CN117916224A - Sco-101的热力学稳定形式 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及SCO‑101的改进晶型、其制备和用途。此外，本发明涉及可转化为SCO‑101的改进晶型的SCO‑101中间晶型。
Description
技术领域
本发明涉及SCO-101的改进晶型、其制备方法和用途。此外，本发明涉及可转化为SCO-101的改进晶型的SCO-101中间晶型。
背景技术
癌症是我们社会的压倒性负担，2019年诊断出约1800万新癌症病例。尽管引入了许多新的治疗方式/选择，但对所应用的治疗的从头耐药或获得性耐药仍然是癌症死亡的主要原因。
化合物SCO-101，也称为NS3728，首次描述于WO 2000/24707中。SCO-101后来被证明是一系列抗癌药物的有效增强剂，目前正在开发用于癌症联合疗法，特别是用于治疗耐药性癌症。WO 2017/198700描述了SCO-101及其在治疗癌症的联合疗法中的用途。
一系列取代的二苯基脲，包括SCO-101，可以如WO 2000/24707中所述通过混合可溶于甲苯的合适起始材料来制备，其中SCO-101在形成时沉淀。使用WO 2000/24707的条件在甲苯中制备的SCO-101是结晶的。
发明内容
本发明人发现，如WO 2000/24707中制备的SCO-101的多晶型物不是热力学稳定的形式，而是吸湿的亚稳态多晶型物。如WO 2000/24707中制备的SCO-101的多晶型在本文中称为晶型II。此外，SCO-101已被证明很容易形成溶剂化物，并且存在多种多晶型物。因此，从药物开发和患者安全的角度来看，需要获得更稳定的、不含溶剂化物(无水)的晶型。此外，期望提供可转化为所需热力学稳定形式(本文称为晶型I)的亚稳定形式。本发明人进一步证明，热力学稳定形式的晶型I出人意料地是非吸湿性的，使得SCO-101的晶型I成为对于临床开发而言更有吸引力的晶型。
在第一方面，提供了SCO-101的晶型I：
当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，至少表现出在2θ(Theta)角处的峰最大值：19.0±0.2、21.2±0.2和23.4±0.2。
在第二方面，提供了SCO-101的晶型III：
当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、21.7±0.2和23.3±0.2。
在第三方面，提供了SCO-101的晶型IV：
当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：22.6±0.2、23.4±0.2和23.7±0.2。
在第四方面，提供了SCO-101的无定形形式：
当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，在0到40之间的2θ角处没有表现出峰最大值。
第五方面，提供了SCO-101异丙醇溶剂化物的晶型V：异丙醇(SCO-101异丙醇溶剂化物)，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：9.4±0.2、21.1±0.2和22.2±0.2。
在第六方面，提供了用于制备如本文所限定的SCO-101的晶型I的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)在第一预定温度下将SCO-101溶解在一种或多种极性非质子溶剂中；
b)在第一预定时间段内将一种或多种极性质子溶剂添加至所述一种或多种极性非质子溶剂中以提供SCO-101的晶型I；以及
c)分离SCO-101的晶型I。
在第七方面，提供了用于制备如本文所限定的SCO-101的晶型III的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)将SCO-101与一种或多种极性质子溶剂例如甲醇混合以提供混合物；
b)执行一个或多个温度循环，其中所述温度在第四预定温度和第五预定温度之间循环，其中所述第四预定温度高于所述第五预定温度；
c)从混合物中分离如本文所限定的SCO-101的晶型III。
在第八方面，提供了用于制备如本文所限定的SCO-101的晶型IV的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)提供如本文所限定的SCO-101的晶型III；
b)将所述SCO-101的晶型III在30℃至60℃下储存至少24小时，从而制备所述SCO-101的晶型IV。
在第九方面，提供了用于从亚稳态形式制备本文定义的SCO-101的晶型I的方法，包括:
a)提供亚稳态形式，其为SCO-101的晶型或无定形形式；
b)将所述亚稳态形式与本文所限定的SCO-101的晶型I在溶剂混合物中混合：i)一种或多种极性非质子溶剂，以及ii)一种或多种极性质子溶剂或一种或多种非极性溶剂；
c)在第六预定温度下搅拌所述溶剂混合物至少1小时，从而提供所述SCO-101的晶型I。
在第十方面，提供了SCO-101的晶型I:
可通过本文限定的用于制备SCO-101的晶型I的方法获得。
在第十一方面，提供了药物组合物，其包含如本文所限定的SCO-101的晶型I；以及一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂和/或稀释剂。
在第十二方面，提供了治疗患有癌症的患者的方法，其包括向患者施用：本文限定的SCO-101的晶型I或本文定义的药物组合物；以及抗癌剂。
附图说明
图1A：该图显示了化合物N-[4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-N’-[3,5-双(三氟甲基)苯基]脲(SCO-101)的多晶型物I型的XRPD衍射图。
图1B：该图显示了化合物N-[4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-N’-[3,5-双(三氟甲基)苯基]脲(SCO-101)的多晶型物II型的XRPD衍射图。
图1C：该图显示了化合物N-[4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-N’-[3,5-双(三氟甲基)苯基]脲(SCO-101)的多晶型物III型的XRPD衍射图。
图1D：该图显示了化合物N-[4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-N’-[3,5-双(三氟甲基)苯基]脲(SCO-101)的多晶型物IV型的XRPD衍射图。
图1E：该图显示了化合物N-[4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-N’-[3,5-双(三氟甲基)苯基]脲(SCO-101)的无定形形式的XRPD衍射图。对于无定形化合物，没有观察到2-θ峰。
图1F：该图显示化合物N-[4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-N’-[3,5-双(三氟甲基)苯基]脲(SCO-101)的2-丙醇溶剂化物的XRPD衍射图，该化合物称为晶型V或型式5，等效使用。
图2A：该图显示化合物N-[4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-N’-[3,5-双(三氟甲基)苯基]脲(SCO-101)的多晶型物I型的TG/DSC热分析图。在TG迹线中观察到两个阶梯式质量损失，即211至250℃之间的48wt.％质量损失(C9H7F6N)和250至300℃之间的16wt.％(CH2N4)质量损失。由于没有观察到进一步的质量损失，因此得出结论，I型是非溶剂化且无水的多晶型物。
在DSC迹线中，观察到在221℃(熔点)处开始的吸热事件与48wt.％质量损失同时发生，随后发生放热降解事件，在270℃下开始，与16wt.％质量损失同时发生。(a)焓(归一化)：121.68J/g；峰值温度：228.92℃；起始温度：221.30℃。(b)焓(归一化)：238.68J/g；峰值温度：278.42℃；起始温度：269.84℃。
图2B：该图显示化合物N-[4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-N’-[3,5-双(三氟甲基)苯基]脲(SCO-101)的多晶型物II型的TG/DSC热分析图。在TG迹线中观察到两个阶梯式质量损失，即189至248℃之间的54wt.％质量损失和248至300℃之间的20wt.％质量损失。由于没有观察到进一步的质量损失，因此得出结论，II型是非溶剂化且无水的多晶型物。
在DSC迹线中，观察到在214℃(熔点)处开始的吸热事件与54wt.％质量损失同时发生，随后发生放热降解事件，在273℃下开始，与20wt.％质量损失同时发生。(a)焓(归一化)：67.701J/g；峰值温度：222.81℃；起始温度：213.99℃。(b)焓(归一化)：333.24J/g；峰值温度：283.20℃；起始温度：272.94℃。
图2C：该图显示化合物N-[4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-N’-[3,5-双(三氟甲基)苯基]脲(SCO-101)的多晶型物III型的TG/DSC热分析图。在TG迹线中，观察到由于API分解导致的两个阶梯式质量损失，即185至250℃之间的52.0wt.％，以及250至300℃之间的17.4wt.％。没有观察到额外的质量损失。在DSC迹线中，观察到一个额外的放热事件，该事件在I型中不存在，起始温度为162℃。VT-XRPD(变温XRPD)进一步分析表明，该放热事件是由III型转化为IV型引起的，在150℃时显示出III型和IV型的混合物，并在155℃完全转变为IV型。随后是在223℃(熔点)开始的吸热事件，然后是由于API分解而在272℃开始的放热事件。(a)焓(归一化)：15.517J/g；峰值温度：171.12℃；起始温度：161.86℃。(b)焓(归一化)：71.642J/g；峰值温度：229.90℃；起始温度：223.10℃。(c)焓(归一化)：162.97J/g；峰值温度：280.15℃；起始温度：271.68℃。
图2D：该图显示化合物N-[4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-N’-[3,5-双(三氟甲基)苯基]脲(SCO-101)的多晶型物IV型的TG/DSC热分析图。在TG迹线中，没有观察到质量损失，直到由于API分解而出现两个阶梯式质量损失。这些是190至255℃之间的54.3wt.％，以及255至300℃之间的16.7wt.％。由于没有观察到进一步的质量损失，因此得出结论IV型是非溶剂化且无水的多晶型物。由于API的分解，观察到在225℃开始发生吸热事件，随后在271℃发生放热事件。(a)焓(归一化)：68.722J/g；峰值温度：231.40℃；起始温度：225.20℃。(b)焓(归一化)：116.26J/g；峰值温度：278.52℃；起始温度：270.65℃。
图2E：该图显示了化合物N-[4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-N’-[3,5-双(三氟甲基)苯基]脲(SCO-101)的无定形形式的TG/DSC热分析图。在TG迹线中，在90至155℃之间观察到3.4wt.％(0.3当量丙酮或0.97当量水)质量损失。随后由于180至247℃之间的49wt.％API以及247至305℃之间的18wt.％AP的分解而导致两个阶梯式质量损失。在DSC迹线中，观察到一个小的放热事件，在141℃时开始，同时丙酮质量损失。此外，在分解质量损失的同时观察到在215℃开始的吸热事件，随后在273℃开始的放热事件。(a)焓(归一化)：16.389J/g；峰值温度：147.62℃；起始温度：141.31℃。(b)焓(归一化)：46.123J/g；峰值温度：223.34℃；起始温度：215.33℃。(c)焓(归一化)：192.48J/g；峰值温度：280.08℃；起始温度：273.03℃。
图2F：该图显示了化合物N-[4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-N’-[3,5-双(三氟甲基)苯基]脲(SCO-101)的2-丙醇(异丙醇)溶剂化物形式(即V型)的TG/DSC热分析图。在TG迹线中，观察到一个阶梯式质量损失，这在收到的材料中不存在。100至150℃之间的11.2wt.％(1.0当量2-丙醇或3.5当量水)质量损失。随后由于180至250℃之间的46.6wt.％的API以及250至305℃之间的15.6wt.％的API的分解而导致两个阶梯式质量损失。在DSC迹线中，观察到一种额外的吸热事件，该事件在I型中不存在，起始温度为124℃，同时发生2-丙醇质量损失。随后发生吸热事件，起始温度为220℃，随后由于API分解发生放热事件，起始温度为271℃。这些数据支持本发明的V型是异丙醇溶剂化物。(a)焓(归一化)：81.609J/g；峰值温度：132.09℃；起始温度：123.79℃。(b)焓(归一化)：67.328J/g；峰值温度：228.55℃；起始温度：220.37℃。(c)焓(归一化)：175.03J/g；峰值温度：278.52℃；起始温度：270.72℃。
图3A：该图显示了化合物N-[4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-N’-[3,5-双(三氟甲基)苯基]脲(SCO-101)的多晶型物I型的DVS(动态蒸气吸附)图。本图表明，I型是非吸湿性的，因为当相对湿度增加至90％时，没有观察到I型样品的质量增加。
图3B：该图显示了化合物N-[4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-N’-[3,5-双(三氟甲基)苯基]脲(SCO-101)的多晶型物II型的DVS图。在90％相对湿度下，观察到质量增益增加了约6％。当相对湿度从70％增加到80％时3％的重量增益对应于一水合物的形成，总计6％的重量增益对应于二水合物。本图表明II型具有吸湿性。
具体实施方式
定义
本文使用的术语“多晶型物”或“多晶型形式”是指SCO-101的多晶型形式。固体以无定形或结晶形式存在，本文也称为晶型。对于晶型，晶体的分子位于3维晶格位点中。当化合物从溶液或浆料中重结晶时，它可以以不同的空间晶格排列结晶，这种性质被称为“多晶型现象”，其中不同的晶型单独被称为“多晶型物”。给定物质的不同多晶型形式在一种或多种物理性质方面可以彼此不同，所述物理性质例如溶解度和离解、真密度、晶体形状、压实行为、流动性质和/或固态稳定性。在化学物质以两种(或更多种)多晶型存在的情况下，不稳定的形式通常在给定温度下经过足够的时间后转化为热力学更稳定的形式。当这种转变不快速时，热力学不稳定形式被称为“亚稳态”形式。
除非另有说明，2θ角的单位为度(°)。当2θ角用于表征多晶型物独特的XRPD峰最大值时，每个2θ角包括±0.2°以考虑误差余量。因此，由2θ角10.0定义的XRPD峰最大值将包括9.8和10.2，以及其间的任何数字，由10.0±0.2表示。
本文使用的术语“起始温度”是指在DSC/TG实验中外推基线与熔化开始时的拐点正切的设计交点。
本文使用的术语“峰值温度”是指可以通过本领域技术人员已知的差示扫描量热法(DSC)测定的局部最大或最小温度。
本文使用的术语“晶种”是指将一种或多种“晶种”晶体添加到结晶溶液中以促进晶体形成的技术。
本文所用的术语“无定形形式”是指通过X射线粉末衍射(XRPD)测定的物质的非结晶形式。术语“无定形”形式涵盖分子无序排列的固体并且不具有可区分的晶格。
术语“多晶型形式”是指SCO-101以具有不同晶格的不同晶型存在的性质，提供结晶材料的差异，例如，晶体的硬度、形状和大小。可以通过晶体学技术例如XRPD和DSC/TG鉴定和检查不同的结晶形式或晶型或通过评估与每种特定多晶型物相关的物理和/或化学性质的差异来间接鉴定和检查不同的结晶形式或晶型。不同的多晶型物的物理性质各不相同，例如溶解度、溶出度、固态稳定性以及压片过程中粉末流动和压实方面的加工行为。
本文使用的术语“抗癌剂”包括但不限于具有针对易感肿瘤的活性的化疗剂。
术语“极性质子溶剂”是指能够与试剂交换质子并且含有可极化质子的极性溶剂。
术语“极性非质子溶剂”是指不含酸性氢且不充当氢键供体的极性溶剂。
术语“非极性溶剂”是指具有低介电常数(ε)、优选小于9.5且不与水混溶的溶剂。
术语“相对湿度”或“RH”是指给定温度下水蒸气分压与水的平衡蒸气压的百分比比率。
术语“吸湿性”在本文中用于描述通过吸收、吸附或两种过程的组合来吸水的化合物或多晶型形式。
术语“I型”和“晶型I”在本文中可互换使用。这同样适用于I型、II型、III型、IV型和V型。
SCO-101的晶型
晶型I
SCO-101I型已被证明是非吸湿性的并且是SCO-101的热力学最稳定的多晶型物。此外，与SCO-101的其他非溶剂化形式和溶剂化形式(例如II型)相比，I型表现出优异的性能。I型比II型具有更高的熔点(图2A与图2B)，并且与竞争性浆料实验的结果(实施例7)一起，可以得出结论，I型是SCO-101的与其他鉴定的形式相比热力学更稳定的多晶型物。此外，I型(图3A)和II型(图3B)的DVS分析表明，I型基本上不吸湿，而II型在90％ RH下吸收约6％的水(w/w)。这些实验观察结果表明，从稳定性和非吸湿性的角度来看，SCO-101的晶型I是最适合临床开发的晶型。
因此，在一个实施方案中，提供了SCO-101的晶型I：
当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：19.0±0.2、21.2±0.2和23.4±0.2。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，晶型I还表现出在2θ角处的选自由以下组成的组的一个或多个峰最大值：13.9±0.2、19.9±0.2和26.9±0.2。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰极大值：13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2和21.2±0.2。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少在2θ角处呈现峰最大值：13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2和23.4±0.2。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰最大值：13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、23.4±0.2、26.9±0.2。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰最大值：12.0±0.2、13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、23.4±0.2和26.9±0.2。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰最大值：12.0±0.2、13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、23.4±0.2、26.9±0.2和27.4±0.2。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰最大值：12.0±0.2、13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.2±0.2、23.4±0.2、26.9±0.2和27.4±0.2。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰最大值：12.0±0.2、13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.2±0.2、23.2±0.2、23.4±0.2、26.9±0.2和27.4±0.2。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，晶型I至少表现出根据表I的2θ角处的峰最大值。
表I：晶型I的20个最强峰的2-θ值和强度，参见图1A。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，所述晶型I表现出根据图1A的XRPD衍射图。
晶型I：熔点(吸热事件)
除了XRPD衍射图之外，本发明的多晶型物还通过它们的熔点来定义。熔点可以通过差示扫描量热法(DSC)观察到的吸热事件来确定，该吸热事件与质量损失无关。熔点由吸热事件的起始温度或峰值温度或两者定义。
在一个实施方案中，所述晶型I在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出218至226℃的起始温度，例如219至224℃，例如220至222℃，例如221℃。
在一个实施方案中，所述晶型I在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出224℃至234℃的峰值温度，例如225至233℃，例如226至232℃，例如227至231℃，例如228至230℃，例如229℃。在一个实施方案中，所述晶型I在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出229℃的峰值温度。
晶型II
如WO 2000/24707中制备的SCO-101的多晶型是II型。SCO-101的晶型II：
其特征在于，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：18.8±0.2、23.2±0.2和20.5±0.2。
SCO-101的晶型II可以使用表II中呈现的2-θ值来鉴定。
| 编号 | 位置[°2θ] | 相对强度[％] |
| 1 | 12.0071 | 56.83 |
| 2 | 12.7014 | 18.74 |
| 3 | 16.1955 | 11.95 |
| 4 | 18.8106 | 100.00 |
| 5 | 19.5973 | 18.63 |
| 6 | 19.9321 | 42.47 |
| 7 | 20.4635 | 65.95 |
| 8 | 21.3370 | 13.82 |
| 9 | 23.1813 | 95.04 |
| 10 | 23.6239 | 35.30 |
| 11 | 23.9071 | 40.55 |
| 12 | 25.0309 | 34.40 |
| 13 | 25.6762 | 18.46 |
| 14 | 26.3107 | 35.20 |
| 15 | 27.2015 | 29.22 |
| 16 | 28.5399 | 21.01 |
| 17 | 29.2316 | 5.78 |
| 18 | 31.6454 | 19.55 |
| 19 | 32.0931 | 12.33 |
| 20 | 43.1779 | 10.14 |
表II：晶型II的20个最强峰的2-θ值和强度，参见图1B。
晶型III
SCO-101的非溶剂化物晶型(III型)可通过如实施例5所示的无定形SCO-101在甲醇中的浆液的温度循环来获得。SCO-101的非溶剂化物晶型(III型)又可以转化为晶型I，如实施例7所证明的。
因此，在一个实施方案中，提供了SCO-101的晶型III：
当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、21.7±0.2和23.3±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，晶型III还表现出在2θ角处的选自由以下组成的组的一个或多个峰最大值：19.9±0.2、22.2±0.2和26.2±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，晶型III至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、21.7±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型III至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型III至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型III至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、16.6±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型III至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、16.6±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，晶型III至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、16.6±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型III至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、16.6±0.2、18.0±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，晶型III至少表现出根据表III的2θ角处的峰最大值。
| 编号 | 位置[°2θ] | 相对强度[％] |
| 1 | 11.1443 | 100.00 |
| 2 | 14.3752 | 10.77 |
| 3 | 15.3319 | 6.60 |
| 4 | 16.5742 | 29.71 |
| 5 | 17.9566 | 23.36 |
| 6 | 18.3639 | 20.78 |
| 7 | 19.1597 | 23.66 |
| 8 | 19.9219 | 31.97 |
| 9 | 20.7827 | 14.58 |
| 10 | 21.6544 | 37.34 |
| 11 | 22.1880 | 30.52 |
| 12 | 22.4986 | 25.21 |
| 13 | 23.2611 | 69.37 |
| 14 | 24.3506 | 20.96 |
| 15 | 25.4938 | 20.67 |
| 16 | 26.2430 | 36.19 |
| 17 | 28.0436 | 9.18 |
| 18 | 28.7361 | 21.80 |
| 19 | 30.1083 | 15.99 |
| 20 | 31.0739 | 7.82 |
表III：晶型III的20个最强峰的2-θ值和强度，参见图1C。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，晶型III表现出根据图1C的XRPD衍射图。
晶型III：熔点(吸热事件)
除了XRPD衍射图之外，本发明的多晶型物还通过它们的熔点来定义。熔点可以通过差示扫描量热法(DSC)观察到的吸热事件来确定，该吸热事件与质量损失无关。熔点由吸热事件的起始温度或峰值温度或两者定义。
在一个实施方案中，所述晶型III在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出220℃至228℃的起始温度，例如221至226℃，例如222至224℃，例如223℃。在一个实施方案中，所述晶型III在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出223℃的起始温度。
在一个实施方案中，所述晶型III在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出225℃至235℃的峰值温度，例如226至234℃，例如226至234℃，例如227至233℃，例如228至232℃，例如229至231℃，例如230℃。
在一个实施方案中，所述晶型III在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出230℃的峰值温度。
晶型IV
SCO-101的非溶剂化物晶型(IV型)可以例如通过以下方法获得：如实施例5所示，通过将晶型III在40℃/75％相对湿度(RH)下在敞口小瓶中储存3天。SCO-101的非溶剂化物晶型(IV型)可依次转变为晶型I，如实施例7所示。
因此，在一个实施方案中，提供了SCO-101的晶型IV：
当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：22.6±0.2、23.4±0.2和23.7±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型IV至少表现出在2θ角处的峰最大值：21.6±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2和24.1±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，晶型IV表现出在2θ角处的峰最大值，选自由以下组成的组：21.6±0.2、24.1±0.2和27.2±0.2。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型IV至少表现出在2θ角处的峰最大值：21.6±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2和27.2±0.2。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，晶型IV至少表现出在2θ角处的峰最大值：21.6±0.2、20.1±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2和27.2±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，晶型IV至少表现出在2θ角处的峰最大值：21.6±0.2、20.1±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2、25.6±0.2、和27.2±0.2。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，晶型IV至少表现出在2θ角处的峰最大值：13.5±0.2、21.6±0.2、20.1±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2、25.6±0.2和27.2±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，晶型IV至少表现出在2θ角处的峰最大值：21.6±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2和24.1±0.2。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型IV至少表现出在2θ角处的峰最大值：13.5±0.2、20.1±0.2、21.6±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2、25.6±0.2、27.4±0.2和30.2±0.2。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，晶型IV至少表现出根据表IV的2θ角处的峰最大值。
表IV：晶型IV的20个最强峰的2-θ值和强度，参见图1D。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，所述晶型IV表现出根据图1D的XRPD衍射图。
晶型IV：熔点(吸热事件)
除了XRPD衍射图之外，本发明的多晶型物还通过它们的熔点来定义。熔点可以通过差示扫描量热法(DSC)观察到的吸热事件来确定，该吸热事件与质量损失无关。熔点由吸热事件的起始温度或峰值温度或两者定义。
在一个实施方案中，所述晶型IV在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出222℃至230℃的起始温度，例如223至228℃，例如224至226℃，例如225℃。在一个实施方案中，所述晶型IV在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出225℃的起始温度。
在一个实施方案中，所述晶型IV在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出226℃至236℃的峰值温度，例如227至235℃，例如228至234℃，例如229至233℃，例如230至232℃，例如231℃。在一个实施方案中，所述晶型IV在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出231℃的峰值温度。
晶型V
SCO-101的结晶异丙醇溶剂化物被鉴定为晶型V。如实施例7中所证明，晶型V可以转化为晶型I。
在一个实施方案中，提供了SCO-101异丙醇溶剂化物的晶型V：
异丙醇(SCO-101异丙醇溶剂化物)，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：9.4±0.2、21.1±0.2和22.2±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，晶型V进一步表现出2θ角处的选自由以下组成的组的一个或多个峰最大值：8.2±0.2、10.5±0.2和24.2±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型V至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、21.1±0.2和22.2±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型V至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、10.5±0.2、21.1±0.2和22.2±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型V至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、10.5±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.2±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型V至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、10.5±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2、24.2±0.2和28.5±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，晶型V至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、10.5±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2、24.2±0.2、25.5±0.2和28.5±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，晶型V至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、10.5±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2、24.2±0.2、24.6±0.2、25.5±0.2和28.5±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，晶型V至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、10.5±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2、23.7±0.2、24.2±0.2、24.6±0.2、25.5±0.2和28.5±0.2。
在一种实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，晶型V至少表现出根据表V的2θ角处的峰最大值。
| 编号 | 位置[°2θ] | 相对强度[％] |
| 1 | 8.2129 | 52.37 |
| 2 | 9.4091 | 79.34 |
| 3 | 10.5323 | 38.59 |
| 4 | 16.4408 | 18.93 |
| 5 | 17.8586 | 19.69 |
| 6 | 19.4907 | 11.32 |
| 7 | 20.0585 | 11.76 |
| 8 | 20.2728 | 12.23 |
| 9 | 20.7038 | 16.41 |
| 10 | 21.1492 | 100.00 |
| 11 | 22.1772 | 90.59 |
| 12 | 23.6773 | 20.13 |
| 13 | 24.1579 | 30.45 |
| 14 | 24.6082 | 20.73 |
| 15 | 24.8297 | 13.37 |
| 16 | 25.4742 | 18.83 |
| 17 | 25.5306 | 22.01 |
| 18 | 26.8722 | 13.93 |
| 19 | 28.5280 | 24.11 |
| 20 | 31.6350 | 14.51 |
表V：晶型V的20个最强峰的2-θ值和强度，参见表图1F。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，所述晶型V表现出根据图1F的XRPD衍射图。
晶型V：熔点(吸热事件)
除了XRPD衍射图之外，本发明的多晶型物还通过它们的熔点来定义。熔点可以通过差示扫描量热法(DSC)观察到的吸热事件来确定，该吸热事件与质量损失无关。熔点由吸热事件的起始温度或峰值温度或两者定义。
在一个实施方案中，所述晶型V在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出216℃至224℃的起始温度，例如217至223℃，例如218至222℃，例如219至221℃，例如220℃。在一个实施方案中，所述晶型V在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出220℃的起始温度。
在一个实施方案中，所述晶型V在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出224℃至234℃的峰值温度，例如225至233℃，例如226至232℃，例如227至231℃，例如228至230℃，例如229℃。在一个实施方案中，所述晶型V在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出229℃的峰值温度。
无定形SCO-101
无定形SCO-101可以如实施例2中所证实的那样来制备。
在一个实施方案中，提供了SCO-101的无定形形式：
当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，在0到40之间的2θ角处没有表现出峰最大值。
虽然无定形材料(例如SCO-101的无定形形式)的XRPD衍射图不是严格水平的，但本领域技术人员将知道如图1E中的凸基线并不代表峰最大值。
在一个实施方案中，当使用Cu Kα辐射测量时，无定形形式表现出根据图1E的XRPD衍射图。
在一个实施方案中，无定形形式在差示扫描量热法(DSC)中使用每分钟10℃的加热速率表现出211℃至219℃的起始温度，例如212℃至218℃，例如213至217℃，例如214至216℃，例如215℃。在一个实施方案中，无定形形式在差示扫描量热法(DSC)中使用每分钟10℃的加热速率表现出215℃的起始温度。
在一个实施方案中，无定形形式在差示扫描量热法(DSC)中使用每分钟10℃的加热速率表现出218℃至228℃的峰值温度，例如219℃至227℃，例如220至226℃，例如221至225℃，例如222至224℃，例如223℃。
在一个实施方案中，无定形形式在差示扫描量热法(DSC)中使用每分钟10℃的加热速率表现出223℃的峰值温度。
SCO-101的亚稳态形式
在一个实施方案中，提供了SCO-101的亚稳态形式：
其在储存下或通过本文定义的用于制备晶型I的方法转化为晶型I；其中亚稳态形式不是SCO-101的晶型II，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：18.8±0.2、23.2±0.2和20.5±0.2。
在一种实施方案中，储存下是指在室温下储存，例如在20℃-25℃下储存。在一种实施方案中，储存下是指在35℃至50℃下储存。在一种实施方案中，储存下是指在2℃至8℃下储存。
在一种实施方案中，储存下是指在制造亚稳态形式后储存一个月。在一个实施方案中，储存下是指在亚稳态形式的制造后储存一个月或更长时间，例如两个月或更长时间，例如三个月或更长时间，例如四个月或更长时间，例如五个月或更长时间，例如六个月或更长时间。
晶型I的制备
晶型I：制备
SCO-101可以采用实施例1所述的方法制备。采用实施例1的方法得到的SCO-101产物为晶型II，其可以转化为晶型I，例如使用实施例4中描述的方法或实施例7中描述的方法。在一个实施方案中，在步骤a)之前，将用于制备晶型I的SCO-101干燥，任选在真空中干燥。
在一个实施方案中，提供了用于制备如本文所限定的SCO-101的晶型I的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)在第一预定温度下将SCO-101溶解在一种或多种极性非质子溶剂中；
b)在第一预定时间段内将一种或多种极性质子溶剂添加至所述一种或多种极性非质子溶剂中以提供SCO-101的晶型I；以及
c)分离SCO-101的晶型I。
在一个实施方案中，提供了用于制备如本文所限定的SCO-101的晶型I的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)在第一预定温度下将SCO-101溶解在一种或多种极性质子溶剂中；
b)在第一预定时间段内将一种或多种极性非质子溶剂添加至所述一种或多种极性质子溶剂中以提供SCO-101的晶型I；以及
c)分离SCO-101的晶型I。
在一个实施方案中，提供了用于制备如本文所限定的SCO-101的晶型I的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)在第一预定温度下将SCO-101溶解在一种或多种极性非质子溶剂中；
b)在第一预定时间段内将一种或多种非极性溶剂添加至一种或多种极性非质子溶剂中以提供SCO-101的晶型I；以及
c)分离SCO-101的晶型I。
在一个实施方案中，该方法还包括在步骤a)之前的在前结晶步骤，其中该在前结晶步骤包括：
i)将包含SCO-101和一种或多种杂质的组合物与2-丙醇混合以提供混合物；
ii)将混合物加热至高于第一预定温度的第二预定温度或在高于第一预定温度的第二预定温度下加热混合物；
iii)在第二预定时间段内向混合物中添加水；
iv)将混合物冷却至低于第二预定温度的第三预定温度以提供固体形式的SCO-101，任选地进一步通过过滤分离固体。
溶剂
在一个实施方案中，一种或多种极性非质子溶剂选自：丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基丙烯脲、二甲亚砜、乙酸乙酯、2-MeTHF和四氢呋喃。在一种实施方案中，极性非质子溶剂是丙酮。
在一个实施方案中，一种或多种极性质子溶剂选自：水、甲醇、乙醇、异丙醇和乙酸。在一种实施方案中，极性质子溶剂是水。
在一个实施方案中，一种或多种非极性溶剂选自：戊烷、庚烷、环己烷和甲基环己烷。
温度
在一个实施方案中，第一预定温度为0℃至20℃，例如10±5℃。
在一个实施方案中，第二预定温度为31℃至80℃，例如31℃至35℃，例如35℃至40℃，例如40℃至45℃，例如45℃至50℃，例如50至55℃，例如55至60℃，例如60至65℃，例如65至70℃，例如70至75℃，例如75至80℃，例如50℃。
在一个实施方案中，第三预定温度为10℃至30℃，例如10℃至12℃，例如12℃至14℃，例如14℃至16℃，例如16℃至18℃，例如18至20℃，例如20至22℃，例如22至24℃，例如24至26℃，例如26至28℃，例如28至30℃，例如20℃。
时间
在一个实施方案中，第一预定时间段为10至360分钟，例如70至90分钟。
在一个实施方案中，其中第二预定时间段为1至120分钟，例如1至10分钟，例如10至20分钟，例如20至30分钟，例如30至40分钟，例如40至50分钟，例如50至60分钟，例如60至70分钟，例如70至80分钟，例如80至90分钟，例如90至100分钟，例如100至110分钟，例如110至120分钟。在一个实施方案中，第二预定时间段是30分钟。
杂质
在一个实施方案中，一种或多种杂质选自：4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯胺、3,5-双(三氟甲基)-苯基异氰酸酯和甲苯。这些杂质中的一种或多种或全部可以通过本文公开的方法有效地去除，例如如实施例4所示。
加晶种
在一个实施方案中，本文公开的方法包括添加一种或多种SCO-101晶型I的晶种。可以在本文公开的制备SCO-101的晶型I的任何步骤之前、期间或之后添加一种或多种晶种。在一个实施方案中，在本文公开的方法的步骤a)之前添加一种或多种晶种。
在一个实施方案中，提供了不添加晶种的方法。
由亚稳态形式制备晶型I
实施例7的浆料实验证明SCO-101的结晶、非溶剂化晶型I是热力学稳定的多晶型物。此外，这些方法/过程可用于将亚稳态形式转化为晶型I。
在一个实施方案中，提供了用于从亚稳态形式制备本文限定的SCO-101的晶型I的方法，包括：
a)提供亚稳态形式，其为SCO-101的晶型或无定形形式；
b)将所述亚稳态形式与本文所限定的SCO-101的晶型I在溶剂混合物中混合：i)一种或多种极性非质子溶剂，以及ii)一种或多种极性质子溶剂或一种或多种非极性溶剂；
c)在第六预定温度下搅拌所述溶剂混合物至少1小时，从而提供所述SCO-101的晶型I。
在一种实施方案中，将步骤c)中的溶剂混合物搅拌6小时或更长时间，例如12小时或更长时间，例如1天或更长时间，例如2天或更长时间，例如3天或更长时间，例如4天或更长时间，例如5天或更长时间，例如6天或更长时间，例如7天或更长时间。
在一个实施方案中，将步骤c)中获得的SCO-101的晶型I从溶剂混合物中分离，任选地通过过滤。
亚稳态形式
在一个实施方案中，SCO-101的亚稳态形式选自由以下组成的组：
i)SCO-101的晶型II：
当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：18.8±0.2、23.2±0.2和20.5±0.2；
ii)如本文所限定的SCO-101的晶型III；
iii)如本文所限定的SCO-101的晶型IV；以及
iv)如本文所限定的SCO-101的晶型V。
温度
在一个实施方案中，第六预定温度为30至60℃，例如30至32℃，例如32至34℃，例如34至36℃，例如36至38℃，例如38至40℃，例如40至42℃，例如42至44℃，例如44至46℃，例如例如46至48℃，例如48至50℃，例如50至52℃，例如52至54℃，例如54至56℃，例如56至58℃，例如58至60℃，例如40℃。
在一个实施方案中，第六预定温度为30℃至60℃，例如31℃至58℃，例如32℃至56℃，例如33℃至54℃，例如34至52℃，例如35至50℃，例如36至48℃，例如37至46℃，例如38至44℃，例如例如39至42℃，例如40℃。
在一种实施方案中，将步骤c)中的所述溶剂混合物搅拌6小时或更长时间，例如12小时或更长时间，例如1天或更长时间，例如2天或更长时间，例如3天或更长时间，例如4天或更长时间，例如5天或更长时间，例如6天或更长时间，例如7天或更长时间。
溶剂
在一个实施方案中，所述一种或多种极性非质子溶剂选自：丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基丙烯脲、二甲亚砜、乙酸乙酯、2-MeTHF和四氢呋喃。
在一个实施方案中，其中所述一种或多种极性质子溶剂选自：水、甲醇、乙醇、异丙醇和乙酸。
在一个实施方案中，所述一种或多种非极性溶剂选自：庚烷、己烷、戊烷、环己烷、甲苯和乙醚。
在一种实施方案中，极性非质子溶剂是丙酮并且极性质子溶剂是水。在一种实施方案中，极性非质子溶剂是丙酮并且非极性溶剂是庚烷。
在一个实施方案中，提供了SCO-101的晶型I：
能够通过本文限定的用于制备SCO-101的晶型I的方法获得。
晶型III：制备
在一个实施方案中，提供了用于制备如本文所限定的SCO-101的晶型III的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)将SCO-101与一种或多种极性质子溶剂例如甲醇混合以提供混合物；
b)执行一个或多个温度循环，其中所述温度在第四预定温度和第五预定温度之间循环，其中所述第四预定温度高于所述第五预定温度；
c)从混合物中分离如本文所限定的SCO-101的晶型III。
在一个实施方案中，步骤a)中的SCO-101是如本文所限定的SCO-101的无定形形式。
温度循环
在一种实施方案中，所述一个或多个温度循环是2至6个循环，例如2至3个循环，例如3至4个循环，例如4至5个循环，例如5至6个循环。
温度
在一个实施方案中，所述第四预定温度为31至60℃，例如31至35℃，例如35至40℃，例如40至45℃，例如45℃至50℃，例如50℃至55℃，例如55℃至60℃。
在一个实施方案中，所述第五预定温度为15至30℃，例如15至20℃，例如20至25℃，例如25至30℃。
干燥
在一种实施方案中，在步骤c)之前，任选地在真空中干燥SCO-101。在一种实施方案中，在步骤c)之后，任选地在真空中干燥SCO-101。
在一种实施方案中，在步骤c)之前将SCO-101任选地在真空中在30℃至60℃下干燥至少6小时。在一种实施方案中，在步骤c)之后将SCO-101任选地在真空中在30至60℃下干燥至少6小时。
在一种实施方案中，在步骤c)之前将SCO-101任选地在真空中在30℃至60℃下干燥6小时至72小时。在一种实施方案中，在步骤c)之后将SCO-101任选地在真空中在30至60℃下干燥6小时至72小时。
晶型IV：制备
在一个实施方案中，提供了用于制备如本文所限定的SCO-101的晶型IV的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)提供如本文所限定的SCO-101的晶型III；
b)将所述SCO-101的晶型III在30℃至60℃下储存至少24小时，从而制备所述SCO-101的晶型IV。
在一种实施方案中，将所述SCO-101的晶型III储存1天或以上，例如2天或以上，例如3天或以上，例如4天或以上，例如5天或以上，例如6天或以上，例如7天或以上。
晶型V：制备
晶型V可以作为晶型I的中间晶型提供。具体地，在SCO-101在丙酮中溶剂化之前，如实施例4中描述的方法的第一部分可以用于提供晶型V。晶型V可以使用本文所述的方法并且特别是如实施例4所示例的方法进一步转化为改进的形式、晶型I。晶型V也可以转化为晶型I，如实施例7所示例的。
在一个实施方案中，提供了用于制备如本文所限定的SCO-101的晶型V的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)将包含SCO-101的组合物与异丙醇混合以提供混合物；
b)将所述混合物加热至第七预定温度或在第七预定温度下加热所述混合物；
c)在第三预定时间段内向所述混合物中添加水；
d)在第四预定时间段内将所述混合物的温度调节至第八预定温度以提供固体组合物；
e)分离所述固体组合物，并任选干燥所述固体组合物，以提供所述SCO-101的晶型V。
温度
在一个实施方案中，所述第七预定温度为30至82℃，例如31至80℃，例如32至78℃，例如33至76℃，例如如34至74℃，例如35至72℃，例如36至70℃，例如38至68℃，例如39至66℃，例如40至64℃，例如41至62℃，例如42至60℃，例如43至58℃，例如44至56℃，例如45至55℃，例如46至54℃，例如47至52℃，例如48至52℃，例如49至51℃，例如50℃。
在一个实施方案中，所述第八预定温度为2至29℃，例如4至28℃，例如6至27℃，例如8至26℃，例如10℃至25℃，例如12℃至24℃，例如14℃至24℃，例如16℃至24℃，例如17℃至23℃，例如例如18至22℃，例如19至21℃，例如20℃。
时间
在一个实施方案中，所述第三预定时间段在1小时内，例如50分钟内，例如40分钟内，例如30分钟内。
在一个实施方案中，所述第三预定时间段为1分钟至60分钟，例如5分钟至55分钟，例如10分钟至50分钟，例如15分钟至45分钟，例如20分钟至40分钟，例如25分钟至35分钟，例如30分钟。
在一个实施方案中，所述第四预定义时间段为1分钟或更长时间，例如10分钟或更长时间，例如20分钟或更长时间，例如30分钟或更长时间，例如40分钟或更长时间，例如50分钟或更长时间，例如60分钟或更长时间。
在一个实施方案中，所述第四预定时间段为1分钟至12小时，例如5分钟至10小时，例如10分钟至8小时，例如20分钟至6小时，例如20分钟至4小时，例如30分钟至2小时，例如1小时。
无定形SCO-101：制备
在一个实施方案中，提供了制备如本文所限定的SCO-101的无定形形式的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)将包含SCO-101的组合物与一种或多种极性非质子溶剂混合以获得澄清溶液，所述澄清溶液不具有表明该组合物完全溶解的可见固体材料；
b)在第九预定温度下任选地在真空下蒸发所述一种或多种极性非质子溶剂，以提供固体组合物；
c)任选地进一步干燥所述固体组合物，提供所述SCO-101的无定形形式。
溶剂
在一个实施方案中，所述一种或多种极性非质子溶剂选自：丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基丙烯脲、二甲亚砜、乙酸乙酯、2-MeTHF和四氢呋喃。在一种实施方案中，极性非质子溶剂是丙酮。
温度
在一个实施方案中，所述第九预定温度处于一种或多种极性非质子溶剂的沸点。
在一个实施方案中，所述第九预定温度为30至60℃，例如31至58℃，例如32至56℃，例如33℃至54℃，例如34至52℃，例如35至50℃，例如36至48℃，例如37至46℃，例如38至44℃，例如39至42℃，例如40℃。
药物组合物
一个实施方案提供了如本文所公开的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服施用。这种组合物可以是片剂或胶囊的形式。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含如本文所限定的SCO-101的晶型或无定形形式中的任一种；以及一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂和/或稀释剂。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含本文所限定的SCO-101的晶型或无定形形式中的任一种，条件是该晶型不是SCO-101的晶型II；以及一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂和/或稀释剂。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含如本文所限定的SCO-101的晶型I、III、IV、V或无定形形式中的任一种；以及一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂和/或稀释剂。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含如本文所限定的SCO-101的晶型I；以及一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂和/或稀释剂。
晶型I在癌症治疗中的应用
在一个实施方案中，提供了治疗患有癌症的患者的方法，该方法包括向患者施用本文所限定的药物组合物；以及一种或多种抗癌剂。可以通过施用包含SCO-101的任何晶型或无定形形式的药物组合物联合一种或多种本文公开的抗癌剂来获得治疗效果。
在一个实施方案中，提供了治疗患有癌症的患者的方法，其包括向患者施用本文限定的SCO-101的晶型I或本文定义的药物组合物；以及一种或多种抗癌剂。
在一个实施方案中，每天向患者施用如本文所限定的SCO-101的晶型I或本文定义的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了如本文所限定的SCO-101的晶型I，其用于治疗癌症，其中SCO-101的晶型I与一种或多种抗癌剂组合施用。
在一个实施方案中，本公开提供了如本文所限定的SCO-101的晶型I在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中SCO-101的晶型I与一种或多种抗癌剂组合施用。
一种或多种抗癌剂可以与SCO-101同时、依次或分开施用。
在一个实施方案中，所述一种或多种抗癌剂选自：拓扑异构酶抑制剂、抗激素剂、烷化剂、有丝分裂抑制剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、皮质类固醇、靶向抗癌治疗、分化剂和免疫治疗。
拓扑异构酶抑制剂
在一个实施方案中，抗癌剂是拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂。
在一个实施方案中，抗癌剂是选自下组的拓扑异构酶I抑制剂：伊立替康、其活性代谢物SN-38和拓扑替康。
抗激素剂
在一个实施方案中，抗癌剂是抗激素剂，其是：
a.抗雌激素，选自：氟维司群、他莫昔芬、托瑞米芬和克罗米芬，或
b.抗孕激素，选自：米非司酮、醋酸乌利司他、阿格司酮、利洛司酮和奥那司酮。
在一种实施方案中，抗雌激素药是氟维司群或他莫昔芬。
在一种实施方案中，抗孕激素是奥那司酮。
烷基化剂
在一个实施方案中，抗癌剂是烷化剂，其是：
a.氮芥，选自：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑，
b.亚硝基脲，选自：链脲佐菌素、卡莫司汀和洛莫司汀，
c.烷基磺酸盐，选自：白消安，
d.三嗪，选自：达卡巴嗪(DTIC)和替莫唑胺，或
e.乙烯亚胺，选自：塞替派和六甲蜜胺(六甲基三聚氰胺)。
在一种实施方案中，烷化剂是替莫唑胺。
抗代谢药
在一个实施方案中，抗癌剂是选自由以下组成的组的抗代谢剂：5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤和培美曲塞。
在一种实施方案中，抗代谢物是5-氟尿嘧啶或吉西他滨。
有丝分裂抑制剂
在一个实施方案中，抗癌剂是有丝分裂抑制剂，其是：
a.选自紫杉醇和多西紫杉醇的紫杉烷；
b.伊沙匹隆；
c.长春花生物碱，选自由长春花碱、长春新碱和长春瑞滨组成的组；或者
d.雌莫司汀。
在一种实施方案中，有丝分裂抑制剂是紫杉醇或多西紫杉醇。
另外的抗癌剂
在一个实施方案中，抗癌剂与一种或多种另外的抗癌剂组合施用。
在一个实施方案中，抗癌剂与另外的抗癌剂(5-氟尿嘧啶)组合施用。在一种实施方案中，抗癌剂与5-氟尿嘧啶和亚叶酸组合施用。在一个实施方案中，抗癌剂是伊立替康并且与5-氟尿嘧啶和亚叶酸组合施用。
免疫疗法
在一个实施方案中，抗癌剂是免疫治疗剂。免疫治疗药物被给予癌症患者，以帮助他们的免疫系统识别和攻击癌细胞。
存在不同类型的免疫疗法。主动免疫疗法刺激人体自身的免疫系统来对抗疾病。被动免疫疗法不依赖身体来攻击疾病；它们是在体外产生的免疫系统成分(例如抗体)，用于对抗癌症。
主动免疫疗法的实例包括：
·单克隆抗体疗法，例如利妥昔单抗和阿仑单抗
·非特异性免疫疗法和佐剂(增强免疫反应的其他物质或细胞)，例如卡介苗、白细胞介素2(IL-2)和干扰素α
·免疫调节药物，例如沙利度胺和来那度胺
在一个实施方案中，抗癌剂是PD-1或PD-L1抑制剂，例如能够抑制PD-1或PD-L1的抗体。
癌症疫苗是一种主动特异性免疫疗法。
癌症
在一个实施方案中，癌症是实体瘤或白血病。
在一个实施方案中，癌症是实体瘤，例如选自肉瘤、癌瘤和淋巴瘤的实体瘤。
在一个实施方案中，所述癌症选自：结直肠癌、乳腺癌、肺癌(非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、胶质母细胞瘤、头颈癌、恶性黑色素瘤、基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、肛门癌、子宫颈癌、膀胱癌、子宫体癌、卵巢癌、胆囊癌、肉瘤、白血病(粒细胞和淋巴)、淋巴瘤、骨髓瘤和胆管癌。
在一种实施方案中，癌症是转移性癌症。在一种实施方案中，癌症是结肠直肠癌，例如转移性结肠直肠癌。在一种实施方案中，癌症是胰腺癌，例如转移性胰腺癌。在一种实施方案中，癌症是乳腺癌，例如转移性乳腺癌。
在一种实施方案中，白血病是急性髓性白血病(AML)。
在一个实施方案中，癌症是抗性癌症，其在单独施用时对抗癌剂具有抗性。在一个实施方案中，抗性是从头抗性或获得性抗性。
实施例
实施例1：SCO-101粗品(II型)的制备
材料
使用以下材料。4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯胺是内部生产的，3,5-双(三氟甲基)-苯基异氰酸酯是从DONA FINE CHEMICALS S.J.购买的。
方法
向甲苯(62L)中的4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯胺(3.2kg)的搅拌溶液中添加3,5-双(三氟甲基)-异氰酸苯酯(3.5kg)。用于添加3,5-双(三氟甲基)-苯基异氰酸酯的管道用甲苯(3.8)L洗涤，将其添加到反应器中。将反应混合物加热至55℃并搅拌11小时。在过程控制(IPC)中确认起始材料的转化，并将反应混合物在2.5小时内冷却至23℃。过滤所得悬浮液，用甲苯(17L)洗涤滤饼，并在45℃下干燥16小时，以提供固体组合物。
结果
获得作为结晶材料的6.5kg SCO-101，通过XRPD(图1B)、DVS(图3B)和DSC-TGA(图2B)对其进行分析。获得的晶型是亚稳态形式，即II型。
结论
SCO-101可以使用本实施例中描述的方法制备成亚稳定形式，即II型。II型不是SCO-101的最稳定的晶型，并且在增加的相对湿度(RH)例如70％RH及以上时吸收水形成水合物。从临床开发的角度来看，这使得SCO-101的II型劣于热稳定型I型。
实施例2：无定形SCO-101的制备
材料
使用以下材料。使用实施例4中描述的方法以3L规模制造SCO-101I型。获得268g批次。
方法
使用超声处理以帮助溶解，将3g SCO-101I型溶解在30mL丙酮中。将澄清溶液注射过滤至50mL圆底烧瓶中，并通过在40℃水浴上旋转蒸发除去溶剂，并在旋转蒸发器上再放置一小时以确保材料完全干燥。获得固体。将固体倾析到结晶皿中，用薄纸覆盖并在真空烘箱中在40℃下真空干燥过夜(约17小时)。通过XRPD分析干燥的固体，证实无定形化成功(参见图1E)。
结果
可使用本实施例制备无定形SCO-101。
实施例3：SCO-101的多晶型物筛选
方法A：溶解度测试和蒸发
将等份所列溶剂添加至约10mg无定形SCO-101，直至注意到溶解，从而获得澄清溶液(继续方法A2)，或添加1mL以形成浆液(继续方法A1)。手动搅拌样品并在每个等分试样之间附有水批的块体中加热至约40℃。
方法A1：将浆液在室温下储存过夜，然后离心过滤。
方法A2：将澄清溶液打开盖并使其在室温下蒸发。
通过XRPD分析从浆料(方法A1)或从蒸发(方法A2)获得的任何固体。
方法B：溶剂滴磨
将10μl适当的饱和溶液(如果可用)或溶剂与2个钢嘴球一起添加到2mL珠磨瓶中的20mg无定形SCO-101中。
使用以下程序对小瓶进行珠磨：
·速度：6000rpm
·周期：40x 90秒
·暂停：10秒
方法C：温度循环
在小瓶中制备无定形SCO-101的浆料。将所有小瓶加盖，用封口膜密封，并在恒温摇床中搅拌，温度在室温和40℃之间循环4小时的周期。3天后，离心过滤所有浆料和湿固体，并通过XRPD分析。
结果
从无定形SCO-101开始，根据所使用的溶剂和结晶技术获得以下晶型，参见：表1。
表1：不同溶剂系统和结晶技术的概述，以及所得SCO-101的晶型。
结论
SCO-101的无水、非溶剂化物晶型可以使用表1条目1、13和14的条件来制备，以分别提供晶型I、III和IV。
此外，本实施例证明可以形成多种溶剂化物，导致SCO-101的不同晶型(型式)。通过选择表1中描述的条件，可以提供所需的晶型。
实施例4：晶型I的制备
材料
使用实施例1中描述的方法制造SCO-101粗品。
方法
将SCO-101_粗品(50g，1.0当量，101mmol)溶解在1L反应器中的2-丙醇(257g)中。将反应混合物在50℃下加热直至获得澄清溶液。在30分钟的时段内向该溶液中分批添加水(326g)。在1小时的时段内将所得浆料冷却至20℃后，通过过滤分离SCO-101粗品。用2-丙醇/水的混合物(50/50％w/w,39g)洗涤滤饼，然后在10±5℃下将SCO-101粗品重新溶解在丙酮(154g)中。然后在70至90分钟的时段内向溶液中添加水(195g)。分离结晶的SCO-101并用丙酮/水的混合物(45:55％w/w，180g)洗涤。将产物在45℃的烘箱中减压干燥。
结果
通过XRPD(图1A)、TG/DSC(图2A)和DVS(图3A)对通过上述方法制备的SCO-101I型进行了分析，并且进行了在实施例7中进一步描述的竞争性浆料实验。
结论
SCO-101I型已被证明是非吸湿性的并且是SCO-101的热力学最稳定的多晶型物。此外，与SCO-101的其他非溶剂化形式和溶剂化形式相比，I型表现出优越的性能。I型具有最高的熔点，结合竞争性浆料实验的结果，可以得出结论，I型是SCO-101热力学上最稳定的多晶型。此外，I型和II型的DVS分析表明，I型基本上是非吸湿性的，而II型则在90％相对湿度时吸收约6％(w/w)。
实施例5：晶型III(型式24)的制备
材料
如实施例2中所述制备无定形SCO-101。
方法
在闪烁瓶中制备无定形SCO-101在甲醇中的浆液。将小瓶盖上，用封口膜密封，并在恒温摇床中将温度在室温和40℃之间循环，历时4小时的周期。
24小时后。湿样品显示型式38的形成。通过离心回收固体，并在40℃下干燥24小时。
结果
通过XRPD分析固体并确认型式24的形成(图1C)。TG/DSC分析(图2C)证实了SCO-101非溶剂化晶型的形成。DSC分析显示放热事件在162℃开始。通过VT-XRPD，已证实放热事件是由向型式29(IV型)的转化引起的。
结论
SCO-101的非溶剂化物晶型(III型，型式24)可以通过无定形SCO-101在甲醇中的浆料的温度循环获得。
实施例6：晶型IV(型式29)的制备
材料
如实施例5中所述制备III型SCO-101。
方法
将200mg SCO-101，III型(型式24)置于40℃/75％RH下于用组织覆盖的开口小瓶中3天。
结果
3天后，通过XRPD分析固体并确认型式29(IV型)的形成(图1D)。TG/DSC分析(图2D)证实了SCO-101非溶剂化晶型的形成。
结论
SCO-101的非溶剂化物晶型IV型，型式29)可以通过将晶型III在40℃/75％相对湿度(RH)下在敞口小瓶中储存3天来获得。
实施例7：亚稳态晶型向热力学稳定形式I型的转化
材料
以下材料已用于旨在提供SCO-101的热力学稳定多晶型物的竞争性浆料实验：
非溶剂化物：I型(实施例1)、II型(实施例1)、III型(实施例5)和IV型(实施例6)。
溶剂化物：型式5、型式22和型式23(实施例3)
方法
通过将SCO-101的浆液在这些溶剂系统上在40℃下搅拌15分钟来制备SCO-101在丙酮:水(50:50％v/v)和丙酮:庚烷(50:50％v/v)中的饱和溶液，然后使用预热的注射器将浆液过滤到预热的小瓶中。
对于每个实验，将表2中列出的相关型/型式的量的SCO-101添加到指定体积的饱和溶液中以形成浆料。
将浆料在40℃搅拌3天。3天后，离心过滤固体并通过XRPD分析。
结果
竞争性浆料实验的结果列于表2中：
表2.竞争性浆料实验结果概述。表2中描述的所有型/型式都可以成功地转化为I型。型式5在本文中也被描述为V型。
结论
浆料实验表明SCO-101的结晶、非溶剂化I型是热力学稳定的多晶型物。所测试溶剂系统中的所有实验均导致形成I型。
实施例8：分析方法
X射线粉末衍射(XRPD)
XRPD分析在具有PIXcel检测器(128通道)的PANalytical X’pert pro上进行，在3°2θ和50°2θ之间扫描样品。轻轻研磨材料以释放任何团聚物，然后将其装载到带有聚酯薄膜聚合物薄膜的多孔板上以支撑样品。然后将多孔板放入衍射仪中，并使用以透射模式(步长0.0130°2θ，步进时间18.87s)运行的Cu K辐射( α1:α2比率＝0.5)进行分析，使用40kV/40mA发生器设置。使用HighScore Plus4.7桌面应用程序(PANalytical，2017)对数据进行可视化并生成图像。
偏光显微镜(PLM)
使用配备有交叉偏振透镜和Motic相机的Olympus BX53显微镜测定结晶度(双折射)的存在。图像是使用Motic Images Plus 3.0捕获的。除非另有说明，所有图像均使用20倍物镜记录。
热重分析/差示扫描量热法(TGA/DSC)
将约5-10mg的材料添加至预先称重的开口铝盘中并装载至TA InstrumentsDiscovery SDT 650自动同步DSC中并保持在室温下。然后将样品以10℃/min的速率从30℃加热至400℃，在此期间记录样品重量的变化以及热流响应(DSC)。使用氮气作为样品吹扫气体，流速为200cm3/min。
差示扫描量热法(DSC)
将约1-5mg的材料称重放入铝DSC盘中并用铝盖非气密地密封。然后将样品盘装入配备有RC90冷却器的TAInstruments Discovery DSC 2500差示扫描量热计中。将样品和参照物以10℃/min的扫描速率加热至200℃，并监测由此产生的热流响应。将样品重新冷却至-80℃，然后再次以10℃/min的速度重新加热至200℃。使用氮气作为吹扫气体，流速为50cm3/min。
红外光谱(IR)
红外光谱在Bruker ALPHAP光谱仪上进行。将足够的材料放置在光谱仪板的中心，并使用以下参数获得光谱：
分辨率：4cm-1
后台扫描时间：16次扫描
样本扫描时间：16次扫描
数据采集：4000至400cm-1
结果光谱：透射率
软件：OPUS版本6
核磁共振(NMR)
NMR实验在配备有针对质子在500.23MHz下操作的PRODIGY冷冻探针的BrukerAVIIIHD分光计上或在配备有针对质子在500.12MHz下操作的DCH冷冻探针的BrukerAVIIIHD分光计上进行。实验在氘代二甲亚砜中进行，每个样品均制备至约10mM浓度。
动态蒸气吸附(DVS)
将约10-20mg样品放入网状蒸汽吸附天平盘中并通过表面测量系统加载到DVSIntrinsic或Advantage动态蒸汽吸附天平中。样品以10％的增量经历从40％到90％相对湿度(RH)的斜坡变化，在每个步骤中保持样品，直到在25℃下达到稳定的重量(dm/dt0.004％，最小步长30分钟，最大步长120分钟)。吸附循环完成后，使用相同的程序将样品干燥至0％ RH，然后第二个吸附循环回到40％ RH。进行两个循环。绘制吸附/解吸循环期间的重量变化，从而确定样品的吸湿性质。然后对任何保留的固体进行XRPD分析。
Claims (124)
1.SCO-101的晶型I：
当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：19.0±0.2、21.2±0.2和23.4±0.2。
2.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰极大值：13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2和21.2±0.2。
3.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少在2θ角处呈现峰最大值：13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2和23.4±0.2。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰最大值：13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、23.4±0.2、26.9±0.2。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰最大值：12.0±0.2、13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、23.4±0.2和26.9±0.2。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰最大值：12.0±0.2、13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、23.4±0.2、26.9±0.2和27.4±0.2。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰最大值：12.0±0.2、13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.2±0.2、23.4±0.2、26.9±0.2和27.4±0.2。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型I至少表现出在2θ角处的峰最大值：12.0±0.2、13.9±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.2±0.2、23.2±0.2、23.4±0.2、26.9±0.2和27.4±0.2。
9.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中当使用Cu Kα辐射测量时，所述晶型I表现出根据图1A的XRPD衍射图。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中所述晶型I在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出218至226℃的起始温度，例如219至224℃，例如220至222℃，例如221℃。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中所述晶型I在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出221℃的起始温度。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中所述晶型I在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出224℃至234℃的峰值温度，例如225至233℃，例如226至232℃，例如227至231℃，例如228至230℃，例如229℃。
13.根据前述权利要求中的任一项所述的晶型I，其中所述晶型I在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出229℃的峰值温度。
14.SCO-101的晶型III：
当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、21.7±0.2和23.3±0.2。
15.根据权利要求14所述的晶型III，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型III至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、21.7±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
16.根据权利要求14-15中的任一项所述的晶型III，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型III至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
17.根据权利要求14-16中的任一项所述的晶型III，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型III至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
18.根据权利要求14-17中的任一项所述的晶型III，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型III至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、16.6±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
19.根据权利要求14-18中的任一项所述的晶型III，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型III至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、16.6±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
20.根据权利要求14-19中的任一项所述的晶型III，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型III至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、16.6±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
21.根据权利要求14-20中的任一项所述的晶型III，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型III至少表现出在2θ角处的峰最大值：11.1±0.2、16.6±0.2、18.0±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、22.5±0.2、23.3±0.2和26.2±0.2。
22.根据权利要求14-21中的任一项所述的晶型III，其中当使用Cu Kα辐射测量时，所述晶型III表现出根据图1C的XRPD衍射图。
23.根据权利要求14-22中的任一项所述的晶型III，其中所述晶型III在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出220℃至228℃的起始温度，例如221至226℃，例如222至224℃，例如223℃。
24.根据权利要求14-23中的任一项所述的晶型III，其中所述晶型III在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出223℃的起始温度。
25.根据权利要求14-24中的任一项所述的晶型III，其中所述晶型III在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出225℃至235℃的峰值温度，例如226至234℃，例如226至234℃，例如227至233℃，例如228至232℃，例如229至231℃，例如230℃。
26.根据权利要求14-25中的任一项所述的晶型III，其中所述晶型III在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出230℃的峰值温度。
27.SCO-101的晶型IV：
当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：22.6±0.2、23.4±0.2和23.7±0.2。
28.根据权利要求27所述的晶型IV，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型IV至少表现出在2θ角处的峰最大值：21.6±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2和24.1±0.2。
29.根据权利要求27-28中的任一项所述的晶型IV，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型IV至少表现出在2θ角处的峰最大值：21.6±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2和24.1±0.2。
30.根据权利要求27-29中的任一项所述的晶型IV，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型IV至少表现出在2θ角处的峰最大值：21.6±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2和27.2±0.2。
31.根据权利要求27-30中的任一项所述的晶型IV，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型IV至少表现出在2θ角处的峰最大值：21.6±0.2、20.1±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2和27.2±0.2。
32.根据权利要求27-31中的任一项所述的晶型IV，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型IV至少表现出在2θ角处的峰最大值：21.6±0.2、20.1±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2、25.6±0.2和27.2±0.2。
33.根据权利要求27-32中的任一项所述的晶型IV，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型IV至少表现出在2θ角处的峰最大值：13.5±0.2、21.6±0.2、20.1±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2、25.6±0.2和27.2±0.2。
34.根据权利要求27-33中的任一项所述的晶型IV，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型IV至少表现出在2θ角处的峰最大值：13.5±0.2、20.1±0.2、21.6±0.2、22.6±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、24.1±0.2、25.6±0.2、27.4±0.2和30.2±0.2。
35.根据权利要求27-34中的任一项所述的晶型IV，其中当使用Cu Kα辐射测量时，所述晶型IV表现出根据图1D的XRPD衍射图。
36.根据权利要求27-35中的任一项所述的晶型IV，其中所述晶型IV在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出222℃至230℃的起始温度，例如223至228℃，例如224至226℃，例如225℃。
37.根据权利要求27-36中的任一项所述的晶型IV，其中所述晶型IV在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出225℃的起始温度。
38.根据权利要求27-37中的任一项所述的晶型IV，其中所述晶型IV在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出226℃至236℃的峰值温度，例如227至235℃，例如228至234℃，例如229至233℃，例如230至232℃，例如231℃。
39.根据权利要求27-38中的任一项所述的晶型IV，其中所述晶型IV在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出231℃的峰值温度。
40.SCO-101的无定形形式：
当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，在0到40之间的2θ角处没有表现出峰最大值。
41.根据权利要求40所述的无定形形式，其中当使用Cu Kα辐射测量时，所述无定形形式表现出根据图1E的XRPD衍射图。
42.根据权利要求40-41中的任一项所述的无定形形式，其中所述无定形形式在差示扫描量热法(DSC)中使用每分钟10℃的加热速率表现出211℃至219℃的起始温度，例如212至218℃，例如213至217℃，例如214至216℃，例如215℃。
43.根据权利要求40-42中的任一项所述的无定形形式，其中所述无定形形式在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出215℃的起始温度。
44.根据权利要求40-43中的任一项所述的无定形形式，其中所述无定形形式在差示扫描量热法(DSC)中使用每分钟10℃的加热速率表现出218℃至228℃的峰值温度，例如219至227℃，例如220至226℃，例如221至225℃，例如222至224℃，例如223℃。
45.根据权利要求40-44中的任一项所述的无定形形式，其中所述无定形形式在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出223℃的峰值温度。
46.SCO-101异丙醇溶剂化物的晶型V：
异丙醇(SCO-101异丙醇溶剂化物)，
当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：9.4±0.2、21.1±0.2和22.2±0.2。
47.根据权利要求46所述的晶型V，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型V至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、21.1±0.2和22.2±0.2。
48.根据权利要求46-47中的任一项所述的晶型V，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型V至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、10.5±0.2、21.1±0.2和22.2±0.2。
49.根据权利要求46-48中的任一项所述的晶型V，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型V至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、10.5±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.2±0.2。
50.根据权利要求46-49中的任一项所述的晶型V，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型V至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、10.5±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2、24.2±0.2和28.5±0.2。
51.根据权利要求46-50中的任一项所述的晶型V，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型V至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、10.5±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2、24.2±0.2、25.5±0.2和28.5±0.2。
52.根据权利要求46-51中的任一项所述的晶型V，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型V至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、10.5±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2、24.2±0.2、24.6±0.2、25.5±0.2和28.5±0.2。
53.根据权利要求46-52中的任一项所述的晶型V，其中当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，所述晶型V至少表现出在2θ角处的峰最大值：8.2±0.2、9.4±0.2、10.5±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2、23.7±0.2、24.2±0.2、24.6±0.2、25.5±0.2和28.5±0.2。
54.根据权利要求46-53中的任一项所述的晶型V，其中当使用Cu Kα辐射测量时，所述晶型V表现出根据图1F的XRPD衍射图。
55.根据权利要求46-54中的任一项所述的晶型V，其中所述晶型V在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出216℃至224℃的起始温度，例如217至223℃，例如218至222℃，例如219至221℃，例如220℃。
56.根据权利要求46-55中的任一项所述的晶型V，其中所述晶型V在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出220℃的起始温度。
57.根据权利要求46-56中的任一项所述的晶型V，其中所述晶型V在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出224℃至234℃的峰值温度，例如225至233℃，例如226至232℃，例如227至231℃，例如228至230℃，例如229℃。
58.根据权利要求46-57中的任一项所述的晶型V，其中所述晶型V在差示扫描量热法(DSC)中使用10℃/分钟的加热速率表现出229℃的峰值温度。
59.用于制备权利要求1至13中任一项所限定的SCO-101的晶型I的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)在第一预定温度下将SCO-101溶解在一种或多种极性非质子溶剂中；
b)在第一预定时间段内将一种或多种极性质子溶剂添加至所述一种或多种极性非质子溶剂中以提供SCO-101的晶型I；以及
c)分离SCO-101的晶型I。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述一种或多种极性非质子溶剂选自：丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基丙烯脲、二甲亚砜、乙酸乙酯、2-MeTHF和四氢呋喃。
61.根据权利要求59-60中的任一项所述的方法，其中所述极性非质子溶剂是丙酮。
62.根据权利要求59-61中的任一项所述的方法，其中所述一种或多种极性质子溶剂选自：水、甲醇、乙醇、异丙醇和乙酸。
63.根据权利要求59-62中的任一项所述的方法，其中所述极性质子溶剂是水。
64.根据权利要求59-63中的任一项所述的方法，其中所述第一预定温度为0至20℃，例如10±5℃。
65.根据权利要求59-64中的任一项所述的方法，其中所述第一预定时间段为10至360分钟，例如70至90分钟。
66.根据权利要求59-65中的任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括在步骤a)之前的在前结晶步骤，其中所述在前结晶步骤包括：
i)将包含SCO-101和一种或多种杂质的组合物与2-丙醇混合以提供混合物；
ii)将所述混合物加热至高于所述第一预定温度的第二预定温度或在高于所述第一预定温度的第二预定温度下加热所述混合物；
iii)在第二预定时间段内向所述混合物中添加水；
iv)将所述混合物冷却至低于所述第二预定温度的第三预定温度以提供固体形式的SCO-101，任选地进一步通过过滤分离所述固体。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述一种或多种杂质选自：4-溴-2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯胺、3,5-双(三氟甲基)-苯基异氰酸酯和甲苯。
68.根据权利要求66-67中的任一项所述的方法，其中所述第二预定温度为31℃至80℃，例如50℃。
69.根据权利要求66-68中的任一项所述的方法，其中所述第二预定时间段为1至120分钟，例如30分钟。
70.根据权利要求66-69中的任一项所述的方法，其中所述第三预定温度为10℃至30℃，例如20℃。
71.根据权利要求59-70中的任一项所述的方法，包括：添加一种或多种如权利要求1-13中的任一项所限定的SCO-101的晶型I的晶种。
72.根据权利要求59-70中的任一项所述的方法，其中不添加晶种。
73.用于制备如权利要求14-26中的任一项所限定的SCO-101的晶型III的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)将SCO-101与一种或多种极性质子溶剂例如甲醇混合以提供混合物；
b)执行一个或多个温度循环，其中所述温度在第四预定温度和第五预定温度之间循环，其中所述第四预定温度高于所述第五预定温度；
c)从所述混合物中分离如权利要求14-26中的任一项所限定的SCO-101的晶型III。
74.根据权利要求73所述的方法，其中步骤a)中的SCO-101是如权利要求40-45中的任一项所限定的SCO-101的无定形形式。
75.根据权利要求73-74中的任一项所述的方法，其中所述一个或多个温度循环是2至6个循环，例如2至3个循环，例如3至4个循环，例如4至5个循环，例如5至6个循环。
76.根据权利要求73-75中的任一项所述的方法，其中在步骤c)之前任选地在真空中干燥SCO-101。
77.根据权利要求73-76中的任一项所述的方法，其中在步骤c)之前将SCO-101任选地在真空中在30℃至60℃下干燥至少6小时。
78.根据权利要求73-77中的任一项所述的方法，其中在步骤c)之前将SCO-101任选地在真空中在30℃至60℃下干燥6小时至72小时。
79.根据权利要求73-78中的任一项所述的方法，其中所述第四预定温度为31至60℃，例如31至35℃，例如35至40℃，例如40至45℃，例如45℃至50℃，例如50℃至55℃，例如55℃至60℃。
80.根据权利要求73-79中的任一项所述的方法，其中所述第五预定温度为15至30℃，例如15至20℃，例如20至25℃，例如25至30℃。
81.用于制备如权利要求27-39中的任一项所限定的SCO-101的晶型IV的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)提供如权利要求14-26中的任一项所限定的SCO-101的晶型III；
b)将所述SCO-101的晶型III在30℃至60℃下储存至少24小时，从而制备所述SCO-101的晶型IV。
82.根据权利要求81所述的方法，其中将所述SCO-101的晶型III储存1天或以上，例如2天或以上，例如3天或以上，例如4天或以上，例如5天或以上，例如6天或以上，例如7天或以上。
83.用于从亚稳态形式制备权利要求1-13中的任一项所限定的SCO-101的晶型I的方法，包括：
a)提供亚稳态形式，其为SCO-101的晶型或无定形形式；
b)将所述亚稳态形式与权利要求1-13中的任一项所限定的SCO-101的晶型I在溶剂混合物中混合：i)一种或多种极性非质子溶剂，以及ii)一种或多种极性质子溶剂或一种或多种非极性溶剂；
c)在第六预定温度下搅拌所述溶剂混合物至少1小时，从而提供所述SCO-101的晶型I。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述SCO-101的晶型选自：
i)SCO-101的晶型II：
当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：18.8±0.2、23.2±0.2和20.5±0.2；
ii)如权利要求14-26中的任一项所限定的SCO-101的晶型III；
iii)如权利要求27-39中的任一项所限定的SCO-101的晶型IV；以及
iv)如权利要求46-58中的任一项所限定的SCO-101的晶型V。
85.根据权利要求83所述的方法，其中所述SCO-101的无定形形式如权利要求40-45中的任一项所限定。
86.根据权利要求83-84中的任一项所述的方法，其中所述第六预定温度为30至60℃，例如30至32℃，例如32至34℃，例如34至36℃，例如36至38℃，例如38至40℃，例如40至42℃，例如42至44℃，例如44至46℃，例如例如46至48℃，例如48至50℃，例如50至52℃，例如52至54℃，例如54至56℃，例如56至58℃，例如58至60℃，例如40℃。
87.根据权利要求83-86中的任一项所述的方法，其中所述第六预定温度为30℃至60℃，例如31℃至58℃，例如32℃至56℃，例如33℃至54℃，例如34至52℃，例如35至50℃，例如36至48℃，例如37至46℃，例如38至44℃，例如例如39至42℃，例如40℃。
88.根据权利要求83-87中的任一项所述的方法，其中将步骤c)中的所述溶剂混合物搅拌2小时或以上，例如3小时或以上，例如4小时或以上，例如5小时或以上，例如6小时或以上，例如7小时或以上，例如8小时或以上，例如9小时或以上，例如10小时或以上，例如11小时或以上，例如12小时或以上，例如1天或以上，例如2天或以上，例如3天或以上，例如4天或以上，例如5天或以上，例如6天或以上，例如7天或以上。
89.根据权利要求83-88中的任一项所述的方法，其中将步骤c)中的所述溶剂混合物搅拌6小时或更长时间，例如12小时或更长时间，例如1天或更长时间，例如2天或更长时间，例如3天或更长时间，例如4天或更长时间，例如5天或更长时间，例如6天或更长时间，例如7天或更长时间。
90.根据权利要求83-89中的任一项所述的方法，其中任选地通过过滤将步骤c)中获得的SCO-101的晶型I从所述溶剂混合物中分离。
91.根据权利要求83-90中的任一项所述的方法，其中所述一种或多种极性非质子溶剂选自：丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基丙烯脲、二甲亚砜、乙酸乙酯、2-MeTHF和四氢呋喃。
92.根据权利要求83-91中的任一项所述的方法，其中所述一种或多种极性质子溶剂选自：水、甲醇、乙醇、异丙醇和乙酸。
93.根据权利要求83-92中的任一项所述的方法，其中所述一种或多种非极性溶剂选自：庚烷、己烷、戊烷、环己烷、甲苯和乙醚。
94.根据权利要求83-93中的任一项所述的方法，其中所述极性非质子溶剂是丙酮且所述极性质子溶剂是水。
95.根据权利要求83-93中的任一项所述的方法，其中所述极性非质子溶剂是丙酮并且所述非极性溶剂是庚烷。
96.用于制备如权利要求46-58中的任一项所限定的SCO-101的晶型V的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)将包含SCO-101的组合物与异丙醇混合以提供混合物；
b)将所述混合物加热至第七预定温度或在第七预定温度下加热所述混合物；
c)在第三预定时间段内向所述混合物中添加水；
d)在第四预定时间段内将所述混合物的温度调节至第八预定温度以提供固体组合物；
e)分离所述固体组合物，并任选干燥所述固体组合物，以提供所述SCO-101的晶型V。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述第七预定温度为30至82℃，例如31至80℃，例如32至78℃，例如33至76℃，例如如34至74℃，例如35至72℃，例如36至70℃，例如38至68℃，例如39至66℃，例如40至64℃，例如41至62℃，例如42至60℃，例如43至58℃，例如44至56℃，例如45至55℃，例如46至54℃，例如47至52℃，例如48至52℃，例如49至51℃，例如50℃。
98.根据权利要求96-97中的任一项所述的方法，其中所述第八预定温度为2至29℃，例如4至28℃，例如6至27℃，例如8至26℃，例如10℃至25℃，例如12℃至24℃，例如14℃至24℃，例如16℃至24℃，例如17℃至23℃，例如例如18至22℃，例如19至21℃，例如20℃。
99.根据权利要求96-98中的任一项所述的方法，其中所述第三预定时间段在1小时内，例如50分钟内，例如40分钟内，例如30分钟内。
100.根据权利要求96-98中的任一项所述的方法，其中所述第三预定时间段为1分钟至60分钟，例如5分钟至55分钟，例如10分钟至50分钟，例如15分钟至45分钟，例如20分钟至40分钟，例如25分钟至35分钟，例如30分钟。
101.根据权利要求96-100中的任一项所述的方法，其中所述第四预定时间段为1分钟或更长时间，例如10分钟或更长时间，例如20分钟或更长时间，例如30分钟或更长时间，例如40分钟或更长时间，例如50分钟或更长时间，例如60分钟或更长时间。
102.根据权利要求96-100中的任一项所述的方法，其中所述第四预定时间段为1分钟至12小时，例如5分钟至10小时，例如10分钟至8小时，例如20分钟至6小时，例如20分钟至4小时，例如30分钟至2小时，例如1小时。
103.用于制备如权利要求40-45中的任一项所限定的SCO-101的无定形形式的方法，该方法包括以下连续步骤：
a)将包含SCO-101的组合物与一种或多种极性非质子溶剂混合以获得澄清溶液，所述澄清溶液不具有表明该组合物完全溶解的可见固体材料；
b)在第九预定温度下任选地在真空下蒸发所述一种或多种极性非质子溶剂，以提供固体组合物；
c)任选地进一步干燥所述固体组合物，提供所述SCO-101的无定形形式。
104.根据权利要求103的方法，其中所述一种或多种极性非质子溶剂选自：丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基丙烯脲、二甲亚砜、乙酸乙酯、2-MeTHF和四氢呋喃。
105.根据权利要求103-104中的任一项所述的方法，其中所述极性非质子溶剂是丙酮。
106.根据权利要求103-105中的任一项所述的方法，其中所述第九预定温度处于所述一种或多种极性非质子溶剂的沸点。
107.根据权利要求103-106中的任一项所述的方法，其中所述第九预定温度为30至60℃，例如31至58℃，例如32至56℃，例如33℃至54℃，例如34至52℃，例如35至50℃，例如36至48℃，例如37至46℃，例如38至44℃，例如39至42℃，例如40℃。
108.SCO-101的晶型I：
能够通过权利要求59-72中的任一项所限定的方法或权利要求83-95中的任一项所限定的方法获得。
109.SCO-101的亚稳态形式：
其在储存下或通过权利要求59-72中的任一项所限定的方法或权利要求83-95中的任一项所限定的方法转化为晶型I；其中所述亚稳态形式不是SCO-101的晶型II，当使用Cu Kα辐射测量时，在X射线粉末衍射(XRPD)衍射图中，至少表现出在2θ角处的峰最大值：18.8±0.2、23.2±0.2和20.5±0.2。
110.药物组合物，其包含权利要求1-13或108中的任一项所限定的SCO-101的晶型I；以及一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂和/或稀释剂。
111.治疗患有癌症的患者的方法，其包括向患者施用：如权利要求1-13或108中的任一项所限定的SCO-101的晶型I、或如权利要求110所限定的药物组合物；以及一种或多种抗癌剂。
112.根据权利要求111所述的方法，其中每日向所述患者施用如权利要求1-13或108中的任一项所限定的SCO-101的晶型I或如权利要求110所限定的药物组合物。
113.根据权利要求111-112中的任一项所述的方法，其中所述一种或多种抗癌剂选自：拓扑异构酶抑制剂、抗激素剂、烷化剂、有丝分裂抑制剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、皮质类固醇、靶向抗癌治疗、分化剂和免疫治疗。
114.根据权利要求111-113中的任一项所述的方法，其中所述抗癌剂与一种或多种另外的抗癌剂组合施用。
115.根据权利要求111-114中的任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤或白血病。
116.根据权利要求111-115中的任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤，例如选自肉瘤、癌瘤和淋巴瘤的实体瘤。
117.根据权利要求111-116中的任一项所述的方法，其中所述癌症选自：结直肠癌、乳腺癌、肺癌(非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、胶质母细胞瘤、头颈癌、恶性黑色素瘤、基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、肛门癌、子宫颈癌、膀胱癌、子宫体癌、卵巢癌、胆囊癌、肉瘤、白血病(粒细胞和淋巴)、淋巴瘤、骨髓瘤和胆管癌。
118.根据权利要求111-117中的任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性癌症。
119.根据权利要求111-117中的任一项所述的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌，例如转移性结肠直肠癌。
120.根据权利要求111-117中的任一项所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌，例如转移性胰腺癌。
121.根据权利要求111-117中的任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌，例如转移性乳腺癌。
122.根据权利要求111-121中的任一项所述的方法，其中所述癌症是当单独施用时对所述抗癌剂具有抗性的抗性癌症。
123.根据权利要求122的方法，其中所述抗性是从头抗性。
124.根据权利要求122的方法，其中抗性是获得性抗性。
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