CN117940057A - 受试者汗液中化学物质的检测 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于放置在人或动物受试者的表皮的调查区以便至少检测溶于汗液中的一氧化氮的检测装置,所述装置包括:限定用于引导汗液流的微流控通路的结构(1),所述结构包括允许汗液从表皮通过的入口孔(4),所述微流控通路包括至少一个与所述入口孔相通的微流控通道(9),包括在所述微流控通道的纵向方向上串联布置的至少四个电极的至少一个电化学传感器(10),所述至少四个电极包括参比电极、至少两个工作电极和对电极,所述电化学传感器被配置为产生表示一氧化氮浓度的信号并进一步执行耗尽和/或产生表示所述汗液流的流速的信号。
Description
技术领域
本发明涉及用于检测和测量溶解在人或动物受试者的汗液中的化学物质,更具体地,一氧化氮的方法和装置。
技术背景
一氧化氮是构成细胞间信使的气体。它是通过机械力传导传递应力的重要心血管信使。它的释放更特别地用于在肌肉活动期间刺激脉管系统的血管扩张。血液中产生的气体流量变化以及因此与血液平衡的液体例如汗液中产生的流量变化因此构成了患者适应运动测试期间所需的肌肉力量的心血管能力的特别相关的指标。
因此,确实需要开发一种易于制造、可靠且易于使用的用于检测一氧化氮(NO)的装置。
文献WO2019229380A1描述了允许在受试者的表皮处瞬时测量汗液中的一氧化氮的装置及其临床应用。
发明内容
本发明的某些方面基于这样的思想:汗液中一氧化氮浓度变化的定量测量提供了用于在预防性检查期间监测心血管能力或建立诊断的非侵入性方法。
本发明的某些方面基于这样的观察:在分子氧的存在下,一氧化氮自发地反应以通过总化学计量为1:1的反应产生亚硝酸根离子(NO2 -)。换言之,一氧化氮浓度的变化代表心血管系统对给定运动的响应的当前状态,而亚硝酸根离子浓度的变化构成了这些响应的时间记录。
本发明的某些方面基于这样的思想:通过集成电化学设备以耦合方式检测多种化合物。
本发明的某些方面基于这样的思想:一氧化氮和亚硝酸根离子的浓度变化可以通过集成电化学设备以耦合的方式进行检测和定量。
本发明的某些方面是基于这样的观察:一氧化氮是通过特定的酶(NO合酶)在分子氧(O2)和电子源的存在下由细胞内L-精氨酸降解而产生的。当L-精氨酸的可用性由于高水平消耗(例如长时间运动后)或慢性缺乏而降低时,NO合酶继续与氧反应,限制其自身将分子氧还原为超氧离子(O2 -)。后者通过化学计量比为2:1的反应自发且非常迅速地变为过氧化氢(H2O2)。本发明的某些方面基于这样的思想:在血液中并且因此在汗液中存在可检测浓度的过氧化氢提供了代表心血管网络的窘迫(distress)程度的指标。此外,在金属盐的存在下,过氧化氢分解成高毒性自由基物质(HO、·HO2·等),这些自由基物质能够对心血管系统细胞包括心脏细胞造成大量损伤。本发明的某些方面基于这样的思想:在检测一氧化氮产生和/或亚硝酸根离子产生的同时平行地检测过氧化氢产生与评估患者的心血管能力相关。
本发明的某些方面基于这样的思想:通过电化学设备测量至少一氧化氮的量和通过比色技术测量亚硝酸根离子的量。
本发明的某些方面基于这样的观察:受试者的生理系统是动态的,原因是汗液的体积流速可以变化,以调节用于消除作为随肌肉力量传递的变化所产生的热量的能力。血液和汗液交界处的每种化学物质的交换流可以随受试者提供的运动的的变化而变化。本发明的某些方面基于这样的思想:定量和动态地检测一种或多种选自一氧化氮、亚硝酸根离子、过氧化氢和任选的过氧亚硝酸根的化学物质,例如在受试者的运动测试或医学监测期间。
为此,本发明提供了一种用于放置在人或动物受试者表皮的调查区上的检测装置,用于至少检测溶解在汗液中的一氧化氮,所述检测装置包括:
限定用于引导汗液流动的微流控通路的结构,所述结构包括允许来自表皮的汗液通过的入口孔,所述微流控通路包括与所述入口孔连通的至少一个微流控通道,至少一个电化学传感器,所述电化学传感器包括在所述微流控通道的纵向方向上连续设置的至少四个电极,所述至少四个电极包括参比电极、至少两个工作电极和对电极,所述电化学传感器被配置为产生至少一个表示溶解在所述汗液流中的一氧化氮浓度的信号,并且还被进一步配置为执行以下操作中的至少一个附加操作:
消耗所述汗液流中的化学物质,所述化学物质具有的氧化电位低于一氧化氮的氧化电位,以及
产生表示所述汗液流的流速的信号。
由于这些特性,可以可靠地测量溶解在汗液中的一氧化氮(NO)的浓度。
表皮指人类和动物皮肤的表层。
检测装置是非侵入性的,并且不需要应用于伤口。
根据实施方式,这种装置可以包括以下特征中的一个或多个。
根据一个实施方式,所述结构是多层结构,所述多层结构包括下层和在所述下层顶上的至少一层,所述微流控通路平行于所述下层延伸,并且所述下层包括所述入口孔。
根据一个实施方式,所述电化学传感器或每个电化学传感器或至少一个电化学传感器被配置为产生信号,所述信号表示所述微流控通道中汗液流的流速,并因此表示所述微流控通道中的汗液的体积流速。
根据一个实施方式,所述多层结构包括上层和位于下层和上层之间的至少一个中间层,所述微流控通路形成在至少一个中间层的厚度中。这些层可以通过任何适当的技术彼此固定,例如通过粘合剂、通过焊接、通过机械夹紧等等。
由于这些特征,所述检测装置的制造、组装以及因此的工业化变得容易。
根据一个实施方式,所述至少一个中间层包括第一中间层和位于所述第一中间层和所述上层之间的第二密封中间层,所述第二密封中间层在电极处包括开口。
由于这些特征,当将所述检测装置应用于表皮时,检测装置适于任何弯曲。此外,所述一个或多个中间层还可能产生厚度,所述厚度允许补偿至少四个电极的厚度。因此,确保了所述检测装置的密封。
根据一个实施方式,所述至少一个中间层包括出口孔,所述出口孔能够排出已经经历一个或多个电化学测量的汗液流。
根据一个实施方式,所述多层结构包括上层和横穿所述上层的出口孔,其中至少一个微流控通道与出口孔连通。
根据一个实施方式,所述下层涂覆柔性生物相容性材料制成的黏合剂。根据一个实施方式,所述下层在用于定位在皮肤上的第一面和用于接收一个或多个叠加层的第二面上是粘性的。
由于这些特征,所述检测装置至少测量一氧化氮的浓度,而不干扰受试者表皮的调查区中的汗液流通。这意味着所述检测装置在不影响汗液通过受试者表皮调查区中的表皮的情况下操作。
根据一实施方式,所述多层结构由以下材料中的一种或多种制成:
-无机材料,诸如二氧化硅、玻璃和光敏玻璃;
-弹性体材料,诸如聚二甲基硅氧烷(PDMS)、用(聚(丙烯酸)、聚(环氧乙烷)、TiO2、铝膜、聚阳离子、聚阴离子、mPEG、溶胶-凝胶、胺-硫醇-羧基-烷氧基硅烷、表面活性剂)改性的改性聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)和聚碳酸酯(PC);
-热固性材料,诸如光敏树脂SU-8;
-热塑性材料,诸如聚苯乙烯(PS)、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、全氟烷氧基(Teflon-)、氟化乙烯-丙烯(Teflon-/>);
-水凝胶材料,如胶原、壳聚糖、藻酸盐、琼脂糖、PEG和聚丙烯酰胺;
-纸质材料诸如纤维素。
根据一个实施方式,所述多层结构包括至少一层由聚合物材料制成。例如,为了在聚合物材料中追踪微流控通路,可以使用膜切割或模成型技术。
根据一个实施方式,所述多层结构由聚合物材料制成。
根据一个实施方式,所述多层结构包括由纤维材料(例如纸或非织造材料)制成的至少一层。例如,为了在纤维材料中追踪微流控通路,可以使用疏水性油墨或疏水性树脂的涂层界定微流控通路的轮廓。
由于这些特征,多层结构是轻质的、柔性的和易弯曲的。特别地,这允许检测装置能够用于身体的多个部位,例如背部、手臂、肩部、腿部或颈背部,而没有损坏装置或降低检测可靠性的风险。
根据一个实施方式,所述多层结构包括至少一层由玻璃制成。
优选地,多层结构由以下制成:聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚萘二甲酸乙二酯(PEN)、丙烯酸黏合剂、聚己二酸对苯二甲酸丁二醇酯(PBAT)、聚氨酯层和聚丙烯酸酯层(MPU)。
根据一个实施方式,其中所述至少四个电极设置在在顶部封闭所述微流控通道的所述上层的内表面上和/或设置在在底部封闭所述微流控通道的所述下层的上表面上。
由于这些特征,所述检测装置的电极被可靠地设置。此外,包括这些电极的多层结构的制造变得容易,因为当微流控通路形成在中间层中时,可以在平面层上制造电极。
根据一个实施方式,所述电极由施加的金属构成。
根据一个实施方式,所施加的金属选自银(Ag)、金(Au)、铂(Pt)和铂黑。也可以使用石墨或碳。根据一个实施方式,电化学传感器包括银/氯化银(Ag/AgCl)或其他参比电极。
根据一个实施方式,电化学传感器被配置为消耗氧化电位低于一氧化氮的氧化电位的化学物质。为此目的,在一个实施方案中,在流动方向上,所述至少四个电极依次包括呈耗尽电极形式的第一工作电极、用于测量一氧化氮浓度的第二工作电极和对电极,所述参比电极放置在紧邻第一工作电极的上游位置或紧邻第二工作电极的下游位置。
由于这些特性,通过极大地减少可能由在比一氧化氮的氧化电位低的电位下氧化的化合物引起的乱真信号,可以提高电化学传感器的精度。因此,该组电极协同作用以获得精确的结果。
根据一个实施方式,耗尽电极比测量一氧化氮浓度所需的第二工作电极更宽,例如至少宽四倍。
由于耗尽电极的大表面积,流过耗尽电极可以基本完成汗液流的电解。此外,减少了电极钝化的现象
根据一个实施方式,用铂(Pt)黑覆盖一个或多个电极,例如耗尽电极。
由于这些特性,该电极能够通过Pt黑枝晶的不完善和因此的反应性来催化电化学反应,并防止裸金属表面的失活。
根据一个实施方式,电化学传感器被配置为将耗尽电极极化到能够氧化至少一种化学物质的电势,所述至少一种化学物质选自:过氧化氢(H2O2)、过氧亚硝酸根(ONOO-)和任选地在这些电势下氧化的其他化学物质。
根据一个实施方式,电化学传感器的对电极的宽度至少等于设置在对电极上游的电极组的宽度之和。
根据一个实施方式,电化学传感器被配置为测量微流控通道中的汗液流的流速。为此,根据一个实施方式,在流动方向上,所述至少四个电极依次包括用于测量一氧化氮浓度的第一工作电极、用于测量一氧化氮浓度的第二工作电极和对电极,所述参比电极被放置在紧邻第一工作电极的上游位置或紧邻第二工作电极的下游位置。
由于这些特征,可以测量第一工作电极和第二工作电极之间的汗液流动的流速。
根据一个实施方式,电化学传感器被配置为通过测量第一工作电极中的电流变化和第二工作电极中的电流变化之间的延迟来产生表示流速的信号。
根据一个实施方式,分离上游工作电极和下游工作电极的距离优选小于所述流在一分钟内经过的距离。由于这些特性,可以获得精确的流速测量,而不会由于受试者的生理变化而产生可能的干扰。
根据一个实施方式,电化学传感器被配置为基于表示一氧化氮浓度的信号和表示汗液流的流速的信号来产生表示调查区中一氧化氮瞬时产生的信号。
“瞬时产生”表示相对于受试者生理响应变化的特征时间,在非常短的时间内进行的测量。对于人受试者,该特征时间通常为一到几分钟的量级。
根据一个实施方式,电化学传感器被配置为通过在所述工作电极的至少一个和对电极之间的电学测量,特别是安培测量,产生表示一氧化氮浓度的信号。
根据一个实施方式,电化学传感器被配置为将所述工作电极中的至少一个极化到用于氧化一氧化氮的电势。
根据一个实施方式,电化学传感器被配置为除了测量一氧化氮的浓度之外,还测量汗液流中的一种或多种其他化学物质的浓度。为此,所述电化学传感器被配置为通过安培测量产生表示一种或多种感兴趣的化学物质的浓度的信号。
根据一个实施方式,电化学传感器还被配置为产生信号,该信号表示溶解在汗液中的下列化合物中的至少一种在汗液流中的浓度:亚硝酸根离子、过氧化氢和过氧亚硝酸根。
为此,根据一个实施方式,电化学传感器包括在第一或第二工作电极和对电极之间的用于测量化合物第三工作电极。
根据一个实施方式,电化学传感器被配置为测量按用于氧化该化合物的电势的递增顺序串联的多种化合物在汗液流中的浓度。
根据一个实施方式,检测装置还包括联接到微流控通路的比色检测设备。
根据一个实施方式,比色检测设备连接到电化学传感器下游的通道,该比色检测设备包括亲水性多孔体,该亲水性多孔体浸渍有能够与溶解在汗液中的以下化合物之一反应的化学试剂:亚硝酸根离子、过氧化氢、过氧亚硝酸根、二氧化硫、硫化氢、一氧化氮、一氧化碳和次氯酸,以便提供指示在汗液流中所述化合物量的颜色指示剂。
根据一个实施方式,亲水性多孔体选自:微孔膜、纸、织物、纤维素填料、无纺布等。
根据一个实施方式,化学试剂包括能够与溶解在汗液流中的亚硝酸根离子反应的格里斯试剂(Griess reagent)。
根据一个实施方式,比色检测设备设置在出口孔中。
根据一个实施方式,所述微流控通路包括多个微流控通道,所述多个微流控通道彼此派生地连接到所述入口孔。
根据下面描述的实施方式,检测装置被构造为能够用一个或多个电化学传感器同时或顺序地检测包括一氧化氮的多种化学物类,例如两种、三种、四种或五种。根据一个实施方式,检测装置被构造为能够检测选自一氧化氮NO、亚硝酸根离子NO2 -和过氧化氢H2O2的化学物质的浓度。
根据该实施方式,检测装置包括三个平行的微流控通道,所述微流控通道由相同的入口孔平行进口。
根据一个实施方式,下层包括多个入口孔,并且微流控通路包括多个分别连接到每个入口孔的独立的微流控通道。
根据一个实施方式,检测装置包括纤维体,用于通过毛细作用将汗液从调查区引导至入口孔或多个入口孔。这种类型的纤维体可以是织造或非织造材料。
根据一个实施方式,所述多个微流控通道包括附加微流控通道,所述附加微流控通道包括电化学传感器,所述电化学传感器包括在所述附加微流控通道的纵向方向上连续设置的至少三个电极,所述至少三个电极包括参比电极、对电极和至少一个工作电极,所述附加电化学传感器被配置为将所述电极极化至用于氧化选自亚硝酸根离子、过氧化氢和过氧亚硝酸根的化合物的电势,并被配置为产生代表溶解在汗液流中的所述化合物的浓度的至少一个信号。
根据一个实施方式,电化学传感器被配置为在确定的时间期间以周期性循环(recurrence)极化至少一个所述工作电极。
由于这些特性,可以获得溶解在汗液流中的一氧化氮浓度的测量值,同时减少电极钝化现象。
根据一个实施方式,电极在1秒和500秒之间的时间内被极化,其循环的周期在1分钟和60分钟之间。
由于这些特性,可以测量多种化合物的浓度。
根据一个实施方案,将聚丁香酚(4-烯丙基-2-甲氧基苯酚)的层、另一种多酚的层或类似聚合物的层施加到电化学传感器的至少一个工作电极上。该层优选通过电化学方式施加。
下面将描述电化学传感器的其他实施方式。
根据允许顺序检测的一个实施方式,所述电化学传感器或每个电化学传感器或至少一个电化学传感器被配置为在多个测量步骤期间顺序检测若干种化学物质,电化学传感器被配置为在第一步骤期间将电极极化为用于氧化过氧化氢H2O2的电势并在第二步骤期间将电极极化为用于氧化一氧化氮NO的电势,并且检测设备被配置为基于在第一步骤期间获得的第一安培测量信号和在第二步骤期间获得的第二安培测量信号产生代表一氧化氮NO浓度的信号。
有利地,在这种情况下,所述电化学传感器或每个电化学传感器或至少一个电化学传感器被配置为在第三步骤期间将电极极化为用于氧化亚硝酸根离子NO2 -的电势,并且电化学传感器被配置为基于所述第一安培测量信号和所述第二安培测量信号和在第三步骤期间获得的第三安培测量信号产生代表亚硝酸根离子NO2 -浓度的信号。
根据一个实施方式,检测装置被构造以能够在时间测量序列的多个步骤期间,用单个电化学传感器顺序检测三种上述化学物质。根据该实施方式,在给定序列期间,电化学传感器被配置为在几秒(例如5秒)的第一时间步骤期间将镀铂的铂电极(铂黑)依次极化至用于氧化过氧化氢H2O2的电化学电势,然后用于在相同持续时间的第二时间步骤期间氧化一氧化氮NO,以及任选地用于在相同持续时间的第三时间步骤期间氧化亚硝酸根离子NO2 -。电化学传感器被配置为基于在第一步期间获得的第一安培测量信号和在第二步骤期间获得的第二安培测量信号产生代表一氧化氮NO浓度的信号。在整个运动测试期间,根据需要多次重复该顺序。对具有两个或三个未知数(H2O2、NO和NO2 -的浓度)的三个方程组(在极化到序列中的每个电位的电极上按顺序测量的电流)求解,基于三个测量,得到实施每个序列的时三个浓度中的每一个的值。
根据允许同时检测的另一实施方式,检测装置包括:
第一微流控通道和第一电化学传感器,所述第一微流控通道联接到所述入口孔,用于引导来自所述调查区的第一汗液流,所述第一电化学传感器包括设置在所述第一微流控通道中的电极,所述第一电化学传感器被配置为将所述电极极化至用于氧化过氧化氢H2O2的电势,以及
第二微流控通道和第二电化学传感器,所述第二微流控通道联接所述入口孔,用于引导来自所述调查区的第二汗液流,所述第二电化学传感器包括设置在所述第二流体通路中的电极,所述第二电化学传感器被配置为将所述电极极化至氧化一氮NO的电势,
并且所述电化学传感器被配置为基于由所述第一电化学传感器产生的第一安培测量信号和由所述第二电化学传感器产生的第二安培测量信号来产生表示一氧化氮NO浓度的信号。
有利地,在这种情况下,检测装置还包括:
第三微流控通道和第三电化学传感器,所述第三微流控通道联接至所述入口孔,用于引导来自所述调查区的第三汗液流,所述第三电化学传感器包括设置在所述第三流体通路中的电极,所述第三电化学传感器被配置为将所述电极极化至用于氧化亚硝酸根离子NO2 -的电势,并且所述电化学传感器被配置为基于所述第一和第二安培测量信号以及由所述第三电化学传感器产生的第三安培测量信号来产生表示亚硝酸根离子NO2 -浓度的信号。
根据一个实施方式,检测装置还包括:另一微流控通道和另一电化学传感器,所述另一微流控通道例如第四微流控通道,其联接到入口孔,用于引导来自调查区的另一汗液流,例如第四汗液流,所述另一电化学传感器例如第四电化学传感器,其包括设置在第四微流控通道中的电极。
根据该实施方式,所述另一个或第四电化学传感器被配置为将所述电极极化到氧化一氧化氮的电势,并且所述第四微流控通道包括在第四电化学传感器的工作电极上的聚丁香酚的施加层,以便特别地去除过氧化氢。
根据一个实施方式,该装置还包括覆盖多层结构的下层的下表面而不覆盖入口孔的粘合材料层,以便通过与所述受试者的表皮接触而在调查区周围形成不可渗透的屏障。
由于这些特征,位于调查区之外的气体、液体和微生物诸如细菌或病毒不能进入调查区。外壳和表皮之间接触的不渗透性确保了所检测的化学物质来自调查区所产生的生物液体,而不是来自外部的流体。
根据一个实施方式,所述多个微流控通道包括附加的微流控通道,所述附加的微流控通道包括比色检测设备,所述比色检测设备包括亲水性多孔体,该亲水性多孔体浸渍有能够与以下化合物之一反应的化学试剂:亚硝酸根离子、过氧化氢、过氧亚硝酸根、二氧化硫、硫化氢、一氧化氮、一氧化碳和次氯酸,以便提供指示溶解在汗液流中所述化合物的浓度或量的颜色指示剂。
由于这些特征,可以随时间监测浓度,使得其使用更容易读取。此外,这允许巩固通过电化学传感器获得的结果。
根据一个实施方式,所述附加通道包括连接到所述入口孔的计时采样系统,所述计时采样系统包括被配置为顺序地填充汗液的多个腔室,并且其中多个比色检测设备被设置在所述腔室中,每个比色检测设备包括能够与化合物反应的化学试剂,使得设置在所述腔室中的比色检测设备提供指示汗液流中所述化合物的累积量的颜色指示剂。
一种合适的计时采样系统特别地描述于Choi等人的文献“Thin,Soft,Skin-Mounted Microfluidic Networks with Capillary Bursting Valves for Chrono-Sampling of Sweat,Adv.Healthcare Mater.2017”。
上述检测装置的结构可以通过各种方法实现,例如以多层结构的形式。它们也可以通过增材制造、3D打印、层压或在连续层中添加材料来获得。
根据一个实施方式,所述检测装置还包括光学传感器,所述光学传感器被配置为产生测量信号,所述测量信号表示所述化学试剂在可见光谱或紫外光谱中的颜色强度。
根据一个实施方式,检测装置被配置为周期性地例如以可参数化的频率或以取决于装置检测到的活动状态的频率执行并发送测量。该装置可以例如包括用于检测对象的活动状态的陀螺模块和/或加速计。因此,可以在汗液分析期间检测受试者的活动状态,以便于分析受试者的活动状态与所分析的化学物质的产生之间的相关性。
根据一个实施方式,所述装置包括地理定位模块。
根据一个实施方式,所述检测装置还包括通信设备,所述通信设备被配置为将由所述检测装置产生的一个或多个测量信号传输到用于存储或后处理的装置。
根据第二主题,本发明涉及一种包括上述检测装置的便携式设备,该便携式设备以以下形式实现:手表、电话、织物、头带、衣服或内衣。
根据一个实施方式,经由连接的手表和/或智能手机来接收、读取和分析由检测装置产生的测量。可以通过有线、红外、蓝牙、Wi-Fi或3G、4G或5G波连接来接收测量。
根据第三主题,本发明涉及一种用于确定人或动物受试者至少产生溶解在汗液中的一氧化氮的方法,该方法包括:
选择所述受试者的表皮的调查区,
在产生代表溶解在所述汗液流中的一氧化氮NO的浓度的信号和代表所述汗液流的流速的信号所需的持续时间内应用上述检测装置,以及
根据代表溶解在汗液中的一氧化氮NO浓度的信号,确定受试者产生的一氧化氮NO的测量值。
根据一个实施方式,该方法包括:预先消毒调查区。
由于这些特性,汗液中一氧化氮的测量更加精确,因为它不包括由存在于受试者皮肤上的细菌和/或病毒产生的一氧化氮。换句话说,这确保了检测到的化合物来自研究区域产生的汗液,而不是来自外部的流体。
受试者产生的一种或多种上述化学物质的测量可用于各种应用中,例如基于这些测量结果评估受试者血管组织的窘迫(distress),或基于这些测量结果评估受试者的心血管能力。
其他可能的应用是诊断、医疗保健和监测疾病,诸如心血管疾病、神经退行性疾病、肺动脉高压、癌症、高胆固醇血症、糖尿病、全身性内皮功能障碍、动脉硬化、血栓性或缺血性疾病、血小板积聚抑制功能障碍或白细胞黏附缺陷或平滑肌纤维细胞的细胞增殖功能障碍、支气管炎症、哮喘、阿尔茨海默病。
其他可能的应用是监测个体的生长和/或肌肉窘迫(distress),例如正在接受体能训练的个体,防止由于过度训练和/或增强受试者的肌肉性能而造成的损伤。
附图说明
为了更好地理解本发明的主题,现将通过纯说明性和非限制性示例的方式描述附图中所示的实施方式。在这些附图中:
[图1]图1表示从背部观察受试者的示意图,其上已放置根据一个实施方式的检测装置,
[图2]图2是部分表示根据一个实施方式的检测装置的多层结构的透视图,
[图3]图3表示多层结构沿图中II-II线的剖面图,
[图4]图4是根据一个实施方式的多层结构的展开图,
[图5]图5是根据另一实施方式的多层结构的展开图,
[图6]图6是根据一个实施方案的多层结构的电化学传感器的放大透视图,
[图7]图7是根据另一实施方式的多层结构的展开图,
[图8]图8是表示可用于检测装置的微流控通路的功能示意图,
[图9]图9是表示可用于检测装置的另一微流控通路的另一功能示意图,
[图10]图10是表示可用于检测装置的另一微流控通路的另一功能示意图,
[图11]图11是可用于图2至10的微流控通路的电化学传感器的透视示意图,
[图12]图12是说明可以用图11的电化学传感器进行的检测方法的时间图,
[图13]图13(A)表示可用于根据一个实施方式的检测装置的图2至10的微流控通路中的电化学传感器的示意图,图13(B)表示可用图13(A)的电化学传感器执行的用于检测汗液流速的方法,
图14表示根据一个实施方式的具有耗尽功能的检测装置的电化学传感器的示意图,
图15表示根据一个实施方式的耗尽功能的说明性方案,
[图16]图16是说明可以用图14的电化学传感器执行的检测方法的时序图,
[图17]图17示意性地示出了根据一个实施方案的具有五个电极的电化学传感器,
[图18]图18示意性地示出了根据一个实施方案的具有六个电极的电化学传感器,
[图19]图19示意性地示出了进一步包括比色检测设备的多层结构的实施方式,
[图20]图20是根据另一实施方式的具有多个通道的多层结构的展开图,
[图21]图21是可以用于图1的装置的检测装置的功能示意图,
[图22]图22是示出可以用图1的装置实施的方法的步骤图,
[图23]图23是示出可以用图1的装置获得的测量结果的图表。
具体实施方式
图1示出一种检测装置100,该检测装置100设置在人受试者2的皮肤上,例如设置在受试者的背部上,用于对溶解在汗液中的化学物质进行定量测量,包括溶解在汗液中的一氧化氮,以及任选地亚硝酸根离子或过氧化氢。检测装置100可以设置在身体的其他部分,例如颈背、肩、臂或腿。
检测装置100包括微流控部分和将在下面进一步描述的其他功能部分,特别是控制设备40(图21)。
如图2所示,多层结构1采用例如低轮廓外壳的形式,其包括下层3和第二层6,下层3由柔性生物相容性材料(优选为自粘性材料)制成,其可直接置于受试者的皮肤上,第二层6位于下层3的顶部。多层结构1由防水材料例如聚合物制成。
第二层6在其厚度上被挖空,以形成微流控通道9和取样圆顶99,取样圆顶99位于形成在下层3中的开口4上。
参考图3,下层3通过粘合层96粘到皮肤2上。下层3和粘合层96的中心部分包括圆形开口4,该圆形开口4在受试者的皮肤2上界定了调查区97,例如直径为一些毫米到一些厘米。圆形开口4可以采用其他形式,例如椭圆形、三角形、矩形、正方形、多边形或一些其他形式。圆形开口4是入口孔,其允许汗液流98被引导到微流控通道9,特别是用于将汗液带入微流控通道9。汗液流98从受试者的皮肤2穿过圆形开口4到达微流控通道9。
在图3的实施例中,上层7覆盖于第二层6以在其顶部形成微流控通路。因此,微流控通路可以通过第二层6的整个厚度形成,从而使其更容易制造,例如通过切割或蚀刻(engraving)。
亲水收集器元件(未示出),例如纤维体,诸如棉花或无纺材料,可以设置在圆形开口4和圆顶99中。收集器元件的功能是将调查区中产生的汗液带到微流控通路中。
参照图4,多层结构包括:
包括允许汗液通过的入口孔4的下层3,
包括出口孔13的上层7,
位于下层3和上层7之间的中间层6,形成在至少一个中间层6的厚度中并且平行于下层3延伸的微流控通路。
微流控通路由微流控通道9组成,微流控通道9在第一端与入口孔4连通,在第二端与出口孔13连通。因此,来自受试者的皮肤2的汗液流被引导到微流控通道9中,微流控通道9通过毛细作用将汗液从入口孔4引导到出口孔13。
电化学传感器10包括设置在在顶部封闭微流控通道的上层7的内表面上的四个电极。因此,电极位于微流控通道的内部空间中。
作为尺寸示例,入口孔的直径在1mm和15mm之间,微流控通道的长度在0.5cm和5cm之间,宽度在25μm和500μm之间,中间层的厚度在10μm和200μm之间,多层结构的层的宽度在1cm和5cm之间,长度在2cm和15cm之间。
例如,入口孔4具有5mm的直径,微流控通道9具有1.8cm的长度和100μm的宽度,中间层具有小于70μm例如20μm的厚度,并且多层结构的层具有3cm的宽度和9cm的长度。
参见图5,多层结构与图4类似。然而,在该实施例中,出口孔13位于中间层6中,在中间层的一端。检测装置100包括电化学传感器10,其分别包括四个电极;每个电极分别包括彼此面对设置的两部分,第一部分设置在在顶部封闭微流控通道9的上层7的内表面上,第二部分设置在在底部封闭微流控通道的下层3的上表面上。每个电极部分包括由黑色矩形示出的连接器,电极可以通过该连接器电连接。
根据一个实施方式(未示出),检测装置可以包括单个电化学传感器10,该单个电化学传感器10包括设置在底部封闭微流控通道9的下层3的上表面上的四个电极。
图6示出了布置在微流控通道中的四个电极,该微流控通道例如可以是图4和图5中所示的微流控通道9。四个电极是施加的金属(applied metals),设置在顶部封闭微流控通道9的上层7的内表面上。四个电极在微流控通道的纵向方向上连续设置,并且包括:工作电极20,这里以耗尽电极的形式实现,以下将详细描述其操作方式;第二工作电极23;参比电极21和对电极30。电极的高度在1和50纳米(nm)之间,电极之间的间隔在10和10000微米(μm)之间,并且电极的宽度在1和1000μm之间。电极可以由例如铂(Pt)、金(Au)、银(Ag)或氯化银(AgCl)制成。
所述电极的至少一个也可以全部或部分地涂覆聚丁香酚、铂黑或多酚。电极被配置为执行这些动作中的一个或多个:消耗、测量一氧化氮的浓度、测量至少一种其他化学成分的浓度、以及测量汗液流在微流控通道9中的流速。
图7示出了类似于图4的多层结构1,其中第二密封中间层26位于第一中间层6和上层7之间,并且第二密封中间层26在电极处包括开口27,允许电极与在微流控通道9中流通的汗液流接触。密封中间层26还包括中间开口28,该中间开口28与上层7的出口孔13连通,以便能够排出汗液。例如,开口27的形状为矩形,并且具有5mm的长度和200μm的宽度。
参照图8,中间层6包括供给有汗液流的微流控通路8。汗液从下层的入口孔朝向微流控通路8被接收。微流控通路8可以包括一个或多个微流控通道9,具体地,在所示的示例中为四个平行的微流控通道9。然而,微流控通路8可以采用不同的形式;例如,图9表示包括平行微流控通道9的微流控通路8,而图10表示径向分布的四个微流控通道9。微流控通道9例如形成在中间层6的厚度中,并且由隔离部11隔开。每个微流控通道9分别与其他微流控通道隔开,汗液可以在微流控通道9内独立地流通。微流控通道9的数量可以高于或低于这些图中的数量。
每个流体通路(fluidic circuit)9设置有传感器10A、10B、10C或10D。箭头12示出汗液在微流控通道9中的流动方向。微流控通道9优选通过出口孔13终止于保留分析流体的排液容器中,以防止电解的反应产物重新与受试者的皮肤接触。
布置在流体通路(microfluidic circuits)9中用于汗液分析的传感器10A、10B、10C和10D优选地是电化学传感器。电化学传感器的工作原理是部分或全部地电解存在于工作电极和对电极之间的流体通路9中的溶液。这种类型的传感器可以以多种方式生产,特别是以具有毫米级尺寸的小型化方式生产。
现在将参照图8给出电化学传感器的多个实施例的描述。
实施例
实施例1
传感器10A旨在用于检测过氧化氢。因此,其以等于过氧化氢的氧化电势EH2O2的电势差运行。传感器10B旨在用于检测一氧化氮。因此,其以等于一氧化氮的氧化电势ENO的电势差运行。传感器10C旨在用于检测亚硝酸根离子。因此,其以等于亚硝酸根离子的氧化电势ENO2-的电势差运行。
传感器10A、10B、10C同步测量与上述化学物质的电化学氧化相关的法拉第电流的瞬时强度,表示为ioxdn。传感器10A、10B、10C因此允许检测并定量上述化学物质的瞬时浓度。
上述三种化学物质中的每一种都可以借助微电极通过电流测量来检测。后者例如由覆盖有薄层(例如微米尺寸)的铂条构成,薄层是通过水性介质中电化学还原铂盐阴离子Pt(Cl)6 4-而施加的。
这三种化学物质(NO、NO2 -和H2O2)可以通过以下事实来区分,它们在这些电极上的氧化电势明显分开的,按以下顺序发生:EH2O2<ENO<ENO2-。然而,法拉第电流是累加的。因此,在每种化学物质的氧化电势下所测量的电流加到与同该化学物质的氧化和与所有具有较低氧化电势的化学物质的氧化有关的基本电流。
因此,只有物质H2O2可以在氧化电势EH2O2下被氧化。物质H2O2和NO可以在氧化电势ENO下被氧化。这三种物质可以在氧化电势ENO2-下被氧化。由传感器10A至10C测量的电流分别表示为ioxdn(EH2O2)、ioxdn(ENO)和ioxdn(ENO2-),因此满足如下等式:
ioxdn(EH2O2)=a1 iH2O2
ioxdn(ENO)=a2 iH2O2+a3 iNO
ioxdn(ENO2-)=a4 iH2O2+a5 iNO+a6 iNO2-
其中系数a1至a6表示传感器的校准常数,其可以通过实验测量。
因此,通过在电子电路上容易实现的减法,获得以下结果:
iH2O2=(1/a1)ioxdn(EH2O2)
iNO=(1/a3)ioxdn(ENO)-(a2/a1).(1/a3)ioxdn(EH2O2)
iNO2-=(1/a6)ioxdn(ENO2-)-(a4/a6)iH2O2–(a5/a6)iNO
在任何时间t,每种化学物质S的氧化法拉第电流的瞬时强度iS(t)与其在位于检测它的电极上方的流体体积中的浓度CS(t)成比例。比例因子取决于表示为γ的形状因子,其为传感器几何形状的函数,还取决于每摩尔化学物质消耗的法拉第常数,表示为nS,即:
nH2O2=nNO2-=2并且nNO=1
需要注意,F表示法拉第,即96500库仑,一摩尔电子所带电荷的值。
形状因子γ是由电化学传感器的几何形状强加的常数因子,其可以在理论上进行评估,并且可以通过校准进行实验性测量。为简单起见,认为如下三个传感器10A至10C具有相同的几何形状,因此所有传感器的形状因子γ相同。
结果是化学物质的浓度可以由传感器10A至10C测量的电流借助如下表达式获得,在所述表达式中定义了时间变量t:
CH2O2(t)=ioxdn(EH2O2,t)/(2Fγ)
CNO(t)=[ioxdn(ENO,t)-ioxdn(EH2O2,t)]/(Fγ)
CNO2-(t)=[ioxdn(ENO2-,t)-ioxdn(ENO,t)]/(2Fγ)
在实施例1中,三个传感器10A至10C因此可以并行操作,每个传感器具有恒定的氧化电势,即分别为EH2O2、ENO和ENO2-。
在可变的实施方式中,仅检测NO和NO2 -。当H2O2的测量结果不显著并且不影响预期目标的结果时,该实施方式特别有利。然后认为上述浓度CH2O2(t)一致为零,即CH2O2(t)=0。因此简化方程组。
实施例2
在实施例2中,使用单个微流控通道9和单个传感器10A;其他的可以省略。
在这种情况下,传感器10A顺序运行以在三个连续步骤期间检测上述化学物质。氧化电势因此在分别等于上述三个氧化电势的三个恒定电势阶段之间切换,例如按照EH2O2→ENO→ENO2-→EH2O2→ENO→ENO2-→等的顺序周期性地切换。
在这种情况下,每个氧化电势的维持时间与工作电极的时间常数相比非常长,例如,对于微流通道中采用的微电极,该时间常数为几毫秒,并且电流的测量在每个恒定电势阶段结束时实施。
其余测量信号可以使用与实施例1中相同的等式进行处理。
实施例3
因为一氧化氮是一种既亲水又亲油的小分子,其可以容易地通过有机聚合物的薄层,这与另两种物质H2O2和NO2 -不同。因此,其可借助由这种类型的层保护的电化学传感器隔离地检测,例如使用由镀铂的铂制成的工作电极,该镀铂的铂涂覆有通过电聚合施加的聚丁香酚(4-烯丙基-2-甲氧基苯酚)薄层。
在实施例3中,传感器10D的工作电极因此由层涂覆,该层由数字19示意性地表示。因此可以独立于化学物质H2O2和NO2 -根据以下表达式测量一氧化氮的瞬时浓度:
CNO(t)=[ioxdn(ENO,t)]丁香酚/(Fγ).
这里,ioxdn(ENO,t)]丁香酚是指传感器10D测量的电流。
可以省去其他传感器10A至10C和其他微流控通道9。因此,当只需要NO的浓度时,该方法可以有利地在单个传感器的情况下使用。
实施例4
在这种情况下,实施例3的传感器10D与实施例1的传感器10A至10C或者与实施例2的传感器10A合并。这种配置可用于获得独立于溶解的一氧化氮的浓度的两个测量结果,从而检查测量值的一致性,特别是通过验证传感器不存在漂移,所述漂移例如与电极之一表面的部分钝化有关。
在这种情况下,电化学电子控制设备40(图21)优选地配置为比较一氧化氮浓度的两个测量值并且当比较结果满足预定标准时发出警报,例如如果它超过预定阈值时发出警报。
在上述实施例1至4中,所测量的瞬时法拉第电流可用于测量分析溶液中化学物质的浓度。因此,在静态系统中,电流强度足以证明检测到的物质的产生。
然而,当检测装置100应用于本质上是动态的生理系统时,还期望能够获得例如在运动测试期间或医学监测期间心血管系统产生每种化学物质的定量动态。在动态条件下,为了获得在短时间内(表示为Δt(t))产生的化学物质的瞬时量,表示为ΔQ(t),希望同时知晓化学物质的平均浓度CS(t)和所分析流体的化学物质及体积流速,即:
d(t)=(ΔV/Δt)
其中,ΔV表示在时间间隔Δt期间扫描的体积。因此,化学物质S在时间t的生产流强度(表示为PS(t))由下式给出:
PS(t)=[ΔQ/Δt](t)=CS(t).d(t)
其中平均浓度CS(t)获自在时间t与t+Δt之间测量的电化学氧化电流的平均强度。
在所设想的动态应用的上下文中,因此期望检测装置100在监测随时间推移患者生理状态所期望的精度所需的同时和每个时间t(例如每分钟一次)测量与所监测的一种或多种化学物质的电化学氧化相关的法拉第电流的平均强度iav(t)和相应流体通路中时间t时汗液的体积流速d(t)的值。
图11示出了能够以集成方式满足这种双重要求的电化学传感器10的一个实施方式。该电化学传感器10包括至少一对工作电极20、23。这种类型的带状微电极可以由镀铂(铂黑)的铂制成,其可以覆盖或不覆盖微米尺寸的电聚合丁香酚层。这种类型的带状微电极可以通过微加工例如通过CVD和/或光刻来植入。该条状微电极或这些条状微电极可用于电化学氧化所选择的化学物质。
图11的流体通路9进一步配备有参比电极21,该参比电极21例如以Ag/AgCl微带的形式生产并放置在工作电极对20、23的上游。最后,该流体通路9配备有由镀铂的铂制成的对电极30,该镀铂的铂放置在工作电极对20、23的下游。尽管有图11的功能性示意图,对电极30的表面实际上是其他电极的两到三倍大。
具有电极20、21、23、30的整个微流控通道9浸在汗液层中,未示出,因此构成具有四个电极的微流电化学电池。电极20、21、23、30中的每一个通过与汗液绝缘的电触点连接至电化学电子控制设备40(图21)。
电化学传感器10的该实施方式可以用在一个或更多个前述微流控通路9中。
为了测量体积流速d(t),电化学传感器10必须包括工作电极对20、23。在此描述的解决方案简单且易于工业化,因为其没有移动部件并且其没有声称是流体动力学的。其不需要任何旨在调节流体流速的干预措施,但适用于任何合理的生理流速。
两个工作电极例如两个镀铂的铂条可以用作工作微电极,是电独立的,并且沿微流控通路9中的流体分析路径以距离L间隔开。两个工作电极20和23例如安装在线性通道的底部,其截面具有恒定的面积A。
根据图12所示的方法使用位于下游的工作电极23,该方法包括两个步骤。曲线81表示施加到工作电极20的电势作为时间的函数。曲线82表示施加到工作电极23的电势作为时间的函数。在曲线81和82上指示为“0”的电势实际上表示相应电极的断开(开路)。曲线83表示在工作电极20处测量的法拉第电流作为时间的函数。曲线84表示在工作电极23处测量的法拉第电流作为时间的函数。
在时间t0之前的一段时间内实施的第一步骤期间,施加到工作电极20的电势Eoxdn足以允许一个或多个目标化学物质氧化,而下游工作电极23断开。然后可以使用定位在上游的工作电极20来连续记录瞬时电化学电流ioxdn(t),然后进行如上指出的任何计算,然后指示所分析流体中一种或多种目标化学物质的浓度C(t)。
在从时间t0开始的一定时间范围内实施的第二步骤期间,工作电极20断开,电势Eoxdn被施加至下游工作电极23。
在时间t0,通过工作电极23上方的汗液流在其通过位于上游的工作电极20上方的过程中已经被电解(完全地或部分地),其方式使得目标化学物质的浓度在此处为零,或在至少比其进入电化学传感器之前低得多。由工作电极23检测到的电流强度ioxdn(图表84)因此为零(或至少远低于在时间t0之前在工作电极20处检测到的电流ioxdn)。
在时间t0+Δt,工作电极23开始分析非电解溶液,其检测到的电流强度ioxdn变为与时间t0之前工作电极20检测到的电流强度相同的数量级。电流的增长(由图12中的一个步骤示意性表示)由专用电子电路检测。持续时间Δt是这种生长与工作电极20断开时刻t0之间的延迟,表示汗液流在两个工作电极20与23之间传输所需的时间。持续时间Δt由图12底部的双头箭头表示。为了简化表示,在图12中假设当连接工作电极20时目标化学物质的电解完成。当这种电解只是部分电解时,同样的测量原理是适用的。
因此,流速v(t)和速率d(t)可以按照如下估算:
v(t)=L/Δt
d(t)=A.v(t)
施加到工作电极23的电势Eoxdn足以使一种或多种目标化学物质氧化,而工作电极20是断开的。因此,浓度的测量可以任选地使用工作电极23持续一段时间。第二步骤以在时间t1断开工作电极23而结束。然后可以重新连接工作电极20,并且该方法可以根据需要重复多次,以在连续时间评估流速d(t)。
两个工作电极20和23之间的距离L优选地足够小,例如约1mm,以使患者的生理响应变化在周期Δt内可以忽略不计。
第二种测量汗液流的体积流量的方法如图13所示。与上述解释相反,此处的测量原理是检测化合物(例如一氧化氮)的测量电流下降。图13A示意性地示出了根据一个实施方式设置在微流控通道9中的四个电极的组。电极在微流控通道9的纵向方向上连续布置,电极布置如下:参比电极21,其布置在上游并首先接收汗液流98;第一和第二工作电极20、23,由双头箭头表示的距离g间隔开;和对电极30。测量原理如图13(B)所示,包括同时连接和极化两个工作电极20、23,然后监测位于微流控通道9下游的第二个工作电极23的电流随时间的变化。从极化开始(t=0时),两个工作电极20、23氧化相同的物质。第一上游工作电极20引起这些物质的耗尽,并且在持续时间dt之后,引起位于下游的第二工作电极23的电流降低。dt是包括被第一工作电极20氧化的物质的耗尽区通过对流到达第二电极23所需的时间。因此,观察到第一工作电极20和第二工作电极23在t=0时同时极化之后,位于下游的第二工作电极23的电流在持续时间dt内减小。例如,图13(B)中的持续时间dt估计为5秒。
因此,流的线性速率v通过简单的关系式v=g/dt获得。
该原理可以与下面参照图14至16描述的耗尽函数结合使用。
图14显示了包含电化学传感器的微流控通路,该传感器包含沿微流控通道9的纵向方法连续设置的四个电极。耗尽电极20位于工作电极23的上游,用于耗尽下游检测不期望的干扰物质。通过耗尽电极20的极化,干扰化学物质被选择性地氧化。耗尽电极20是宽的,以便优化耗尽并去除几乎所有的一种或多种干扰物质,例如去除过氧化氢H2O2。感兴趣的化学物质将被位于下游的工作电极20氧化。这种类型的配置可用于耗尽一种或多种氧化电位低于一氧化氮的氧化电位的干扰化学物质,并用于改善化合物(例如一氧化氮)的浓度的测量。对电极30和参比电极20对于控制电化学传感器的测量区域中的电势和循环电流是必需的。
在配备有该耗尽电极20的微流控通道9中,可以直接获得一氧化氮的浓度,而不需要求解上面进一步给出的线性方程组。
在其中期望在微流控通道9中获得NO2 -浓度的测量的可变实施方案中,耗尽电极20可以被配置用于去除一氧化氮。
图15显示了使用图14所示传感器耗尽过氧化氢的实例。未显示参比电极和对电极。耗尽电极20和工作电极23在恒定的汗液流速条件下彼此独立地极化。通过微流控通道9中的箭头表示汗液流的方向。耗尽电极20相对于工作电极23非常大,例如大八倍,以便通过氧化去除上游的所有干扰物质,这里是过氧化氢(H2O2)。需要测量浓度的化学物质(此处为一氧化氮)不会被耗尽电极20氧化。一氧化氮将在下游被的工作电极23氧化。因此,耗尽电极20和工作电极23被极化至EDE<EWE的电势,从而获得一氧化氮的选择性检测。
如上所述,例如,可以经由进行耗尽的工作电极20和用于氧化一氧化氮的工作电极23来测量汗液流的流速。图16示出了根据类似于图13A和B中所述的方法的汗液流98的流速的测量。因此,耗尽电极20和工作电极23被连接并同时极化,其中耗尽电极20氧化不期望被检测的化学物质,例如过氧化氢,工作电极23氧化一氧化氮。因此,在第一周期中,工作电极23将检测一氧化氮NO以及过氧化氢,因为位于耗尽电极20和工作电极23之间的汗液体积将不会被耗尽电极20耗尽。在第二周期中,耗尽电极20导致耗尽过氧化氢,从而以类似于图13所述的方式,在持续时间dt之后,引起工作电极23的电流降低。在该实施方式中,工作电极23的电流降低,但不变为零或不几乎为零,因为在耗尽之后,工作电极23选择性地检测一氧化氮。
上述用于流速测量的方法可以在所有平行的微流控通道中同时使用。但是,如果这些通路以类似的方式配置和供电,则对流速进行一次测量可能就足够了。在这种情况下,可以在单个微流控通道9中采用上述速率测量方法。此外,这种速率测量方法可以与各种实施例的传感器相结合。
参考图18和19,描述了使用大量电极的电化学传感器。
图17至19所示的电极可设置在在顶部封闭所述微流控通道的上层的内表面上和/或设置在在底部封闭所述微流控通道的所述下层的上表面上。示意图没有区分不同的层。
图17表示根据一个实施方式的电极配置,其中电化学传感器在图17中从左至右包括参比电极21、耗尽电极20、第一工作电极23、第二工作电极24和对电极30。使用该配制,可以按照以下顺序进行:
通过将耗尽电极20极化到用于氧化过氧化氢的电位,耗尽不期望的化学物质,诸如过氧化氢;
通过氧化电位大于过氧化氢的氧化电位的第一工作电极23氧化一氧化氮;
通过氧化电位大于过氧化氢的氧化电位并且也大于一氧化氮的氧化电位的第二工作电极24氧化亚硝酸盐;以及通过第一工作电极23和第二工作电极24之间的延迟测量汗液流的流速。流测量也可以通过耗尽电极20和第一工作电极23之间的延迟来进行。
图18示出了与前面的图类似的实施方式。该实施例的不同之处在于,电化学传感器包括位于第二工作电极24和对电极30之间的第三工作电极25。在第二工作电极24和第三工作电极25之间测量汗液流98的流速。通过将电极24和25间隔开,换句话说,通过将电极25和30进一步移向通道9的末端,可以改善对汗液流98的流速测量的分辨率。
图19表示可变的实施方式,其中检测装置包括微流控通路8,该通路包括两个平行的微流控通道9和109。第一微流控通道9包括电化学传感器。此处公开的电化学传感器组可集成在第一微流控通道9中。第二微流控通道109包括比色检测设备18。比色检测设备18包括亲水性微孔膜。亲水性微孔膜包括至少一种能够与待检测的化学物质反应的化学试剂,所述待检测的化学物质例如亚硝酸根离子、过氧化氢、过氧亚硝酸根、二氧化硫、硫化氢、一氧化氮、一氧化碳和次氯酸。随着待检测的化学物质在浸渍有试剂的多孔体中累积,试剂会变色,并且其特定颜色的强度增加。可以检测颜色的强度,以提供溶解在汗液流中的化学物质的量的定量测量。例如,使用的试剂是格里斯试剂,通过提供红色指示剂来检测亚硝酸根离子。
根据图20所示的可变的实施方式,比色检测设备18放置在微流控通道9的出口处,与电化学传感器10串联。为此,图20显示了与图4相同的多层结构1。由于比色检测设备18设置在电化学传感器的下游,其接收已被电化学传感器10电解的溶液。比色测量是可能的,然而,前提是用于检测的物质基本上没有受到电化学传感器10操作的不利影响。
上述用于检测浓度和流速的方法可以在电子控制设备40的辅助下以自动化方式实施,该电子控制设备40优选地集成到检测装置100中。
参考图21,现在描述了可以集成到检测装置100中的电子控制设备40的实施方式,例如以电子电路板的形式。
所述或每个电化学传感器10都连接至模数转换器14,模数转换器14又为处理器15供电。处理器15例如被编程为执行用于检测上述浓度和流速的方法。
能量源16,例如电池为电子控制设备40供电。还可以提供可以是有线或无线的通信模块17,以对一种或每种目标化学物质材料量的浓度、流速和/或定量材料流的测量结果与存储或后处理装置进行通信。
图22示出在一个实施方式中可以由处理器15执行的方法。
在步骤31中,化学物质S的瞬时浓度Cs(t)由电化学测量确定。
在步骤32中,确定相应流体通路中的体积速率d(t)。
在步骤33中,根据Cs(t)和d(t)确定所考虑的化学物质的定量材料流,例如:
PS(t)=CS(t).d(t)
图23是示出定量材料流的测量信号作为时间的函数的图,其可以利用检测装置100获得,例如在对受试者针对物质NO实施的运动测试期间。
电子控制设备40任选地包括其他功能模块,例如用于检测受试者的方位和移动以及受试者的活动水平的回转仪模块和/或加速度计模块,以及用于测量受试者表皮的温度的温度传感器。为了温度与血管扩张之间的相关性,了解皮肤的温度是有用的。
检测装置100的某些元件、特别是电子控制设备40可以使用物理和/或软件组件以不同形式、以单一或分布式方式生产。可以使用的物理组件是专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)或微处理器。软件组件可以用各种编程语言例如C、C++、Java或VHDL编写。此列表并不详尽。
尽管已结合若干特定实施方式对本发明进行了描述,但显然本发明不以任何方式限制于这些特定实施方式,并且如果它们落入本发明的范围内,则涵盖所描述的装置的所有等效技术及其组合。例如,所描述的检测装置可以包括附加的微流控通道或不同的电化学传感器和/或包括不同数量电极的传感器。
动词“组成”、“包含”或“包括”及其词形变化的使用不排除存在权利要求中定义的要素或步骤以外的其他要素或其他步骤。
在权利要求中,括号中的参考符号均不应被解释为限制权利要求。
Claims (25)
1.一种用于放置在人或动物受试者表皮的调查区(97)上的检测装置,用于至少检测溶解在汗液中的一氧化氮,所述检测装置(100)包括:
限定微流控通路(8)的结构,所述结构包括允许来自所述表皮的汗液通过的入口孔(4),所述微流控通路(8)包括用于引导汗液流(98)的至少一个微流控通道(9),所述微流控通道(9)与所述入口孔(4)连通,
至少一个电化学传感器(10),其被配置为产生至少一个信号,所述信号表示溶解在所述微流控通道(9)中的所述汗液流(98)中的一氧化氮的浓度,
其特征在于,所述电化学传感器(10)包括在所述微流控通道(9)的纵向方向上连续设置的至少四个电极,所述至少四个电极包括参比电极(21)、至少两个工作电极(20,23)和对电极(30),
并且所述电化学传感器还被配置为执行选自以下中的至少一个附加操作:
耗尽在所述微流控通道(9)中的汗液流中的化学物质,所述化学物质的氧化电位低于一氧化氮的氧化电位,以及
产生表示在所述微流控通道(9)中的汗液流的流速的信号。
2.如权利要求1所述的检测装置,其中,所述结构是多层结构(1),所述多层结构包括下层(3)和在所述下层(3)顶上的至少一层,所述微流控通路(8)平行于所述下层(3)延伸,并且所述下层(3)包括所述入口孔(4)。
3.如权利要求2所述的检测装置,其中,所述多层结构(1)包括上层(7)和位于所述下层(3)和所述上层(7)之间的至少一个中间层(6),所述微流控通路(8)形成在所述至少一个中间层(6)的厚度中。
4.如权利要求3所述的检测装置,其中,所述至少一个中间层包括第一中间层(6)和位于所述第一中间层(6)和所述上层(7)之间的第二密封中间层(26),所述第二密封中间层(26)在所述电极处包括的开口(28)。
5.如权利要求2至4中任一项所述的检测装置,其中,所述多层结构(1)包括上层(7)和横穿所述上层(7)的出口孔(13),其中,所述至少一个微流控通道(9)与所述出口孔(13)连通。
6.如权利要求3至5中任一项所述的检测装置,其中,所述至少四个电极设置在在顶部封闭所述微流控通道(9)的所述上层(7)的内表面上;和/或设置在在底部封闭所述微流控通道(9)的所述下层(3)的上表面上。
7.如权利要求1至6中任一项所述的检测装置,其中,在所述流(98)的方向上,所述至少四个电极依次包括耗尽电极形式的第一工作电极(20)、用于测量一氧化氮浓度的第二工作电极(23)和对电极,所述参比电极(21)放置在紧邻所述第一工作电极(20)的上游位置或紧邻所述第二工作电极(23)的下游位置。
8.如前述权利要求中任一项所述的检测装置,其中,在所述流(98)方向上,所述至少四个电极依次包括用于测量一氧化氮浓度的第一工作电极(20)、用于测量一氧化氮浓度的第二工作电极(23)和对电极,所述参比电极(21)被放置在紧邻所述第一工作电极(20)的上游位置或紧邻所述第二工作电极(23)的下游位置。
9.如权利要求7或8所述的检测装置,其中,所述电化学传感器(10)被配置为通过测量所述第一工作电极(20)中的电流变化和所述第二工作电极(23)中的电流变化之间的延迟(Δt)来产生所述表示流速的信号。
10.如前述权利要求中任一项所述的检测装置,其中,所述电化学传感器(10)被配置为基于表示一氧化氮浓度的信号和表示所述汗液流(98)的流速的信号来产生表示所述调查区(97)中一氧化氮瞬时产生的信号。
11.如前述权利要求中任一项所述的检测装置,其中,所述电化学传感器(10)被配置为通过在所述工作电极(20、23)的至少一个和所述对电极(30)之间的电学测量,特别是电流测量,产生表示一氧化氮浓度的信号。
12.如前述权利要求中任一项所述的检测装置,其中,所述电化学传感器(10)被配置为将所述工作电极(20,23)的至少一个极化至用于氧化一氧化氮的电势。
13.如前述权利要求中任一项所述的检测装置,其中,所述电化学传感器(10)被配置为产生表示溶解在汗液中的下列化合物中的至少一种在所述汗液流中的浓度的信号:亚硝酸根离子、过氧化氢和过氧亚硝酸根。
14.如前述权利要求中任一项所述的检测装置,其中,所述电化学传感器(10)包括在所述第一或第二工作电极(20、23)和对电极之间的用于测量所述化合物的第三工作电极(25)。
15.如前述权利要求中任一项所述的检测装置,包括连接到所述电化学传感器(10)下游的通道(9)的比色检测设备(18),所述比色检测设备(18)包括亲水性多孔体,所述亲水性多孔体浸渍有能够与溶解在汗液中的以下化合物之一反应的化学试剂:亚硝酸根离子、过氧化氢、过氧亚硝酸根、二氧化硫、硫化氢、一氧化氮、一氧化碳和次氯酸,以便提供指示所述汗液流(98)中所述化合物的量的颜色指示剂。
16.如权利要求15所述的检测装置,其中,所述化学试剂包括能够与溶解在所述汗液流(98)中的亚硝酸根离子反应的格里斯试剂。
17.如结合权利要求5的权利要求15或16中任一所述的检测设备,其中所述比色检测装置(18)设置在所述出口孔(13)中。
18.如前述权利要求中任一项所述的检测装置,其中,所述电化学传感器(10)被配置为在确定的时间期间以周期性循环将所述工作电极(20、23、25)的至少一个极化。
19.根据前述权利要求中任一项所述的检测装置,其中,所述微流控通路(8)包括多个微流控通道(9),所述多个微流控通道(9)各自引导汗液流,所述多个微流控通道(9)彼此派生地连接到所述入口孔(4)。
20.根据前述权利要求中任一项所述的检测装置,其中,所述多个微流控通道(9)包括附加微流控通道(9),所述附加微流控通道包括电化学传感器(10),所述电化学传感器(10)包括在所述附加微流控通道(9)的纵向方向上连续设置的至少三个电极,所述至少三个电极包括参比电极(21)、对电极(30)和至少一个工作电极(20、23、25),所述附加电化学传感器(10)被配置为将所述电极极化至用于氧化选自亚硝酸根离子、过氧化氢和过氧亚硝酸根的化合物的电势,并被配置为产生代表溶解在所述附加微流控通道(9)的汗液流中的所述化合物的浓度的至少一个信号。
21.根据权利要求19或20所述的检测装置,其中,所述多个微流控通道包括附加的微流控通道(109),所述附加的微流控通道(109)包括比色检测设备(18),所述比色检测设备(18)包括亲水性多孔体,该亲水性多孔体浸渍有能够与以下化合物之一反应的化学试剂:亚硝酸根离子、过氧化氢、过氧亚硝酸根、二氧化硫、硫化氢、一氧化氮、一氧化碳和次氯酸,以便提供指示溶解在所述附加微流控通道(109)中的汗液流中所述化合物的浓度或量的颜色指示剂。
22.如权利要求21所述的检测装置,其中,所述附加通道(109)包括连接到所述入口孔(4)的计时采样系统,所述计时采样系统包括被配置为顺序地填充汗液的多个腔室,并且其中多个比色检测设备(18)被设置在所述腔室中,每个比色检测设备(18)包括能够与化合物反应的化学试剂,使得设置在所述腔室中的比色检测装置提供指示在所述附加微流控通道(109)的汗液流中所述化合物的累积量的颜色指示剂。
23.如权利要求15至17和21至22中任一项所述的检测装置,包括光学传感器,所述光学传感器被配置为产生表示所述化学试剂在可见光谱或紫外光谱中的颜色强度的测量信号。
24.如前述权利要求中任一项所述的检测装置,包括通信设备(17),所述通信设备(17)被配置为将由所述检测装置(100)产生的一个或多个测量信号传输到存储或后处理装置。
25.一种便携式设备,包括如权利要求1至24中任一项所述的检测装置(100),所述便携式设备以以下形式实现:手表、电话、织物、头带、衣服或内衣。
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