CN117883427A - 没食子酸在制备治疗或预防阿尔茨海默病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种没食子酸在制备治疗或预防阿尔茨海默病药物中的应用，涉及药物应用技术领域。本发明采用没食子酸具有抑制β淀粉样蛋白聚集的能力外，通过联合生物实验应用C57BL‑6乳鼠大脑皮层中培养的原代小胶质细胞，验证没食子酸通过抑制β淀粉样蛋白聚集，调节小胶质细胞线粒体代谢功能，促进小胶质细胞对β淀粉样蛋白吞噬清除等免疫调控等作用，可有效抑制β淀粉样蛋白所引起的神经炎症，拓展了没食子酸在阿尔茨海默病中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物应用技术领域，具体涉及一种没食子酸在制备治疗或预防阿尔茨海默病药物中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Aizheimer's disease,AD)是最常见的一种神经退行性疾病，预计2050年AD患者将增加到1.35亿人。神经退行性疾病多数与蛋白质错误折叠高度结构化相关，如阿尔茨海默病相关的β淀粉样蛋白，帕金森病相关的α-突触核蛋白，非系统性淀粉样变的溶菌酶以及朊病毒等。大量研究表明淀粉样斑块形成之前的可溶性Aβ1-42寡聚体对神经元的毒性最大，这可能是AD的主要发病原因。小胶质细胞是中枢神经系统中的免疫细胞，β淀粉样蛋白在大脑中错误折叠聚集会刺激小胶质细胞增生激活、炎症因子生成、氧化应激等而引发神经炎症，最终导致记忆和认知功能逐渐退化。目前没有治疗AD的特效药，因此迫切需要寻找治疗性的化合物或重新定位天然的化合物来治疗或缓解AD。
发明内容
为了解决上述背景技术中存在的不足，本发明提供一种没食子酸在制备治疗或预防阿尔茨海默病药物中的应用。没食子酸能够抑制Aβ淀粉样纤维的聚集，调节线粒体代谢控制小胶质细胞极化方向，对β淀粉样蛋白过度聚集造成的神经炎症具有很好的保护和抑制作用。因此，其可用于制备预防或治疗阿尔茨海默病的药物。
为了实现上述目的，本发明第一个目的是提供一种没食子酸在制备治疗或预防阿尔茨海默病药物中的应用。
优选的，所述没食子酸在制备抑制β淀粉样蛋白过度聚集的药物中的应用。
优选的，所述没食子酸在制备治疗或预防病理性β淀粉样蛋白过度聚集引发的神经炎症的药物中的应用。
优选的，所述没食子酸在制备抑制β淀粉样蛋白激活小胶质细胞促炎表型极化的药物中的应用。
优选的，所述没食子酸在制备改善β淀粉样蛋白过度聚集引起小胶质细胞活化所产生的炎症反应的药物中的应用。
优选的，所述没食子酸在制备调控小胶质细胞线粒体代谢功能的药物中的应用。
本发明第二个目的是提供一种药物制剂，所述药物制剂包括上述的药物和药学上接受的载体或辅料组成。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供的一种没食子酸在制备治疗或预防阿尔茨海默病药物中的应用，没食子酸能够与Aβ1-42的Lys28和Ala42残基之间的氢键相互作用可能会打破Lys28和Ala42之间的盐桥，破坏Aβ纤维的稳定性，最终导致Aβ1-42解聚使毒性降低并抑制β淀粉样蛋白的聚集。
尽管有多组数据间接表明多酚类化合物可能在减少阿尔茨海默病发病中的有益作用，但其分子机制仍然无法确定。本发明提供的数据表明没食子酸处理过的小胶质细胞M1表型减少，以及炎症因子和ROS的表达量降低。这种炎症反应的减少我们推测没食子酸在其中起到了三点作用，第一，抑制Aβ1-42在细胞培养中聚集程度，减轻了Aβ1-42的毒性。第二，通过抑制小胶质细胞M1表型的转化抑制小胶质细胞分泌炎症因子。第三，没食子酸调控小胶质细胞线粒体代谢，抑制ROS的过度生成。这些数据为没食子酸保护和治疗神经功能的潜在作用提供了新的线索，并支持没食子酸有潜力成为延缓和治疗人类阿尔茨海默病的酚类化合药物。
附图说明
图1为ThT荧光追踪实验结果图；
图2为原子力显微镜实验结果图；
图3为CCK8实验结果图；
图4为ELISA实验结果图；
图5流式细胞术实验结果图；
图6为ROS激光共聚焦实验结果图；
图7为Seahorse线粒体代谢OCR图；
图8为Seahorse线粒体代谢分析图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
3，4，5三羟基苯甲酸又称没食子酸(GA)，既能够游离存在也是单宁分子的一部分广泛存在于多种水果和茶叶中。具有清除自由基、抗氧化抗炎的作用，英文名为Gallicacid,CAS号为149-91-7；结构式为：
本发明除了能在分子层面上证明没食子酸具有抑制β淀粉样蛋白聚集的能力外，通过联合生物实验应用C57BL-6乳鼠大脑皮层中培养的原代小胶质细胞，验证没食子酸通过抑制β淀粉样蛋白聚集，调节小胶质细胞线粒体代谢功能，促进小胶质细胞对β淀粉样蛋白吞噬清除等免疫调控等作用，可有效抑制β淀粉样蛋白所引起的神经炎症，拓展了没食子酸在阿尔茨海默病中的应用。
本发提供一种没食子酸在制备治疗或预防阿尔茨海默病的药物中的应用。
需要说明的是，大量研究表明淀粉样斑块形成之前的可溶性Aβ1-42寡聚体对神经元的毒性最大，这可能是AD的主要发病原因。小胶质细胞是中枢神经系统中的免疫细胞，β淀粉样蛋白在大脑中错误折叠聚集会刺激小胶质细胞增生激活、炎症因子生成、氧化应激等而引发神经炎症，最终导致记忆和认知功能逐渐退化。没食子酸能够抑制β淀粉样蛋白的聚集，抑制小胶质细胞极化，降低小胶质细胞炎症因子以及活性氧的产生，调控小胶质细胞线粒体代谢，具有很好的保护和治疗神经炎症的作用，这些特征使没食子酸适用于阿尔茨海默病的治疗。
进一步，所述没食子酸在制备抑制β淀粉样蛋白过度聚集的药物中的应用。
所述没食子酸在制备治疗或预防病理性β淀粉样蛋白过度聚集引发的神经炎症的药物中的应用。
所述没食子酸在制备抑制β淀粉样蛋白激活小胶质细胞促炎表型极化的药物中的应用。
所述没食子酸在制备改善β淀粉样蛋白过度聚集引起小胶质细胞活化所产生的炎症反应的药物中的应用。
所述没食子酸在制备调控小胶质细胞线粒体代谢功能的药物中的应用。
没食子酸在治疗或预防阿尔茨海默病时，其实验的使用方法如下：
没食子酸给药剂量分别为10μM、50μM、100μM。
Aβ1-42体外实验浓度为20μM、细胞实验给药浓度为1μM。
本发明将没食子酸应用于治疗阿尔茨海默病等神经炎症，并通过体外抑制Aβ1-42聚集实验，体外原代培养小胶质细胞建立模型进行效果评价：(1)硫磺素T(ThT)荧光追踪实验(2)CCK8实验；(2)ELISA实验；(3)流式细胞术实验；(4)Seahorse等生化实验。
本发明通过体外实验证明：没食子酸在100μM时抑制Aβ1-42聚集效果最佳。
本发明通过生物学实验证明：没食子酸在浓度超过100μM时对小胶质细胞才具有明显的毒性。
本发明通过生物学实验证明：没食子酸可以抑制β淀粉样蛋白所引起的小胶质细胞促炎表型的极化。
本发明通过生物学实验证明：没食子酸可以减少β淀粉样蛋白引起的小胶质细胞炎症因子的表达，清除多余活性氧。
本发明通过生物学实验证明：没食子酸能够调控β淀粉样蛋白引起的小胶质细胞线粒体代谢功能。
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。具体为没食子酸在制备治疗或预防阿尔茨海默病药理实验资料。
需要说明的是，下述实施例结合附图对本发明进行说明时，附图中涉及的Aβ指的是Aβ1-42体外聚集药物；GA10表示剂量为10μM的没食子酸，GA50表示剂量为50μM的没食子酸，GA100表示剂量为100μM的没食子酸。
实施例1
用ThT荧光追踪中检测没食子酸抑制β淀粉样蛋白的聚集。
没食子酸抑制Aβ1-42体外聚集药物浓度范围评估实验材料：Aβ1-42产品购置于rPeptide公司，将Aβ1-42梯度降温至4℃，水浴超声5min后用PBS配置成浓度100μM，涡旋仪上涡旋5min，在4℃冰箱孵育72h后Aβ1-42寡聚体制备完成。
实验方法：
(1-1)用ThT荧光追踪中检测没食子酸抑制β淀粉样蛋白聚集的最适浓度。
用浓度为20μM的ThT溶液将Aβ1-42配置成浓度20μM，分别给予不同剂量梯度的没食子酸(0、10、50、100μM)。用多功能细胞成像仪检测系统，温度设置为37℃，开启温育器，荧光参数设置激发波长：440nm，发射波长：485nm，持续线性振板，动力学检测运行48h，时间间隔5min，检测ThT与β折叠区域结合时的荧光强度。
参见图1所示，为ThT荧光追踪实验结果图，没食子酸在浓度10μM-100μM范围内对β淀粉样蛋白聚集影响随着药物剂量的增加而增强，当药物浓度达到100μM时ThT荧光值最低β淀粉样蛋白聚集程度减少。
从图1可知，通过ThT荧光检测我们得出GA能够抑制Aβ的聚集，硫磺素T荧光密度测定法用于检测没食子酸干预后Aβ纤维减少其荧光值降低。当药物浓度高达100μM时，随着时间的延长没食子酸显著降低了溶液中ThT荧光，减缓Aβ1-42单体转化为β折叠结构。
(1-2)原子力显微镜材料准备：将孵育48h的Aβ1-42纤维溶液或者加入不同浓度的没食子酸的Aβ1-42纤维溶液，取30μL滴入新鲜切割的AFM专用硅片表面上。样品在硅片上静置孵育10min，用去离子水冲洗三次去除盐离子和未结合的多肽。硅片表面在通风橱中吹干。在室温下，在MFP-3DInfinity AFM(牛津仪器公司)上进行了空气中轻敲模式的AFM实验。
参见图2a所示，为原子力显微镜实验结果图；
图2b、c为NanoScope软件进行分析和测量原子力显微镜图片中β淀粉样蛋白纤维的长度与高度，Aβ在加入不同浓度的没食子酸共同孵育后其纤维的长度和高度都随着药物剂量的增高而减小(****P<0.0001VS Aβgroup)，当没食子酸剂量达到100μM时已经没有明显的纤维。
实施例2
使用CCK8试剂检测没食子酸对小胶质细胞的最适浓度。
实验方法：通过24h内新生的C57BL/6乳鼠原代培养小胶质细胞，使用DMEM加入10％的胎牛血清与1％青霉素链霉素的培养基培养12天。购置MEC公司的Cell CountingKit-8试剂盒，用于检测没食子酸对原代皮层小胶质细胞的安全使用范围。将100μL细胞悬液接种于96孔板中，每孔20000个细胞。小胶质细胞贴壁后加入不同浓度的没食子酸37℃的CO2培养箱孵育培养24h后每孔加入10μL的CCK-8溶液，孵育4h后用酶标仪测450nm处的吸光度值。
参见图3所示，为CCK8实验结果图，检测没食子酸安全用药范围。通过CCK8实验，没食子酸药物浓度在1-100μM范围内不会对小胶质细胞产生毒性作用并影响其生物活性。
实施例3
没食子酸能够减少β淀粉样蛋白引起的小胶质细胞激活，抑制促炎表型小胶质细胞的表达，减少炎症因子的产生。
实验方法：
(1-1)酶联免疫吸附实验(ELISA)
购置Biolegend公司的ELISA试剂盒进行检测TNF-α、IL-6炎症因子的表达水平。原代小胶质细胞在24孔板中培养分别给予不同浓度的没食子酸(10、50、100μM)干预12h加入β淀粉样蛋白刺激12h，培养基收集以3000rmp离心20min后取上清液。培养基按照特定的比例稀释，用细胞多功能成像仪(Cytation 5)检测450nm处的吸光度值，制定标准曲线计算炎症因子的表达量，结果以pg/ml表示。
图4为ELISA实验结果图，检测原代小胶质细胞激活后产生的炎症因子TNF-α、IL-6的表达量。图4(a)和图4(b)分别为TNF-α和IL-6的表达量(****p<0.0001VS controlgroup,#P<0.05,##<0.01,####P<0.001VS Aβ42group)。参见图4所示，小胶质细胞经过没食子酸不同浓度10、50、100μM干预12h后与Aβ42组相比，小胶质细胞分泌炎症因子的表达情况，药物干预组中β淀粉样蛋白刺激小胶质细胞后炎症因子TNF-α、IL-6的释放量显著下降，强烈提示没食子酸改善β淀粉样蛋白对神经损伤的机制之一是通过减轻神经炎症。
图4可知，通过ELISA检测促炎因子IL-6、TNF-α的表水平。β淀粉样蛋白感染后原代小胶质细胞中IL-6、TNF-α炎症因子水平显著增加，而没食子酸处理的小胶质细胞的炎症因子显著降低了。
(1-2)流式细胞术
将原代小胶质细胞接种于24孔板中培养至贴壁。用不同浓度的没食子酸处理细胞12h后加入Aβ42蛋白处理12h。收集细胞加入FITC-CD11b单克隆抗体和PE-CD86单克隆抗体(Biolegend)避光孵育30min，再用PBS清洗两次后加入500μl的细胞重悬液，立即用贝克曼流式细胞仪进行检测，采用Kaluza 2.1软件对样品进行采集和分析。
图5(a)为流式细胞术实验结果图，图5(b)是经过三次独立流式细胞术实验将数值进行统计分析。参见图5(a)和图5(b)所示，没食子酸降低β淀粉样蛋白毒性的作用下还能够抑制小胶质细胞促炎表型的极化。表现为没食子酸药物干预组促炎表型的小胶质细胞特异性标志物(CD11b+、CD86+)表达量减少(*P<005****P<0.0001VS control，###P<0.001VS Aβ42group)。
图5(a)和图5(b)可知，通过流式细胞术，小胶质细胞经没食子酸不同浓度10、50、100μM干预12h后与对照组相比，小胶质细胞内CD11b、CD86的表达情况，药物干预组中β淀粉样蛋白激活促炎表型的小胶质细胞程度明显下降，表现为促炎表型小胶质细胞特异性标志物CD11b+、CD86+表达量下降。
实施例4
没食子酸能够调控小胶质细胞吞噬β淀粉样蛋白后的线粒体代谢功能，抑制ROS的生成减少氧化应激。
实验方法：
(1-1)将原代小胶质细胞培养至贴壁后加入不同浓度组的没食子酸干预12h后加入Aβ刺激12h。用激光共聚焦检测ROS荧光值，购置碧云天公司的活性氧检测试剂盒，用PBS将DCFH-DA荧光探针稀释成浓度为10μM，弃去原有培养基加入400μL的DCFH-DA溶液在CO2培养箱中孵育20min。PBS清洗两次加入碧云天的Hoechst 33342活细胞染色液500μL于CO2培养箱中孵育10min，PBS清洗两次后用激光共聚焦显微镜检测。DCFH-DA选用488nm激发波长，525nm发射波长，Hoechst 33342选用346nm激发波长，460发射波长。
参见图6(a)所示，为激光共聚焦实验结果图，结果显示没食子酸能够抑制β淀粉样蛋白刺激小胶质细胞产生过量的ROS。图6(a)可知，β淀粉样蛋白刺激小胶质细胞后DCF探针荧光值增强，ROS生成增多，没食子酸干预后DCF探针荧光值变弱ROS的生成减少。图6(b)为ImageJ软件定量分析DC F探针的荧光值并进行统计分析。其中Aβ42组的DCF探针荧光值最高，当加入不同浓度的没食子酸后其荧光值下降即ROS生成减少。(*P<0.05,***P<0.001,****P<0.0001VS control group,####P<0.0001VS Aβgroup)。
(1-2)Seahorse线粒体压力试验，购置安捷伦公司Seahorse XF细胞线粒体压力测定试剂盒，将培养好的小胶细胞收集，接种于XF24细胞培养板中原代小胶质细胞最佳密度为1×105个，于超净工作台中静置1h使细胞自然沉降后置于CO2培养箱中使细胞贴壁。配置检测液：97mL的Seahorse XF DMEM Medium中加入1mL glucose、1mL pyruvate、1mLglutamine混匀。将检测液置于37℃水浴锅中进行温浴后清洗细胞，用1mL的检测液清洗细胞两次后加入500μL的检测液放入37℃无CO2的培养箱中40min等待上机检测。准备好提前水化的探针板，A孔加入Oligomycin 56μL，B孔加入FCCP 62μL，C孔加入Rot/AA 69μL进行上机检测。
图7通过Seahorse线粒体压力检测试剂盒检测原代小胶质细胞的氧气消耗速率OCR值，通过氧气消耗速率反映线粒体的代谢功能。
图8(a)、(b)、(c)是通过没食子酸干预后小胶质细胞的OCR值分析计算出ATP生成值、基础呼吸以及最大呼吸速率。根据图7OCR值结果进行统计分析发现当加入Aβ42刺激原代小胶质细胞后ATP的生成、基础呼吸以及最大呼吸速率上升，意味着小胶质细胞受到毒性蛋白刺激后对能量需求增多，当加入没食子酸提前干预12h后，ATP生成、基础呼吸以及最大呼吸速率有所下降，没食子酸能够降低小胶质细胞经β淀粉样蛋白刺激后生理上的能量需求。(*P<0.05,**P<0.01VS Aβ42group)。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.一种没食子酸在制备治疗或预防阿尔茨海默病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述没食子酸在制备抑制β淀粉样蛋白过度聚集的药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述没食子酸在制备治疗或预防病理性β淀粉样蛋白过度聚集引发的神经炎症的药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述没食子酸在制备抑制β淀粉样蛋白激活小胶质细胞促炎表型极化的药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述没食子酸在制备改善β淀粉样蛋白过度聚集引起小胶质细胞活化所产生的炎症反应的药物中的应用。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述没食子酸在制备调控小胶质细胞线粒体代谢功能的药物中的应用。
7.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括权利要求1～6任一项所述的药物和药学上接受的载体或辅料组成。
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| CN202311833005.8A Pending CN117883427A (zh) | 2023-12-27 | 2023-12-27 | 没食子酸在制备治疗或预防阿尔茨海默病药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117883427A (zh) |
-
2023
- 2023-12-27 CN CN202311833005.8A patent/CN117883427A/zh active Pending
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