得轴线延伸穿过它们中的每个。
8.根据权利要求6所述的微流体装置，其中，所述第一流体不可渗透膜和所述第二流体不可渗透膜对齐使得轴线延伸穿过它们中的每个。
9.根据权利要求7或8所述的微流体装置，其包括能够沿所述轴线相对于膜移动的穿透器，所述穿透器被配置成穿透所述膜使得所述膜处于打开位置。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的微流体装置，其中，所述液滴生成区域包括流动路径，所述流动路径具有沿着所述流动路径在远离所述贮液器的方向上增加的最小横截面积。
11.一种装载微流体装置的方法，所述方法包括：
将水性液体置于所述微流体装置的入口内；
至少通过以下方式将试剂引入所述水性液体：
降低所述入口处的压力，使得气体从含有试剂的所述微流体装置的腔室流出所述入口；和
增加所述入口处的压力，使得所述水性液体的至少一部分从所述入口流入所述腔室；和
至少通过以下方式生成所述水性液体的液滴：
打开各自与所述腔室流体连通的第一端口和第二端口；
降低所述第一端口处的压力使得气体：
从所述微流体装置的液滴生成区域流动；
流过含有非水性液体的所述微流体装置的贮液器；并且
经由所述第一端口和所述第二端口流过所述腔室；和
增加所述第一端口处的压力使得所述水性液体的至少一部分和所述非水性液体的至少一部分从所述贮液器流出并流过所述液滴生成区域。
12.根据权利要求11所述的方法，其中：
所述装置包括与所述腔室流体连通的阀或膜；并且
增加所述入口处的压力使得气体而不是液体流过所述阀或膜。
13.根据权利要求11所述的方法，其中：
所述装置包括将所述腔室分隔成第一部分和第二部分的第三阀或易碎构件；并且
增加所述入口处的压力使得气体而不是液体通过所述第三阀或易碎构件在所述第一部分和所述第二部分之间流动。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，生成所述水性液体的液滴包括打开所述第三阀或易碎构件，使得允许液体通过所述第三阀或易碎构件在所述第一部分和所述第二部分之间流动。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中，打开所述第一端口和所述第二端口包括：
打开第一阀或易碎构件，所述第一阀或易碎构件原本阻止流体流过所述第一端口并进入所述腔室或离开所述腔室并流过所述第一端口；并且
打开第二阀或易碎构件，所述第二阀或易碎构件原本阻止流体流过所述第二端口并进入所述腔室或离开所述腔室并流过所述第二端口。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中，对于所述阀或易碎构件中的每一个：
所述阀或易碎构件包括膜；并且
打开所述阀或易碎构件包括穿透所述膜。
17.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，其中，所述液滴生成区域包括流动路径，所述流动路径具有沿着所述流动路径在远离所述贮液器的方向上增加的最小横截面积。
18.一种用于将液体引入试剂的装置，所述液体用于被微流体芯片接收，所述装置包括：
主体，其具有：
内部体积；和
端部，其包括与所述内部体积流体连通的第一开口；和
放置在所述内部体积内的试剂；
其中，所述主体被配置成耦合到所述微流体芯片的端口使得：
所述端部接收所述端口或被所述端口接收；并且
所述主体包括被配置成允许液体流入所述内部体积以接触所述试剂而不流出所述端口的通路。
19.根据权利要求18所述的装置，其中：
所述主体包括与所述内部体积流体连通的第二开口；并且
所述装置包括第一阀或易碎构件，所述第一阀或易碎构件具有：
关闭位置，在其中流体被阻止通过所述第一阀或易碎构件进入或离开所述内部体积；和
打开位置，在其中流体被允许通过所述第一阀或易碎构件进入和离开所述内部体积。
20.根据权利要求18或19所述的装置，其包括：
将所述内部体积分隔成第一部分和第二部分的第二阀或易碎构件，所述第二阀或易碎构件具有：
关闭位置，在其中气体而不是液体被允许通过所述第二阀或易碎构件在所述第一部分和所述第二部分之间流动；和
打开位置，在其中流体被允许通过所述第二阀或易碎构件在所述第一部分和所述第二部分之间流动；
其中，所述通路被配置成允许液体流入所述第一部分以接触所述试剂而不流出所述端口。
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