CN117915788A - 用于肌肉质量、力量和功能的营养组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种营养组合物，其用于在人类受试者中预防和/或治疗全身蛋白质代谢下降或全身蛋白质功能下降，或用于改善全身蛋白质代谢或全身蛋白质功能的治疗用途，其中所述人类受试者优选为至少40岁的老龄化的人类老年受试者，其中所述组合物包含蛋白质成分，所述蛋白质成分包含基于所有蛋白质物质计32‑58wt％的豌豆蛋白、30‑56wt％的大豆蛋白和8‑16wt％的游离亮氨酸，优选包含36‑54wt％的豌豆蛋白、34‑52wt％的大豆蛋白和10‑14wt％的游离亮氨酸以及任选地至多5wt％的除了亮氨酸以外的游离支链氨基酸的蛋白质成分，其中所述组合物基本不含动物蛋白。

Description

用于肌肉质量、力量和功能的营养组合物
技术领域
本发明涉及包含专门设计的蛋白质成分的营养组合物，其用于患有全身蛋白质代谢下降或全身蛋白质功能下降或其风险增加的人类受试者，或用于改善全身蛋白质代谢或全身蛋白质功能的治疗用途。本发明特别涉及预防和/或治疗肌肉衰退，特别是用于改善肌肉质量、力量和功能的治疗用途。
背景技术
肌肉质量损失对老年人群以及其他肌肉萎缩人群(如肿瘤患者或住院患者)至关重要。骨骼肌中蛋白质的合成和降解速率不断适应以保持肌肉质量。肌肉蛋白质合成(MPS)和肌肉蛋白质分解速率在很大程度上受体力活动和食物摄入的影响。在健康成年人中，膳食摄入通常与营养物和激素的血浆浓度的增加有关，导致蛋白质合成增加，蛋白质分解速率下降。然而，随着衰老，人类对进食后的肌肉蛋白质合成的刺激产生“合成代谢抵抗”。最终，这会导致骨骼肌水平的净蛋白质损失。骨骼肌质量和功能的全身下降被称为“肌少症”。衰弱症和肌少症是随着年龄而出现的挑战，急性或慢性疾病会加速这些挑战。
Berrazaga等人“The role of the anabolic properties of plant-versusanimal-based protein sources in supporting muscle mass maintenance:acriticalreview”Nutrients(2019),11,1825强调了在衰老过程中通过增加蛋白质数量和提高蛋白质品质来优化蛋白质摄入的重要性，以克服降低的对食物摄入的肌肉合成代谢反应。其承认已有若干研究评估了食用植物基蛋白与动物蛋白(即肉、奶及其组成蛋白(酪蛋白和乳清蛋白))相比对幼年、成年和老年大鼠、猪和人类肌肉蛋白质代谢的影响。这些研究的大部分报道称，高质量的动物蛋白比植物基蛋白更能提高MPS速率和支持肌肉质量。这一点从在消化率、净蛋白质利用率和生物价方面评估食物蛋白质品质的各种参数(如PDCAAS和DIAAS)中也很明显。
参考了WO2013/148685、US2019/111083、WO2020/247753和van Vliet等人“TheSkeletal 1-15Muscle Anabolic Response to Plant-versus Animal-Based ProteinConsumption”,J.Nutrition,vol.145,no.9,29July2015(2015-07-29),pages 1981-1991。WO2013/148685和US2019/111083均教导了蛋白质(包括乳蛋白)的组合。WO2013/148685涉及使用完整豌豆蛋白控制组合物黏度以获得改善的可加工性和口感从而提高消费者的接受度。
当要在衰老过程中优化蛋白质摄入并增强或维持MPS时，乳清蛋白仍然是标准。例如在老年人中，相较于乳清分离蛋白或胶束酪蛋白，食用指定量的大豆或小麦蛋白水解物后的MPS速率低30-40％。参考Yang等人“Myofibrillar protein synthesis followingingestion of soy protein isolate at rest and after resistance exercise inelderly men”Nutr.Metab.2012,9,57。Yang等人表明，老年男性在静息状态下食用大豆分离蛋白未刺激MPS速率，其仍低于食用同等量的乳清分离蛋白所诱导的MPS速率。其中指出乳清蛋白中亮氨酸含量约为12％，而大豆蛋白中仅为8％。支链氨基酸亮氨酸已被证明是MPS的关键激活剂，因其能通过mTOR信号通路调节mRNA翻译起始。尽管如此，摄入增加施用的大豆蛋白(以及本身的施用量的亮氨酸)在亮氨酸生物利用度方面未显示出任何作用；据报道，上述观察结果与摄入的蛋白质的量(20g或40g)无关，至少在静息状态无关。乳清蛋白和大豆蛋白之间的这些MPS差异可能与食用大豆蛋白后相较于乳清蛋白较低的餐后亮氨酸血症和较高的氨基酸氧化有关。
然而在世界范围内，植物基蛋白比动物基蛋白对蛋白质摄入的贡献更大。此外，老年人通常食用更少的动物性制品，这是因为对富含蛋白质的食物的食欲减弱、咀嚼效率降低、需要减少动物性食品摄入的代谢异常以及社会经济因素。因此，有必要开发适合老年人需求的基于植物蛋白的食品。此外，植物基饮食不仅对人类的身体健康有益，而且比动物基饮食更具环境可持续性。
综上，植物基蛋白源富含纤维和微量营养素，且可能有益，但其合成代谢潜力低于动物基蛋白。通过增加蛋白质摄入或优先提高蛋白质品质(即其氨基酸组成)改善这些性质的策略可包括选择育种、用特定必需氨基酸强化植物基蛋白、混合若干植物蛋白或混合植物基和动物基蛋白源。虽然这些策略已在幼年个体上进行过研究，但它们还需在需要高质量食物蛋白以减缓肌肉损失的病理生理环境中检验。
发明内容
本发明的目的为提供一种营养组合物，其用于在(老年)人类受试者中预防和/或治疗全身蛋白质代谢下降或全身蛋白质功能下降，或用于改善全身蛋白质代谢或全身蛋白质功能，所述人类受试者患有全身蛋白质代谢下降或全身蛋白质功能下降或患上其的风险高或增加，和/或具有(更高的)患上肌少症或衰弱症的风险，并且所述组合物是基于可持续的植物源蛋白混合物，其为现有技术中常规的动物源组合物(其通常含有酪蛋白、酪蛋白酸盐和/或乳清蛋白)提供优良替代品。它满足市场对减缓肌肉质量损失，最小化我们的足迹，又不影响酪蛋白、酪蛋白酸盐和尤其是乳清蛋白所实现的健康效果的动物基营养制品的可持续替代品的需求。
发明人发现这种不含动物源蛋白的产生足够数量的肌肉蛋白质合成(MPS)的植物源组合物可通过组合相似量的大豆和豌豆蛋白来获得，前提是添加亮氨酸以弥补亮氨酸生物利用度的损失(相较于乳清蛋白标准)，这对于弥补在豌豆中，尤其是大豆蛋白源中大量存在的抗营养因子(ANF)的负面效果是必要的。发明人意识到这些ANF，尤其是胰蛋白酶抑制剂会不利地阻碍对豌豆，尤其是大豆蛋白的任何积极作用，且该损失应使用游离亮氨酸弥补。
尽管在本技术领域中有这类建议，组合不同植物蛋白并未产生满意的MPS结果；发现了大豆和豌豆蛋白的组合的MPS水平比乳清蛋白中观察到的低20％。然而，发现了用游离亮氨酸替换一些大豆和豌豆蛋白能使混合物的MPS水平升至与乳清蛋白中观察到的水平相似，同时保持施用的蛋白质物质水平不变。因此避免了施用的蛋白质的浓度或量增加。结果在实验部分讨论。尽管已知添加游离亮氨酸的作用有限，尤其是在健康老龄化中，但发明人发现，有必要向大豆和豌豆蛋白的混合物提供游离亮氨酸以维持亮氨酸的生物利用度与乳清蛋白中观察到的生物利用度相似，由此克服植物基蛋白中ANF尤其是胰蛋白酶抑制剂的任何负面效果，尤其是考虑到胰蛋白酶对大豆蛋白抑制活性。有利的是，由于大豆-豌豆混合物富含游离亮氨酸，与使用基于乳清蛋白的蛋白质成分时的蛋白质摄入相比，无需增加蛋白质摄入，但却可能达到相似的MPS水平。
因此，虽然植物基蛋白源通常不如黄金标准乳清蛋白利于合成代谢，但发明人创造了一种等同于乳清蛋白的动力。这使得所述组合物成为对有需要的人士和偏好非动物蛋白源的人士有用的替代品。
本发明特别涉及预防和/或治疗肌肉衰退的用途，特别是用于改善肌肉质量、力量和功能，尤其是在健康老龄化过程中。
附图说明
图1显示老龄小鼠的MPS。*与禁食状态相比有显著性差异(P<0.05)。不同混合物间未发现显著性差异。
图2A显示实施例1中研究的组随时间的亮氨酸生物利用度曲线。禁食小鼠亮氨酸水平无任何升高；然而，补充营养组显示亮氨酸随时间显著增加，其中添加游离亮氨酸的结果最为显著。
图2B中绘制了图2A的曲线下面积的图，表明乳清和富含游离亮氨酸的豌豆+大豆蛋白混合物的蛋白质补充剂产生了相似的亮氨酸血浆水平。
发明详述
本发明针对老年人类受试者群体，优选至少40岁的人类受试者，优选至少45岁的人类受试者，更优选至少50岁的人类受试者，最优选至少55岁。人类受试者优选健康的，且优选具有(增加的)患上肌少症和/或衰弱症的风险。在一个实施方案中，人类受试者为未患COPD的人。
受试者优选为老年人。在这方面，认为在本申请的语境中，老年人是50岁或更大的人，特别是55岁或更大的人，更特别是60岁或更大的人，更特别是65岁或更大的人。该定义考虑了平均年龄在不同人群之间、在不同大洲上等有差别的事实。大多数发达国家已经接受65岁的实足年龄作为“老年人”或老人的定义(与人们可开始获得养老金福利的年龄相关)，但是像许多西方化概念一样，这不能很好地适应例如非洲的情况。目前，没有联合国(UN)标准数值标准，但联合国商定的截止值是60岁以上，以指西方世界的老年人群。更传统的非洲老人或“老年人”的定义根据环境、区域和国家为50至65岁的实足年龄。
在另一个优选的实施方案中，所述人优选患有或有(增加的)可能患上肌肉衰退例如肌少症或衰弱症。衰弱症是一种病症，指主要由老龄化相关的骨骼肌损失和功能障碍引起的一系列症状或标志，例如：体力活动减少、肌无力、表现下降、身体衰弱、耐力差、疲惫、步行速度慢、肌肉力量低。在老年人中，衰弱症会增加不良事件如死亡、残疾和住院的风险。残疾是指不能进行体力活动。在一个实施方案中，受试者患有肌少症、与衰老相关的肌肉质量损失。肌少症是一种肌肉疾病，其可为急性或慢性，且定义为低肌肉力量和低肌肉质量(Cruz-Jentoft等人.“Sarcopenia:revised European consensus on definition anddiagnosis”Age Ageing(2019)vol.48(1)pages 16-31)。
本发明的营养组合物可有利地用于预防和/或治疗肌肉衰退，特别是用于改善MPS。肌肉衰退涉及MPS不足。在肌肉质量、力量和功能受损的目标群体中，促进MPS是一种治疗用途。
优选地，本发明的组合物用于改善全身蛋白质合成的治疗用途，优选用于改善MPS。
本发明还可以表述为蛋白质组合物在制备产品中的用途，所述产品用于在人类受试者中预防和/或治疗全身蛋白质代谢下降或全身蛋白质功能下降，或用于改善全身蛋白质代谢或全身蛋白质功能，其中所述人类受试者优选为至少40岁的老龄化的人类老年受试者，其中所述组合物包含蛋白质成分，所述蛋白质成分包含基于所有蛋白质物质计32-58wt％的豌豆蛋白、30-56wt％的大豆蛋白和8-16wt％的游离亮氨酸，优选包含36-54wt％的豌豆蛋白、34-52wt％的大豆蛋白和10-14wt％的游离亮氨酸以及任选地至多5wt％的除了亮氨酸以外的游离支链氨基酸的蛋白质成分，其中所述组合物基本不含动物蛋白。换言之，本发明还涉及一种方法，其用于在人类受试者中预防和/或治疗全身蛋白质代谢下降或全身蛋白质功能下降，或用于改善全身蛋白质代谢或全身蛋白质功能，其中所述人类受试者优选为至少40岁的老龄化的人类老年受试者，其中向所述受试者施用一种组合物，所述组合物包含蛋白质成分，所述蛋白质成分包含基于所有蛋白质物质计32-58wt％的豌豆蛋白、30-56wt％的大豆蛋白和8-16wt％的游离亮氨酸，优选包含36-54wt％的豌豆蛋白、34-52wt％的大豆蛋白和10-14wt％的游离亮氨酸以及任选地至多5wt％的除了亮氨酸以外的游离支链氨基酸的蛋白质成分，其中所述组合物基本不含动物蛋白。该组合物由下文详述。
在上述实施方案中，本发明特别涉及预防和/或治疗肌肉衰退，特别是用于改善肌肉质量、力量和功能。
组合物
该组合物为植物基的且基本不含动物蛋白，特别是基本不含乳清蛋白和酪蛋白(包括酪蛋白酸盐和胶束酪蛋白)。特别地，动物蛋白的量小于蛋白质成分的1％，最优选在组合物中不存在动物蛋白。该组合物包含蛋白质成分，所述蛋白质成分包含基于所有蛋白质物质计32-58wt％的豌豆蛋白、30-56wt％的大豆蛋白和8-16wt％的游离亮氨酸，优选包含36-54wt％的豌豆蛋白、34-52wt％的大豆蛋白和10-14wt％的游离亮氨酸以及任选地至多5wt％的除了亮氨酸以外的游离支链氨基酸的蛋白质成分。这些数字是基于实施例中所测蛋白质成分的30wt％、优选20wt％的差异，并且显示与乳清蛋白标准相似的MPS水平。
在一个优选的实施方案中，组合物包含蛋白质成分，所述蛋白质成分包含基于所有蛋白质物质计41-50wt％的豌豆蛋白、39-47wt％的大豆蛋白和10.5-13.5wt％的游离亮氨酸。在一个更优选的实施方案中，组合物包含蛋白质成分，所述蛋白质成分包含基于所有蛋白质物质计43-47wt％的豌豆蛋白、41-45wt％的大豆蛋白和11-13wt％的游离亮氨酸。这些数字分别是基于实施例中所测蛋白质成分的10％和5％的差异。
在一个优选的实施方案中，所述蛋白质、游离亮氨酸和任选的除了亮氨酸以外的游离支链氨基酸的总和等于蛋白质成分的100重量％。在一个更优选的实施方案中，蛋白质成分基本上由豌豆蛋白、大豆蛋白和游离亮氨酸组成。在一个优选的实施方案中，除了游离亮氨酸以外，组合物不含游离氨基酸、肽或水解物。
组合物优选诱导MPS至与含有等量蛋白质但蛋白质成分由乳清蛋白组成的组合物相当(即偏差小于10wt％，更优选小于5wt％)的程度。
根据一个实施方案，本发明的营养组合物优选每份含有10和30克之间的蛋白质，更优选每份15和25克之间。该份优选为液体形式，优选体积在50和200mL之间，优选为约125mL。
在本申请的语境中，当提及本发明的“蛋白质混合物”、“蛋白质成分”、“蛋白质物质”或“蛋白质组合物”时，是指游离或以任何结合形式的蛋白质、蛋白质物质、肽和氨基酸的集合。因此，营养组合物的蛋白质成分是存在于营养组合物中的游离或以任何结合形式的所有蛋白质、蛋白质物质、肽和氨基酸的总和。此外，措词“蛋白质混合物”是指以任何形式的蛋白质、蛋白质物质、肽和氨基酸本身的集合，以及指同时存在于基质(诸如水性基质，诸如液体营养组合物)中的蛋白质、蛋白质物质、肽和氨基酸的集合。在后一种情况下，蛋白质混合物可称为该基质的蛋白质成分。
包括大豆蛋白和豌豆蛋白的蛋白质可以基本上是以完整形式或未水解的。然而，大豆和/或豌豆蛋白也可以以水解物的形式提供。
根据一个优选的实施方案，包括大豆蛋白和豌豆蛋白的蛋白质基本上是以完整形式或未水解的。在本发明的语境中，“未水解的”蛋白质等同于“完整的”蛋白质，这意味着蛋白质尚未经历水解过程。然而，少量的水解蛋白可以存在于未水解蛋白质源中，或者可被添加到制剂中，例如另外的氨基酸。在一个优选的实施方案中，添加的游离氨基酸仅有分支氨基酸亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。
在本发明的一个实施方案中，除了游离亮氨酸以外，组合物可包含至多约1g/100mL、优选至多约0.5克/100mL的另一种游离氨基酸或除了亮氨酸以外的游离氨基酸的混合物。蛋白质成分优选基本上由植物基蛋白质物质(尤其是蛋白质)和游离亮氨酸组成。除了游离Leu以外的少量游离氨基酸可占蛋白质成分的优选小于约5％，更优选小于约2％，最优选小于约1％。在一个特别优选的实施方案中，组合物中无(除了亮氨酸以外)游离氨基酸、肽或水解物。
在本发明的语境中，术语“约”应优选解释为给定值的正或负10％的偏差。
根据另一个实施方案，本发明的营养组合物任选地包含脂肪组分、糖类组分、膳食纤维组分和微量营养素中的一种或多种。
在本发明的一个实施方案中，组合物为液体形式。液体营养组合物的黏度优选低于500mPa·s，优选在10和200mPa·s之间，更优选在10和100mPa·s之间，最优选低于50mPa·s(在20℃(即室温)在100s-1的剪切速率下测量)。黏度可以适当地使用旋转黏度计使用锥/板结构(geometry)来测定。该黏度对于以管饲或口服(以饮料或口服营养补充剂的形式)形式肠内施用是理想的。
在本发明的一个实施方案中，本发明的液体组合物的密度在1.00g/mL和1.20g/mL之间，特别是1.05g/mL和1.15g/mL之间。最优选将液体营养组合物灭菌或巴氏灭菌。液体营养组合物以即用型液体形式提供，并且在使用前不需要复原或混合。
本发明的组合物可适用于管饲。本发明的营养组合物优选地具有完全食品的形式，即它可以满足使用者的所有营养需求。因此，本发明的营养组合物优选每日剂量含有1000至2500kcal。根据患者的状况，每日剂量为约25至35kcal/kg体重/天。因此，70kg人的典型日剂量含有约2000kcal。
完全食物可以是多剂量单位的形式，例如对于2000kcal/天的能量供应，使用1.0kcal/mL的本发明的液体营养组合物，每天8个(250mL/单位)至2个单位(1L/单位)。
优选用管饲袋包装、储存和提供营养组合物。给予管饲以向不能通过吞咽获得营养的患者提供营养，其使用诸如鼻胃饲管或鼻空肠饲管的装置或通过使用经皮内镜下胃造瘘术(PEG)或PEG空肠饲系统。在本申请的语境中，由饲管喂养的状态被称为肠道喂养，其包括所有上述管饲系统，并且用于饲管喂养的营养被称为肠道营养。(管饲)组合物优选每天提供1.0-1.8g蛋白质/kg体重。
豌豆蛋白
与大豆蛋白相比，豌豆蛋白有利地减少了植物基组合物中ANF的量。尽管豌豆和大豆蛋白同样地可消化(但二者均不如乳清蛋白)，但是豌豆蛋白可提供更好的氨基酸赖氨酸、苯丙氨酸和天冬氨酸的消化率。此外，与大豆蛋白相比，豌豆蛋白的胰蛋白酶抑制剂活性低。参考了例如Reinkensmeier等人.“Characterization of individual proteins inpea protein isolates and air classified samples”,Food ResearchInternational76(2015)160-167，尤其是其中的图1；大豆蛋白的以胰蛋白酶抑制单位(每克蛋白质的活性)表示的胰蛋白酶抑制剂活性至少比豌豆蛋白高5倍，即使考虑到豌豆和大豆源间的一些差异也是如此。通过将大豆和豌豆蛋白按本文提出的大致相似的量混合，可降低ANF，尤其是降低胰蛋白酶抑制效果(优选与单独的大豆蛋白相比，胰蛋白酶抑制活性(TIA)至少下降30％)，因此植物基混合物的消化率提高。TIA可例如如Reikensmeijer(2015)中所述的进行评价，其内容通过引证的方式纳入本文。
过去，单独的豌豆蛋白通常被归类为相当差的蛋白质植物基来源，与例如全蛋(100％)、牛奶(91％)、酪蛋白(77％)、大豆(74％)和小麦(54％)相比时有约49％的生物价(BV)(参见例如Renner,E.(1983)Milk and dairy products in humannutrition.Volkswirtschaftlicher Verlag,慕尼黑,德国)，并且蛋白质消化率校正的氨基酸评分(PDCAAS)为0.67，即低于全蛋(1)、牛奶(1)、酪蛋白(1)和大豆(0.91)的PDCAAS。蛋白质的BV是用于组织形成的氮的量除以从食物吸收的量，并且表示为百分比。AAS是所研究的蛋白质中第一限制性氨基酸的量(mg/g)与参考蛋白质中该氨基酸的量(mg/g)之间的比值，任选地乘以真消化率(蛋白质消化率校正的AAS，PDCAA)。根据作为参考的WHO(2007)关于蛋白质品质的推荐，豌豆由于相对低的甲硫氨酸含量而具有低于1.0的氨基酸评分。此外，豌豆蛋白味道相当差(即使是完整形式)，并且它不能很好地混合，使蛋白质具有某种颗粒口感。
然而，尽管有上述情况，但已发现豌豆蛋白有助于形成氨基酸的良好的总体混合。虽然乳清蛋白进入血流非常快，但豌豆蛋白的吸收慢得多。豌豆蛋白的半胱氨酸含量相当高，因此可以补偿酪蛋白蛋白质中不足量的半胱氨酸。此外，与酪蛋白、大豆或乳清蛋白相比，豌豆蛋白的精氨酸相当高，其为肌肉代谢所需并且其促进体质量的摄入，同时减少体脂；并且它的赖氨酸相当高，这是构建蛋白质肌肉和帮助维持瘦体重所需的。
几种豌豆来源是本领域技术人员容易获得的，例如来自Roquette(Lestrem，法国)，其销售从黄豌豆(Pisum sativum)获得以及来自Cosucra Groupe Warcoing(Warcoing，比利时)的豌豆分离物。
大豆蛋白
大豆蛋白被归类为高质量的完整蛋白质，尽管甲硫氨酸水平略低于WHO 2007关于甲硫氨酸含量的建议。大豆蛋白可以根据其生产方法分为不同的类别。大豆分离蛋白(SPI)是大豆蛋白的最精制的形式。大豆分离蛋白含有约90％的蛋白质。大豆浓缩蛋白(SPC)基本上是不含水溶性糖的大豆。它含有约70％的蛋白质。几种大豆来源是本领域技术人员容易获得的，例如来自Solae Company(圣路易斯，MO，USA)。
优选使用抗营养因子(ANF)量更少的豌豆和大豆蛋白源，所述抗营养因子例如植酸、蛋白酶抑制剂、血凝素、硫代葡糖酸盐、单宁和棉酚。这些ANF能与植物基蛋白相互作用并对植物基蛋白源的消化率产生不利影响。
亮氨酸
尽管将豌豆蛋白混进大豆蛋白导致胰蛋白酶抑制特性降低和氨基酸生物利用度提高，但如下文实验部分所证明的，只有在添加游离亮氨酸的情况下，MPS才被诱导至令人满意的水平，即达到乳清蛋白所达到的标准。在下文的计算中，证明了来源于植物基混合物的亮氨酸的生物利用度系数为4.1，而来源于乳清的亮氨酸的生物利用率系数为15.4，游离亮氨酸为17.4。因此，来自乳清蛋白的亮氨酸导致的血液亮氨酸浓度升高比植物基混合物大3.8倍，而游离亮氨酸的生物利用度大4.1倍。向植物基混合物添加游离亮氨酸使该混合物的生物利用度系数达到与乳清相同的水平。
优选将组合物提供的总亮氨酸水平(即作为游离亮氨酸或由蛋白质和水解蛋白提供)维持在基于蛋白质成分的重量计15.2-20.2wt％的范围内，更优选17.1-20.9wt％，最优选18.0-20.0wt％。L-亮氨酸(在本申请中也称为亮氨酸，因为亮氨酸的R-形式在本发明的语境中在生物学上不相关)是一种必需氨基酸，是多种蛋白质的一部分，并且与缬氨酸和异亮氨酸共同属于支链氨基酸类。
组合物中除了亮氨酸以外的游离支链氨基酸(BCAA)(即缬氨酸和/或异亮氨酸)的总和基于蛋白质成分重量计至多为5wt％，更优选小于2wt％，甚至更优选小于1wt％。优选组合物的亮氨酸:异亮氨酸:缬氨酸的比率为2:0.8-1.2:20.8-1.2，以最小化BCAA之间的转运竞争。
组合物还可包含维生素D。维生素D是一类脂溶性类固醇，其两种主要的生理相关形式是维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)。它们统称为骨化醇。不带下标的维生素D是指所有形式的维生素D，即D1、D2、D3或D4，尤其是D2或D3，或其任意混合物。根据一个实施方案，维生素D以每日剂量或每份300-4,000IU的量使用。
锻炼计划
在一个优选实施方案中，接受本发明组合物的人类受试者参与体育锻炼计划。体育锻炼方案或计划包含除了日常生活活动之外的会导致能量负平衡的任何体育锻炼或活动或在活动过程中消耗卡路里的活动。体育活动实例可以是但不限于抗阻运动、有氧运动或柔韧性训练或其组合。为了保持肌肉质量并改善肌少症的进展，不建议进行耐力训练，至少不建议将其作为体育锻炼的唯一来源。因此，在一个实施方案中，体育锻炼方案不包含耐力训练。优选体育锻炼方案至少包含抗阻运动，这归因于其对维持肌肉质量和刺激肌肉质量增加的作用。活动模式可以多种多样，每周至少进行1次但优选每周2次且更优选每周3次或更多次的上述一种或多种体育活动，包含至少某种形式的抗阻运动。ACSM/AHA有关于柔韧性、耐力和抗阻运动的指南，其可以帮助本领域技术人员确定合适的体育锻炼方案，并且这些指南被认为通过引证的方式纳入本文。体育锻炼方案包含如上所述的日常体育锻炼活动，优选包含抗阻运动。体育锻炼方案优选符合ACSM/AHA指南，其内容通过引证的方式纳入本文。
现在将通过下文的实施例进一步阐述本发明，但本发明并不限于此。
实施例1——MPS
对于采用以下的可能的干预来评价老龄小鼠的MPS：
(第2组)70mg乳清蛋白；
(第3组)70mg豌豆蛋白(P)和大豆蛋白(S)的总和[重量比51:49]；
(第4组)70mg P和S和游离亮氨酸(L1)的总和，含31.5mg豌豆蛋白、30.1mg大豆蛋白、8.4mg游离亮氨酸[重量比P:S＝51:49，重量比P:S:L1＝45:43:12]；
(第5组)77.7mg蛋白质，即70mg P和S的总和[51:49](35.7mg P、34.2mg S)和7.7mg游离亮氨酸(L2)，重量比P:S:L2＝46:44:10。
并和禁食对照(第1组)比较。
Leu的量在第2组中＝7.0mg，在第3组中＝5.5mg。
L1和L2中亮氨酸的总量相似，即所有蛋白质物质的19％(＝13.22mg)。
将小鼠用约70mg总蛋白以1剂次快速经口强饲(灌胃)。这相当于人体(75kg的人)13克蛋白质的等效剂量。给予小鼠的蛋白质的这个量先前已被证明足以触发最佳MPS(vanDijk(2017)和Dijk(2018))。
一般认为，乳清蛋白是MPS中的标准。
动物
25月龄的老年雄性C57/BL6J小鼠获自Janvier Labs(Saint Berthevin，法国)。将动物单独饲养在气候可控的房间中(12:12黑暗/光照循环(光照开始：上午7点)，恒定室温为21±1℃)。饲养箱由装有垫料和薄纸的Makrolon III型笼(Tecniplast，意大利)组成。小鼠自由进食标准饮食(AIN93M)并可自由获取自来水。按照欧洲科学用途动物保护指令，所有实验程序均由动物伦理委员会(DEC consult，Soest，荷兰)批准并遵守良好实验动物饲养原则。根据NIH实验动物饲养与使用指南饲养动物。到达后，使小鼠适应环境2周，并在分组前禁食5小时。在分组当天，将小鼠随机分成5组(禁食组、乳清组、豌豆/大豆组、P/S L1组和P/S L2组)，与总体平均体重的偏差不超过5％(禁食组n＝5，实验组每组n＝15)。
体内肌肉蛋白质合成(MPS)
用Goodman(2011)、Goodman(2013)、van Dijk(2017)和Dijk(2018)先前所述的SUnSET法测量MPS。与放射性同位素或稳定同位素示踪剂相比，SUnSET法是一种测定MPS的替代方法。Goodman等人在已接受协同消融(SA)的小鼠的离体跖肌中用3H-苯丙氨酸灌注法验证了SUnSET法。结果表明在检测SA诱导的蛋白质合成增加上，SUnSET技术与标准的基于放射性的技术或标准的稳定同位素掺入技术难以区别。此外，在Salles(2013)中，在与L[1-13C]缬氨酸孵育50min后通过测量示踪剂富集来测量，或者在与嘌呤霉素孵育30min后通过量化肽中嘌呤霉素的掺入来测量肌管中的蛋白质合成。两种方法的结果在蛋白质合成上是相当的。此外，SUnSET技术成功地应用于之前的一项研究(Dijk(2018))中，其中相似剂量的蛋白质在成年小鼠中表现出合成代谢反应。这证明了SUnSET法测量MPS的可靠性。
在分组日，小鼠接受经口灌胃(终体积0.5mL)，其含有总蛋白69.90mg乳清(Lacprodan-9114)或69.90mg豌豆/大豆(35.50mg豌豆(51％)和34.10mg大豆(49％)的混合物)，或向豌豆/大豆(P/S)加料8.38mg游离亮氨酸＝L1使豌豆(34.10mg)和大豆(30.00mg)更少，或第5组：向给定的69.90mg总蛋白量的基础上添加额外的亮氨酸(＝7.72mg)，导致多提供～10％的蛋白质＝L2。将餐后情况与禁食状态(0.5mL自来水)进行比较以显示餐后增加的水平。经口灌胃后30min，成年小鼠接受0.04mmol/g体重的嘌呤霉素(Calbiochem)的皮下注射。再过30分钟，在全异氟烷麻醉(异氟烷/N2O/O2)下通过心脏穿刺对小鼠实施安乐死。结果，在餐后60min后测量MPS。通过离心制备血浆和血清样品，切下后肢肌肉，称重，在液氮中冷冻并在-80℃下储存直至分析。
WES分析
将左胫骨前肌切片，以15μL/mg肌肉的比例加入WB缓冲液(40mM Tris pH 7.5；1mMEDTA；5mM EGTA；10％甘油；PhosSTOP磷酸酶抑制剂混合物(Roche Diagnostics)和蛋白酶抑制剂Ultra Tablets(Roche Diagnostics)，每10mL缓冲液1片)。使用具有含有陶瓷珠的试管的FastPrep-24(MP Biomedicals)将肌肉匀浆，以6.5m/s的速度运行3次，持续30s。在轮次之间，将试管置于冰上以防止样品受热。随后，将样品于4℃下连续振摇1h，然后再用FastPrep-24运行一次。使用BCA蛋白质检测试剂盒(Pierce)测定蛋白质含量。按照供应商的说明书用0.1倍样品缓冲液稀释肌肉匀浆，再用荧光母液混合液(Fluorescent MasterMix，WES，ProteinSimple)稀释0.2倍，混合并于100℃下加热5min。将4μg蛋白质加样到WES板(ProteinSimple)上。对于每次实验，均制备禁食状态下小鼠的匀浆库，并在每次运行中作为单独的样本上样，以便比较不同次运行的样本。将稀释5倍的抗嘌呤霉素第一抗体3RH11(Kerafast)、抗小鼠第二抗体(ProteinSimple)和鲁米诺-过氧化物溶液加样到WES板上。使用12-230kDa WES分离模块通过WES进行蛋白质分离、抗体染色和检测。在单次运行中，使用总蛋白方案(ProteinSimple)运行样品，以校正上样差异。蛋白质合成使用Compassfor SW软件(ProteinSimple)通过整个泳道的发光来测定，用总蛋白质校正并计算为与禁食对照组的相对比值。
统计分析
所有数据表示为平均值±SEM。使用IBM SPSS Statistics(版本19；SPSS Inc，芝加哥，IL)进行统计分析。使用单变量方差分析(ANOVA)然后进行SIDAK事后分析来比较各组。统计显著性定义为P<0.05。
结果和讨论
禁食5h后，给老龄小鼠补充1剂次蛋白质(混合物)。如图1中结果所示，补充乳清蛋白的小鼠(第2组)MPS反应显著增强，而仅豌豆+大豆蛋白(第3组)未显著增强。然而，向豌豆+大豆蛋白添加亮氨酸有利于克服老龄小鼠的合成代谢阈值(第4和第5组)。在衰老过程中，餐后反应的敏感性(尤其是针对蛋白质的)在下降；因此老年人群需要更多蛋白质。在我们的模型中，提供70mg的量足以克服该合成代谢阈值。亮氨酸的添加策略中未观察到差异：包括在总蛋白量中或在总蛋白量的基础上(L1(第4组)和L2(第5组)相比)；这表明添加更多植物基蛋白不是替代乳清的方法，而是添加亮氨酸。
虽然在本模型中没有游离亮氨酸的组，但之前的工作已经证明单独使用亮氨酸不会产生预期的效果。在Dijk(2018)中，使用了相同的实验方案。给老龄小鼠补充富含亮氨酸的乳清蛋白或等量的游离亮氨酸。已证明补充游离亮氨酸的小鼠没有表现出合成代谢反应，而富含亮氨酸的乳清组表现出了合成代谢反应。从这些数据可以得出结论，老龄小鼠需要组成部分(building blocks)和合成代谢刺激物来诱导MPS反应，而在幼年啮齿动物中，仅亮氨酸可能就足够了。
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2.Goodman,C.A.等人,Novel insights into the regulation of skeletalmuscle protein synthesis as revealed by a new nonradioactive in vivotechnique.FASEB J,2011.25(3):p.1028-39。
3.Dijk等人,2018,Differential effects of leucine and leucine-enrichedwhey protein on skeletal muscle protein in aged mice,Clinical NutritionESPEN,24,127-133。
4.van Dijk等人,2017,Sarcopenia in older mice is characterized by adecreased anabolic response to a protein meal,Archives of Gerontology&Geriatrics,69:134-143。
5.Salles等人,2013,1,25(OH)2-vitamin D3 enhances the stimulating effectof leucine and insulin on protein synthesis rate through Akt/PKB and mTORmediated pathways in murine C2C12 skeletal myotubes,Mol Nutr Food Res,00,1-10。
实施例2——亮氨酸生物利用度
在T0时给老龄小鼠(动物模型：参见实施例1)喂食4种补充剂中的一种，10分钟后从尾部采集一滴血并印在卡片上。从这些干血斑，在t＝10、20、45和60分钟时测定亮氨酸的氨基酸水平。结果在图2A中绘制。
如图2A所示，禁食小鼠没有表现出任何亮氨酸水平的增加，而3种补充剂表现出亮氨酸随时间的显著增加，其中添加游离亮氨酸的结果最为显著。图2B中绘制了图2A曲线下面积，表明乳清蛋白和富含亮氨酸的豌豆+大豆蛋白混合物的蛋白质补充剂产生了相似的亮氨酸血浆水平。L1和L2在亮氨酸生物利用度上显示出相似的数值。
由于未采集排泄物，因此无法精确计算氮输入和输出。然而，根据已知的亮氨酸血浆水平和补充剂的精确配方，可以对亮氨酸的生物利用度做出可信的假设。总之，通过对纯蛋白源的分析结果(数据表可获得)已知存在于完整蛋白质中的亮氨酸的量。在实施例1中概述了与补充剂一起提供的亮氨酸。
从图2A中获得了10-20分钟时血浆亮氨酸的量。由于禁食小鼠也显示出基线水平的血浆亮氨酸，然后从所得亮氨酸血浆值中扣除这些值(下表中的D列)。总之，D列中的这些亮氨酸水平代表了从基线水平的增加量。然后计算来自完整Leu(E列)和来自添加的游离亮氨酸(F列)的增加的贡献。
表：亮氨酸生物利用度的计算
*列说明：
A＝补充剂中的亮氨酸(mg)
B＝游离亮氨酸(mg)
C＝总亮氨酸(mg)
D＝亮氨酸血浆水平——与禁食组相比10-20min均值(μmol/mL)
E＝来自完整源的相对血浆亮氨酸增加量(mmol/L/mg)
F＝来自游离氨基酸源的相对血浆亮氨酸增加量(mmol/L/mg)[将P/S组的相对增加量(4.1)从亮氨酸反应中减去，剩余反应归因于游离氨基酸]
G＝总相对血浆亮氨酸增加量(mmol/L/mg)
H＝生物利用度系数(相对于乳清蛋白)
^L1和L2的亮氨酸生物利用度的计算相同。
数据表明乳清蛋白(第1组)的生物利用度系数为15.4(即每摄入1mg亮氨酸可见血浆亮氨酸水平升高15.4mmol/L)，而豌豆/大豆混合物(第2组)的生物利用度系数仅为4.1。这表明乳清蛋白中存在的亮氨酸的生物利用度几乎比豌豆+大豆蛋白混合物中的亮氨酸多了4倍。游离亮氨酸的生物利用度高于乳清蛋白(17.3mmol/L/mg亮氨酸)。通过添加指定量的游离亮氨酸，有可能使豌豆+大豆+亮氨酸混合物(L1)的生物利用度系数相当于乳清蛋白的水平。H列中清楚地表明，添加游离亮氨酸有利地有助于提高生物利用度并补偿豌豆和大豆蛋白混合物提供的亮氨酸的有限的生物利用度，因而支持这些老龄小鼠的MPS反应。
L2的结果和L1类似；显示L1的MPS诱导稍好。
实施例3——本发明的组合物
一种用于在老年人中改善肌肉质量、力量和功能的液体营养制品，该制品每份200mL含约21g蛋白质物质，其中以蛋白质成分的重量计含45wt％的豌豆蛋白、43wt％的大豆蛋白和12wt％的游离亮氨酸。亮氨酸的总量为所有蛋白质的约19wt％。该制品的含热量为1.5kcal/mL，且包含约15wt％的糖类、5.2wt％的脂肪和1.4wt％的纤维(31en％的脂肪、39en％的糖类、28en％的蛋白质和2en％的纤维)、矿物质和维生素。

Claims (15)

1.一种营养组合物，其用于在人类受试者中预防和/或治疗全身蛋白质代谢下降或全身蛋白质功能下降，或用于改善全身蛋白质代谢或全身蛋白质功能的治疗用途，其中所述人类受试者优选为至少40岁的老龄化的人类老年受试者，其中所述组合物包含蛋白质成分，所述蛋白质成分包含基于所有蛋白质物质计32-58wt％的豌豆蛋白、30-56wt％的大豆蛋白和8-16wt％的游离亮氨酸，优选包含36-54wt％的豌豆蛋白、34-52wt％的大豆蛋白和10-14wt％的游离亮氨酸以及任选地至多5wt％的除了亮氨酸以外的游离支链氨基酸的蛋白质成分，其中所述组合物基本不含动物蛋白。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的营养组合物，其中组合物包含蛋白质成分，所述蛋白质成分包含基于所有蛋白质物质计41-50wt％的豌豆蛋白、39-47wt％的大豆蛋白和10.5-13.5wt％的游离亮氨酸；其中组合物优选包含蛋白质成分，所述蛋白质成分包含基于所有蛋白质物质计43-47wt％的豌豆蛋白、41-45wt％的大豆蛋白和11-13wt％的游离亮氨酸。
3.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述蛋白质、游离亮氨酸和任选的除了亮氨酸以外的游离支链氨基酸的总和等于蛋白质成分的100重量％。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中蛋白质成分基本上由豌豆蛋白、大豆蛋白和游离亮氨酸组成。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其用于预防和/或治疗肌肉衰退，或用于改善肌肉质量、力量和功能。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中蛋白质为水解或完整形式，优选完整形式。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中除了游离亮氨酸以外，组合物中不含游离氨基酸、肽或水解物。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中人类受试者为至少50岁、优选至少55岁的人类老年受试者；和/或其中人类受试者为患有肌少症或衰弱症或具有(增加的)风险患上肌少症或衰弱症的人类受试者。
9.根据权利要求4-8中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中改善肌肉质量、力量和功能涉及改善肌肉蛋白质合成(MPS)。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中向人类受试者施用的蛋白质的每日量在1.0至1.8g/kg体重之间。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中组合物为液体形式，优选适于管饲。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中向人类受试者施用的蛋白质的量在每份10至30g之间，优选每份15-25g。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中组合物还包含维生素D。
14.蛋白质组合物在制备用于在人类受试者中预防和/或治疗肌肉衰退，或用于改善肌肉质量、力量和功能的产品中的用途，其中所述人类受试者优选为至少40岁的老龄化的人类老年受试者，其中所述组合物包含蛋白质成分，所述蛋白质成分包含基于所有蛋白质物质计32-58wt％的豌豆蛋白、30-56wt％的大豆蛋白和8-16wt％的游离亮氨酸，优选包含36-54wt％的豌豆蛋白、34-52wt％的大豆蛋白和10-14wt％的游离亮氨酸以及任选地至多5wt％的除了亮氨酸以外的游离支链氨基酸的蛋白质成分，其中所述组合物基本不含动物蛋白。
15.一种用于在人类受试者中预防和/或治疗肌肉衰退，特别是用于改善肌肉质量、力量和功能的方法，其中所述人类受试者优选为至少40岁的老龄化的人类老年受试者，其中向所述受试者施用一种组合物，所述组合物包含蛋白质成分，所述蛋白质成分包含基于所有蛋白质物质计32-58wt％的豌豆蛋白、30-56wt％的大豆蛋白和8-16wt％的游离亮氨酸，优选包含36-54wt％的豌豆蛋白、34-52wt％的大豆蛋白和10-14wt％的游离亮氨酸以及任选地至多5wt％的除了亮氨酸以外的游离支链氨基酸的蛋白质成分，其中所述组合物基本不含动物蛋白。
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