CN117919385A - IL-37在MERS-CoV感染疾病的治疗中的应用 - Google Patents
IL-37在MERS-CoV感染疾病的治疗中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117919385A CN117919385A CN202410163294.3A CN202410163294A CN117919385A CN 117919385 A CN117919385 A CN 117919385A CN 202410163294 A CN202410163294 A CN 202410163294A CN 117919385 A CN117919385 A CN 117919385A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mers
- cov
- pharmaceutical composition
- agent
- administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 101000998122 Homo sapiens Interleukin-37 Proteins 0.000 title claims abstract description 112
- 102100033502 Interleukin-37 Human genes 0.000 title claims abstract description 110
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 title claims abstract description 105
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 title claims description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 19
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 16
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 9
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 claims description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 4
- -1 glidants Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004114 interleukin 20 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000681 interleukin 20 Proteins 0.000 claims description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 claims description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 claims description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 46
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 30
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 49
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 13
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 241000288673 Chiroptera Species 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 102000039996 IL-1 family Human genes 0.000 description 3
- 108091069196 IL-1 family Proteins 0.000 description 3
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 3
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 2
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108091007412 Piwi-interacting RNA Proteins 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- 101710198474 Spike protein Proteins 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 2
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000256118 Aedes aegypti Species 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 description 1
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 1
- 108091079001 CRISPR RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000192700 Cyanobacteria Species 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 241000255601 Drosophila melanogaster Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108091092584 GDNA Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000801228 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 238000010806 PrimeScriptTM RT Reagent kit Methods 0.000 description 1
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108091028113 Trans-activating crRNA Proteins 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000015001 muscle soreness Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
本发明公开了IL‑37在MERS‑CoV感染疾病的治疗中的应用，本发明公开了用于治疗或预防MERS‑CoV病毒感染的药物组合物，其中包含有效量的IL‑37，本发明还公开了IL‑37在抑制MERS‑CoV病毒活性中的应用，本发明还公开了IL‑37在制备调节MERS‑CoV病毒感染对象的细胞因子表达水平的产品中的应用，本发明还提供了IL‑37在制备治疗MERS‑CoV感染疾病的药物组合物中的应用，本发明还提供了表达载体、细胞在制备治疗或预防MERS‑CoV病毒感染的药物组合物中的应用，本发明还提供了IL‑37的增强剂在制备治疗或预防MERS‑CoV病毒感染的药物组合物中的应用、在制备治疗MERS‑CoV感染疾病的药物组合物中的应用及相应的药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及IL-37在MERS-CoV感染疾病的治疗中的应用。
背景技术
IL-37属于白细胞介素-1(inteleukin-1,IL-1)家族成员。IL-1家族共有11个成员，都具有β-三叶草结构，可以与免疫球蛋白样受体结合，2000年，Kumar等发现一种未成熟的前体肽IL-1H4，于2001年被Eleanor发现其为IL-1家族的第7个细胞因子，命名其为IL-1F7，至2010被正式更名为IL-37。人类IL-37基因存在于2号染色体上，其分子量是17～24kD，结构与IL-1家族其它成员相似，由12条管状线组成，分为五个亚型IL-37a、IL-37b、IL-37c、IL-37d、IL-37e，其中IL-37b是占主导的亚型。IL-37b由218个氨基酸组成，在N端存在一个前导序列，并含有一个caspase-1切割位点，其前体分子被casepase-1酶切后产生成熟的IL-37b。
中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)是被认为起源于蝙蝠的β冠状病毒。顾名思义，人感染MERS-CoV可能导致伴有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的严重的疾病。传播模式还不清楚。典型的MERS症状包括发烧，咳嗽和气短。同时，肺炎亦较为常见，包括腹泻在内的胃肠道症状也有报道，但不是所有病例都会出现。MERS报告病例的病死率约为36％。
发明内容
为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供了以下的技术方案：
本发明第一方面提供了IL-37在制备治疗或预防MERS-CoV病毒感染的药物组合物中的应用。
进一步，所述药物组合物制备后通过口服施用、栓剂施用、局部接触施用、静脉施用、肠胃外施用、腹腔施用、肌肉施用、病灶内施用、鞘内施用、鼻内施用或皮下施用。
进一步，所述药物组合物制备后通过腹腔施用。
术语“施用”包括通过任何将药物递送至感染位点的适当方法向对象进行的递送。药物的施用可为经口、经鼻、肠胃外、局部、经眼或透皮施用或以固体、半固体、冻干粉或液体剂型递送。剂型包括片剂、胶囊、锭剂、粉剂、溶液、悬浮液、栓剂等，优选适于单次精确剂量施用的单位剂型。
术语“药物组合物”是指包含至少一种生物活性药剂的任何组合物。当在本文中使用时，术语“药物组合物”还是指包含待递送到对象以例如实现治疗、预防、诊断、阻止或预后效果的活性药物成分的组合物。
术语“治疗”等通常意指获得期望的药理学和/或生理学效果。该效果在部分或完全治愈疾病和/或归因于该疾病的不良反应方面可以是治疗性的。如本文所用，术语“治疗”覆盖在哺乳动物，特别是人中的疾病的任何治疗，并且包括：(a)抑制疾病，即防止疾病的严重性或范围增加；(b)缓解疾病，即引起疾病的部分或完全改善；(c)防止疾病复发，即防止疾病在先前成功治疗疾病的症状或治疗疾病后恢复到活跃状态。
“预防”包括延迟在受试者中发展的状态、病症、疾病或病况的临床症状、并发症或生化指标的发作，该受试者可能患有或易感染该状态、病症、疾病或病况但尚未经历或表现出状态、病症、疾病或病况的临床或亚临床症状。“预防”包括防治性治疗受试者中或在受试者中发展的状态、病症、疾病或病况，其包括防治性治疗受试者中或在受试者中发展的状态、病症、疾病或病况的临床症状、并发症或生化指标。
进一步，所述药物组合物与第二药剂组合施用，所述第二药剂包括提高IL-37活性的物质、诱导或增强细胞内源性IL-37表达的物质、降低MERS-CoV病毒活性的物质或提升MERS-CoV病毒对IL-37敏感度的物质和/或其任意组合。
本发明第二方面提供了一种用于治疗或预防MERS-CoV病毒感染的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量或预防有效量的IL-37。
进一步，所述药物组合物还包括第二药剂，所述第二药剂包括提高IL-37活性的物质、诱导或增强细胞内源性IL-37表达的物质、降低MERS-CoV病毒活性的物质或提升MERS-CoV病毒对IL-37敏感度的物质和/或其任意组合。
进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
进一步，所述辅料包括佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、pH调节和/或缓冲剂、溶剂、表面活性剂或乳化剂。
在一些实施方案中，在MERS-CoV病毒感染的治疗过程中施用有效量所述药物组合物，有效量是指具有以下效应的组合物量：(1)减少病毒释放，(2)减少感染持续时间，(3)降低传染性，和/或(4)降低(或者优选地消除)一种或更多种与感染相关的其它症状的严重性，例如发热、头痛、乏力、干咳、咽喉痛、肌肉酸痛、结膜炎、流鼻涕和/或鼻塞。这样的有效剂量通常取决于上述因素。预防性有效剂量是降低感染MERS-CoV病毒可能性的剂量。预防性有效量是治疗有效量的约20％至约100％。
术语“药学上可接受的辅料”是指与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、等渗剂和吸收延迟剂等。将此类介质和试剂用于药物活性物质在本领域中是众所周知的。该组合物还可以含有提供补充的、额外的或增强的治疗功能的其他活性化合物。
术语“有效”是指足以实现所期望的，预期的或意图的结果。
术语“治疗有效量”意指将引发组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的IL-37的量，该生物学或医学反应是研究人员、兽医、医师或其他临床医师正在寻求的。术语“治疗有效量”可适用于任何医学治疗的合理益处/风险比下，赋予所治疗受试者治疗效果的药剂的量。治疗效果可以是客观的(即，可通过一些测试或标志物来测量)或主观的(即，受试者给出指示或感觉到效果)。治疗有效量通常以可包含多个单位剂量的给药方案施用。对于任何特定的医药剂，治疗有效量(和/或有效给药方案内的适当单位剂量)可以变化，例如，取决于施用途径，取决于与其他医药剂的组合。此外，任何特定受试者的特定治疗有效量(和/或单位剂量)可能取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用的特定医药剂的活性；采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用的特定医药剂的施用时间、施用途径和/或排泄或代谢速率；治疗的持续时间；以及医学领域中众所周知的类似因素。
本发明第三方面提供了IL-37在抑制MERS-CoV病毒活性中的应用。
进一步，所述MERS-CoV病毒活性包括MERS-CoV病毒复制活性。
在一些实施方案中，所述IL-37在施用后，MERS-CoV病毒的复制活性减弱，同等病毒数量的情况下IL-37的施用有效降低了MERS-CoV病毒的载量与滴度。
术语“病毒活性”是指病毒的任何活性状态或任何活力作用或动作或活性。因此，术语“病毒复制”是指遗传物质、单细胞生物或病毒繁殖或复制其本身的任何过程。
本发明第四方面提供了IL-37在制备调节MERS-CoV病毒感染对象的细胞因子表达水平的产品中的应用。
进一步，所述细胞因子包括MCP-1、IL-6、IFN-γ、TNF-α、IL-10、IL-20。
进一步，所述表达水平包括基因表达水平和/或蛋白表达水平。
进一步，所述基因表达水平包括DNA表达水平和/或RNA表达水平。
进一步，所述RNA表达水平包括mRNA表达水平。
术语“对象”可以指人类和非人动物。优选地，“对象”是指人。术语“对象”还可以指发育完全的人、发育完全的非人动物、未发育完全发育的人和/或未发育完全发育的非人动物。发育完全的人可以为成年人。未发育完全的人可以为儿童。优选地，术语“对象”是指发育完全的人。进一步优选地，术语“对象”是指未发育完全的人。最优选地，该术语是指发育完全的人和/或未发育完全的人。
术语“蛋白”、“多肽”、“肽”和“蛋白质”可互换使用以指代氨基酸残基的聚合物。所述术语还适用于其中一个或多个氨基酸残基是人工化学模拟物或相应的天然存在的氨基酸聚合物，以及天然存在的氨基酸聚合物。因此，在本发明的上下文中，术语“蛋白”涉及包含通过肽(酰胺)键连接的氨基酸单体的链或由所述链组成的分子。肽键是当一个氨基酸的羧基与另一个氨基酸的氨基反应时形成的共价化学键。本文中“蛋白”不限于具有确定长度的分子。因此，本文术语“蛋白”涉及包含氨基酸链的肽、寡肽、蛋白质或多肽，其中氨基酸残基通过共价肽键连接。然而，本文中术语“蛋白”还涵盖此类蛋白质/多肽的肽模拟物，其中一个或多个氨基酸和/或一个或多个肽键已被功能性类似物替代。术语多肽还指具有修饰的多肽，例如糖基化、乙酰化、磷酸化等修饰的多肽。此类修饰在本领域中有充分描述。
本发明第五方面提供了IL-37在制备治疗MERS-CoV感染疾病的药物组合物中的应用。
进一步，所述MERS-CoV感染疾病包括中东呼吸综合征。
进一步，所述MERS-CoV感染疾病包括呼吸道感染、高热、咳嗽、呼吸浅短、肺炎、胃肠症状、器官衰竭、败血性休克。
进一步，所述胃肠症状包括腹泻。
进一步，所述器官衰竭包括肾衰竭或肾功能不全。
在一些实施方案中，所述IL-37可以治疗MERS-CoV感染导致的疾病。在一个实施方案中，所述IL-37可以治疗MERS-CoV感染导致的中东呼吸综合征。在一个实施方案中，所述IL-37可以治疗MERS-CoV感染导致的呼吸道感染。在一个实施方案中，所述IL-37可以治疗MERS-CoV感染导致的高热。在一个实施方案中，所述IL-37可以治疗MERS-CoV感染导致的咳嗽。在一个实施方案中，所述IL-37可以治疗MERS-CoV感染导致的呼吸浅短。在一个实施方案中，所述IL-37可以治疗MERS-CoV感染导致的肺炎。在一个实施方案中，所述IL-37可以治疗MERS-CoV感染导致的胃肠症状如腹泻。在一个实施方案中，所述IL-37可以治疗MERS-CoV感染导致的器官衰竭如肾衰竭或肾功能不全。在一个实施方案中，所述IL-37可以治疗MERS-CoV感染导致的败血性休克。
本发明第六方面提供了表达载体在制备治疗或预防MERS-CoV病毒感染的药物组合物中的应用，所述表达载体包括IL-37的编码序列。
进一步，所述IL-37为重组IL-37蛋白。
进一步，所述IL-37包括IL-37a、IL-37b、IL-37c、IL-37d、IL-37e。
进一步，所述IL-37为IL-37b。
术语“IL-37”广泛指来自任何哺乳动物来源的任何天然IL-37，包括灵长类动物(例如人)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。所述术语涵盖“全长”、未加工的IL-37以及由细胞中的加工产生的任何形式的IL-37。例如，本发明涵盖全长IL-37和成熟形式二者，其中IL-37通过在表达期间半胱天冬酶-1的切割从无活性前体状态转化为活性状态。所述术语还涵盖天然存在的IL-37变体，例如剪接变体或等位基因变体。
进一步，所述表达载体包括：病毒表达载体、非病毒表达载体。
进一步，所述病毒表达载体包括腺病毒表达载体、慢病毒表达载体、腺相关病毒表达载体。
进一步，所述非病毒表达载体包括质粒、转座子载体。
术语“表达载体”包括能够指导核酸表达的任何核酸。因此，术语“表达载体”包括病毒载体、质粒载体和类似物。可以使用两种基本的递送方案将表达载体递送至细胞：使用病毒载体的基于病毒的递送系统和使用例如质粒载体的基于非病毒的递送系统。这些方法在本领域中是已知的并且容易适应本文描述的药物组合物和应用之中。
本发明第七方面提供了细胞在制备治疗或预防MERS-CoV病毒感染的药物组合物中的应用，所述细胞经基因改造而产生IL-37。
进一步，所述IL-37为重组IL-37蛋白。
进一步，所述IL-37包括IL-37a、IL-37b、IL-37c、IL-37d、IL-37e。
进一步，所述IL-37为IL-37b。
进一步，所述细胞包括真核细胞或原核细胞。
进一步，所述真核细胞包括哺乳动物细胞、昆虫细胞、卵生动物细胞、酵母细胞。
进一步，所述原核细胞包括细菌、放线菌、古细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次氏体和蓝细菌。
在一些具体的实施方案中，所述细胞包括转化体或转化细胞，不考虑其传代次数，后代的多核苷酸含量可以并非与亲本细胞完全相同，可包含突变。
术语“细胞”涵盖植物和动物细胞，并且包括无脊椎动物、非哺乳类脊椎动物和哺乳动物细胞。所有这样的名称包括细胞群体和后代。示例性非哺乳类脊椎动物细胞包括，例如，禽类细胞、爬行动物细胞和两栖动物细胞。示例性无脊椎动物细胞包括但不限于昆虫细胞，例如蠋(草地贪夜蛾)细胞、蚊(埃及伊蚊)细胞、果蝇(黑腹果蝇)细胞、Schneider细胞和家蚕细胞。细胞可以为分化、部分分化或未分化的，例如干细胞，包括胚胎干细胞和多能干细胞。来源于器官或器官系统的额外的组织样品可以根据本发明使用。示例性哺乳动物细胞包括，例如，来源于人，非人灵长类，猫，狗，绵羊，山羊，奶牛，马，猪，兔，包括小鼠、仓鼠、大鼠和豚鼠在内的啮齿类的细胞，以及其任何衍生物和后代。
本发明第八方面提供了IL-37的增强剂在制备治疗或预防MERS-CoV病毒感染的药物组合物中的应用。
进一步，所述IL-37的增强剂包括用于增强或诱导细胞内源性产生IL-37的试剂或增强IL-37活性的试剂。
术语“增强剂”是指增强施用后的IL-37的生物利用度的物质，还包括能够刺激细胞产生IL-37的物质，前述的产生是指能够使细胞中内源性IL-37数量的增加。因此在一些实施方案中，所述增强剂是生物利用度增强剂。代表性的增强剂包括但不限于核酸(DNA和RNA如cDNA和mRNA)、寡核苷酸、多肽、肽、抗体、融合蛋白、抗生素、小分子、脂质/脂肪、糖、载体、缀合物、疫苗、基因疗法药剂、细胞疗法药剂等，例如小分子、编码多肽的mRNA、CRISPR向导RNA(gRNA)、RNA干扰剂、小干扰RNA(siRNA)、CRISPR RNA(crRNA和tracrRNA)、小发夹RNA(shRNA)、微RNA(miRNA)、piwi相互作用RNA(piRNA)、反义寡核苷酸、肽或肽模拟物抑制剂、适体、结合并活化或抑制蛋白质生物标志物的天然配体和其衍生物、抗体、细胞内抗体。
本发明第九方面提供了IL-37的增强剂在制备治疗MERS-CoV感染疾病的药物组合物中的应用。
本发明第十方面提供了一种治疗或预防MERS-CoV病毒感染的药物组合物，所述药物组合物包括IL-37的增强剂。
进一步，所述IL-37的增强剂包括用于增强或诱导细胞内源性产生IL-37的试剂或增强IL-37活性的试剂。
进一步，所述药物组合物还包括IL-37，降低MERS-CoV病毒活性的物质或提升MERS-CoV病毒对IL-37敏感度的物质和/或其任意组合。
术语“物质”可以包括例如化合物；核酸；糖类；脂类；糖蛋白；糖脂；脂蛋白；氨基酸；多肽；蛋白质；多酚类；趋化因子；选自包含上述物质的最终代谢物、中间代谢物和合成原料物质的组的至少一种代谢物质；金属离子；或微生物。另外，物质可以是单质，或者可以是多种物质的混合物。优选地，术语“物质”包括例如医药品、准医药品、药用化妆品、食品、特定保健用食品、具有功能声称食品及其候选。另外，术语“物质”还可以包括在医药批准的临床前试验或临床试验期间中止或中断测试的物质。
术语“包含”、“包括”、“含有”及其任何变体旨在涵盖非排他性的包涵，使得包含、包括或含有一个要素或要素列表的工艺、方法、工艺产物或物质组合物不仅包括那些要素，还可包括未明确列出的或此类工艺、方法、工艺产物或物质组合物固有的其他要素。
术语“MERS-CoV”也称作“MERS冠状病毒”，指新发生的中东呼吸综合征-冠状病毒，其首先在2012年于阿拉伯半岛分离(Zaki等2012,NEJM 367:1814-1820)并鉴定为严重的急性呼吸疾病的暴发的原因。其最初称为人冠状病毒-EMC(伊拉斯姆斯医疗中心；hCoV-EMC)。MERS冠状病毒已发现与在蝙蝠和骆驼中发现的冠状病毒密切相关。其经由病毒刺突蛋白与人宿主细胞受体二肽基肽酶4(DPP4)结合。MERS-CoV刺突蛋白已发现与其他物种的DPP4结合，特别是蝙蝠和骆驼(Raj等2013,Nature 495:251-254)。
本发明的优点和有益效果：
MERS-CoV感染，能够导致感染病毒的小鼠体重下降、炎性细胞因子分泌增多，诱导炎症发生。IL-37治疗能够显著降低MERS-CoV感染小鼠的肺部载量、血清和肺部炎性因子表达，发挥保护作用。在体外实验中，感染MERS-CoV的细胞给予IL-37后病毒载量降低、病毒滴度降低、多种炎性因子表达降低，说明IL-37能够针对MERS-CoV病毒，治疗MERS-CoV病毒感染导致的疾病。
附图说明
图1是MERS-CoV感染小鼠经IL-37治疗的体重下降率和气管、肺部载量图；其中，(a)为MERS-CoV模型组和给药组感染后5天的体重下降率，(b)为MERS-CoV模型组和给药组感染后5天的肺部和气管载量；
图2是MERS-CoV感染小鼠经IL-37治疗的血清和肺部细胞因子表达图，其中，(a)为MERS-CoV模型组和给药组感染后5天肺部炎性因子蛋白表达，(b)为MERS-CoV模型组和给药组感染后5天血清炎性因子蛋白表达，(c)为MERS-CoV模型组和给药组感染后5天肺部炎性因子mRNA表达，(d)为MERS-CoV模型组和给药组感染后3天肺部抗炎因子mRNA表达；
图3是A549细胞感染MERS-CoV并给予-37后病毒载量、病毒滴度和炎性因子表达图；其中，(a)为A549细胞感染MERS-CoV并给与IL-37，感染后24h、48h、72h和96h模型组和给药组的细胞上清中病毒载量，(b)为A549细胞感染MERS-CoV并给与IL-37，感染后24h、48h、72h和96h模型组和给药组的细胞上清中病毒滴度，(c)为A549细胞感染MERS-CoV并给与IL-37，感染后0h、24h、48h、72h和96h模型组和给药组的细胞中IL-6mRNA表达，(d)为A549细胞感染MERS-CoV并给与IL-37，感染后0h、24h、48h、72h和96h模型组和给药组的细胞中TNF-αmRNA表达。
具体实施方式
实施例
1、实验材料
(1)实验所用动物：hDPP4小鼠。
(2)实验所用病毒：MERS-CoV。
(3)IL-37：Recombinant Human IL-37b/IL-1F7b Protein：R&D STYSTEMS，7585-IL。
(4)病毒载量检测所需试剂及器材
①RNA提取试剂盒：RNeasy Mini kit试剂盒：Qiagen；
②反转录试剂盒：PrimeScript RT reagent Kit with gDNA Eraser(PerfectReal Time):TaKaRa，RR047A；
③引物：所用的MERS-CoV引物序列：upE-Fwd5’-GCAACGCGCGATTCAGTT-3’(SEQ IDNO:1)；upE-Rev5’-GCCTCTACACGGGACCCATA-3’(SEQ ID NO:2)。
④PowerUp SYBR Green：Applied Biosystems，A25742；
⑤DEPC水(DNase、RNase free)：biosharp，BL510A；
⑥Optical 96-Well Reaction Plate：appliedbiosystems，N8010560；
⑦MicroAmpTM Optical Adhesive Film：appliedbiosystems，431197；
⑧实时荧光定量PCR仪：appliedbiosystems 7500。
(5)细胞因子mRNA水平检测所需试剂及器材
引物：所用的引物序列交由南京金斯瑞进行合成，序列如表1所示，其余试剂及器材与(4)病毒载量检测相同。
表1
| β-actin-F(SEQ ID NO:3) | CAACGAGCGGTTCCGATG |
| β-actin-R(SEQ ID NO:4) | GCCACAGGATTCCATACCCA |
| IL-6-F(SEQ ID NO:5) | TCTATACCACTTCACAAGTCGGA |
| IL-6-R(SEQ ID NO:6) | GAATTGCCATTGCACAACTCTTT |
| IL-13-F(SEQ ID NO:7) | TGAGCAACATCACACAAGACC |
| IL-13-R(SEQ ID NO:8) | GGCCTTGCGGTTACAGAGG |
| IL-1β-F(SEQ ID NO:9) | CAACCAACAAGTGATATTCTCCATG |
| IL-1β-R(SEQ ID NO:10) | GATCCACACTCTCCAGCTGCA |
| MCP1-F(SEQ ID NO:11) | AGTAGGCTGGAGAGCTACAA |
| MCP1-R(SEQ ID NO:12) | GTATGTCTGGACCCATTCCTTC |
| TNF-F(SEQ ID NO:13) | CAGGCGGTGCCTATGTCTC |
| TNF-R(SEQ ID NO:14) | CGATCACCCCGAAGTTCAGTAG |
| IFN-F(SEQ ID NO:15) | TATCTGGAGGAACTGGCAAA |
| IFN-R(SEQ ID NO:16) | GGTGTGATTCAATGACGCTT |
| IL-4-F(SEQ ID NO:17) | GGTCTCAACCCCCAGCTAGT |
| IL-4-R(SEQ ID NO:18) | GCCGATGATCTCTCTCAAGTGAT |
| IL-10-F(SEQ ID NO:19) | CTTACTGACTGGCATGAGGATCA |
| IL-10-R(SEQ ID NO:20) | GCAGCTCTAGGAGCATGTGG |
| IL-20-F(SEQ ID NO:21) | GTCTTGCCTTTGGACTGTTCT |
| IL-20-R(SEQ ID NO:22) | AGGTTTGCAGTAATCACACACAGC |
(6)细胞因子蛋白水平检测所需试剂
①LEGENDplex MU Proinflam Chemokine Panel(13-plex)w/Vbp试剂盒：Biolegend，740451；
②LEGENDplex MU Inflam Panel(13-plex)w/Vbp试剂盒：Biolegend，740446。
(7)骨髓分离所需试剂材料
①ACK红细胞裂解液：Thermo，A1049201；
②PBS缓冲液：HyClone，SH30256.01；
③70um滤网：Biosharp，BS-70-XBS；
④1ml注射器。
(8)细胞培养所需试剂
①RIPM 1640培养基：Gibco，C11875500BT；
②胎牛血清：Gibco，16000-044；
③胰蛋白酶-EDTA(0.25％)：Gibco，25200056；
④青霉素-链霉素双抗：Gibco，15140122；
⑤Murine M-CSF：PeproTech，315-02-50UG；
⑥Murine IFN-gamma：PeproTech，315-05-20UG；
⑦Lipopolysaccharide(LPS)：eBioscience，00-4976-93。
2、实验方法
(1)IL-37在MERS-CoV感染诱导的肺炎中的治疗作用
hDPP4小鼠随机分为模型组及给药组。所有小鼠滴鼻感染MERS-CoV毒株(剂量1×107TCID50/mL)，给药组在感染后2h、1d、2d、3d、4d，每只小鼠腹腔注射100μL 2.5μg/mLIL37。感染后5d解剖，收集小鼠肺组织、血清等，监测肺组织载量、炎性细胞因子表达水平。
(2)IL-37在MERS-CoV的体外抑制作用
将A549细胞分为三组，分别为Control组、MERS-CoV组、MERS-CoV+IL-37组，MERS-CoV组每孔加入MERS-CoV病毒，MERS-CoV+IL-37组每孔加入MERS-CoV病毒和50ng/mL IL-37，0h、24h、48h、72h分别收集细胞上清和细胞RNA，细胞上清用于病毒滴度和病毒载量检测，细胞RNA用于细胞因子mRNA检测。
3、实验结果
(1)IL-37在MERS-CoV感染诱导的肺炎中发挥治疗作用
感染MERS-CoV的hDPP4小鼠，小鼠体重持续下降，经IL-37治疗后小鼠体重下降幅度较小，感染后5d治疗小鼠肺部载量显著下降，结果如图1所示，说明IL-37可促进MERS-CoV感染小鼠体重恢复，并减轻肺部炎症。
感染MERS-CoV的hDPP4小鼠，血清和肺部炎性细胞因子表达水平较高，经IL-37治疗后血清和肺部多种炎性细胞因子如MCP-1、IL-6、IFN-γ、TNF-α等表达显著下降，肺部抑炎因子IL-10和IL-20表达显著升高，结果如图2所示，说明IL-37可通过抑制小鼠体内炎性细胞因子表达，促进抑炎因子表达，在MERS-CoV感染导致的肺部疾病中发挥抑炎作用。
(2)IL-37在体外抑制感染MERS-CoV的A549细胞的细胞因子表达
A549细胞感染MERS-CoV后96h内，上清中病毒载量持续上升，IL-37给药可降低病毒载量；A549细胞感染MERS-CoV后96h内，上清中病毒滴度先升高后降低，感染后48h达到峰值，IL-37给药可降低病毒滴度结果如图3所示，说明IL-37可通过抑制MERS-CoV复制发挥保护作用。A549细胞感染MERS-CoV后72h内，细胞内炎性细胞因子IL-6和TNF-αmRNA表达持续升高，IL-37给药可显著降低IL-6和TNF-αmRNA表达，结果如图3所示，说明IL-37可通过抑制炎性因子IL-6和TNF-α表达发挥保护作用。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.IL-37在制备治疗或预防MERS-CoV病毒感染的药物组合物中的应用；
优选地，所述药物组合物制备后通过口服施用、栓剂施用、局部接触施用、静脉施用、肠胃外施用、腹腔施用、肌肉施用、病灶内施用、鞘内施用、鼻内施用或皮下施用；
优选地，所述药物组合物与第二药剂组合施用，所述第二药剂包括提高IL-37活性的物质、诱导或增强细胞内源性IL-37表达的物质、降低MERS-CoV病毒活性的物质或提升MERS-CoV病毒对IL-37敏感度的物质和/或其任意组合。
2.一种用于治疗或预防MERS-CoV病毒感染的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括治疗有效量或预防有效量的IL-37；
优选地，所述药物组合物还包括第二药剂，所述第二药剂包括提高IL-37活性的物质、诱导或增强细胞内源性IL-37表达的物质、降低MERS-CoV病毒活性的物质或提升MERS-CoV病毒对IL-37敏感度的物质和/或其任意组合；
优选地，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料；
优选地，所述辅料包括佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、pH调节和/或缓冲剂、溶剂、表面活性剂或乳化剂。
3.IL-37在抑制MERS-CoV病毒活性中的应用；
优选地，所述MERS-CoV病毒活性包括MERS-CoV病毒复制活性。
4.IL-37在制备调节MERS-CoV病毒感染对象的细胞因子表达水平的产品中的应用；
优选地，所述细胞因子包括MCP-1、IL-6、IFN-γ、TNF-α、IL-10、IL-20；
优选地，所述表达水平包括基因表达水平和/或蛋白表达水平；
优选地，所述基因表达水平包括DNA表达水平和/或RNA表达水平；
优选地，所述RNA表达水平包括mRNA表达水平。
5.IL-37在制备治疗MERS-CoV感染疾病的药物组合物中的应用。
6.表达载体在制备治疗或预防MERS-CoV病毒感染的药物组合物中的应用，其特征在于，所述表达载体包括IL-37的编码序列。
7.细胞在制备治疗或预防MERS-CoV病毒感染的药物组合物中的应用，其特征在于，所述细胞经基因改造而产生IL-37。
8.IL-37的增强剂在制备治疗或预防MERS-CoV病毒感染的药物组合物中的应用；
优选地，所述IL-37的增强剂包括用于增强或诱导细胞内源性产生IL-37的试剂或增强IL-37活性的试剂。
9.IL-37的增强剂在制备治疗MERS-CoV感染疾病的药物组合物中的应用。
10.一种治疗或预防MERS-CoV病毒感染的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括IL-37的增强剂；
优选地，所述IL-37的增强剂包括用于增强或诱导细胞内源性产生IL-37的试剂或增强IL-37活性的试剂；
优选地，所述药物组合物还包括IL-37，降低MERS-CoV病毒活性的物质或提升MERS-CoV病毒对IL-37敏感度的物质和/或其任意组合。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410163294.3A CN117919385B (zh) | 2024-02-05 | 2024-02-05 | IL-37在MERS-CoV感染疾病的治疗中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410163294.3A CN117919385B (zh) | 2024-02-05 | 2024-02-05 | IL-37在MERS-CoV感染疾病的治疗中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117919385A true CN117919385A (zh) | 2024-04-26 |
| CN117919385B CN117919385B (zh) | 2024-10-18 |
Family
ID=90750767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410163294.3A Active CN117919385B (zh) | 2024-02-05 | 2024-02-05 | IL-37在MERS-CoV感染疾病的治疗中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117919385B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022056897A1 (zh) * | 2020-09-21 | 2022-03-24 | 上海市公共卫生临床中心 | 白细胞介素37与干扰素联用在治疗病毒感染中的应用 |
| CN114246937A (zh) * | 2020-09-21 | 2022-03-29 | 上海市公共卫生临床中心 | 白细胞介素37与干扰素联用在治疗病毒感染中的应用 |
| US20230248684A1 (en) * | 2020-05-28 | 2023-08-10 | Phor-Med, Inc. | Compositions and methods for treating acute respiratory distress syndrome (ards) and inflammatory disorders caused by coronaviruses and other respiratory pathogens or agents that mediate pulmonary injury, inflammation or acute respiratory distress, and related compositions and methods for treating and preventing human sars coronavirus infection, covid-19 disease and related symptoms |
-
2024
- 2024-02-05 CN CN202410163294.3A patent/CN117919385B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20230248684A1 (en) * | 2020-05-28 | 2023-08-10 | Phor-Med, Inc. | Compositions and methods for treating acute respiratory distress syndrome (ards) and inflammatory disorders caused by coronaviruses and other respiratory pathogens or agents that mediate pulmonary injury, inflammation or acute respiratory distress, and related compositions and methods for treating and preventing human sars coronavirus infection, covid-19 disease and related symptoms |
| CN117015375A (zh) * | 2020-05-28 | 2023-11-07 | 福尔医学公司 | 用于治疗由冠状病毒引起的急性呼吸窘迫综合征(ards)和炎性病症的组合物和方法 |
| WO2022056897A1 (zh) * | 2020-09-21 | 2022-03-24 | 上海市公共卫生临床中心 | 白细胞介素37与干扰素联用在治疗病毒感染中的应用 |
| CN114246937A (zh) * | 2020-09-21 | 2022-03-29 | 上海市公共卫生临床中心 | 白细胞介素37与干扰素联用在治疗病毒感染中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117919385B (zh) | 2024-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Orzalli et al. | An antiviral branch of the IL-1 signaling pathway restricts immune-evasive virus replication | |
| Monte et al. | Cloning and characterization of rainbow trout interleukin-17A/F2 (IL-17A/F2) and IL-17 receptor A: expression during infection and bioactivity of recombinant IL-17A/F2 | |
| Nagarkar et al. | Rhinovirus infection of allergen-sensitized and-challenged mice induces eotaxin release from functionally polarized macrophages | |
| Yang et al. | CXCR4 receptor overexpression in mesenchymal stem cells facilitates treatment of acute lung injury in rats | |
| Liao et al. | Interleukin-17A contributes to myocardial ischemia/reperfusion injury by regulating cardiomyocyte apoptosis and neutrophil infiltration | |
| Zhang et al. | Complex molecular mechanism of ammonia-induced apoptosis in chicken peripheral blood lymphocytes: miR-27b-3p, heat shock proteins, immunosuppression, death receptor pathway, and mitochondrial pathway | |
| Hu et al. | Interleukin-35 pretreatment attenuates lipopolysaccharide-induced heart injury by inhibition of inflammation, apoptosis and fibrotic reactions | |
| WO2019005871A1 (en) | METHODS FOR CULTURE OF CELLS OF THE ISLANDS OF LANGERHANS | |
| CN113475463B (zh) | 一种新型冠状病毒致肺损伤动物模型的建立方法及其小鼠模型 | |
| CN112587663B (zh) | 长链非编码RNA-lncIVRL在防治甲型流感病毒感染中的应用 | |
| CN117919385B (zh) | IL-37在MERS-CoV感染疾病的治疗中的应用 | |
| CN112870359A (zh) | Trim41抑制物、其抗炎作用及应用 | |
| CN116218857A (zh) | 一种抑制奥秘克戎Nsp5基因的siRNA及其应用 | |
| US10240150B2 (en) | Avian influenza virus miRNA, and appraisal, detection, and application thereof | |
| CN116555257A (zh) | 一种抑制奥秘克戎Nsp13基因的siRNA及其应用 | |
| Wang et al. | Functional analysis of the CXCR1a gene response to SGIV viral infection in grouper | |
| Hu et al. | Protein phosphatase PP1 negatively regulates IRF3 in response to GCRV infection in grass carp (Ctenopharyngodon idella) | |
| JP7513284B2 (ja) | マクロファージの誘導方法、抗炎症性マクロファージの誘導剤及び医薬組成物 | |
| KR101607629B1 (ko) | miRNA를 이용한 C형 간염 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료 | |
| CN108606981B (zh) | 运用MSCs定向趋化特性运载EPO治疗肺纤维化 | |
| CN110462032B (zh) | 作为病毒抑制的靶标的pum1蛋白 | |
| Zhang et al. | Molecular characterization and functional analysis of ZAP-like gene in common carp (Cyprinus carpio) | |
| US20240269255A1 (en) | Hpv infectious disease vaccine | |
| Kawauchi et al. | Oxatomide inhibits Interleukin-8 release from respiratory epithelial cells | |
| CN117599077A (zh) | U1小核rna广谱抗dna病毒的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |