CN117917414A - 一种稠合杂环衍生物的水合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种固体形式的3‑[2‑氟‑5‑(2,3‑二氟‑6‑甲氧基苄氧基)‑4‑甲氧基苯基]‑2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑5‑甲酸胆碱盐水合物。该水合物在理化特性和功能特性上具有一定的优势，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

一种稠合杂环衍生物的水合物及其制备方法

本申请要求申请日为2022年10月21日的中国专利申请CN 202211292444.8的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本发明涉及包含一种稠合杂环衍生物的水合物及其制备。

技术背景

子宫肌瘤、子宫腺肌病和子宫内膜异位症均是较为严重的子宫内膜生长障碍疾病，该类疾病与子宫下肌细胞的肥大和增生有关，最终可能导致子宫大小和形态的改变。目前对于该类疾病患者来说，治疗选择有限。子宫腺肌病患者的微创手术很少，子宫切除术通常被认为是唯一的治疗选择，目前也还没有批准的用于子宫腺肌症或其相关症状的治疗药物；与子宫腺肌病一样，子宫内膜异位症的药物治疗要么无效，要么有相当大的副作用。所以开发新的、有效的可减轻该类疾病相关症状并治疗其潜在病理的治疗方法十分必要。

稠合杂环衍生物，化学名为3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐，又名林扎戈利胆碱盐，商品名为Yselty，结构如化合物A所示：

该化合物为口服非肽小分子促性腺激素释放激素(GnRH；LHRH)受体拮抗剂，可用作性激素依赖性疾病的预防或治疗剂，所述性激素依赖性疾病如良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、经前综合症、痛经等。

CN102753557B公开了一种3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐的晶型，在本发明中命名为晶型α。该晶型通过将3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸与氢氧化胆碱水溶液反应后得到胆碱盐固体，然后在通过1-丙醇洗涤两次，再用1-丙醇和水重结晶，再用1-丙醇和水的混合溶剂洗涤两次，然后干燥4天制备得到。或者将得到的反应液加入2-丙醇和二异丙醚进行析晶得到胆碱盐固体。用乙醇和水搅拌过夜析晶，后用乙醇洗涤，并用氮气吹干，然后40℃过夜减压干燥。制备得到的晶型α的粉末X射线衍射图中在以下2θ衍射角具有特征峰：7.1°、11.5°、19.4°、20.3°、21.5°、22.0°、22.6°、23.5°和26.2°。

本发明的发明人经过研究，找到了林扎戈利胆碱盐的新晶型。本发明的晶型纯度高、稳定性好，溶解度符合药用要求，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

发明内容

本发明提供了固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物。

在一些实施方案中，所述固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物含有n个水分子，其结构如化合物I所示：

其中，n＝0.5～4.5。

在一些实施方案中，n＝0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5；在一些实施方案中，n＝1；在一些实施方案中，n＝1.5；在一些实施方案中，n＝2；在一些实施方案中，n＝2.5。

在一些实施方案中，所述水合物为结晶水合物。

在一些实施方案中，所述3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐结晶水合物为结晶半水合物、结晶一水合物、结晶半三水合物、结晶二水合物、结晶半五水合物、结晶三水合物、结晶半七水合物、结晶四水合物、结晶半九水合物中的一种，或两种及以上的混晶；优选为结晶一水合物、结晶半三水合物、结晶二水合物中的一种，或两种及以上的混晶；更优选为结晶半三水合物、结晶二水合物中的一种。

在一些实施方案中，本发明提供了3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐药物，其中包括以可检测量存在的结晶水合物，所述结晶水合物如上文所述。“药物”是指活性药物成分(“API”)。药物中结晶水合物的量可以通过利用物理方法进行量化，例如X射线粉末衍射、固态氟-19魔角旋转(MAS)核磁共振光谱法、固态碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振光谱法、固态傅里叶变换红外光谱分析和拉曼光谱测定法。在一些实施方案中，在药物中存在约5％～约100％按重量计的本发明的结晶水合物。在一些实施方案中，在药物中存在约10％～约100％按重量计的本发明的结晶水合物。在一些实施方案中，在药物中存在约25％～约100％按重量计的本发明的结晶水合物。在一些实施方案中，在药物中存在约50％～约100％按重量计的本发明的结晶水合物。在一些实施方案中，在药物中存在约75％～约100％按重量计的本发明的结晶水合物。在一些实施方案中，基本上所有的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐药物都是本发明的结晶水合物，即3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐药物基本上是相纯(phase pure)水合物。

本发明还提供了固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物，尤其是结晶水合物，用于生产预防和治疗性激素依赖性疾病的药物中的用途。

所述性激素依赖性疾病如良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、经前综合症、痛经、多囊卵巢综合征、红斑性狼疮、多毛症、身材矮小、睡眠障碍、痤疮、秃顶、阿尔茨海默病、不孕症、肠易激综合症、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、乳癌和垂体瘤。

本发明还提供了一种药物组合物，包含固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物，尤其是结晶水合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，药物组合物包含与药学上可接受的载体混合的治疗有效量的活性药物成分，其中活性药物成分包括可检测量的本发明结晶水合物。在一些实施方案中，药物组合物包含与药学上可接受的载体混合的治疗有效量的活性药物成分，其中活性药物成分包括约5％～约100％按重量计的本发明结晶水合物。在一些实施方案中，此类组合物中的活性药物成分包括约10％～约100％按重量计的结晶水合物。在一些实施方案中，此类组合物中的活性药物成分包括约25％～约100％按重量计的结晶水合物。在一些实施方案中，此类组合物中的活性药物成分包括约50％～约100％按重量计的结晶水合物。在一些实施方案中，此类组合物中的活性药物成分包括约75％～约100％按重量计的结晶水合物。在一些实施方案中，基本上所有的活性药物成分都是本发明的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐结晶水合物，即活性药物成分基本上是相纯水合物形式。

上述药物组合物可进一步制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、溶液、糖浆剂、混悬剂、注射剂、乳液、软膏、霜剂、贴剂、气雾剂、喷剂、凝胶剂等；优选地，制备成片剂、颗粒剂、胶囊剂、崩解片、即释、缓释和控释片剂；进一步优选地，制备成片剂、颗粒剂、胶囊剂。

所述上述药物组合物和制剂可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。

在一些实施方案中，所述固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物，当进行热重分析时，从约40℃加热到约160℃，具有约1.45％～12.00％的重量损失梯度；在一些实施方案中中，所述水合物，当进行热重分析时，从约40℃加热到约160℃，具有约2.86％～7.06％的重量损失梯度；在一些实施方案中中，所述水合物，当进行热重分析时，从约40℃加热到约160℃，具有约2.86％～5.90％的重量损失梯度；在一些实施方案中中，所述水合物，当进行热重分析时，从约40℃加热到约160℃，具有约5.90％的重量损失梯度。在一些实施方案中中，所述水合物，当进行热重分析时，从约40℃加热到约160℃，具有约5.56％的重量损失梯度。在一些实施方案中中，所述水合物，当进行热重分析时，从约40℃加热到约160℃，具有约4.48％的重量损失梯度。在一些实施方案中中，所述水合物，当进行热重分析时，从约40℃加热到约160℃，具有约4.28％的重量损失梯度。在一些实施方案中中，所述水合物，当进行热重分析时，从约40℃加热到约160℃，具有约3.10％的重量损失梯度。在一些实施方案中，所述水合物，当进行热重分析时，从约40℃加热到约160℃，具有约2.86％的重量损失梯度。

在一些实施方案中，本发明提供的固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物，其X粉末衍射图在2θ值为6.34°±0.20°、11.98°±0.20、16.50±0.20°处具有特征峰。

在一些实施方案中，本发明提供的固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物，其X射线粉末衍射图还包括在2θ值为8.82±0.20°、9.37±0.20°、13.11±0.20°、14.04±0.20°、14.93±0.20°、16.81±0.20°中的一处或多处的特征峰。

在一些实施方案中，本发明提供的固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.34±0.20°、8.82±0.20°、9.37±0.20°、11.98±0.20°、14.93±0.20°、16.50±0.20°、处具有特征峰。

在一些实施方案中，本发明提供的固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.34±0.20°、11.98±0.20°、14.04±0.20°、14.93±0.20°、16.50±0.20°、16.81±0.20°处具有特征峰。

在一些实施方案中，本发明提供的固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.34±0.20°、8.82±0.20°、9.37±0.20°、11.98±0.20°、14.04±0.20°、14.93±0.20°、16.50±0.20°、16.81±0.20°处具有特征峰。

在一些实施方案中，本发明提供的固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.34±0.20°、8.82±0.20°、9.37±0.20°、11.98±0.20°、13.11±0.20°、14.04±0.20°、14.93±0.20°、16.50±0.20°、16.81±0.20°处具有特征峰。

在一些实施方案中，本发明提供的固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物，其X射线粉末衍射图还包括在2θ值为5.27±0.20°、12.81±0.20°、17.46±0.20°、18.02±0.20°、18.99±0.20°、20.60±0.20°、22.81±0.20°、23.61±0.20°、26.99±0.20°中的一处或多处的特征峰。

在一些实施方案中，本发明提供的固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物具有与图1基本相同的XRPD图谱。

在一些实施方案中，当进行差示扫描量热分析时，本发明提供的固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物在约43.59℃、约102.83℃、约134.20℃、约197.23℃有四个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。

在一些实施方案中，当进行热重分析时，从约40℃加热到约160℃，本发明提供的固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物具有约4.48％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图2所示。

本发明还提供了一种制备固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物的方法，该方法包括：

3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸和氢氧化胆碱在有机溶剂1和水的混合溶剂中反应，反应结束后，加入有机溶剂2，降温析晶得到固体形式的水合物。

在一些实施例中，所述有机溶剂1和有机溶剂2可以相同，也可以不同。

在一些实施例中，所述有机溶剂1和有机溶剂2包括但不限于醇类、酮类、酯类、芳香烃、卤代烃、腈类、硝基烷烃、醚类、脂肪烃类溶剂的单一或者混合体系。

在一些实施例中，所述有机溶剂1和有机溶剂2为甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、丁酮、乙腈、异丙醚中的一种或多种。

在一些实施例中，所述有机溶剂1和有机溶剂2为异丙醇。

药物一般具有多晶型现象，不同的晶型具有不同的理化特性和功能特性。当这些性质不同时，可能会对制剂加工、配制、稳定性、生物利用度以及其他重要的药物特性产生不同的影响。如晶型的粒径、堆密度、晶习、流动性、弹塑性、压力稳定性、研磨稳定性等对制剂的生产工艺、组分含量的均一性、溶出性质、压片性能、是否转晶等具有不同程度的影响，并进一步影响药物在体内的吸收和生物利用度。而晶型的吸湿性能以及对光照、高湿、高热、酸、碱、氧化的稳定性则影响到原料药及制剂在存储过程中的稳定性，从而影响到药品的安全性和有效性和质量可控性。

药物制剂尤其是固体制剂选择怎样的晶型，取决于它所要解决的技术问题以及多方面综合考虑的结果。本发明提供的固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物，尤其是结晶水合物，具有以上一种或多种优势，在一定程度上可以满足具体应用中遇到的不同需求。而且制备工艺简单，易于加工、处理，在制备中无需长时间干燥，大大缩短了生产周期，得到的产品纯度高，具有很强的经济价值。

附图说明

图1实施例1所得的晶型β的XRPD图谱。

图2实施例1所得的晶型β的DSC/TGA图谱。

图3对比例1所得的晶型α烘干前后的XRPD对比图谱。

具体实施例：

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

在本文中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。

术语：

本文叙述的所有范围包括列举两个值之间的范围的那些端点。不管是否指出，本文所列举的所有值包括用于测量该值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。

在本文中，如无另外说明，％是重量/重量(w/w)的百分数。

在本文中，除非另有说明，术语“约”是指位于由该值的最多±10％的数字限定的范围内的任何值。

在本文中，所述“有效量”是足以引起所需的或所希望的治疗应答的药物的量或数量，换句话说，是当给予患者时足以引起明显的生物应答的量。

在本文中，所述药用载体可以根据不同的剂型适当组合。如所述药物组合物中药学上可接受的赋形剂，在固体口服剂型的情况下，包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。任选地，对片剂涂覆包衣层，例如提供虫胶隔离包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣层中的聚合物例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素或淀粉，还可以包括抗粘着剂如二氧化硅、滑石粉，乳浊剂如二氧化钛，着色剂如氧化铁类着色剂。在液体口服剂型的情况下，合适的赋形剂包括水、油类、醇类、二醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；水或非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂；适用于水性混悬剂的赋形剂包括合成胶或天然胶例如阿拉伯树胶、苍耳树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在胃肠外给药剂型的情况下，水或非水的无菌注射溶液的赋形剂通常为无菌水、生理盐水或葡萄糖水溶液，可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物与血液等渗的溶质。每一种赋形剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于患者无害。

本发明中所用到的缩写解释如下所示：

XRPD：粉末X射线衍射

DSC：差式扫描量热

TGA：热重分析

DMSO：二甲基亚砜

HPLC：高效液相色谱

本发明所用的分析仪器及分析方法：

(1)X射线粉末衍射仪

仪器型号：Bruker D8 ADVANCE；测试方法：将样品填在玻璃板凹槽中，用载玻片将样品平面与玻璃面刮齐平后，将样品置于进样器中，使用电压电流为40kV、40mA的Cu-Kα射线源，扫描范围为3～40°(2θ)，步长：0.02°(2θ)，每步计数时间：0.2s，扫描总时间：390s。

(2)热分析仪

仪器型号：Mettler TGA/DSC 2；测试方法：将待测样品(约5～10mg)置于样品盘中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的速率加热至300℃。

(3)高效液相色谱仪

仪器型号：Agilent 1260Infinity；测试方法：样品配制成约0.5mg/mL，进样量5.0μL，柱温30℃，将紫外吸收波长设置为280nm，在流动相(流动相A：0.1％TFA水溶液，流动相B：0.1％TFA乙腈溶液)下梯度洗脱。采用面积归一法检测样品纯度。

对比例1：

采用晶型专利CN102753557B中的实施例1的制备方法，得到林扎戈利胆碱盐晶型，经检测，与该专利公开的XRPD图谱一致，在此将其命名为晶型α，其烘干前后的XRPD对比图谱如图3所示。

实施例1：将2.8g 3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸加入到14ml异丙醇和14ml纯化水中，在30℃下滴加1.4g氢氧化胆碱水溶液(50％含量)，升温至55℃，搅拌15min，缓慢加入28ml异丙醇，降温至0-5℃析晶，过滤，烘干，得到1.7g 3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐晶型，纯度99.90％，在此将其命名为晶型β。1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.22(s,1H),7.48(dd,J＝19.6,9.5Hz,1H),7.12(d,J＝7.4Hz,1H),7.06(d,J＝11.4Hz,1H),6.91(dd,J＝9.4,1.9Hz,1H),6.49(s,1H),5.73(s,1H),5.09–4.76(m,2H),3.84(d,J＝4.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.45–3.39(m,2H),3.10(s,9H).

3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸可通过CN 101331134B中公开的方法获得。

经检测，所述晶型β，其XRPD图谱如图1所示。表1列出了该β晶型的衍射峰的2θ和相对强度。

表1β晶型衍射峰的强度和位置

峰位置(2θ(°))	相对强度(％)
		5.27	4.7
6.34	85.8
		8.82	9.3
9.37	9.7
		11.98	100.0
12.81	19.4
		13.11	5.6
14.04	12.5
		14.93	9.6
16.50	19.9
		16.81	10.9
17.46	10.2
		18.02	16.8
18.99	16.7
		20.60	27.4
22.81	26.7
		23.61	21.6
26.99	9.7

X射线衍射图形发生变动的方式取决于样品条件以及测量条件，这是常识。应当注意的是，在粉末X射线衍射中，衍射图形的2θ值可能会根据样品条件以及测量条件有轻微的变动。

通过DSC/TGA测定，如图2所示，当进行差示扫描量热分析时，所述晶型β在约43.59℃、约102.83℃、约134.20℃、约197.23℃有四个吸热峰。当进行热重分析时，从约40℃加热到约160℃，所述晶型β具有约4.48％的重量损失梯度。

需要注意的是，在热分析和热重分析时，吸热峰、重量损失可能会根据样品条件以及测量条件有轻微的变动。

试验例1：

稳定性试验

将本发明制备得到的化合物I晶型β分别在25℃/60％RH、40℃/75％RH相对湿度的条件下放置，测定其放置后的XRPD及纯度。实验结果见表2。

表2晶型β稳定性数据

结果表明，晶型β在25℃/60％RH、40℃/75％RH条件下，放置两周晶型保持不变，而且产品纯度没有明显变化。本发明提供的化合物I晶型β具有良好的稳定性。

试验例2：

引湿性试验

根据中国药典2020年版四部9103药物引湿性试验指导原则：称取晶型β约50mg，置于25℃/80％RH条件下一天，并记录放置前后的质量变化。实验结果如表3所示。

表3晶型β引湿性数据

晶型	条件	增重	引湿性
				晶型β	25℃/80％RH	0.88％	略有引湿性

关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2020年版四部9103药物引湿性试验指导原则)：

潮解：吸收足量水分形成液体

极具引湿性：引湿增重不小于15％

有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％

略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％

无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％

结果表明，晶型β在25℃/80％相对湿度下增重0.88％，属于略有引湿性。

试验例3：

溶解度试验

取本发明晶型β约30mg分散在2.0mL的纯水及人工模拟胃液(SGF)中配置成混悬液，放于37℃水浴中搅拌，分别于1h、24h取样过滤，测试溶液中样品含量(mg/mL)，结果如表4所示。

表4溶解度信息表

Claims (16)

1.固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物。

2.根据权利要求1所述胆碱盐水合物，其结构如化合物I所示：

其中，n＝0.5～4.5。

3.根据权利要求1所述胆碱盐水合物，其特征在于n＝0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5，优选n＝1、1.5、2、2.5。

4.根据权利要求1所述胆碱盐水合物，其特征在于，所述水合物为结晶水合物；优选为，结晶半水合物、结晶一水合物、结晶半三水合物、结晶二水合物、结晶半五水合物、结晶三水合物、结晶半七水合物、结晶四水合物、结晶半九水合物中的一种，或两种及以上的混晶；更优选为结晶一水合物、结晶半三水合物、结晶二水合物中的一种，或两种及以上的混晶；更优选为结晶半三水合物、结晶二水合物中的一种。

5.根据权利要求1～4任一权利要求所述胆碱盐水合物，其特征在于，当进行热重分析时，从约40℃加热到约160℃，具有约1.45％～12.00％的重量损失梯度；优选为，具有约2.86％～7.06％的重量损失梯度。

6.根据权利要求1～4任一权利要求所述胆碱盐水合物，其特征在于，其X粉末衍射图在2θ值为6.34±0.20°、11.98±0.20°、16.50±0.20°处具有特征峰。

7.根据权利要求6所述胆碱盐水合物，其特征在于，具有与图1基本相同的XRPD图谱。

8.根据权利要求6所述胆碱盐水合物，其特征在于，当进行差示扫描量热分析时，在约43.59℃、约102.83℃、约134.20℃、约197.23℃有四个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。

9.根据权利要求6所述胆碱盐水合物，其特征在于，当进行热重分析时，从约40℃加热到约160℃，具有约4.48％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图2所示。

10.权利要求1～9任一权利要求所述胆碱盐水合物用于生产预防和治疗性激素依赖性疾病的药物中的用途。

11.根据权利要求10所述用途，其特征在于，所述性激素依赖性疾病为良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、经前综合症、痛经、多囊卵巢综合征、红斑性狼疮、多毛症、身材矮小、睡眠障碍、痤疮、秃顶、阿尔茨海默病、不孕症、肠易激综合症、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、乳癌和垂体瘤。

12.一种药物组合物，所述药用组合物包含权利要求1～9任一权利要求所述胆碱盐水合物及一种或多种药学上可接受的载体。

13.一种固体形式的3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸胆碱盐水合物的制备方法，该方法包括：

3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸和氢氧化胆碱在有机溶剂1和水的混合溶剂中反应，反应结束后，加入有机溶剂2，降温析晶得到得到固体形式的水合物。

14.根据权利要求13所述制备方法，其特征在于，所述有机溶剂1和有机溶剂2可以相同，也可以不同；所述有机溶剂1和有机溶剂2选自醇类、酮类、酯类、芳香烃、卤代烃、腈类、硝基烷烃、醚类、脂肪烃类溶剂中的一种或多种。

15.根据权利要求14所述制备方法，其特征在于，所述有机溶剂1和有机溶剂2选自甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、丁酮、乙腈、异丙醚中的一种或多种。

16.根据权利要求14所述制备方法，其特征在于，所述有机溶剂1和有机溶剂2选自异丙醇。