CN117926073A - 一种生物固定人工关节及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种生物固定人工关节及其制备方法，涉及医用金属材料及其医疗器械领域，所述人工关节采用含铜医用钛合金制备，其化学成分为重量百分比：Al：4.5～7.5％；V：3.0～5.0％；Cu：3.5～6.5％，Ti：余量，通过独特的材料配方及制备工艺，结合人工关节的粗糙表面多孔设计，在雌激素分泌不足或缺失造成的骨质疏松模型中，提供显著强于普通材料的固定效果，从而获得良好的初期稳定性和长期稳定性，同时，所述生物固定人工关节可抑制耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌在其表面形成细菌生物膜，以降低极其麻烦且费用高昂的翻修手术的发生概率。
Description
技术领域
本发明涉及医用金属材料及其医疗器械领域，具体为一种生物固定人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节及其制备方法。
背景技术
退行性骨关节病又称骨关节炎、退行性关节炎或老年性关节炎，是一种退行性病变，系由于增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关节畸形等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生。
研究发现，不幸的是，骨关节炎是每个人都会得的疾病，用尽废退，区别只是或早或晚，或轻或重而已。本病多见于中老年人群，好发于负重关节及活动量较多的关节。过度负重或过度使用这些关节，均会促进退行性变化的发生。临床表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等。目前，人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节置换手术已经成为治疗上述关节疾病的有效手段。
但是，本申请的发明人在长期的研发过程中发现，针对患有上述关节疾病的病患，当其需要行人工关节置换手术时，有相当比例的病患是较为年长的女性，而年长女性患者中，又有极高的比例，患有雌激素分泌不足或缺失而引起的骨质疏松，对于骨质疏松病患来说，植入物能否取得良好的生物固定，是临床上的难点和痛点。尤其是对于承担大部分受力的人工关节，需要建立牢固的骨-假体接触界面，为假体提供足够的支撑而获得满意的手术效果。对于这些由于雌激素分泌不足或缺失而引起的骨质疏松的病患，就如同在豆腐上固定钢盔，若生物固定的人工关节很难取得良好的初期稳定性，则假体的长期稳定性必然堪忧，此外，若患者体内植入物表面形成耐甲氧西林金黄色葡萄球菌形成的细菌生物膜，极易造成持续的感染，而由于该菌种耐甲氧西林的特性，导致抗生素等现有药物难以干预或治疗此类感染，感染的恶化最终造成植入物松动，重则会导致假体失效，引发极其麻烦且费用高昂的再次翻修手术。
因此，亟待发展出一种针对骨质疏松病患且可抑制耐药细菌生物膜的生物固定人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物固定人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节及其制备方法，通过独特的材料配方及制备工艺，结合人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节的粗糙表面多孔设计，在雌激素分泌不足或缺失造成的骨质疏松模型中，提供显著强于普通材料的固定效果，从而获得良好的初期稳定性和长期稳定性，同时，所述生物固定人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节可抑制耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌在其表面形成细菌生物膜，以降低极其麻烦且费用高昂的翻修手术的发生概率。
本发明技术方案如下：
一种生物固定人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节，所述人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节采用含铜医用钛合金制备，其化学成分为重量百分比：Al：4.5～7.5％；V：3.0～5.0％；Cu：3.5～6.5％，Ti：余量；所述人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节与人体原生骨接触的表面设置有粗糙多孔结构；
所述人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节的制备方法为：
(1)熔炼合金铸锭：将原材料海绵钛、TiCu中间合金、A1V中间合金、铝豆和铝网按重量百分比的如下成分进行配料：Al：4.5～7.5％；V：3.0～5.0％；Cu：3.5～6.5％，Ti：余量；将铝网做成容器，用海绵钛、TiCu中间合金、AlV中间合金和铝豆进行填充，用电极模具压制成熔炼电极，再熔炼成合金铸锭；利用真空自耗炉熔炼；
(2)制备钛合金方棒：将合金铸锭加热至950～1150℃，保温4～8小时，锻造总锻比为4～8，锻造成的板坯沿轴向切割成方棒，再次加热至900～950℃，保温0.5～1小时，水冷；
(3)制备粗坯：根据尺寸需求，通过减材加工，得到符合要求的人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节粗坯；
(4)氧化退火处理：粗坯的氧化退火温度为600～700℃，保温1～1.5小时，空冷；
(5)半精加工：根据尺寸要求，通过机加工，得到符合要求的人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节半成品；
(6)精加工：根据尺寸要求，在人工关节半成品表面通过烧结造孔处理设置粗糙多孔结构的氮化硅陶瓷涂层，得到人工关节成品；该粗糙多孔结构的氮化硅陶瓷涂层，其厚度为100～2000微米，平均孔隙率为30％～70％、平均孔径为100～1000微米、平均孔隙截距为500～1500微米。
作为优选的技术方案，所述合金铸锭中钒和铜元素含量为：V：4.0～4.5wt.％，Cu：4.0～6.0wt.％。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述铝网使用多层高纯铝网，层数为2～8层。优选地，将铝网卷成两个底部直径不等的圆筒状的铝网桶，两个铝网桶套在一起，两个铝网桶之间的空间填充TiCu中间合金，铝网桶内部填充铝豆、海绵钛和AlV中间合金的混合物。
作为优选的技术方案，步骤(2)中，所述水冷的冷却水温度为12～22℃，冷却水喷嘴数量2～6个，水流速1.2m/s～2.2m/s。
采用上述方法制备得到的针对骨质疏松患者且可抑制耐药细菌生物膜的生物固定人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节，所述人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节与人体原生骨接触的表面设置有若干凸起或若干不同方向的通孔，以便于直接地，或间接地通过连接物，与人体原生骨形成更好的连接与固定。
本发明的有益效果为：
(1)本发明针对雌激素分泌不足或缺失造成的骨质疏松的病患，通过独特的材料配方及制备工艺，结合人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节的粗糙表面多孔设计，提供显著强于普通材料的固定效果，从而获得良好的初期稳定性和长期稳定性，同时，所述生物固定人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节可抑制耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌在其表面形成细菌生物膜，以降低极其麻烦且费用高昂的翻修手术的发生概率；
(2)该生物固定人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节，所需设备及加工工艺成熟稳定，可以满足批量生产的要求。
附图说明
图1为双层高纯铝网示意图。
图2为人工肩关节示意图。
图3为人工肘关节示意图。
图4为人工腕关节示意图。
图5为人工髋关节示意图。
图6为人工膝关节示意图。
图7为人工踝关节示意图。
图8为人工指关节示意图。
具体实施方式
下面将通过几组具体实施例和对比例来对本申请进行说明、解释，但不应用来限制本申请的范围。
原料：
0级海绵钛(99.8％)，购自金达钛业有限公司。
TiCu中间合金(成分wt％：50％Ti、50％Cu)、AlV中间合金(成分wt％：40％Al、60％V)，购自北京兴荣源金属材料有限公司。
高纯铝豆(99.9％)，购自东方高新金属材料有限公司。
高纯铝网(99.9％)，购自东方高新金属材料有限公司。
实施例所用钛合金原材料均为0级海绵钛、TiCu中间合金、AlV中间合金、高纯铝豆，压制熔炼电极时使用双层高纯铝网作为容器(如图1所示)，铝网中间填充TiCu中间合金，铝网桶内部填充铝豆、海绵钛和AlV中间合金的混合物，用电极模具压制成熔炼电极，压制后的电极熔炼成合金铸锭。将合金铸锭加热至975℃，保温4小时，锻造总锻比为6，锻造成的板坯沿轴向切割成方棒，再次加热至950℃，保温1小时，水冷至室温。根据尺寸需求，通过模锻加工，得到符合要求的人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节粗坯。粗坯的氧化退火温度为650℃，保温1小时，空冷至室温。根据尺寸要求，通过机加工，得到符合要求的人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节半成品。根据尺寸要求，在人工关节半成品表面通过烧结造孔处理设置粗糙多孔结构的氮化硅陶瓷涂层，得到人工(肩-肘-腕-髋-膝-踝-指)关节成品；该粗糙多孔结构的氮化硅陶瓷涂层，其厚度为100～2000微米，平均孔隙率为30％～70％、平均孔径为100～1000微米、平均孔隙截距为500～1500微米。
各实施例和对比例所用钛合金元素配比请见表1。
表1实施例和对比例所用钛合金成分(wt.％)
| Al | V | Cu | Ti | |
| 实施例1 | 4.5 | 3.0 | 3.5 | 余量 |
| 实施例2 | 5.5 | 3.5 | 4.5 | 余量 |
| 实施例3 | 6.5 | 4.0 | 5.5 | 余量 |
| 实施例4 | 7.5 | 5.0 | 6.5 | 余量 |
| 对比例1 | 4.5 | 3.0 | 0 | 余量 |
| 对比例2 | 5.5 | 3.5 | 0.5 | 余量 |
| 对比例3 | 6.5 | 4.0 | 1.0 | 余量 |
| 对比例4 | 7.5 | 5.0 | 1.5 | 余量 |
体外共培养试验：
将耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌种接种于营养琼脂培养基(NA)斜面上，在(37±1)℃下培养24h后，在0℃～5℃下保藏(不得超过1个月)，作为斜面保藏菌。
将斜面保藏菌转接到平板营养琼脂培养基上，在(37±1)℃下培养24h，每天转接1次，不超过2周。试验时应采用连续转接2次后的新鲜细菌培养物(24h内转接的)。
用接种环从培养基上取少量(刮1-2环)新鲜细菌，加入培养液中，并依次做10倍递增稀释液，用细胞计数板计数，选择菌液浓度为5.0×105cfu/ml～10.0×105cfu/ml的稀释液作为试验用菌液。
准备15个φ90mm的灭菌平皿，在平皿底部铺上5-6张φ90mm的无菌滤纸，倒入适量无菌纯化水使滤纸充分吸水。以无菌镊子按压滤纸无大量水析出为宜。
取15张φ0.24μm×50mm的无菌滤膜覆盖在各平皿的无菌滤纸上，使其平整铺开。取试验用菌液0.2ml滴在φ0.24μm×50mm的无菌滤膜上。
用灭菌镊子夹起阴性对照TC4合金样品(A)、空白对照医用高密度聚乙烯样品(B)、供试样品(C)，每个样品做5个平行，覆盖在φ0.24μm×50mm的无菌滤膜上，使菌液均匀接触样品，置于(37±1)℃条件下培养24h。
取出培养24h的样品，分别加入洗脱液20ml，反复洗样品A、样品B、样品C及覆盖膜(最好用镊子夹起薄膜冲洗)，充分摇匀。用灭菌枪头吸取1ml洗脱液原液移入无菌培养皿中，及时将冷却至46℃营养琼脂培养基注入培养皿约15ml，并转动培养皿使混合均匀。重复铺平板操作2次，得到洗脱原液培养皿2个。另取1ml洗脱液原液，沿管壁徐徐注入含有9ml灭菌生理盐水的试管内(注意枪头尖端不要触及管内稀释液)，振摇试管，混合均匀，做成1∶10的洗脱稀释液。
取1∶10洗脱稀释液1ml移入无菌培养皿中，及时将冷却至46℃营养琼脂培养基注入培养皿约15ml，并转动培养皿使混合均匀。重复铺平板操作2次，得到1∶10洗脱稀释液培养皿2个。取1∶10洗脱稀释液1ml，沿管壁徐徐注入含有9ml灭菌生理盐水的试管内(注意枪头尖端不要触及管内稀释液)，振摇试管，混合均匀，做成1：100的洗脱稀释液。
取1∶100洗脱稀释液1ml移入无菌培养皿中，及时将冷却至46℃营养琼脂培养基注入培养皿约15ml，并转动培养皿使混合均匀。重复铺平板操作2次，得到1∶100洗脱稀释液培养皿2个。取1∶100洗脱稀释液1ml，沿管壁徐徐注入含有9ml灭菌生理盐水的试管内(注意枪头尖端不要触及管内稀释液)，振摇试管，混合均匀，做成1∶1000的洗脱稀释液。
取1∶1000洗脱稀释液1ml移入无菌培养皿中，及时将冷却至46℃营养琼脂培养基注入培养皿约15ml，并转动培养皿使混合均匀。重复铺平板操作2次，得到1∶1000洗脱稀释液培养皿2个。
做平板菌落计数时，可用肉眼观察，必要时用放大镜检查，以防遗漏。在记下各平板的菌落数后，求出同稀释度的各平板平均菌落总数。选取菌落数在30～300之间的平板作为菌落总数测定标准。
一个稀释度使用两个平板，应采用两个平板平均数，其中一个平板有较大片状菌落生长时，则不宜采用，而应以无片状菌落生长的平板作为该稀释度的菌落数，若片状菌落不到平板的一半，而其余一半中菌落分布又很均匀，即可计算半个平板后乘2以代表全皿菌落数。平板内如有链状菌落生长时(菌落之间无明显界限)，若仅有一条链，可视为一个菌落；如果有不同来源的几条链，则应将每条链作为一个菌落计。应选择平均菌落数在30～300之间的稀释度，乘以稀释倍数填写报告。若有两个稀释度，其生长的菌落数均在30～300之间，则视两者之比如何来决定。若其比值小于或等于2，应报告其平均数；若大于2则报告其中较小的数字。若所有稀释度的平均菌落数均大于300，则应按稀释度最高的平均菌落数乘以稀释倍数报告。若所有稀释度的平均菌落数均小于30，则应按稀释度最低的平均菌落数乘以稀释倍数报告。若所有稀释度均无菌落生长，则以小于1乘以最低稀释倍数报告(见表2中例6)。若所有稀释度的平均菌落数均不在30～300之间，其中一部分大于300或小于30时，则以最接近30或300的平均菌落数乘以稀释倍数报告(见表2中例7)。
菌落数在100以内时，按其实有数报告，大于100时，采用两位有效数字，在两位有效数字后面的数值，以四舍五入方法计算。为了缩短数字后面的零数，也可用10的指数来表示(见表2)。
表2稀释度选择及菌落数报告方式
将测定的活菌数结果乘以100为样品A、样品B、样品C培养24h后的实际回收活菌数值，数值分别为A、B、C，保证试验结果要满足以下要求，否则试验无效：
同一空白对照样品B的5个平行活菌数值要符合(最高对数值-最低对数值)/平均活菌数值对数值不大于0.3；
样品A的实际回收活菌数值A应均不小于1.0×105cfu/片，且样品B的实际回收活菌数值B应均不小于1.0×104cfu/片。
抗菌率按式(A.1)计算。
R(％)＝(B-C)/B×100 (A.1)
式中：
R——抗菌率，％；
B——空白对照样品平均回收菌数，cfu/片；
C——抗菌样品平均回收菌数，cfu/片。
结果如表3所示。
表3实施例和对比例抗菌率数据
| 体外共培养5.0×105cfu/ml抗菌率 | 体外共培养10.0×105cfu/ml | |
| 实施例1 | ＞99％ | ＞99％ |
| 实施例2 | ＞99％ | ＞99％ |
| 实施例3 | ＞99％ | ＞99％ |
| 实施例4 | ＞99％ | ＞99％ |
| 对比例1 | 2％ | 2％ |
| 对比例2 | 7％ | 6％ |
| 对比例3 | 15％ | 16％ |
| 对比例4 | 22％ | 20％ |
对于上述不同钛合金成分即材料配方及制备工艺制成的植入物，通过体内和体外的各种试验，具体试验方法及过程详见文献(L.Ren et al.，Antibacterial Propertiesof Ti-6Al-4V-xCu Alloys，Journal of Materials Science&Technology Volume 30，Issue 7，July 2014，Pages 699-705&X.Y.Zhang et al.，Promoting osteointegrationeffect of Cu-alloyed titaniumin ovariectomized rats，RegenerativeBiomaterials，2022，9，rbac011)，可以证明，在雌激素分泌不足或缺乏的动物活体环境中，相比于目前市场上的普通钛合金，用所述含铜的医用钛合金制成的植入物周围，会形成更好的血管网络，在植入初期，铜离子的释放，通过上调植入物周围VEGF的表达，促进早期成骨。致密的血管网络会将成骨相关蛋白和相关必需离子输送到周围的骨组织，促进成骨细胞的增殖、分化和矿化，促进血管发育，改善骨头的自我重建系统，另外结合所述的粗糙表面多孔设计，提供显著强于普通材料的固定效果，从而获得良好的初期稳定性和长期稳定性，同时，以TC4钛合金被耐甲氧西林金黄色葡萄球菌细菌污染后的共培养结果作为比较基准，所述人工关节可在被耐甲氧西林金黄色葡萄球菌细菌污染的植入物的共培养模型中提供高于99％的相对抗菌率(见表3)，上述综合作用以降低极其麻烦且费用高昂的翻修手术的发生概率。
本发明未尽事宜为公知技术。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种生物固定人工关节，其特征在于，由包括以下步骤的方法制备：
(1)熔炼合金铸锭：将原材料海绵钛、TiCu中间合金、A1V中间合金、铝豆和铝网按重量百分比的如下成分进行配料：Al：4.5～7.5％；V：3.0～5.0％；Cu：3.5～6.5％，Ti：余量；将铝网做成容器，用海绵钛、TiCu中间合金、AlV中间合金和铝豆进行填充，用电极模具压制成熔炼电极，再熔炼成合金铸锭；利用真空自耗炉熔炼；
(2)制备钛合金方棒：将合金铸锭加热至950～1150℃，保温4～8小时，锻造总锻比为4～8，锻造成的板坯沿轴向切割成方棒，再次加热至900～950℃，保温0.5～1小时，水冷；
(3)制备粗坯：根据尺寸需求，通过减材加工，得到符合要求的人工关节粗坯；
(4)氧化退火处理：粗坯的氧化退火温度为600～700℃，保温1～1.5小时，空冷；
(5)半精加工：根据尺寸要求，通过机加工，得到符合要求的人工关节半成品；
(6)精加工：根据尺寸要求，在人工关节半成品表面通过烧结造孔处理设置粗糙多孔结构的氮化硅陶瓷涂层，得到人工关节成品；该粗糙多孔结构的氮化硅陶瓷涂层，其厚度为100～2000微米，平均孔隙率为30％～70％、平均孔径为100～1000微米、平均孔隙截距为500～1500微米。
2.按照权利要求1所述的人工关节，其特征在于，步骤(1)中，将铝网卷成两个底部直径不等的圆筒状的铝网桶，两个铝网桶套在一起，两个铝网桶之间的空间填充TiCu中间合金，铝网桶内部填充铝豆、海绵钛和A1V中间合金的混合物。
3.按照权利要求1所述的人工关节，其特征在于，步骤(2)中，所述水冷的冷却水温度为12～22℃，冷却水喷嘴数量2～6个，水流速1.2m/s～2.2m/s。
4.按照权利要求1所述的人工关节，其特征在于，步骤(4)中，氧化退火处理前使用车床去除粗坯表面缺陷。
5.按照权利要求1～4任一项所述的人工关节，其特征在于，人工关节与人体原生骨接触的表面设置有若干凸起或若干不同方向的通孔，以便于直接地，或间接地通过连接物，与人体原生骨形成更好的连接与固定。
6.一种针对骨质疏松病患且可抑制耐药细菌生物膜的生物固定人工关节的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)熔炼合金铸锭：将原材料海绵钛、TiCu中间合金、AlV中间合金、铝豆和铝网按重量百分比的如下成分进行配料：Al：4.5～7.5％；V：3.0～5.0％；Cu：3.5～6.5％，Ti：余量；将铝网做成容器，用海绵钛、TiCu中间合金、A1V中间合金和铝豆进行填充，用电极模具压制成熔炼电极，再熔炼成合金铸锭；利用真空自耗炉熔炼；
(2)制备钛合金方棒：将合金铸锭加热至950～1150℃，保温4～8小时，锻造总锻比为4～8，锻造成的板坯沿轴向切割成方棒，再次加热至900～950℃，保温0.5～1小时，水冷；
(3)制备粗坯：根据尺寸需求，通过减材加工，得到符合要求的人工关节粗坯；
(4)氧化退火处理：粗坯的氧化退火温度为600～700℃，保温1～1.5小时，空冷；
(5)半精加工：根据尺寸要求，通过机加工，得到符合要求的人工关节半成品；
(6)精加工：根据尺寸要求，在人工关节半成品表面通过烧结造孔处理设置粗糙多孔结构的氮化硅陶瓷涂层，得到人工关节成品；该粗糙多孔结构的氮化硅陶瓷涂层，其厚度为100～2000微米，平均孔隙率为30％～70％、平均孔径为100～1000微米、平均孔隙截距为500～1500微米。
7.按照权利要求6所述的人工关节，其特征在于，步骤(1)中，将铝网卷成两个底部直径不等的圆筒状的铝网桶，两个铝网桶套在一起，两个铝网桶之间的空间填充TiCu中间合金，铝网桶内部填充铝豆、海绵钛和AlV中间合金的混合物。
8.按照权利要求6所述的人工关节，其特征在于，步骤(2)中，所述水冷的冷却水温度为12～22℃，冷却水喷嘴数量2～6个，水流速1.2m/s～2.2m/s。
9.按照权利要求6所述的人工关节，其特征在于，步骤(4)中，氧化退火处理前使用车床去除粗坯表面缺陷。
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