CN117957008A - 用于预防和治疗神经系统变性疾病的包含植物混合物的药物组合物和营养组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物和营养制品领域，并且更具体地，涉及用于预防和/或治疗神经系统变性疾病的包含来自植物组合的提取物的组合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物和营养制品领域，并且更具体地，涉及包含至少一种从植物组合获得的提取物作为其活性成分的组合物。
根据本发明的组合物用于预防和/或治疗神经系统变性疾病，并且特别是阿尔茨海默病。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是脑组织的神经系统变性疾病，主要影响65岁以上的人。除年龄外，还牵涉其他因素，包括遗传因素和环境因素两者。此疾病的特征在于中枢神经系统的变性与特定神经元细胞的显著损失相结合。在临床上，它表现为患者的记忆、认知功能、推理、判断和情绪稳定性的进行性丧失，逐渐导致严重的精神恶化并最终导致患者死亡。
鉴于人口的逐渐老龄化和目前缺乏治愈性治疗，因此阿尔茨海默病是一项重大的公共健康挑战。在美国，多达四百万人患有阿尔茨海默病，其中每年至少有100,000人死亡。
尽管仍未完全了解阿尔茨海默病的机制和原因，但是科学家已经确定了该病症所特有的两个生物学标记物，即淀粉样斑块(或老年斑块)和神经原纤维变性(或神经原纤维缠结)。
详细来说，淀粉样斑块由被称为Aβ(其源自被称为APP的前体蛋白)的肽组成。关于神经原纤维缠结，它涉及另一种蛋白质Tau蛋白(以异常形式存在)以纤维形式并且在神经元内的积累。
与这些标记物相关的研究表明，可溶性Aβ水平与在患者的突触丧失的程度和认知缺陷的严重程度之间存在相关性。
因此，任何降低Aβ神经毒性的物质都可以用作治疗或预防阿尔茨海默病的新治疗剂。
目前可用于治疗阿尔茨海默病的唯一药物有两种类型。首先，存在乙酰胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀，以及NMDA受体拮抗剂如美金刚。然而，这些药物仅治疗阿尔茨海默病的症状，并且仅稍微减缓疾病的进展。此外，服用这些药物通常会产生显著的副作用，如恶心、腹泻和肝脏疾病。因此，迫切需要开发新的替代品。
最近发现，AT000提取物在肽Aβ25-35中毒的小鼠中具有显著的神经保护作用。因此，已经证明，在施用此提取物的情况下，由此肽引起的不良作用(如学习缺陷和氧化应激)显著降低(Iskandar等人,Chemistry of Advanced Materials,第3卷(2)；第36-59页,2018)。
此AT000提取物是提取具有按质量计相等植物量的以下项的混合物的结果：丁香(Syzygiumaromaticum)、檀香(Santalum album)、马来沉香(Aquilaria malaccensis)、乳香(Boswellia carterii)、香附子(Cyperus rotundus)、安息香(Styrax benzoin)、苏合香(Liquidambar orientalis)、云木香(Saussureacostus)和龙脑香(Dryobalanopsaromatica)。
然而，尽管此提取物具有针对Aβ25-35引起的不良作用的功效，但是其使用似乎受限，因为法国药典中未列出植物龙脑香。
诸位发明人出乎意料地发现，用香樟(Cinnamomum camphora)替代龙脑香产生了具有与提取物AT000针对肽Aβ25-35的功效相似的功效的提取物，但具有新的公认的滋养组成。
发明内容
诸位发明人用基于9种植物的不同配方，在基于抗氧化活性优化的一系列配制实验(DPPH测试，通过提取物捕获自由基)的基础上，已经鉴定出三种对Aβ的神经毒性具有保护作用的提取物：
-提取物1a和1b，其从不同含量的丁香芽、檀香心材、马来沉香心材、乳香树脂、香附子芽、安息香树脂、苏合香树脂、香樟叶和云木香根的混合物获得。
-提取物2，其从不同含量的丁香(Syzygiumaromaticum/clove)芽、檀香心材、马来沉香心材、乳香树脂、香附子芽、安息香树脂、苏合香树脂和香樟叶的混合物获得。
本发明涉及含有提取物1a、1b或2的组合物。
因此，本发明的初始主题是一种组合物，所述组合物可以是药物组合物或营养组合物，所述组合物包含从由以下项组成的植物的混合物获得的提取物：丁香、檀香、马来沉香、乳香、香附子、安息香、苏合香、香樟和云木香。
诸位发明人已经证明，最后一种成分(云木香)使得提取物的有效剂量整体上显著降低。
本发明的另一个主题是一种如上所定义的组合物，所述组合物用作药物。
另一个主题涉及一种如上所定义的组合物，所述组合物用于治疗和/或预防哺乳动物、优选人的神经系统变性疾病，更特别地是阿尔茨海默病。
本发明的另一个主题是一种食用油，所述食用油含有至少0.5％(与油的总重量相比，按重量计)的如上所提及的组合物，并且优选地至少1％或2％的该组合物。
附图说明
图1：不同提取物和多奈哌齐(DPZ)对空间工作记忆小鼠模型的影响。
图2：不同提取物和多奈哌齐对长期情境记忆小鼠模型的影响。
图3：不同提取物和多奈哌齐对脂质过氧化的影响。
图4：以下项在254nm处的UHPLC-DAD分析：(a)通过在水醇混合物中煎煮植物混合物进行提取获得的提取物1b；(b)通过在100％甘油中浸渍植物混合物进行提取获得的浸渍物1b；(c)通过在等体积的甘油和乙醇的混合物中浸渍植物混合物进行提取获得的浸渍物1b。
图5：以下项在325nm处的UHPLC-DAD分析：(a)通过在水醇混合物中煎煮植物混合物进行提取获得的提取物1b；(b)通过在100％甘油中浸渍植物混合物进行提取获得的浸渍物1b；(c)通过在等体积的甘油和乙醇的混合物中浸渍植物混合物进行提取获得的浸渍物1b。
图6：苯甲酸和香草醛的线性曲线。
图7：提取动力学研究：在100％甘油中浸渍期间的不同时间T，浸渍物1b在325nm处的UHPLC-DAD分析。
图8：用Aβ1-42，随后用根据本发明的组合物处理的皮层神经元的原代培养物的神经元存活。
图9：用Aβ1-42，随后用根据本发明的组合物处理的皮层神经元的原代培养物中神经突的总网络。
图10：用Aβ1-42，随后用DHA处理的皮层神经元的原代培养物的神经元存活。
图11：用Aβ1-42，随后用DHA处理的皮层神经元的原代培养物中神经突的总网络。
具体实施方式
诸位发明人现在已经开发了一种组合物，所述组合物包含从特定植物混合物获得的提取物，所述提取物提供针对Aβ神经毒性的保护。
术语“提取物”是指从天然产物提取的物质，不论其提取方法或成分的组成如何。例如，该术语包括通过使用水、甘油或有机溶剂从天然产物提取可溶性成分而获得的物质，或通过仅提取特定成分如油(例如橄榄油)而获得的那些物质。提取程序是本领域技术人员熟知的，并且更特别地由以下项组成：在适当的提取溶剂中煎煮、浸泡或浸渍植物的部分(芽、根、叶等)，不论是否捣碎。
根据优选的实施方案，通过使用选自以下项的溶剂进行煎煮来获得提取物：水、含1至4个碳原子的直链或支链醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和甘油以及这些的混合物。
有利地，通过使用甘油、水醇混合物或用甘油处理过的水醇混合物，并且更优选地使用水醇混合物进行煎煮来获得提取物。
根据另一个优选的实施方案，通过在环境温度下在100％甘油中或在等体积的甘油和乙醇的混合物中浸渍(优选地通过在100％甘油中浸渍)植物混合物获得提取物。由此获得的提取物也称为浸渍物。
优选地，植物混合物在甘油中的浸渍是在30℃与50℃之间、优选地在40℃下，优选地在100％甘油中或在等体积的甘油和乙醇的混合物中、优选地通过在100％甘油中浸渍进行的，持续30分钟与5小时之间，并且优选地在1与4小时之间，更特别地持续2小时。由此获得的提取物也称为浸渍物。
有利地，所述提取物不是干提取物，优选地，所述提取物是通过在甘油中浸渍获得的，并且更优选地，所述提取物是通过在植物甘油中浸渍获得的。
术语“干提取物”是指在蒸发用于其提取的溶剂之后获得的固体提取物。
术语“甘油”是指植物或动物来源、优选植物来源的甘油。
术语“水醇混合物”是指水和醇的混合物，优选70％水和30％醇的混合物。
术语“用甘油处理过的水醇混合物”是指水、醇和甘油的混合物，并且优选包含35％水、15％醇和50％甘油的混合物。
术语“煎煮”是指一种提取程序，其中将植物混合物引入溶剂中，然后加热至该溶剂的沸点持续数小时，然后过滤。由此获得的滤液构成混合物的植物提取物。如果涉及溶剂的混合物，则沸点应为所形成的共沸物的沸点。
术语“浸渍”是指一种提取程序，其中在环境温度下将植物混合物引入溶剂中持续数小时，然后过滤。由此获得的滤液构成植物混合物提取物。
丁香(clove)或丁香(clove)树(丁香(Syzygiumaromaticum))是桃金娘科(Myrtaceae)和蒲桃属(Syzygium)的植物的物种。丁香树是起源于印度尼西亚的树木，其花蕾形成一种称为丁香的香料。优选地，植物混合物使用丁香芽。
在提取物不包含按质量计相等的植物的混合物的具体情况下，所述混合物的丁香含量在25％与55％之间(与植物混合物的总重量相比，按重量计)，并且优选地在30％与50％之间。
檀香(白檀香木(White Sandalwood))是檀香科(Santalacea)和檀香属(Santalum)的热带树木。它是檀香木最知名的来源。此物种主要起源于印度南部到斯里兰卡、澳大利亚和马来半岛。优选地，植物混合物使用檀香木材，并且特别是檀香的木心(心材)。
在提取物不包含按质量计相等的植物的混合物的具体情况下，所述混合物的檀香含量在5％与9％之间(与植物质量的总重量相比，按重量计)，并且优选地在6％与8％之间。
马来沉香，也称为沉香木(aloewood、agarwood)或马六甲沉香(Malaccaneaglewood)，是一种属于沉香属(Aquilaria)和瑞香科(Thymeleaceae)的雨林树。此物种更常见于孟加拉国、不丹、印度、印度尼西亚、伊朗、马来西亚、缅甸、菲律宾、新加坡和泰国。马来沉香的心材产生一种特殊的树脂，当它对某些物理(火、伤口)或生物(受到木耳昆虫、细菌和真菌的攻击)攻击起反应时会散发出气味。这种树脂非常广泛地用于传统医学和香料制造中。优选地，植物混合物使用来自马来沉香的木材，并且更优选马来沉香的木心(心材)。
在提取物不包含按质量计相等的植物的混合物的具体情况下，所述混合物的马来沉香含量在15％与30％之间(与植物质量的总重量相比，按重量计)，并且优选地在18％与24％之间。
香树乳香属于乳香属(Boswellia)和橄榄科(Burseraceae)。它主要来自也门和索马里。这种树的树脂是全世界最古老的已知香料和药用树脂之一。它在传统的阿育吠陀医学中使用特别广泛。优选地，植物混合物使用来自乳香的树脂。
在提取物不包含按质量计相等的植物的混合物的具体情况下，所述混合物的乳香含量在5％与9％之间(与植物质量的总重量相比，按重量计)，并且优选地在6％与8％之间。
香附子(purple nutsedge/Cyperus rotundus)是来自莎草科(Cyperaceae)的单子叶植物的物种。它是一种具有根茎和块茎的多年生草本植物。它也被称为棕色香头莎草(nut sedge)、香头莎草、香头草(nutgrass)、红色香头莎草或可可草(coco-grass)。起源于印度，此物种逐渐发展，从非洲传播到南欧，并最终遍布地球的大部分地区。
块茎用于药物用途和食品用途。优选地，植物混合物使用香附子的芽。
在提取物不包含按质量计相等的植物的混合物的具体情况下，所述混合物的香附子芽含量在5％与9％之间(与植物质量的总重量相比，按重量计)，并且优选地在6％与8％之间。
安息香是一种起源于印度尼西亚苏门答腊岛的属于安息香属(Styrax)和安息香科(Styracaceae)的树的物种。这种树产生一种香脂树脂(安息香脂)，其气味类似于香草。这种树脂因其香味和产生幸福感而在热带亚洲广泛使用。优选地，植物混合物使用安息香树脂。
在提取物不包含按质量计相等的植物的混合物的具体情况下，所述混合物的安息香树脂含量在5％与9％之间(与植物质量的总重量相比，按重量计)，并且优选地在6％与8％之间。
苏合香也称为东方枫香树或土耳其枫香树，它是一种来自金缕梅科(Hamamelidaceae)(或枫香科(Altingiaceae)，取决于种系发生分类)的树。它是枫香树属(Liquidambar)的落叶树。起源于地中海东部地区，该物种主要生长在土耳其西南部的洪泛平原和希腊罗得岛。它的树脂被广泛用作熏香或香料。优选地，植物混合物使用苏合香树脂。
在提取物不包含按质量计相等的植物的混合物的具体情况下，所述混合物的苏合香树脂含量在5％与9％之间(与植物质量的总重量相比，按重量计)，并且优选地在6％与8％之间。
樟树、澳洲香樟(camphor laurel)、日本樟树(Japanese camphor)都是香樟的名称，一种来自樟科(Lauraceae)的树的物种，其原产于中国和日本，已经在其他大陆的许多地方都有种植。将叶和幼枝蒸馏以产生含有樟脑的精油。优选地，植物混合物使用香樟叶。
在提取物不包含按质量计相等的植物的混合物的具体情况下，所述混合物的香樟叶含量在5％与9％之间(与植物质量的总重量相比，按重量计)，并且优选地在6％与8％之间。
云木香是一种来自菊科(Asteraceae)的大型粗壮且多年生的草本植物。起源于亚洲(分布在喜马拉雅山、克什米尔)，它因其药用特性而经常被培育。优选地，植物混合物使用云木香根。
在提取物不包含按质量计相等的植物的混合物的具体情况下，所述混合物的云木香根含量在5％与9％之间(与植物质量的总重量相比，按重量计)，并且优选地在6％与8％之间。
典型地，与组合物的总重量相比，根据本发明的组合物中提取物的含量按重量计在0.1％与90％之间。
此区间通过根据本发明的组合物可采用的形式来合理解释。
因此，与组合物的总重量相比，在糖浆(浓缩物)或胶囊中，组合物中提取物的含量按重量计将在20％与50％之间。
现在，在食用油或功能饮料中，与组合物的总重量相比，组合物中提取物的含量按重量计将在0.1％与10％之间，并且更优选地与组合物的总重量相比，按重量计在0.5％与5％之间。
在任何情况下，组合物可以允许在小鼠中每天施用62.5mg和在人中每天施用625mg的植物混合物的提取物。
优选地，根据本发明的组合物的特征在于提取物是从植物混合物获得的，所述植物混合物提供：
-含量在25％与55％之间的丁香；
-含量在5％与9％之间的檀香；
-含量在15％与30％之间的马来沉香；
-含量在5％与9％之间的乳香；
-含量在5％与9％之间的香附子；
-含量在5％与9％之间的安息香；
-含量在5％与9％之间的苏合香；
-含量在5％与9％之间的香樟；以及
-含量在5％与9％之间的云木香。
提取物中使用的每种植物的百分比对应于与植物混合物的总重量相比的按重量计的百分比。
根据本发明的组合物可以采用固体干提取物、树脂、乳液或液体的形式。
更具体地，根据本发明的组合物可以采用芳香油、糖浆、片剂、胶囊、粉末、棒、香包、安瓿或滴管的形式，或者可以呈可注射形式。
根据一个特定实施方案，根据本发明的组合物采用胶囊、油或功能饮料的形式。
在特别优选的形式中，胶囊是“植物”胶囊。
可以容易地生产这样的胶囊、尤其是植物胶囊，更特别地通过使用基于纤维素的包膜(羟基-丙基-甲基-纤维素或HPMC或羟丙甲纤维素)来生产，其中可以将天然色素添加到纤维素中以获得具有所需特性的包膜。
典型地，根据本发明的组合物提供在50mg与150mg之间，例如在75mg与125mg之间的羟基-丙基-甲基-纤维素比例。
关于适当的胶囊，其重量应理想地在每胶囊0.25克与0.75克之间，以使胶囊易于摄入并因此被受试者适当地耐受。
所述包膜还可以含有遮光剂。
可以添加从制药和/或滋养角度来看可接受的其他试剂，如抗氧化剂、填充剂、流化剂、天然提取物、矿物质、微量元素、氨基酸、脂肪酸、抗结块剂、天然油、调味剂、色素、酸化剂、增稠剂、防腐剂和甜味剂。
抗氧化剂的例子包括多酚、更特别地呈植物提取物(绿茶、葡萄和人参提取物)的形式，维生素C、更特别地呈植物提取物(金虎尾、石榴和柑橘类水果提取物)的形式，或实际上维生素E、更特别地呈植物提取物或其衍生物的形式。
填充剂的例子包括微晶纤维素、马铃薯麦芽糖糊精或乳酸镁，并且优选微晶纤维素。
流化剂的例子包括硅酸镁、硬脂酸镁或胶体二氧化硅。
矿物质和微量元素的例子包括镁、碘、铁、铜、锌、硒、铬、钼、锰、硅、钒、镍和锡。
氨基酸的例子包括丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸。
脂肪酸的例子包括不饱和脂肪酸如ω-3或ω-6。
有利地，根据本发明的组合物含有至少一种属于ω-3家族的脂肪酸。
优选地，根据本发明的组合物含有二十二碳六烯酸(DHA)，其是属于ω-3家族的不饱和脂肪酸。
优选地，调整组合物中的DHA含量使得每天施用250mg，其构成推荐剂量。
通常用于食品工业的抗结块剂的例子包括硬脂酸镁(E470b)、二氧化硅(E551)和胶体二氧化硅。
增稠剂的例子包括马铃薯淀粉、羟基-丙基-甲基-纤维素、柑橘果胶、瓜尔胶、角豆胶、琼脂、魔芋粉、氢化油或蜂蜡。
酸化剂的例子是柠檬酸。
甜味剂的例子尤其包括木糖醇、阿斯巴甜、葡萄糖浆、低聚果糖糖浆、麦芽糖醇粉末或糖浆、乙酰磺胺酸钾、低聚果糖和环己基氨基磺酸钠。
色素的例子包括姜黄素(E100)、胭脂红酸(E120)、赤藓红(E127)、叶绿素和叶绿酸(E140)、叶绿素和叶绿酸的铜复合物(E141)、焦糖(E150)、类胡萝卜素(E160)、花色苷(E163)、碳酸钙(E170)、氧化铁和氢氧化铁(E172)或苔红素(E182)。
防腐剂的例子包括山梨酸钾、苯甲酸钠或抗坏血酸棕榈酸酯(抗氧化剂)。
实际上，所有这些化合物对可添加到根据本发明的组合物中的可接受的药剂和/或滋养剂不构成任何屏障，并且可以设想其他试剂。
在营养制品应用的框架内，如上文所定义的组合物可以用于制造食用油和/或功能饮料。
此外，根据特定实施方案，根据本发明的组合物是食用油(如橄榄油)或功能饮料。
在此框架内，根据本发明的组合物显示出对于如先前所定义的组合物的至少0.5％(与总重量相比的重量)、优选至少1％或2％的含量。
术语“食用油”是指可能用于食品中的任何油，即橄榄油、芝麻油、坚果油、菜籽油、葡萄籽油或葵花籽油、这些油的混合物。
术语“功能饮料”是指任何非酒精饮料，其不仅能给消费者自己补水，而且改善他们的幸福和健康，或者可以降低患病的风险。这特别地涉及用于运动员的饮品、能量饮品、智能饮品、即饮(RTD)咖啡和茶以及升级的水。
在使用被定义为药物的组合物的框架内，将组合物使用药学上可接受的媒介物施用。
术语“药学上可接受的媒介物”是指不损害根据本发明的组合物或提取物的生物活性的功效并且对施用根据本发明的组合物或提取物的宿主无毒的任何媒介物。
现在，关于预防和/或治疗受试者的神经系统变性疾病的这样一种组合物，应优选使用哺乳动物，更优选人。
所涉及的神经系统变性疾病有益地包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化。
提供以下实施例以说明本发明的各种实现方式，并且不应理解为限制本发明的范围。实施例：
使用实施例说明本发明。
实施例1
在阿尔茨海默病的小鼠模型中进行了体内研究，以评估通过在水醇混合物中煎煮获得的植物提取物AT000、1a、1b和2针对由肽Aβ25-35引起的毒性的神经保护作用。
材料
植物提取物
A-提取方法
(a)通过在水醇介质中煎煮植物混合物获得提取物AT000
将之前研磨过的总共175g按质量计相等的以下项的混合物使用回流冷凝器在80℃-85℃下用10当量体积的水/乙醇混合物(70:30，v/v)提取3小时：丁香的芽、檀香的木心(心材)、马来沉香的木心(心材)、乳香的树脂、香附子的芽、安息香的树脂、苏合香的树脂、云木香的根和龙脑香的树脂。然后使用布氏烧瓶将提取物在真空中过滤，并且使用旋转蒸发器在60℃下蒸发。这产生树脂。
(b)通过在水醇介质中煎煮植物混合物获得提取物1a
将之前研磨过的总共175g按质量计相等的以下项的混合物使用回流冷凝器在80℃-85℃下用10当量体积的水/乙醇混合物(70:30，v/v)提取3小时：丁香的芽、檀香的木心(心材)、马来沉香的木心(心材)、乳香的树脂、香附子的芽、安息香的树脂、苏合香的树脂、云木香的根和香樟的叶。然后使用布氏烧瓶将提取物在真空中过滤，并且使用旋转蒸发器在60℃下蒸发。这产生树脂。
(c)通过在水醇介质中煎煮植物混合物获得提取物1b
根据与产生提取物1a的方案相同的方案获得提取物1b，不同之处在于使用5当量的丁香的芽和3当量的马来沉香的木心(心材)来代替一当量。其他植物如前所述以一当量的水平使用。这产生树脂。
(d)通过在水醇介质中煎煮植物混合物获得提取物2
根据与产生提取物1b(A-c)的方案相同的方案获得提取物2，不同之处在于产生提取物2的植物混合物不含有云木香。这产生树脂。
(e)通过在100％植物甘油中浸渍植物混合物获得提取物1b
通过将丁香的芽(5当量)、檀香的木心(心材)(1当量)、马来沉香的木心(心材)(3当量)、乳香的树脂(1当量)、香附子的芽(1当量)、安息香的树脂(1当量)、苏合香的树脂(1当量)、云木香的根(1当量)和香樟的叶(1当量)在100％植物甘油中在环境温度下浸渍3小时(远离直射光)获得浸渍物1b。采用1质量当量重量的干燥的和研磨的植物和4体积的植物甘油(比率1:4)提取混合物。将浸渍物定期混合。然后使用布氏烧瓶在真空中过滤提取物。
(f)通过在乙醇/甘油的混合物中浸渍植物混合物获得提取物1b
方案与第(A-e)点相同，不同的是浸渍溶剂，其由体积比为50/50的植物乙醇和甘油的混合物组成，并且植物-溶剂质量比相同即1:4。
B-确定各种提取物1b的化学特征
1-对照溶液的制备
制备原液：将10.0mg对照溶液置于10ml容量瓶中。在使用超声在约3ml甲醇中增溶之后，使用相同的溶剂将溶液调节至刻度线。制备100、20、10、5和1μg/ml下的稀释液。将每 种稀释液使用0.22μm过滤器过滤，然后注射。
2-待分析的样品的制备
(a)根据方案A-(c)通过在水醇介质中煎煮获得干提取物1b
使用超声将5.1mg提取物在2.55ml的30％(v/v)的EtOH中增溶，以获得终浓度为2mg/ml的溶液。将2ml的该溶液通过0.22μm过滤器过滤，然后进样。
(b)根据方案A-(e)通过在100％甘油中浸渍获得提取物(或浸渍物)1b
使用甲醇将用甘油处理过的提取物稀释至1/10。使用涡旋将100μl提取物与900μl甲醇混合。将2ml的该溶液通过0.22μm过滤器过滤，然后进样。
(c)根据方案A-(f)通过在乙醇和甘油的混合物中浸渍获得提取物(或浸渍物)1b
使用乙醇将用甘油处理过的提取物稀释至1/10。使用涡旋将100μl提取物与900μl乙醇混合。将2ml的该溶液通过0.22μm过滤器过滤，然后进样。
3-分析方法
使用配备有二极管阵列UV检测器并与质谱仪耦合的超高效液相色谱分析确定不同1b提取物的化学特征。使用Kinetex Polar C18柱(150x4.6mm；2.6μm)来分离化合物。流动相由以下项组成：含甲酸的0.1％酸化水(体积/体积)作为溶剂A，以及含甲酸的0.1％酸化乙腈(体积/体积)作为溶剂B。洗脱梯度如下：0-2min 15％B，2-14min 15％-100％B，14-17min 100％B，17-17.01min 100％-15％B，17.01-20min 15％B。将流速和柱温箱分别设置为0.5ml/min和40℃。
从2μl的待分析样品开始进行分析。
4-结果与讨论
(a)定性分析
获得的色谱图向我们展示了从各种提取类型A-(c)、A-(e)、A-(f)获得的提取物1b中存在的分子的多样性。
定性地，三种提取物1b呈现相似的色谱图谱。然而，在254nm处，仅在100％甘油中浸渍(A-(e))后获得的提取物1b色谱图上观察到对应于肉桂酸甲酯的另外的峰(图4(b))。
诸位发明人还能够鉴定这三种提取物1b共有的5种其他组分：异双花母草素、双花母草素、香草醛、苯甲酸和丁香酚(图4(b))。
(b)从各种提取类型A-(c)、A-(e)、A-(f)获得的提取物1b中的香草醛和苯甲酸的定量分析。
苯甲酸和香草醛分别在其最大吸收波长270nm和325nm处进行检测。
为了定量干提取物中每种组分的含量和液体提取物中的浓度，根据模型log10(Y)＝axlog10(X)+b制作了校准曲线。
两种标准品的校准曲线是线性的(图6)，并且相关系数(R2)超过0.999。反算浓度的偏差低于5％。
使用每种标准品的校准线的公式，计算出提取物中存在的苯甲酸和香草醛的浓度和含量。
结果在下表1中示出。
[表1]根据方案A-(c)、A-(e)和A-(f)获得的各种提取物1b中的苯甲酸和香草醛的定量估计。
a：以质量/质量％表示的结果，b：以1ml液体提取物中的化合物浓度表示的结果。
(c)在100％甘油中的提取动力学研究
根据部分B.2-(b)中所述的制备方法制备在T0、T1h、T2h、T3h、T4h、T5h、T6h和T24h取出的用甘油处理过的浸渍物，并且将其根据部分B.3-中所述的分析方法进行分析。各种样品在325nm处的色谱图谱的结果示于图7中。
这些结果表明，浸渍2h后获得最大的香草醛浓度。
动物
在整个研究中使用从Janvier Labs获得的6周龄、体重30-35g的瑞士雄性小鼠。将小鼠安置在自由获取食物和水的组中，行为实验期间除外。将小鼠保持在具有受控制的湿度和温度以及12小时的光照和黑暗循环(在19:00时关灯)的外壳中。通过用永久性标记物来标记小鼠的尾巴，对小鼠进行编号。所有动物程序均严格按照2010年9月22日的欧盟指令(European Union directives)(2010/63/UE)进行。
2.处理方法
a)用于施用肽Aβ25-35和沉默肽(muted peptide)Aβ25-35的程序
根据属于Amylgen的程序进行肽Aβ25-35和沉默肽Aβ25-35(阴性对照)的同质寡聚体制备。将制剂以3mg/ml的浓度溶解于无菌蒸馏水中，然后在-20℃下储存直至使用。在注射之前，通过在37℃下孵育4天使肽聚集。将每只小鼠用2.5％异氟烷麻醉5分钟，然后如下进行给予：使用已经描述的方法，使用26号不锈钢注射筒将4μl的肽Aβ25-35(每只小鼠9mmol)或沉默且无活性肽Aβ25-35(每只小鼠9mmol)持续30秒逐渐注射到脑的右侧脑室中。将注射筒针头在注射部位再保持30秒，然后移出。
在D1，在10:00，向小鼠给予单次脑室内注射的3μl(3mg/ml)寡聚体肽Aβ25-35或沉默肽Aβ25-35(阴性对照)。
b)用于施用多奈哌齐(参考物)和通过在水醇混合物中煎煮获得的植物提取物AT000、1a、1b和2的程序。
从第-14天(D-14)至第+10天(D10)，通过强制饲喂(口服)每天两次(09:00一次和17:00一次)向小鼠给予媒介物(在水中的5％DMSO溶液)和提取物AT000、1a、1b和2。将每种提取物在5％DMSO水溶液中增溶，并且紧接在每次强制饲喂过程之前新鲜制备。
也将多奈哌齐(参考物)在预先溶解于水中后口服施用(1mg/kg)，但是从D-14至D10仅每天一次(09:00)。
根据每只小鼠的个体重量计算每只小鼠施用的溶液的体积(5ml/kg)。
在D8，测试所有动物在Y迷宫中的自发交替表现，一种空间工作记忆的指标。
使用分为两个阶段的被动回避程序评估小鼠的长期空间记忆。测试的第一部分在D9进行，并且是所谓的学习阶段。第二部分在D10进行，并且是所谓的保持阶段。
c)对小鼠实施安乐死
在D10，紧接在被动回避保持阶段之后将小鼠斩首。立即取出每组小鼠的海马体和皮层，将它们称重并在液氮中保持直至分析。
动物和处理组
将七十八只体重为30-35g的瑞士雄性小鼠用于本研究，并随机分配在各组中。
创建八组小鼠以用于本研究(表2)。
[表2]
*bid＝每日两次，每天施用两次
3.测试进展-测试的参数
在Y迷宫中的自发交替表现测试
在D8，测试所有小鼠在Y迷宫中的自发交替表现，一种空间工作记忆指标。Y迷宫由灰色聚氯乙烯制成。
每个臂测量为长40cm、高13cm、底部宽3cm以及顶部宽10cm，并且彼此呈相等的角度。
将每只小鼠置于臂的末端，并使其在迷宫中自由移动持续8分钟的时间。
在视觉上验证一系列的臂进入，包括可能返回到同一臂。
交替被定义为在连续的情形下进入三个臂。因此，最大的交替次数是臂进入的总次数减去二，并且交替百分比计算为：[(实际交替)/(最大交替)]x100。
参数包括交替百分比(记忆指标)和臂进入的总次数(探索指标)。
将显示极端行为(交替百分比<20％或>90％或臂进入次数<10)的小鼠从计算中排除。在这种情况下，没有动物被排除在外。结果显示在图1中。
被动回避测试
在D9和D10，在渐进式被动回避任务中测试所有小鼠。此测试有助于评估长期非空间记忆。
测试装置由具有两个隔室(15x20x15cm高)的盒组成，其中一个隔室通过白色聚氯乙烯壁照亮，而另一个隔室通过黑色聚氯乙烯壁变暗并且在地板上配备有格栅。两个隔室由闸门隔开。在实验期间，通过位于装置上方40cm处的60W灯照明白色隔室。在格栅水平高度，使用随机发电机(Lafayette Instruments，美国拉菲特)将0.3mA的随机电击输送到脚部持续3秒。
在D10进行实验的第一阶段，即“学习”或“训练”阶段。在训练阶段期间，闸门最初是关闭的。将每只小鼠置于白色隔室中。5秒后门升起。当小鼠进入黑暗隔室并将其所有的脚放在格栅上时，门关闭，并且将随机电击输送到脚部持续3秒。记录进入黑暗隔室之前的等待时间以及发声次数。各组之间的发声次数没有差异，这表明所有动物均接受了电击。
在训练阶段期间等待时间小于10秒的动物被排除在实验之外。
在第一阶段后24小时进行实验的第二阶段，称为保持阶段。将每只小鼠放回白色隔室中。5秒后，将隔室之间的门升起。记录在300秒的时间段内进入黑暗隔室的等待时间。测量在300秒内进入的次数和逃脱所花费的时间，即返回白色隔室所花费的时间。在保持阶段期间显示出等待时间小于10秒的动物被排除在实验之外。结果显示在图2中。
氧化应激测试-脂质过氧化测量
将来自每组小鼠的六个半海马体解冻以用于分析。将海马体在冷甲醇(1/10p/v)中匀浆化，以1,000g离心5分钟，并且将上清液置于Eppendorf管中。将反应体积的每种匀浆添加到含有FeSO4 1mM、H2SO4 0.25M和二甲酚橙1mM的溶液中，并且在环境温度下孵育30分钟。在读取在580nm处的吸光度(A580 1)后，将10μl的1mM氢过氧化枯烯(CHP)添加到样品中，然后在环境温度下孵育30分钟，以确定最大氧化水平。在580nm处测量吸光度(A580 2)。
根据公式CHPE＝A580 1/A580 2x[CHP(nmol)]，以CHP当量确定脂质过氧化水平，并且以CHP当量/组织重量表示以及表示为对照组的数据的百分比。
结果在图3中示出。
4.结果与讨论
2.1.自发交替表现
使用Y迷宫中的自发交替测试评估空间工作记忆。
如图1所示，与仅给予沉默Aβ25-35肽(阴性对照)注射的小鼠相比，注射Aβ25-35肽显著改变小鼠的空间工作记忆。
通过根据上述方法每天施用1mg/kg多奈哌齐(DPZ)可以显著避免这种副作用。
结果还显示，当如上述处理方法中所述，将日剂量为250mg/kg的植物提取物AT000和1b之一施用于中毒小鼠时，这些提取物产生与多奈哌齐可比较的神经保护作用。对中毒小鼠施用更低剂量(与250mg/kg相比，62.5mg/kg)的提取物1b导致自发交替行为的显著降低，但降低较小(22％)。
结果还显示，提取物1a几乎抵消了由注射肽Aβ25-35引起的所有空间工作记忆缺陷。事实上，此提取物提供了对中毒小鼠的认知表现的几乎完全保护(93％)。
最后，用提取物2仅观察到表现的略微改善(提取物2：78％相比于Aβ25-35：64％)。然而，对于获得对中毒小鼠的认知表现的最佳保护而言，云木香显现出是组合物的必要部分(250mg/kg，提取物2：78％相比于提取物1b：100％)。
2.2.渐进式被动回避测试
使用被动回避测试评估长期情境记忆。
结果显示，与阴性对照相比，肽Aβ25-35在中毒小鼠中引起记忆表现的显著降低，如图2a和图2b所示。
根据上述方法，通过施用每日总共1mg/kg的多奈哌齐(DPZ)，在很大程度上避免这种副作用。
注意到，当使用上文定义的处理方法向中毒小鼠施用日剂量为250mg/kg的植物提取物AT000和植物提取物1b之一时，这些提取物提供与多奈哌齐可比较的神经保护作用。现在，向中毒小鼠施用更小剂量的提取物1b(62.5mg/kg相比于250mg/kg)略微地降低此提取物对肽Aβ25-35的副作用的功效。然而，当以250mg施用该提取物时，功效与提取物2的功效具有相同水平。
还注意到，提取物1a极大降低了由肽Aβ25-35引起的长期情境记忆缺陷。
最后，施用提取物2略微地改善了肽Aβ25-35中毒的小鼠的行为。注意，在提取物1b与提取物2之间观察到的进入和离开等待时间的差异再次强调了植物混合物中的云木香在获得具有最佳表现水平的提取物方面的重要性。
2.3.脂质过氧化的测量
测量中毒小鼠的海马体中的脂质过氧化水平是此器官内氧化应激水平的指标。
结果显示，肽Aβ25-35中毒的小鼠显示海马体中脂质过氧化的显著增加(与阴性对照相比+50％，图3)。
现在观察到，当提取物AT000、1a或1b以如先前在处理方法中定义的250mg/kg的日剂量施用时，完全避免了这种氧化应激。这些提取物实际上提供了针对肽Aβ25-35的毒性的神经保护作用，这与多奈哌齐(阳性对照)当如在上文所定义的处理方法中所述以1mg/kg的日剂量施用时的神经保护作用是可比较的。
注意，与阴性对照相比，用更低日剂量的提取物1b(62.5mg/kg相比于250mg/kg)处理中毒小鼠显示脂质过氧化水平的20％增加。
关于提取物2，结果表明它降低了氧化应激：与肽Aβ25-35中毒且未经处理的小鼠中的50％相比，观察到脂质过氧化的30％升高。此结果再次强调了，在提取物的组成中的云木香对于肽Aβ25-35中毒的小鼠获得对认知表现的最佳保护的重要性。
结论
记忆的改变是阿尔茨海默病发作的最早体征，并且这些结果清楚地表明，通过使用在水醇混合物中煎煮得到的本发明的提取物1a、1b和2避免或降低了淀粉样肽Aβ25-35对认知和行为表现(包括记忆)的毒性作用。
实施例2：
实验的方法与设计
所有实验均按照美国国家研究委员会(US National Research Council)公布的实验室动物的护理和使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)进行，并遵循现行的欧盟指令(指令2010/63/EU)。协议编号：B1301310。
皮层神经元的原代培养
如Callizot等人,2013；2020所述培育大鼠的皮层神经元。在CO2室中使用深度麻醉和颈椎脱位处死妊娠15天的雌性大鼠(Wistar)。简言之，收集胎儿并且将其立即置于含有青霉素(10,000U/ml)和2％(PS)链霉素(10mg/ml)的溶液和1％牛血清白蛋白(BSA)的冷冻Leibovitz L15培养基中。在37℃下将皮层用终浓度为0.05％胰蛋白酶和0.02％EDTA的胰蛋白酶-EDTA的溶液处理20分钟。通过添加含有II级DNA酶I(终浓度0.5mg/ml)和10％胎牛血清(FCS)的具有4.5g/l葡萄糖的杜氏改良伊戈尔培养基(DMEM)来终止解离。通过三次强制通过10ml移液管的末端使细胞机械解离。然后将细胞在4℃下以515x g离心10分钟。去除上清液，并且将沉淀物悬浮置于培养基中，该培养基由Neurobasal培养基与2％补充物B27、2mmol/L L-谷氨酰胺、2％PS溶液和10ng/ml脑源性神经营养因子(BDNF)的溶液组成。使用台盼蓝拒染法测试，将活细胞在Neubauer细胞仪中计数。将细胞以25,000个/孔的密度播种在具有用聚-L-赖氨酸预覆盖的96孔的板中，并且将其在37℃下在空气(95％)和CO2(5％)培养箱中培育。每两天更换培养基。
为了避免副作用，在研究中不使用板上的第一列和最后一列以及第一行和最后一行。将空的孔用水填充。
测试化合物的施加和使用Aβ1-42的慢性损害
媒介物：培养基(至多0.1％的甘油)。
预处理：在培养的第11天，将测试的化合物(根据本发明的组合物、DHA、BDNF)溶解于培养基(最多0.1％甘油)中，并且在损害前孵育1小时。
损害：根据Callizot等人,2020所述的程序制备Aβ1-42。简言之，将肽Aβ1-24(Bachem，1071428)以20μm的初始浓度溶解于上文提及的成分确定的培养基中。将此溶液在37℃下在黑暗中轻轻搅拌3天，并且在培养基中正确稀释为所使用的浓度(15μm、2μm的寡聚体)后立即使用。
在培养的第11天，使用Aβ1-42的溶液损伤皮层神经元。在24小时内，将Aβ1-42制剂在存在所述化合物的情况下以在对照培养基中稀释的15μm(2μm的寡聚体，AβO)的终浓度添加。
培养板的组织
将所测试的化合物在96孔板中在两种培养物上测试(对于每种条件的培养物，n＝6个孔)。
根据本发明的组合物和DHA的功效
[表3]
| 板1-预孵育1h | 板1-预孵育1h |
| 对照 | 对照 |
| Aβ1-42(15μM)/对照 | Aβ1-42(15μM)/对照 |
| +根据本发明的组合物(0.01μg/ml) | +DHA(10nM) |
| +根据本发明的组合物(0.03μg/ml) | +DHA(30nM) |
| +根据本发明的组合物(0.1μg/ml) | +DHA(0.1μM) |
| +根据本发明的组合物(0.3μg/ml) | +DHA(0.3μM) |
| +根据本发明的组合物(1μg/ml) | +DHA(1μM) |
| +根据本发明的组合物(3μg/ml) | +DHA(3μM) |
| +根据本发明的组合物(7.5μg/ml) | +DHA(10μM) |
| +BDNF(50ng/ml) | +BDNF(50ng/ml) |
最终评价
免疫染色：MAP2和AT100
损伤后24小时，使用冷乙醇(95％)和乙酸(5％)的溶液将皮层神经元在-20℃下固定5分钟。将细胞在PBS中洗涤两次，然后使其可渗透。在环境温度下，使用含有0.1％皂苷和1％FCS的PBS溶液将非特异性位点封闭15分钟。将培养物与结合微管2(MAP-2)的多克隆抗蛋白鸡抗体以1/1,000的稀释度在含有1％胎牛血清和0.1％皂苷的PBS中一起孵育(此抗体特异性地着色细胞体和神经突，从而允许研究神经元细胞死亡和神经突网络)。
在环境温度下，将此抗体用与Alexa Fluor偶联的二抗以1/400的稀释度在含有1％FCS、0.1％皂苷的PBS中显色1小时。使用Hoechst溶液(Sigma，1/1,000)对细胞核进行复染。
通过计算机的自动分析
对于每种条件，使用ImageXpress(Molecular Devices)以20x放大倍率对每个孔自动拍摄30张图像(代表整个孔表面)。所有图像均由ImageXpress*使用相同的采集参数生成。在图像的基础上，通过MetaXpress*(Molecular Devices)直接和自动地进行分析。
研究了以下读数：
-神经元的完全存活(MAP-2阳性神经元，数量)
-神经突的总网络(以μm计的MAP-2)。
统计分析
所有值均表示为平均值+/-SEM(平均值的标准误差)。将通过单因素方差分析进行统计分析，然后进行邓内特或费歇尔LDS检验。p<0.05被认为是显著的。
结论
结果表明，根据本发明的组合物在0.3μg/ml至7.5μg/ml下具有神经保护作用(板1)。0.1和0.3μM的DHA(40％提取物)具有不太明显的神经保护作用(板2)。
根据本发明的组合物的测试形式是用甘油处理过的形式，其含有肉桂酸甲酯。
结果表明，根据本发明的组合物的用甘油处理过的液体形式可以是对抗关节疼痛的良好候选物，因为从文献中可以清楚知道，肉桂酸甲酯已经显示出潜在的抗炎活性以及降低的细胞毒性和良好的促炎活性。
Claims (10)
1.一种组合物，所述组合物含有从由以下项组成的植物混合物获得的提取物：丁香(Syzygiumaromaticum)、檀香(Santalum album)、马来沉香(Aquilaria malaccensis)、乳香(Boswellia carterii)、香附子(Cyperus rotundus)、安息香(Styrax benzoin)、苏合香(Liquidambar orientalis)、香樟(Cinnamomum camphora)和云木香(Saussureacostus)。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述植物混合物是按质量计相等的植物的混合物。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述提取物是从植物混合物获得的，所述植物混合物提供：
-含量在25％与55％之间的丁香；
-含量在5％与9％之间的檀香；
-含量在15％与30％之间的马来沉香；
-含量在5％与9％之间的乳香；
-含量在5％与9％之间的香附子；
-含量在5％与9％之间的安息香；
-含量在5％与9％之间的苏合香；
-含量在5％与9％之间的香樟；以及
-含量在5％与9％之间的云木香。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述提取物不是干提取物，优选地，所述提取物是通过在甘油中浸渍获得的，并且更优选地，所述提取物是通过在植物甘油中浸渍获得的。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述提取物是从以下项的混合物获得的：丁香的芽、檀香的心材、马来沉香的心材、乳香的树脂、香附子的芽、安息香的树脂、苏合香的树脂、樟属(Cinnamomum)的叶和云木香的根。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述组合物还含有二十二碳六烯酸(DHA)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述组合物采用胶囊、油或功能饮料的形式。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物用作药物。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗和/或预防哺乳动物、优选人的神经系统变性疾病。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述神经系统变性疾病是阿尔茨海默病。
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