CN117883630A - 一种光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料及其制备方法和应用 - Google Patents
一种光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于水凝胶及医药材料技术领域，具体涉及一种光热响应型β‑葡聚糖水凝胶敷料及其制备方法和应用，包括以下步骤：将单宁酸溶液与FeCl3·6H2O溶液充分混合，得到TA/Fe金属络合物；将TA/Fe金属络合物与得β‑葡聚糖溶液在加热条件下混合，并剧烈搅拌，充分混合后，得到的混合物；将混合物放置泡沫盒当中进行退火处理，使温度缓慢下降，得到光热响应型β‑葡聚糖凝胶。本发明水凝胶敷料的制备方法简单高效，具有可注射性、生物相容性、高效的近红外响应光热响应性能、抗菌性能及稳定优异的机械性能，可防止创面细菌感染，帮助皮肤伤口愈合，可应用于制备促进伤口愈合的产品、药物载体、敷料制剂中。
Description
技术领域
本发明属于水凝胶及医药材料技术领域，具体涉及一种光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料及其制备方法和应用，更具体地涉及一种促进皮肤修复的光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料及其制备方法和应用。
背景技术
皮肤被视为“不可或缺的屏障”，可以抵御物理、化学和微生物损伤，以及参与重要的生理活动，在维持体内稳态方面起着关键作用。因此，保持皮肤组织的完整性对人类非常重要。目前，皮肤伤口的治疗阻抗构成了严重的持续威胁，这给公共卫生带来了越来越大的负担。干扰伤口愈合的最大因素之一是感染。微生物感染会延缓伤口愈合，甚至导致组织坏死。因此，迫切需要具有固有抗菌能力的水凝胶敷料，无需药物干预即可有效抑制或杀死细菌。
光热疗法被普遍认为是抗生素的一种有前途的替代策略，由于其远程可控性，深层组织渗透性，微创性和促进组织再生的能力而在抗菌应用中受到特别关注。单宁酸/铁(III)络合物(TA/Fe)是一种近红外光敏剂的天然来源，因其良好的近红外光热转换效率、成本低、易获得、生物相容性和生物降解性而受到广泛关注。
β-葡聚糖是一类由D-葡萄糖单体通过β-糖苷键连接而成的一种长链多糖，广泛存在于酵母、菌菇、细菌、藻类、谷物等自然资源中。β-葡聚糖具有强大的保水和储水性，能够供给细胞生长所需的充足水分。其不仅能促进细胞分化、增殖以及迁移，并且还可促进创伤愈合。虽然β-葡聚糖由于其良好的性质在临床实践中得到了广泛应用，但是其机械性能较差。因此，对β-葡聚糖进行化学和物理改性可以增强其功能和拓宽其应用范围。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料及其制备方法和应用，该水凝胶敷料的制备方法简单高效，具有可注射性、生物相容性、高效的近红外响应光热响应性能、抗菌性能及稳定优异的机械性能，可防止创面细菌感染，帮助皮肤伤口愈合，可应用于制备促进伤口愈合的产品、药物载体、敷料制剂中。
本发明一方面是提供一种光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将单宁酸与FeCl3·6H2O分别溶于去离子水中，然后将单宁酸溶液与FeCl3·6H2O溶液充分混合，得到TA/Fe金属络合物；
(2)将β-葡聚糖添加至良溶剂当中，加热至使其完全溶解，得到β-葡聚糖溶液；
(3)将步骤(1)所得TA/Fe金属络合物与步骤(2)所得β-葡聚糖溶液在加热条件下混合，并剧烈搅拌，充分混合后，得到的混合物；
(4)将步骤(3)所得混合物放置泡沫盒当中进行退火处理，使温度缓慢下降，得到光热响应型β-葡聚糖凝胶，然后将凝胶在蒸馏水中洗涤，得到具有光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料。
本发明利用退火及溶剂交换技术制备，首先将单宁酸与FeCl3·6H2O分别溶于去离子水中，并进行混合，接着将β-葡聚糖在一定温度下充分溶解形成一定浓度的溶液；然后将不同比例的FeCl3·6H2O/TA混合溶液与不同浓度的β-葡聚糖溶液在高温下混合，剧烈搅拌一段时间后将混合物放置泡沫盒当中进行退火处理，使温度缓慢下降，得到近红外光热响应型β-葡聚糖凝胶；最后，将凝胶置于4℃的蒸馏水中洗涤并产生光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料。其中，β-葡聚糖是水凝胶敷料的主要骨架，这就决定了该水凝胶敷料具有良好的生物相容性；同时Fe/TA是近红外光敏剂的天然来源，在近红外光的激发下可快速升温杀死周围细菌，促进细菌感染的伤口愈合。
优选地，上述技术方案步骤(1)中，所得单宁酸溶液的浓度为1-30％，优选为5-20％；所得FeCl3·6H2O溶液的浓度为1-20mM，优选为2.5-10mM。
优选地，上述技术方案步骤(1)中，所述FeCl3·6H2O溶液与单宁酸溶液的混合体积比为0.5-2:1，优选为0.8-1.2:1。
优选地，上述技术方案步骤(2)中，所述β-葡聚糖溶液的浓度为10-70mg/mL，优选为30-50mg/mL。
优选地，上述技术方案步骤(2)中，所述β-葡聚糖的分子量大于1×104Da，所述良溶剂为二甲基亚砜。
优选地，上述技术方案步骤(3)中，所述TA/Fe金属络合物与β-葡聚糖溶液的体积比为0.2-1.8:1，优选为0.5-1.5:1。
优选地，上述技术方案步骤(2)中，加热温度为80-100℃。
优选地，上述技术方案步骤(3)中，加热温度为30-100℃，优选为80-100℃；加热时间为5-600s，优选为30-600s。
本发明另一方面还提供一种由上述制备方法制得的的光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料。
本发明另一方面还提供一种由上述制备方法制得的的光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料在制备促进伤口愈合的产品、药物载体、敷料制剂中的应用。
相对于现有技术的有益效果：
1、本发明所制备的水凝胶以天然来源β-葡聚糖为原料，具有良好的可降解性与生物相容性，其多孔结构为血液和组织渗出物提供了良好的吸收效果。
2、本发明制备的水凝胶通过溶剂及温度诱导分子间氢键等物理交联，从而形成交联网络，经测试，该水凝胶兼具良好的力学性能。
3、本发明制备的水凝胶具有良好的光热抗菌性能和热稳定性能。
4、本发明制备的水凝胶具有优良的流变性能，且具有一定的自愈性能及可注射性能，适用于多种类型的创伤；同时该水凝胶还具有优良溶胀特性，可以吸附伤口渗出物。
附图说明
图1为实施例1和对比例1、2的水凝胶实物图；
图2为实施例1的水凝胶对皮肤的黏附性能及可注射性能实物图；
图3为实施例1～3和对比例1水凝胶的流变性能图；
图4为实施例1～3和对比例1水凝胶暴露在808nm近红外光下的时间-温度曲线图。
图5为实施例1水凝胶的抑菌率图，其中以去离子水通作为空白对照；
图6为实施例1～3和对比例1水凝胶的体外溶血率分析图，其中，以去离子水通作为阳性对照，PBS作为阴性对照；
图7为实施例1～3和对比例1水凝胶与hacat细胞孵育后的细胞活性分析图，其中，PBS组作为阴性对照；
图8为实施例1水凝胶的缺损皮肤修复效果实物图，其中，从左至右分别为空白对照组、商业样品组、HEBG/TA/Fe5及NIR-HEBG/TA/Fe5组小鼠伤口随时间变化的实物图。
具体实施方式
本发明的上述各项技术特征和在下文(如实施案例)中具体描述的各项技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案，但本发明不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
下述实施例中的实验方法，如无特别说明，均为常规方法。下述实施例涉及的制剂若无特别说明，均为普通市售品，皆可通过市场购买获得。
其中，良溶剂为二甲基亚砜。
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述：
实施例1
一种光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料及其制备方法，包括以下具体步骤：
(1)将β-葡聚糖溶解形成浓度为4％的溶液，使用磁力加热搅拌器使其充分溶解形成β-glucan溶液；
(2)单宁酸溶于去离子水中形成10％的单宁酸溶液，将FeCl3·6H2O溶于去离子水中形成5mM的FeCl3·6H2O溶液，然后将单宁酸溶液与FeCl3·6H2O以1:1体积比充分混合；
(3)将β-glucan溶液(100℃)与TA/Fe溶液(100℃)以1：1体积比在剧烈搅拌下充分混匀5min，将混合物倒入模具中，命名为HEBG/TA/Fe5凝胶；
(4)将HEBG/TA/Fe5凝胶在蒸馏水中洗涤48小时，最终获得具有光热响应性能的HEBG/TA/Fe5水凝胶。
实施例2
一种光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料及其制备方法，包括以下具体步骤：
(1)将β-葡聚糖溶解形成浓度为4％的溶液，使用磁力加热搅拌器使其充分溶解形成β-glucan溶液；
(2)单宁酸溶于去离子水中形成10％的单宁酸溶液，将FeCl3·6H2O溶于去离子水中形成2.5mM的FeCl3·6H2O溶液，然后将单宁酸溶液与FeCl3·6H2O以1:1体积比充分混合；
(3)将β-glucan溶液(100℃)与TA/Fe溶液(100℃)以1：1体积比在剧烈搅拌下充分混匀5min，将混合物倒入模具中，命名为HEBG/TA/Fe2.5凝胶；
(4)将HEBG/TA/Fe2.5凝胶在蒸馏水中洗涤48小时，最终获得具有光热响应性能的HEBG/TA/Fe2.5水凝胶。
实施例3
一种光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料及其制备方法，包括以下具体步骤：
(1)将β-葡聚糖溶解形成浓度为4％的溶液，使用磁力加热搅拌器使其充分溶解形成β-glucan溶液；
(2)单宁酸溶于去离子水中形成10％的单宁酸溶液，将FeCl3·6H2O溶于去离子水中形成10mM的FeCl3·6H2O溶液，然后将单宁酸溶液与FeCl3·6H2O以1:1体积比充分混合；
(3)将β-glucan溶液(100℃)与TA/Fe溶液(100℃)以1：1体积比在剧烈搅拌下充分混匀5min，将混合物倒入模具中，命名为HEBG/TA/Fe10凝胶；
(4)将HEBG/TA/Fe10凝胶在蒸馏水中洗涤48小时，最终获得具有光热响应性能的HEBG/TA/Fe10水凝胶。
对比例1
一种光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料及其制备方法，包括以下具体步骤：
(1)将β-葡聚糖溶解形成浓度为4％的溶液，使用磁力加热搅拌器使其充分溶解形成β-glucan溶液；
(2)单宁酸溶于去离子水中形成10％的单宁酸溶液；
(3)将β-glucan溶液(100℃)与TA溶液(100℃)以1:1体积比在剧烈搅拌下充分混匀5min，将混合物倒入模具中，命名为HEBG/TA/Fe0凝胶；
(4)将HEBG/TA/Fe0凝胶在蒸馏水中洗涤48小时，无法获得具有光热响应性能的HEBG/TA/Fe0水凝胶。
对比例2
一种β-葡聚糖水凝胶敷料及其制备方法，包括以下具体步骤：
(1)将β-葡聚糖溶解于去离子水中形成浓度为4％的溶液，使用磁力加热搅拌器使其充分溶解形成β-glucan溶液；
(2)单宁酸溶于去离子水中形成10％的单宁酸溶液，将FeCl3·6H2O溶于去离子水中形成10mM的FeCl3·6H2O溶液，然后将单宁酸溶液与FeCl3·6H2O以1:1体积比充分混合；
(3)将β-glucan溶液(100℃)与TA/Fe溶液(100℃)以1:1体积比在剧烈搅拌下充分混匀5min，将混合物倒入模具中，命名为β-glucan-1凝胶；
(4)将β-glucan-1凝胶在蒸馏水中洗涤48小时，无法获得具有光热响应性能的水凝胶。
试验例1
对实施例1和对比例1-2所得的水凝胶进行测试，实物图如图1所示。可以看出，实施例1呈现黑色均匀凝胶状态，对比例1呈现淡黄色，表面呈现颗粒感与不均匀状态，对比例2无法形成凝胶状态。
试验例2
将处理过的猪皮切成宽为1cm，长为3cm的条状。将实施例1水凝胶均匀贴在一片猪皮上，反复扭转，倒置，旋转，测试其在猪皮肤上是否脱落。使用注射器评估水凝胶的可注射性，结果如图2所示。
结论：通过视觉评估可以发现实施例1水凝胶具有良好的黏附性及可注射性。
试验例3
采用TA流变仪分析实施例1～3和对比例1所得水凝胶的自愈性能。测试条件：循环应变扫描分为2个阶段，第一阶段扫描条件为：时间100s，应变2％，频率1Hz，温度25℃；第二阶段扫描条件为：时间100s，应变500％，频率1Hz，温度25℃，如此循环交替进行4次，结果如图3所示。
结论：良好的机械性能可以有效抵抗频繁的身体运动引起的水凝胶破裂，从而提高水凝胶敷料的使用寿命。通过流变测试表明实施例1～3水凝胶具有良好自愈性能，能够在频繁移动的关节中表现出巨大的应用潜力。
测试例4
通过FTIR红外热成像监测实施例1～3和对比例1所得水凝胶的光热效应。利用808nm近红外光照射实施例1水凝胶，每隔5分钟重新加热水凝胶的温度。为了研究水凝胶的循环加热能力，实施了5次加热-冷却循环，FTIR红外热像仪每5分钟记录一次温度，结果如图4所示。
结论：实施例1～3经近红外照射后温度明显升高，而对比例1水凝胶在相同条件下(27.1℃)几乎没有变化。当温度超过45℃时，细菌可能会被杀死。相关研究表明，热水浴或温和的热刺激可以促进血管生成，增加皮肤伤口肉芽组织的血管密度，提高伤口愈合率，因此选择实施例1近红外照射5min进行后续实验。在间歇性NIR照射下，水凝胶在5min内升温至45℃时完成一个循环，并在5min内从45℃冷却至原始温度，这意味着一个循环在10分钟内完成。因此可以得知：实施例1水凝胶具有良好的光热转化性能和光热重复性。
试验例5
通过测定细菌溶液的光密度变化来评价细菌生长情况，进而说明水凝胶在近红外辐射下的体外抗菌性能。首先将10μL细菌悬浮液(108CFU mL-1)添加到水凝胶立方体的表面。随后将实施例1所得水凝胶暴露于近红外激光下1、3、5、10min。辐射处理之后，每孔加入1mL无菌PBS及灭菌培养基，在37℃下进一步培养18-24小时。用酶标仪测量悬浮液在600nm处的吸光度，以评估水凝胶在近红外辐射下的抗菌性能，如图5所示。抑菌率用以下公式计算：
结论：细菌感染会加重渗出液的形成，从而延迟伤口愈合过程。利用近红外光照射评估了β-glucan水凝胶在不同照射时间内抑菌效果。当照射时间为5min时，对MRSA与E.coil的抑菌率可达到90％以上，证明了实施例1水凝胶具有优异的光热抑菌效果。
试验例6
通过测量红细胞裂解后释放的血红蛋白吸光度来检测水凝胶的血液相容性。首先，从SD大鼠处收集新鲜全血，并在采血后2小时内使用。将20mL PBS缓冲液加入10mL全血中，轻轻混合，然后以5000rpm离心5分钟，从离心管底部收集红细胞。将获得的红细胞与两倍体积的PBS缓冲液混合，离心并收集，依次去除血液中的其他物质。将干燥的实施例1～3和对比例1所得水凝胶分散在PBS缓冲液中以制备悬浮液。然后将水凝胶悬浮液与红细胞在1.5mL离心管中以1:1(v/v)的比例轻轻混合。在25℃孵育2h后，将样品以5000rpm离心5分钟。之后，将上清液转移到96孔板中，并用酶标仪在540nm处记录样品的吸光度。新鲜PBS缓冲液和去离子水分别作为阴性和阳性对照，如图6所示。溶血百分比使用以下计算：
结论：生物相容性对于生物医学领域的材料应用至关重要。因此，通过溶血试验以评估水凝胶的血液相容性。结果表明，Fe(III)的引入增强了实施例1～3和对比例1所得水凝胶的溶血活性。但各组间差异无统计学意义，均低于国际标准5％。
试验例7
采用直接接触法，评估HaCaT细胞与实施例1和对比例1所得水凝胶接触后的细胞活力。将上述细胞置于含有10％胎牛血清的DMEM培养基(DMEM)中，并在37℃的细胞培养箱中培养。不加水凝胶组为对照组。通过将灭菌的水凝胶加入培养基中24小时，然后用0.22μm过滤器过滤来获得水凝胶浸出液。之后，将对数生长期的细胞稀释至2×104，接种在96孔板中，并在培养箱中进一步孵育24小时。利用CCK-8试剂盒，测定溶液在450nm处的吸光度(OD)，如图7所示。
结论：细胞相容性是生物相容性的另一个重要方面。选择HaCaT细胞的渗滤液法检测水凝胶的细胞相容性。结果表明，实施例1水凝胶具有良好的生物相容性(细胞活力≥90％)。
试验例8
雄性ICR小鼠(33-35g)在操作前培养1周以适应环境。腹膜内注射10％水合氯醛诱导麻醉，并在剃光的背部打出直径为6mm的全层伤口。加入100μL金黄色葡萄球菌(108CFUmL-1)，给予伤口诱导感染一天。然后采用PBS空白处理组、商业对照组、β-glucan/TA/Fe5水凝胶组(实施例1所得水凝胶)、NIR-β-glucan/TA/Fe5水凝胶组(实施例1所得水凝胶经近红外照射处理)治疗伤口14天。NIR-β-glucan/TA/Fe5水凝胶组用808nm近红外激光(1.2W)照射5分钟。每组包含12只动物。拍摄第0、3、7和14天的伤口区域，如图8所示。
结论：建立小鼠全层缺损感染模型，综合评价β-glucan/TA/Fe5水凝胶作为伤口敷料的促进愈合特性。伤口处理7天后，近红外照射处理的β-glucan/TA/Fe5组创伤修复率均高于其他组，表明光热抗菌性能可以加速感染创面的修复。
最后需要强调的是，以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种变化和更改，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将单宁酸与FeCl3·6H2O分别溶于去离子水中，然后将单宁酸溶液与FeCl3·6H2O溶液充分混合，得到TA/Fe金属络合物；
(2)将β-葡聚糖添加至良溶剂当中，加热至使其完全溶解，得到β-葡聚糖溶液；
(3)将步骤(1)所得TA/Fe金属络合物与步骤(2)所得β-葡聚糖溶液在加热条件下混合，并剧烈搅拌，充分混合后，得到的混合物；
(4)将步骤(3)所得混合物放置泡沫盒当中进行退火处理，使温度缓慢下降，得到光热响应型β-葡聚糖凝胶，然后将凝胶在蒸馏水中洗涤，得到具有光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料。
2.根据权利要求1所述的一种光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所得单宁酸溶液的浓度为1-30％，优选为5-20％；所得FeCl3·6H2O溶液的浓度为1-20mM，优选为2.5-10mM。
3.根据权利要求1所述的一种光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述FeCl3·6H2O溶液与单宁酸溶液的混合体积比为0.5-2:1，优选为0.8-1.2:1。
4.根据权利要求1所述的一种光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述β-葡聚糖溶液的浓度为10-70mg/mL，优选为30-50mg/mL。
5.根据权利要求1所述的一种光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述β-葡聚糖的分子量大于1×104Da，所述良溶剂为二甲基亚砜。
6.根据权利要求1所述的一种光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述TA/Fe金属络合物与β-葡聚糖溶液的体积比为0.2-1.8:1，优选为0.5-1.5:1。
7.根据权利要求1所述的一种光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，加热温度为80-100℃。
8.根据权利要求1所述的一种光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，加热温度为30-100℃，优选为80-100℃；加热时间为5-600s，优选为30-600s。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的制备方法制备的光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料。
10.一种如权利要求1-8任一项所述的制备方法制得的光热响应型β-葡聚糖水凝胶敷料制备促进伤口愈合的产品、药物载体、敷料制剂中的应用。
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