CN117881426A - 用于治疗转移性癌症的组合基因疗法 - Google Patents
用于治疗转移性癌症的组合基因疗法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117881426A CN117881426A CN202280029228.6A CN202280029228A CN117881426A CN 117881426 A CN117881426 A CN 117881426A CN 202280029228 A CN202280029228 A CN 202280029228A CN 117881426 A CN117881426 A CN 117881426A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cancer
- nucleic acid
- chitosan
- tumor
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 46
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 title description 8
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 title description 8
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 title description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 179
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 174
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 89
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims abstract description 50
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims abstract description 50
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 229940044606 RIG-I agonist Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 251
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 181
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 174
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 174
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 114
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 75
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 72
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 52
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 claims description 48
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 43
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 43
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 41
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 32
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 30
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 29
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 29
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 29
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 25
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 claims description 20
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 19
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 19
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 18
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 claims description 18
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 16
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims description 16
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 14
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 13
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 12
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 12
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 11
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 10
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 10
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 10
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037830 nasal cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 101100355949 Caenorhabditis elegans spr-1 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 8
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 101150023114 RNA1 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 claims description 5
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 claims description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 102100037435 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Human genes 0.000 claims description 3
- 101710127675 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Proteins 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028767 Nasal sinus cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003937 Paranasal Sinus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007052 paranasal sinus cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044285 tracheal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 50
- 239000000427 antigen Substances 0.000 abstract description 18
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 abstract description 18
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 abstract description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 92
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 79
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 73
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 70
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 50
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 45
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 43
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 41
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 35
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 29
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 29
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 27
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 27
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 26
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 24
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 24
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 23
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 17
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 16
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 16
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 16
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 15
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 15
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 15
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 15
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 15
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 13
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 12
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 10
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 10
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 10
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 10
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 10
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 8
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 7
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 102100030698 Interleukin-12 subunit alpha Human genes 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 6
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 6
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 6
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 5
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 5
- 229940044665 STING agonist Drugs 0.000 description 5
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 5
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 5
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 5
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 5
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 4
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 4
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 210000003443 bladder cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 4
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 4
- 238000013230 female C57BL/6J mice Methods 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 4
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 4
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 4
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 4
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 3
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 3
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 3
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 3
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 3
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 3
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 3
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100023727 Mitochondrial antiviral-signaling protein Human genes 0.000 description 3
- 101710142315 Mitochondrial antiviral-signaling protein Proteins 0.000 description 3
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 3
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 3
- 108091034131 VA RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 3
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 3
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N glyceric acid Chemical compound OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 3
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 3
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 3
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 3
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 3
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 2
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000021350 Caspase recruitment domains Human genes 0.000 description 2
- 108091011189 Caspase recruitment domains Proteins 0.000 description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091027757 Deoxyribozyme Proteins 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 101710194995 Interleukin-12 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 108091036414 Polyinosinic:polycytidylic acid Proteins 0.000 description 2
- 102100030090 Probable ATP-dependent RNA helicase DHX58 Human genes 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 102000014450 RNA Polymerase III Human genes 0.000 description 2
- 108010078067 RNA Polymerase III Proteins 0.000 description 2
- 108091030084 RNA-OUT Proteins 0.000 description 2
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 2
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 2
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 230000002338 cryopreservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040731 human interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N isoguanine Chemical compound NC1=NC(=O)NC2=C1NC=N2 DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 2
- 201000008006 pharynx cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 2
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000009801 radical cystectomy Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 2
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 2
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 2
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002264 triphosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 2
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- PSBDWGZCVUAZQS-UHFFFAOYSA-N (dimethylsulfonio)acetate Chemical compound C[S+](C)CC([O-])=O PSBDWGZCVUAZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPZMPEPLWKRVLD-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)C=O YPZMPEPLWKRVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 0.000 description 1
- AZUUUNFZYBAFDO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioctadecoxypropyl(trimethyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC AZUUUNFZYBAFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027962 2-5A-dependent ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010000834 2-5A-dependent ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=NC=CC(O)=N1 XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSARNWIHGUMAJE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(bromoamino)ethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=C(CCNBr)C=C1 OSARNWIHGUMAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADHSUZMEJHOWOL-UHFFFAOYSA-N 73120-97-5 Chemical compound OC1C2OP(O)(=O)OCC3OC(N4C(NC(=O)C=C4)=O)C(O)C3OP(O)(=O)OCC2OC1N1C=CC(=O)NC1=O ADHSUZMEJHOWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126253 ADU-S100 Drugs 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101000851056 Bos taurus Elastin Proteins 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-SVZMEOIVSA-N D-fucopyranose Chemical compound C[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- JPIJQSOTBSSVTP-GBXIJSLDSA-N D-threonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O JPIJQSOTBSSVTP-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N D-threose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M Didecyldimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001273 GLP toxicology study Toxicity 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101001032342 Homo sapiens Interferon regulatory factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001010600 Homo sapiens Interleukin-12 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000852992 Homo sapiens Interleukin-12 subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000874165 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX41 Proteins 0.000 description 1
- 101000864662 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DHX58 Proteins 0.000 description 1
- 101000665442 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TBK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001057748 Human cytomegalovirus (strain AD169) Uncharacterized protein IRL7 Proteins 0.000 description 1
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000005755 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010070716 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100038070 Interferon regulatory factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710187487 Interleukin-12 subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 102100036701 Interleukin-12 subunit beta Human genes 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-GSVOUGTGSA-N L-(-)-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N L-Fucose Natural products C[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101001076432 Mus musculus Interleukin-12 subunit beta Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 229940126655 NDI-034858 Drugs 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 241000290929 Nimbus Species 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 229940123686 Pattern recognition receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 102100026531 Prelamin-A/C Human genes 0.000 description 1
- 102100035727 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX41 Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 1
- 108091005685 RIG-I-like receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000944 RNA Helicases Proteins 0.000 description 1
- 102000004409 RNA Helicases Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000206572 Rhodophyta Species 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 102100038192 Serine/threonine-protein kinase TBK1 Human genes 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100033117 Toll-like receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034135 Vault RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 229940060265 aldara Drugs 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N aminoethylethanolamine Chemical compound NCCNCCO LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000014102 antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 239000012861 aquazol Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical group N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N c-di-GMP Chemical class C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=C(C(NC(N)=N5)=O)N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N 0.000 description 1
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- UOMKBIIXHQIERR-UHFFFAOYSA-N cridanimod Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 UOMKBIIXHQIERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- PDXMFTWFFKBFIN-XPWFQUROSA-N cyclic di-AMP Chemical class C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 PDXMFTWFFKBFIN-XPWFQUROSA-N 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M didecyl(dimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001434 dietary modification Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003692 lymphatic flow Effects 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940043357 mangiferin Drugs 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- RRTPWQXEERTRRK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)oxybutyl]octadecanamide Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(OCCCCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(CCCC)=NC3=C(N)N=C21 RRTPWQXEERTRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- VQWNELVFHZRFIB-UHFFFAOYSA-N odn 1826 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C(O1)CC(O)C1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC(C(O1)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(O)=O)CC1N1C=C(C)C(=O)NC1=O VQWNELVFHZRFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011238 particulate composite Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229920000773 poly(2-methyl-2-oxazoline) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002946 poly[2-(methacryloxy)ethyl phosphorylcholine] polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229940117986 sulfobetaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229960002178 thiamazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229940125117 ulevostinag Drugs 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229950003036 vesatolimod Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 229960002760 ziv-aflibercept Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/208—IL-12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/711—Natural deoxyribonucleic acids, i.e. containing only 2'-deoxyriboses attached to adenine, guanine, cytosine or thymine and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
- A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
- A61K48/0041—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid the non-active part being polymeric
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5434—IL-12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/117—Nucleic acids having immunomodulatory properties, e.g. containing CpG-motifs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K2039/55527—Interleukins
- A61K2039/55538—IL-12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
- A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/17—Immunomodulatory nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/31—Combination therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
本公开涉及用于IL‑12,优选与RIG‑I激动剂的组合的局部表达以激活针对癌症抗原的记忆T细胞反应的方法和组合物。在实施方案中,所述方法对治疗转移性疾病是有效的。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2021年2月18日提交的美国临时申请号63/150,846的优先权益,该申请的内容特此以引用的方式整体并入并用于所有目的。
技术领域
本公开涉及通过IL-12,优选地与I型IFN(IFN-1)激活剂/诱导剂组合的局部递送和表达来治疗远端部位处的肿瘤转移的方法和组合物。
背景技术
癌性疾病和肿瘤是导致人类死亡和严重疾病的主要原因之一。特别是肿瘤转移,是导致癌症患者死亡的罪魁祸首,这主要是因为一旦转移开始形成,当前的疗法就无效了。
治疗转移性癌症,尤其是在转移性癌症已经扩散到体内数个不同位置时,是一个巨大的挑战。典型地,患转移性癌症的人只能用旨在杀死体内任何部位的癌细胞的全身疗法治疗。然而,不幸的是,这种方法的有效性很不理想。因此,术语“治愈”和“转移性癌症”很少一起使用。转移性肿瘤患者通常对现有疗法没有反应,并且这些患者实现长期缓解的可能性远低于局部癌症患者。实际上,转移性疾病的治疗目标典型地是减慢癌症的生长或减轻由癌症引起的症状。
转移性癌症难以治疗的原因尚不清楚,但很明显,转移性肿瘤细胞可以快速适应并对治疗产生抗性。在一些情况下,每个转移性肿瘤可能在不同的器官中生长。这使得治疗成为一个挑战,因为每个肿瘤可能具有独特的肿瘤微环境,并且对治疗可能有不同的反应。因此,转移性癌症患者的预后一般较差,并且转移性癌症在癌症死亡中占主导。
因此,本领域仍然需要用于在具有癌瘤的个体中抑制与原发性癌症不同的继发肿瘤部位处的肿瘤细胞生长以及治疗或抑制与原发性癌症不同的部位处的肿瘤转移的方法。幸运的是,本公开将满足这些和其它需求。
发明内容
本公开通过在原发肿瘤部位处IL-12与I型干扰素(IFN-1)激活剂/诱导剂的局部递送和表达解决了本领域中仍未满足的有关抑制远端部位处的肿瘤转移的需求,所述IFN-1激活剂/诱导剂是例如RIG-I激动剂、STING激动剂和/或TLR 7/9激动剂。本文中首次证实,主题疗法刺激针对原发性癌症的稳健免疫反应,包括细胞毒性CD8+T细胞以及CD4+记忆T细胞,其中后一细胞群特别支持主题疗法对远端转移的全身作用。在一些实施方案中,原发性肿瘤部位是粘膜组织。在一些实施方案中,原发性肿瘤部位不是粘膜组织。在优选的实施方案中,主题方法和组合物包含IL-12与至少一种RIG-I激动剂的共表达。
一方面,本公开提供一种用于激活记忆T细胞对癌症抗原的反应的方法。所述方法包括使原发性癌症与治疗有效量的组合物接触,所述组合物包含核酸多聚复合物(polyplex),该核酸多聚复合物包含阳离子聚合物和/或脂质、编码白细胞介素-12(IL-12)的治疗性核酸构建体以及包含编码至少一种RIG-I激动剂的核酸的治疗性核酸构建体,其中编码IL-12和RIG-I的治疗性核酸构建体是相同或不同的核酸构建体。
在一些实施方案中,所述方法对于治疗或抑制原发性癌症有效。在实施方案中,原发性癌症选自乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、肾癌、脑癌、肉瘤、膀胱癌、阴道癌、宫颈癌、胃癌、胃肠道癌、肾癌、肝癌、甲状腺癌、食管癌、鼻癌、喉癌、口腔癌、咽癌、视网膜母细胞瘤、子宫内膜癌和睾丸癌。在实施方案中,原发性癌症不是粘膜癌。
在一些实施方案中,所述方法对于治疗或抑制与原发性癌症不同的部位处的转移性疾病是有效的。在实施方案中,原发性癌症选自乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、肾癌、脑癌、肉瘤、膀胱癌、阴道癌、宫颈癌、胃癌、胃肠道癌、肾癌、肝癌、甲状腺癌、食管癌、鼻癌、喉癌、口腔癌、咽癌、视网膜母细胞瘤、子宫内膜癌和睾丸癌。在一些实施方案中,与原发性癌症不同的部位是以下中的一者或多者:肝、肺、骨、脑、淋巴结、腹膜、皮肤、前列腺、乳房、结肠、直肠和宫颈。在一些实施方案中,转移性疾病位于两个或更多个与原发性癌症不同的部位处。
在一些实施方案中,RIG-I激动剂选自由eRNA11a、VA RNA1、eRNA41H、MK4621、SLR10、SLR14和SLR20组成的组,并且更优选地选自由eRNA41H、eRNA11a组成的组。
在一些实施方案中,阳离子聚合物选自由聚乙烯亚胺(PEI)、PAMAM、聚赖氨酸(PLL)、聚精氨酸、壳聚糖及其衍生物组成的组。在一些实施方案中,阳离子聚合物包含衍生化壳聚糖,优选氨基官能化的壳聚糖。在一些实施方案中,氨基官能化的壳聚糖包含精氨酸并且还包含亲水性多元醇或用亲水性多元醇官能化。在一些实施方案中,亲水性多元醇选自葡萄糖酸和葡萄糖。
在一些实施方案中,核酸多聚复合物还包含可逆涂层,所述可逆涂层包含一种或多种含聚阴离子的嵌段共聚物,所述嵌段共聚物具有至少一个聚阴离子锚定区和至少一个亲水性尾区,优选地,其中所述含聚阴离子的嵌段共聚物是线性二嵌段和/或三嵌段共聚物。
在一些实施方案中,编码IL-12的治疗性核酸构建体包含SEQ ID NO:8。
另一方面,本公开提供一种用于治疗或抑制患有原发性癌症,例如患有膀胱癌的个体体内与原发性癌症不同的部位处的肿瘤转移的方法,其中所述方法包括使原发性癌症与治疗性有效量的组合物接触,所述组合物包含核酸多聚复合物,该核酸多聚复合物包含阳离子聚合物和/或脂质、编码白细胞介素-12(IL-12)的治疗性核酸构建体以及包含编码至少一种RIG-I激动剂的核酸的治疗性核酸构建体,其中编码IL-12和RIG-I的治疗性核酸构建体是相同或不同的核酸构建体。
在实施方案中,原发性癌症是选自以下的癌症:乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、肾癌、脑癌、肉瘤、膀胱癌、阴道癌、宫颈癌、胃癌、胃肠道癌、肾癌、甲状腺癌、食管癌、鼻癌、喉癌、口腔癌、咽癌、视网膜母细胞瘤、子宫内膜癌和睾丸癌。在一个实施方案中,原发性癌症是选自由以下组成的组的粘膜癌:胃肠道癌、鼻癌或肺癌,和泌尿生殖系统癌症。在一些实施方案中,原发性粘膜癌是选自由以下组成的组的胃肠道癌:口腔癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、结直肠癌和直肠癌。在一些实施方案中,原发性粘膜癌是选自由以下组成的组的鼻癌或肺部癌症:鼻旁窦癌、口咽癌、气管癌和肺癌。在一些实施方案中,原发性粘膜癌是选自由以下组成的组的泌尿生殖系统癌:膀胱癌、尿路上皮癌、尿道癌、睾丸癌、肾癌、前列腺癌、阴茎癌、肾上腺癌、子宫癌、宫颈癌和卵巢癌。在一些实施方案中,泌尿生殖系统癌是膀胱癌。
在一些实施方案中,肿瘤转移部位在以下中的一者或多者处:肝、肺、骨、脑、淋巴结、腹膜、皮肤、前列腺、乳房、结肠、直肠和宫颈。在一些实施方案中,肿瘤转移在两个或更多个不同部位处。
在一些实施方案中,RIG-I激动剂选自由eRNA11a、VA RNA1、eRNA41H、MK4621、SLR10、SLR14和SLR20组成的组,并且更优选地选自由eRNA41H、eRNA11a组成的组。
在其它实施方案中,阳离子聚合物选自由聚乙烯亚胺(PEI)、PAMAM、聚赖氨酸(PLL)、聚精氨酸、壳聚糖及其衍生物组成的组。在另一个实施方案中,阳离子聚合物包含衍生化壳聚糖,优选氨基官能化的壳聚糖。
在一些实施方案中,阳离子聚合物是氨基官能化的壳聚糖,它包含精氨酸并且还包含亲水性多元醇或用亲水性多元醇官能化。在一些实施方案中,亲水性多元醇选自葡萄糖酸和葡萄糖。
在一些实施方案中,核酸多聚复合物还包含可逆涂层,所述可逆涂层包含一种或多种含聚阴离子的嵌段共聚物,所述嵌段共聚物具有至少一个聚阴离子锚定区和至少一个亲水性尾区,优选地,其中所述含聚阴离子的嵌段共聚物是线性二嵌段和/或三嵌段共聚物。
在一些实施方案中,编码IL-12的治疗性核酸构建体包含SEQ ID NO:8。
在一些实施方案中,接触包括膀胱内灌注。在另一个实施方案中,施用是口服给药或直肠内/结肠内施用至胃肠道(GIT)。在一些实施方案中,施用是直肠内/结肠内施用至胃肠道(GIT)。在又其它实施方案中,接触是通过肿瘤内注射进行的。在又其它实施方案中,接触是鼻内或气管内施用至肺。
其它特征、目的和优点将从以下公开内容显而易见。
附图说明
本公开是参照附图公开的,在附图中:
图1(A)在膀胱癌原位模型中使用mEG-70构建体对雌性C57BL/6J小鼠进行的实验治疗的时间表。第1天,向小鼠的膀胱灌注MB49-荧光素酶细胞(MB49-Luc;1×105个细胞)。在灌注后第9天,通过体内荧光素酶信号成像确认植入。根据生物发光水平,将小鼠平均分配到各治疗组(n=22),并在第10天(Tx1)和第17天(Tx2),对小鼠膀胱内灌注(IVI)mEG-70(1mg DNA/mL;相当于80μg DNA),而对照动物接受1%甘露醇灌注(假治疗)。一个荷瘤动物队列未经治疗。监测存活情况,持续85天。(B)与约70%小鼠死于疾病的对照小鼠相比,经过mEG-70治疗的动物表现出长期存活。mEG-70的存活曲线与假治疗(1%甘露醇)小鼠或未治疗小鼠的存活曲线明显不同(分别为*p<0.05和**p<0.01)。(C)在76天的观察期间展示疾病完全消退且没有复发的用mEG-70治疗的小鼠(称为“mEG-70治愈的”)用MB49-Luc细胞再激发以评估针对复发性疾病的防护作用。与17只小鼠中有15只显示稳健肿瘤植入的年龄匹配的未处理对照相比,所有mEG-70治愈的小鼠在再激发后长达3周内都对肿瘤复发具有抗性(n=17)。
图2(A)在膀胱癌原位模型中使用mEG-70构建体对雌性C57BL/6J小鼠进行的实验治疗的时间表。第1天,向小鼠膀胱灌注MB49-荧光素酶细胞(MB49-Luc;1×105个细胞)。在灌注后第9天,通过体内荧光素酶信号成像确认植入,并根据生物发光水平,将小鼠平均分配至各治疗组(n=22)。在第10天(Tx1)和第17天(Tx2),对小鼠膀胱内灌注(IVI)mEG-70(1mg DNA/mL;相当于80μg DNA),而对照动物接受1%甘露醇灌注(假治疗)。一个荷瘤动物队列未经治疗。监测存活情况,直至所有小鼠都死于膀胱癌或被认为无肿瘤(阴性生物发光信号,无临床体征)。第85天,通过IVI MB49-Luc细胞(1×105个细胞)再激发存活的经mEG-70治疗的无肿瘤小鼠和年龄匹配的对照小鼠。所有经过mEG-70治疗的小鼠均保持无肿瘤状态,并在第153天时,用MB49-Luc(1×105个细胞)或B16-F10细胞(1×105个细胞)在侧腹上进行皮下再激发。(B)经过mEG-70治疗的动物受到保护而免受MB49-Luc细胞的远端肿瘤再激发。9只动物中只有1只显示出肿瘤生长,但肿瘤生长明显延迟。相比之下,未处理对照队列有8/9的小鼠出现肿瘤生长。(C)用B16-F10细胞再激发小鼠以评估反应的特异性。再激发的未处理对照组的所有小鼠均显示出稳健的B16-F10肿瘤植入(n=8只/组)。
图3(A)在膀胱癌原位模型中使用mEG-70构建体对雌性C57BL/6J小鼠进行的实验治疗的时间表。将MB49-荧光素酶细胞(MB49-Luc;1×105个细胞)灌注至雌性C57BL/6J膀胱(12-16周龄)中,并在灌注后第9天,通过体内荧光素酶信号成像(使用Lumina LT IVIS成像系统)确认植入。根据生物发光水平,将小鼠平均分配到各治疗组(n=20)(荧光素酶阴性小鼠被排除在研究外),并在第10天(Tx1)和第17天(Tx2),对小鼠膀胱内灌注(IVI)mEG-70(1mg DNA/mL;相当于80μg DNA),并且对照动物接受1%甘露醇灌注(假治疗)。监测存活情况,直至所有小鼠都死于膀胱癌或被认为无肿瘤的(阴性生物发光信号,无临床体征;数据未示出)。在第167天,连续4天对存活的经mEG-70治疗的无肿瘤小鼠和年龄匹配的未处理对照小鼠腹膜内注射同型对照(未耗竭)、抗CD4抗体或抗CD8抗体中的一种以实现耗竭,然后一周两次注射以进行维持。在第三次耗竭抗体注射(第170天;n=6)后,在侧腹上用MB49-Luc细胞(1×105个细胞)对小鼠进行皮下再激发。通过卡尺测量来监测肿瘤;使用公式(长×宽2/2)计算肿瘤体积。(B)接受同型对照抗体(未耗竭)的未处理小鼠有正在生长的皮下肿瘤,而经过mEG-70治疗的动物均受到保护,免受MB49-Luc细胞的远端肿瘤再激发。(C)接受抗CD4抗体(CD4+T细胞耗竭)的小鼠有正在生长的MB49-Luc皮下肿瘤,不管它们是未处理的还是先前被mEG-70治疗治愈的。(D)接受抗CD8抗体(CD8+T细胞耗竭)的未处理小鼠均具有正在生长的皮下肿瘤,但6只经mEG-70治疗的动物中只有1只具有活跃生长的肿瘤。
图4(A)利用mEG-70构建体进行的雌性C57BL/6J小鼠的实验治疗的时间表。在麻醉下,将MB49-荧光素酶细胞(MB49-Luc;2.5×105个细胞,100μL)皮下植入C57BL/6J小鼠(12-16周龄)的右侧腹上以诱发疾病。当肿瘤达到约50-200mm3时,将小鼠随机分配到各治疗组(n=10)。小鼠在第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天直接肿瘤内(IT)施用mEG-70(0.5mg DNA/mL,50μL;相当于25μg DNA),而对照动物则施用1%甘露醇(假治疗)。一个荷瘤动物队列未经治疗。每周3次通过卡尺测量来监测肿瘤(使用公式(长×宽2/2)计算肿瘤体积)。为了确认肿瘤在被mEG-70治愈的无肿瘤个体(mEG-70-“治愈”;n=9)中没有复发,在第70天使用Lumina LT IVIS成像系统进行荧光素酶信号的生物发光成像。第73天,在mEG-70治愈的动物和年龄匹配的对照动物的左侧腹上皮下植入MB49-Luc细胞(2.5×105个细胞,100μL)。每周三次通过卡尺测量来监测肿瘤;使用公式(长×宽2/2)计算肿瘤体积。(B)与假治疗小鼠相比,肿瘤内(IT)施用mEG-70抑制肿瘤生长。(C)mEG-70-“治愈”的小鼠受到保护,免受对侧侧腹上肿瘤细胞的再激发。
具体实施方式
本公开涵盖IL-12和RIG-I激动剂在原发肿瘤部位处的局部表达,用于治疗远端部位处的转移性疾病。局部基因疗法,例如在粘膜组织处的疗法,例如膀胱内施用至膀胱、肺部雾化施用、肿瘤内注射和/或胃肠道(GIT)口服剂型,提供了促进免疫调节蛋白的局部表达,同时最大限度地减少不想要的全身副作用的一种颇具吸引力的方法。此外,如本文首次展示的,已意外地发现,使用本文所公开的非病毒载体平台递送包含IL-12和RIG-I激动剂的治疗性核酸引发了强大的、全身性抗肿瘤活性,包括细胞毒性CD8+T细胞和CD4+记忆T细胞,它们可用于治疗和预防在远离原发肿瘤的部位处的肿瘤转移。
不受理论的束缚,借助于主题公开内容激活原发性癌症部位处的IL-12通路将作用于效应CD4+和CD8+细胞,引起强效的抗肿瘤以及抗血管生成功能,包括诱导记忆T细胞,而对RIG-I通路的同时或依序刺激会诱导I型干扰素和IFN刺激性基因,由此改善肿瘤抗原向CD8+细胞毒性T细胞的交叉呈递。在本文所描述和举例说明的优选实施方案中,这些协调作用的生物机制组合起来,产生令人意外且非常强效的炎症反应,驱动稳健且持久的抗肿瘤免疫反应,将RIG-I激动剂对先天免疫系统的刺激与IL-12介导的对适应性免疫反应的刺激相结合。
定义
除非另外定义,否则本文所使用的所有技术术语、表示法和其它科学术语旨在具有本公开所属领域的技术人员通常所理解的含义。在一些情况下,为清楚起见和/或为便于参考,本文定义了具有通常所理解的含义的术语,并且本文中包括这类定义不应被解释为表示与本领域一般所理解的含义有所不同。本文所描述或提及的技术和程序一般是本领域技术人员充分理解的,而且是使用常规方法通常采用的,例如Sambrook等人,MolecularCloning:A Laboratory Manual第2版(1989)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY中所描述的广泛使用的分子克隆技术。除非另外说明,否则适当时,涉及使用市售试剂盒和试剂的程序一般是根据制造商规定的方案和/或参数来进行。
除非上下文另外明确指出,否则如本文所使用,单数形式“一个(种)”和“所述”包括多个(种)指示物。
术语“约”指示并涵盖指定值以及高于和低于该值的范围。在某些实施方案中,术语“约”指示指定值±10%、±5%或±1%。在某些实施方案中,当指定时,术语“约”指示指定值±该值的一个标准偏差。
术语“它们的组合”包括该术语所指要素的每一可能组合。
如本文所使用,术语“记忆T细胞反应”或“记忆T细胞的诱导”是指通过T细胞、抗原呈递细胞(APC)上的分子与炎性细胞因子介体之间的协调相互作用来“激活”幼稚T细胞,所述炎性细胞因子介体引导受刺激T细胞分化为适合所处理的免疫损伤的效应物,例如癌症抗原。记忆T细胞反应是本领域中已知的,参见例如Pennock等人(2013)Adv PhysiolEduc.37(4):273-283;Sprent等人(2011)Nat Immunol.12:478–84;MacLeod等人(2010)Immunology 130(1):10-15。
因此,“激活记忆T细胞反应”是指将T细胞从其幼稚/静止状态激活和编程,以产生能够介导免疫保护的T细胞。
如本文所使用,术语“癌症抗原”或“肿瘤抗原”是指在肿瘤细胞中产生的可以充当肿瘤抗原的蛋白质。“癌症抗原”或“肿瘤抗原”是本领域中已知的。例如,癌症表位数据库和分析资源(Cancer Epitope Database and Analysis Resourc,CEDAR)提供了从文献中精选的癌症表位的全面集合,以及癌症表位预测和分析工具,参见例如等人(2021)Front.Immunol.12:1-14。示例性癌症抗原还公开于例如可在万维网上获得的癌症抗原肽数据库(Cancer Antigenic Peptide Database),参见万维网caped.icp.ucl.ac.be/Peptide/list。
如本文所使用,术语“原发性肿瘤”或“原发性癌症”是指存在于肿瘤进展开始并继续而产生癌性肿块的解剖部位处的肿瘤。示例性原发性癌症包括但不限于膀胱癌、结肠癌、肺癌、阴道癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、脑癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、食管癌、喉癌、鼻癌、口腔癌、黑色素瘤、咽癌、视网膜母细胞瘤、睾丸癌等的原发性肿瘤。
本文所公开的方法可用于激活针对癌症抗原等抗原的较强记忆T细胞反应,使得癌性病变或肿瘤可以得到抑制或治愈。此外,本文所公开的激活针对癌症抗原的较强记忆T细胞反应的方法引起持久的全身免疫,使得该方法能有效治疗或抑制在与原发性癌症不同的部位处的转移性疾病。
如本文所使用,术语“转移性”是指在远离原发性肿瘤部位的部位处发展的肿瘤。
如本文所使用,术语“转移性疾病”是指可以将肿瘤扩散至另一器官或组织(或其部分),甚至另一不邻近器官或组织(或其部分)的病状或疾患。在一个实施方案中,转移性疾病是指癌症转移性疾病,例如转移的建立。一些癌细胞可以获得穿透淋巴管和/或血管壁的能力,之后它们能够通过血流(循环肿瘤细胞)循环到体内的其它部位和组织。这一过程通常(分别)称为淋巴或血行扩散。当肿瘤细胞驻留于另一个部位后,它们再次穿透血管或壁,继续增殖,并且最终形成另一个临床上可检测的肿瘤。这种新肿瘤被称为转移性(或继发性或三发性)肿瘤。当肿瘤细胞转移时,新的肿瘤被称为继发性或转移性肿瘤,即“转移”或“转移性疾病”,并且其细胞与原始的原发性肿瘤中的细胞类似。这意味着,例如,如果膀胱癌转移到子宫,则继发性肿瘤是由异常膀胱细胞构成,而不是由异常子宫细胞构成。子宫内的肿瘤则被称为转移性膀胱癌,而不是子宫癌。
“转移性疾病”包括但不限于来源于如粘膜癌之类癌性肿瘤的癌症转移性扩散。“转移性疾病”还包括良性肿瘤的转移性扩散。因此,在示例性实施方案中,转移性疾病包括来自乳房、结肠、前列腺、胰腺、皮肤、肺、卵巢、肾、脑、膀胱、阴道、宫颈、胃、胃肠道、肝、甲状腺、食管、鼻癌、喉、口腔癌、咽癌、视网膜母细胞瘤、子宫内膜和睾丸等的癌性和良性肿瘤的转移性扩散。在一些实施方案中,转移性疾病是转移性膀胱癌。
本文所公开的方法可用于通过治疗或抑制具有癌瘤的个体的与原发性癌症不同的部位处的肿瘤转移来预防或治疗转移性疾病。因此,如本文所使用,表述“预防或治疗转移性疾病”是指包含核酸多聚复合物的组合物当与对照相比较时限制或减少转移性疾病的发生、限制癌症的转移潜力和/或限制转移的数量和播散,或治愈疾病的能力,所述核酸多聚复合物包含阳离子聚合物和/或脂质,以及编码白细胞介素-12(IL-12)的治疗性核酸构建体,和包含编码至少一种RIG-I激动剂的核酸的治疗性核酸构建体。在一些实施方案中,本文所描述的方法可用于预防与转移性疾病相关的症状或限制与转移性疾病相关的症状的严重程度。
本文所描述的方法还可用于限制转移性疾病的进展。如本文所使用,表述“限制转移性疾病的进展”是指包含核酸多聚复合物的组合物延迟或抑制转移的出现、限制转移的数量、限制转移的大小和/或限制含有转移的器官或组织的数量的能力,所述核酸多聚复合物包含阳离子聚合物和/或脂质,以及编码白细胞介素-12(IL-12)的治疗性核酸构建体,和包含编码至少一种RIG-I激动剂的核酸的治疗性核酸构建体。在一个实施方案中,本文所描述的方法还可用于预防与转移性疾病进展相关的症状或限制与转移性疾病进展相关的症状的严重程度。
因此,在某些实施方案中,任何疾病或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善受试者体内存在的疾病或病症。“治疗”包括改善受试者可能无法辨别的至少一个身体参数。在又另一个实施方案中,“治疗”包括在身体上(例如可辨别的症状变稳定)或生理上(例如身体参数变稳定)或二者上调节疾病或病症。在又另一个实施方案中,“治疗”包括延迟或预防疾病或病症的发作。例如,在一个示例性实施方案中,短语“治疗癌症”是指抑制癌细胞增殖、抑制癌症扩散(转移)、抑制肿瘤生长、减少癌细胞数量或肿瘤生长、降低癌症的恶性分级(例如增加分化)或改善癌症相关症状。此外,如本文所使用,“治疗”包括预防或延迟疾病的复发、延迟或减慢疾病的进展、改善疾病状态、提供疾病的缓解(部分或完全缓解)、减少治疗疾病所需的一种或多种其它药物的剂量、延迟疾病进展、提高或改善生活质量、增加体重和/或延长存活期。“治疗”还涵盖减轻癌症的病理后果。
如本文所使用,术语“治疗有效量”或“有效量”是指主题组合物在施用给受试者时有效治疗疾病或病症的量。例如,在一个示例性实施方案中,短语“有效量”与“治疗有效量”或“治疗有效剂量”等可互换使用,并且意思指有效治疗癌症的治疗剂的量。本文所提供的组合物的有效量可以根据如动物的疾病状态、年龄、性别、体重等因素而变化。
如本文所使用,术语“受试者”或“个体”是指哺乳动物受试者。示例性受试者包括但不限于人类、猴、狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、骆驼、禽类、山羊和绵羊。在某些实施方案中,受试者是人。在一些实施方案中,受试者患有可以用本文所提供的抗体治疗的癌症、自身免疫性疾病或疾患,和/或感染。在一些实施方案中,受试者是疑似患有癌症、自身免疫性疾病或疾患,和/或感染的人。
“壳聚糖”是几丁质的部分或完全脱乙酰化形式,即,N-乙酰基葡萄糖胺的聚合物。本公开中使用具有大于50%的任何脱乙酰度的壳聚糖。
壳聚糖可以通过在脱乙酰位点处将游离氨基官能化来进行衍生化。本文所描述的衍生化壳聚糖具有许多有利于核酸递送媒介物的特性,包括:它们有效地结合带负电核酸并与之形成复合物,它们可以形成大小可控的纳米颗粒,它们可以被细胞吸收,以及它们可以在适当时间于细胞内释放核酸。壳聚糖具有在1%与50%之间的任何官能度。(官能化百分比是相对于在官能化之前或在无官能化存在下壳聚糖聚合物上游离氨基部分的数量确定的。)脱乙酰度和官能度赋予官能化壳聚糖衍生物特定的电荷密度。
根据本公开的多元醇可以具有含3个、4个、5个、6个或7个碳的主链并且可以具有至少2个羟基。这类多元醇或它们的组合可用于与壳聚糖主链缀合,例如已用阳离子部分(例如包含氨基的分子,如赖氨酸、鸟氨酸、包含胍离子的分子、精氨酸或它们的组合)官能化的壳聚糖。
如本文所使用,术语“C2-C6亚烷基”是指任选地含有一个或多个碳-碳多键的直链或支链二价烃基。为免生疑问,本文所使用的术语“C2-C6亚烷基”涵盖烷烃、烯烃和炔烃的二价基团。
如本文所使用,除非另有指示,否则术语“肽”和“多肽”可互换使用。
术语“多肽”是以其最广泛的含义使用,意思指常规多肽(即,含有L-氨基酸或D-氨基酸的短多肽),以及保留所希望的功能活性的肽等效物、肽类似物和肽模拟物。肽等效物可因用相关有机酸、氨基酸等置换一个或多个氨基酸或者侧链或官能团的取代或修饰而不同于常规肽。
如本领域中所知,肽模拟物可以具有一个或多个被替代性键联置换的肽键联。如本领域所知,部分或全部肽主链也可以被构象受限的环状烷基或芳基取代基置换,以限制官能性氨基酸侧链的移动性。
本公开的多肽可以通过公认的方法,例如本领域中众所周知的重组和合成方法产生。合成肽的技术是众所周知的,并且包括以下中所描述的技术:Merrifield,J.Amer.Chem.Soc.85:2149-2456(1963);Atherton等人,Solid Phase PeptideSynthesis:A Practical Approach,IRL Press(1989);和Merrifield,Science 232:341-347(1986)。
如本文所使用,“线性多肽”是指没有共价连接至其组成氨基酸侧链的分支基团的多肽。如本文所使用,“分支多肽”是指包含与其组成氨基酸侧链共价连接的分支基团的多肽。
如本文所使用,阳离子或多元醇的“最终官能度”分别是指被阳离子(例如氨基)或多元醇官能化的壳聚糖主链上阳离子(例如氨基)基团的百分比。因此,“α:β比率”、“最终官能度比率”(例如精氨酸最终官能度:多元醇最终官能度比率)等可以与术语“摩尔比”或“数量比”互换使用。
分散系统由分布于整个连续介质中的称为分散相的颗粒状物质组成。壳聚糖核酸多聚复合物的“分散液”是包含水合壳聚糖核酸多聚复合物的组合物,其中多聚复合物分布于整个介质中。
如本文所使用,“浓缩前”分散液是未经历浓缩过程形成浓缩分散液的分散液。
如本文所使用,“大体上不含”多聚复合物沉淀意思指,组合物基本上没有在目视检查时可观察到的颗粒。
如本文所使用,生理pH值是指在6至8之间的pH值。
“壳聚糖核酸多聚复合物”或其语法等效物意思指包含多个壳聚糖分子和多个核酸分子的复合物。在一个优选的实施方案中,(例如双重)衍生化的壳聚糖与所述核酸形成复合物。
如本文所使用,术语“聚乙二醇”(“PEG”)意图指具有重复单元—(CH2CH2—O)—和通式HO—(CH2CH2—O)n—H的环氧乙烷的聚合物。
如本文所使用,术语“单甲氧基聚乙二醇”(“mPEG”)意图指具有重复单元—(CH2CH2—O)—和通式CH3O—(CH2CH2—O)n—H的环氧乙烷的聚合物,例如在一端用甲氧基封端的PEG。
I.转移性疾病
癌症转移是指癌细胞从身体的一个部分扩散到身体的邻近组织、器官或甚至是远端部分。典型地,当癌症从原发器官扩散到远端器官时,它被视为全身性疾病,并且难以控制。发生转移性疾病的受试者的治疗选择有限,而且预后典型地很差。
在存在转移性疾病的情况下,使用局部疗法被认为是无效的。然而,现在人们知道,在一些恶性疾病(例如肾脏、乳房和前列腺恶性疾病)中,尽管已发生转移性扩散,但原发性肿瘤的治疗可能会降低死亡率(参见例如Morgan SC等人,Nat.Rev.Clin.Oncol.2011年6月7日;8(8):504-6;Sami-Ramzi Leyh-Bannurah等人(2017)European Urology 72:118-124)。即便如此,虽然针对原发性肿瘤的治疗可能会延缓现有转移的进展,但它典型地无法治愈。
幸运的是,如下文将详细描述的,已意外地发现,在原发性肿瘤部位处局部递送的本文所公开的组合物将提供持久的、全身性的且特异性的抗肿瘤免疫。
II.组合物
本文提供了壳聚糖组合物,所述壳聚糖组合物包含与含聚阳离子的嵌段共聚物,例如二嵌段和/或三嵌段共聚物涂层形成复合物的壳聚糖衍生物核酸纳米颗粒(多聚复合物),其中个别聚合物分子包含带负电的锚定区和一个或多个不带电的亲水性尾区。可用于本公开的方法和组合物中的示例性聚合物分子是包含聚乙二醇(PEG)部分和聚阴离子(PA)部分的“PEG-PA”聚合物分子。
A.壳聚糖
壳聚糖衍生物核酸纳米颗粒中的壳聚糖组分可以用阳离子性官能团和/或亲水性部分官能化。用两个不同的官能团官能化的壳聚糖被称为双重衍生化的壳聚糖(DD-壳聚糖)。示例性DD-壳聚糖用亲水性部分(例如多元醇)和阳离子性官能团(例如氨基)官能化。示例性壳聚糖衍生物在例如U.S.2007/0281904和U.S.2016/0235863中也有描述,所述专利各自以引用的方式并入本文中。
在一个实施方案中,本文所描述的双重衍生化的壳聚糖包含脱乙酰度是至少50%的壳聚糖。在一个实施方案中,脱乙酰度是至少60%,更优选是至少70%,更优选是至少80%,更优选是至少90%,并且最优选是至少95%。在一个优选的实施方案中,本文所描述的双重衍生化的壳聚糖包含脱乙酰度是至少98%的壳聚糖。
本文所描述的壳聚糖衍生物具有在中性和生理pH值下可溶的平均分子量范围,并且出于本公开的目的,包括在3–110kDa范围内的分子量。本文所描述的实施方案的特征在于衍生化壳聚糖的平均分子量较低(<25kDa,例如约5kDa至约25kDa),可具有所希望的递送和转染特性,并且大小较小且具有有利的溶解性。平均分子量较低的衍生化壳聚糖一般比分子量较高的衍生化壳聚糖更易溶解,前者因此产生更容易释放核酸并增进细胞转染的核酸/壳聚糖复合物。许多文献致力于优化基于壳聚糖的递送系统的所有这些参数。
普通技术人员应认识到,壳聚糖是指具有式I结构的多个分子,其中n是任意整数,并且各R1独立地选自乙酰基或氢,其中选自氢的R1的程度在50%至100%之间。此外,被称为具有例如3kD至110kD的平均分子量的壳聚糖一般是指分别具有例如3kD至110kD的重量平均分子量的多个壳聚糖分子,其中每个壳聚糖分子均可以具有不同的链长(n+2)。人们也充分认识到,被称为“n聚体壳聚糖”的壳聚糖不一定包含式I的壳聚糖分子,其中每个壳聚糖分子具有n+2的链长。实际上,如本文所使用,“n聚体壳聚糖”是指多个壳聚糖分子,每个分子可具有不同的链长,其中所述多个壳聚糖分子具有大体上类似于或等于链长为n的壳聚糖分子的平均分子量。例如,24聚体壳聚糖可包含多个壳聚糖分子,每个分子具有在例如7-50范围内的不同链长,但其重量平均分子量大体上类似于或等于具有链长24的壳聚糖分子。
本公开的双重衍生化的壳聚糖也可以用多元醇或亲水性官能团如多元醇官能化。不希望受理论束缚,假设用亲水性基团如多元醇官能化可有助于增加壳聚糖(包括精氨酸-壳聚糖)的亲水性和/或可供给羟基。在一些实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒的亲水性官能团是或包含葡萄糖酸。参见例如WO 2013/138930。在一些实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒的亲水性官能团是或包含葡萄糖。另外或替代地,亲水性官能团可以包含多元醇。参见例如U.S.2016/0235863。下面将进一步描述用于壳聚糖官能化的示例性多元醇。
本文所描述的官能化壳聚糖衍生物包括双重衍生化的壳聚糖化合物,例如阳离子-壳聚糖-多元醇化合物。一般来说,阳离子-壳聚糖-多元醇化合物用含氨基部分官能化,该含氨基部分例如为精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸或包含胍离子的分子,或者它们的组合。在某些实施方案中,阳离子-壳聚糖-多元醇化合物具有以下式I的结构:
其中n是1至650的整数,
α是阳离子部分(例如包含氨基的分子,例如赖氨酸、鸟氨酸、包含胍离子的分子、精氨酸或它们的组合)的最终官能度,
β是多元醇的最终官能度;并且
每个R1独立地选自氢、乙酰基、阳离子(例如精氨酸)和多元醇。
优选地,本公开的双重衍生化的壳聚糖可以用阳离子性氨基酸精氨酸官能化。
在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与葡萄糖酸偶合的最终官能度为1%、2%、4%、7%、8%、10%、15%、20%、25%、30%或更大的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与葡萄糖偶合的最终官能度为1%、2%、4%、7%、8%、10%、15%、20%、25%、30%或更大的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与阳离子部分(例如精氨酸)偶合的最终官能度是约1%至约25%的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与阳离子部分(例如精氨酸)偶合的最终官能度是约10%至约40%的壳聚糖。
在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与阳离子部分(例如精氨酸)偶合的最终官能度是约10%至约35%的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与阳离子部分(例如精氨酸)偶合的最终官能度是约20%至约35%的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与阳离子部分(例如精氨酸)偶合的最终官能度是约25%至约35%的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与阳离子部分(例如精氨酸)偶合的最终官能度是约25%至约30%的壳聚糖。
在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与阳离子部分(例如精氨酸)偶合的最终官能度是约15%至约40%的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与阳离子部分(例如精氨酸)偶合的最终官能度是约15%至约35%的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与阳离子部分(例如精氨酸)偶合的最终官能度是约15%至约30%的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与阳离子部分(例如精氨酸)偶合的最终官能度是约15%至约28%的壳聚糖。
在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与阳离子部分(例如精氨酸)偶合的最终官能度是约10%至约35%的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与阳离子部分(例如精氨酸)偶合的最终官能度是约10%至约30%的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与阳离子部分(例如精氨酸)偶合的最终官能度是约10%至约28%的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与阳离子部分(例如精氨酸)偶合的最终官能度是约28%的壳聚糖。
在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与葡萄糖酸偶合的最终官能度是约2%至约30%、约5%至约30%、约7.5%至约30%、约5%至约25%、约5%至约22%、约5%至约20%、约5%至约15%或约5%至约10%的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与葡萄糖酸偶合的最终官能度是约7.5%至约25%、约7.5%至约20%、约7.5%至约15%或约7.5%至约12%的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与葡萄糖酸偶合的最终官能度是约10%的壳聚糖。
在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与亲水性多元醇偶合的最终官能度是约2%至约30%、约5%至约30%、约7.5%至约30%、约5%至约25%、约5%至约22%、约5%至约20%、约5%至约15%或约5%至约10%的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与亲水性多元醇偶合的最终官能度是约7.5%至约25%、约7.5%至约20%、约7.5%至约15%或约7.5%至约12%的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与亲水性多元醇偶合的最终官能度是约10%的壳聚糖。
在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与葡萄糖偶合的最终官能度是约2%至约30%、约5%至约30%、约7.5%至约30%、约5%至约25%、约5%至约22%、约5%至约20%、约5%至约15%或约5%至约10%的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与葡萄糖偶合的最终官能度是约7.5%至约25%、约7.5%至约20%、约7.5%至约15%或约7.5%至约12%的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含与葡萄糖偶合的最终官能度是约10%的壳聚糖。
在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约2%至约40%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约2%至约30%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约5%至约40%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约5%至约25%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约7.5%至约40%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约7.5%至约20%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约10%至约40%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约7.5%至约15%或约10%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。
在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约2%至约35%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约2%至约30%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约5%至约35%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约5%至约25%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约7.5%至约35%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约7.5%至约20%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约10%至约35%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约7.5%至约15%或约10%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。
在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约10%至约30%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约2%至约30%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约12%至约30%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约5%至约25%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约14%至约30%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约7.5%至约20%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约15%至约30%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约7.5%至约15%或约10%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。
在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约25%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约7.5%至约15%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约28%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约7.5%至约15%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约25%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约5%至约20%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。在一个实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约28%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约5%至约20%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。
在一个优选的实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约14%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约10%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。在一个优选的实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约15%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约12%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。在另一个优选的实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约14%的最终官能度与精氨酸偶合且以约10%的最终官能度与葡萄糖偶合的壳聚糖。在另一个优选的实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约15%的最终官能度与精氨酸且以约12%的最终官能度与葡萄糖偶合的壳聚糖。
在一个优选的实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约28%的最终官能度与阳离子(例如精氨酸)偶合且以约10%的最终官能度与亲水性多元醇(例如葡萄糖或葡萄糖酸)偶合的壳聚糖。在另一个优选的实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含以约28%的最终官能度与精氨酸偶合且以约10%的最终官能度与葡萄糖偶合的壳聚糖。
在一些实施方案中,适当时,DD-壳聚糖包括DD-壳聚糖衍生物,例如并入额外官能团的DD-壳聚糖,例如连接有配体的DD-壳聚糖。应理解,“衍生物”包括广泛类别的基于壳聚糖的聚合物,所述聚合物包含共价修饰的N-乙酰基-D-葡萄糖胺和/或D-葡萄糖胺单元,以及并入其它单元或连接到其它部分的基于壳聚糖的聚合物。衍生物通常基于葡萄糖胺的羟基或胺基的修饰,例如用精氨酸官能化的壳聚糖进行的修饰。壳聚糖衍生物的实例包括但不限于三甲基化壳聚糖、硫醇化壳聚糖、半乳糖基化壳聚糖、烷基化壳聚糖、并入PEI的壳聚糖、糖醛酸修饰的壳聚糖、乙二醇壳聚糖等。关于壳聚糖衍生物的其它教示,参见例如“Non-viral Gene Therapy”,第63-74页,K.Taira,K.Kataoka,T.Niidome(编辑),Springer-Verlag Tokyo,2005,ISBN 4-431-25122-7;Zhu等人,Chinese Science Bulletin,December 2007,第52卷(23),第3207-3215页;以及Varma等人,Carbohydrate Polymers55(2004)77–93。
A.1.壳聚糖核酸多聚复合物
壳聚糖衍生物纳米颗粒组合物一般含有至少一个核酸分子,并且优选地含有多个此类核酸分子。典型的核酸分子包含磷作为核酸主链的组分,例如呈多种磷酸二酯或其衍生物(例如硫代磷酸酯)形式。阳离子官能化的壳聚糖衍生物与核酸的比例可通过阳离子(+)与磷(P)摩尔比表征,其中(+)是指阳离子官能化的壳聚糖衍生物的阳离子并且(P)是指核酸主链的磷。典型地,选择(+):(P)摩尔比,以使得壳聚糖衍生物-核酸复合物在无含聚阳离子嵌段共聚物可逆涂层存在下具有正电荷。因此,(+):(P)摩尔比一般大于1。在优选的实施方案中,(+):(P)摩尔比大于1.5、至少2或大于2。在某些优选的实施方案中,(+):(P)摩尔比大于2。
在一些情况下,(+):(P)摩尔比是或是约3:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比是或是约4:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比是或是约5:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比是或是约6:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比是或是约7:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比是或是约8:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比是或是约9:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比是或是约10:1。
在一些情况下,(+):(P)摩尔比是大于1到至多约20:1、约2到至多约20:1或约2到至多约10:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比是大于约2到至多约20:1,或大于约2到至多约10:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比是约3到至多约20:1、约3到至多约10:1、约3到至多约8:1,或约3到至多约7:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比是约3到至多20:1、约3到至多10:1、约3到至多8:1,或约3到至多7:1。
在某些实施方案中,(+):(P)摩尔比是100:1,优选地小于100:1。例如,在某些实施方案中,(+):(P)摩尔比可以为大于1至小于或等于100:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比可以为大于2至小于或等于100:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比可以为大于或等于3至小于或等于100:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比可以为大于或等于5至小于或等于100:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比可以为大于或等于7至小于或等于100:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比可以为大于2至小于或等于50:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比可以为大于或等于3至小于或等于50:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比可以为大于或等于5至小于或等于50:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比可以为大于或等于7至小于或等于50:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比可以为大于2至小于或等于25:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比可以为大于或等于3至小于或等于25:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比可以为大于或等于5至小于或等于25:1。在一些情况下,(+):(P)摩尔比可以为大于或等于7至小于或等于25:1。
在一些实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒中的阳离子官能团是或包含氨基。此类氨基官能化的壳聚糖衍生物纳米颗粒的实例包括但不限于含有经以下官能化的壳聚糖的壳聚糖衍生物纳米颗粒:胍盐或包含胍离子的分子、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸或它们的组合。在优选的实施方案中,阳离子官能团是精氨酸。氨基官能化的壳聚糖衍生物与核酸的比例可通过氨基(N)与磷(P)的摩尔比表征,其中(N)是指氨基官能化的壳聚糖衍生物中的氨基的氮原子并且(P)是指核酸主链的磷。典型地,选择N:P摩尔比,以使得在无PEG-PA聚合物分子存在下,壳聚糖衍生物-核酸复合物在生理相关pH值下具有正电荷。因此,N:P摩尔比一般大于1。在优选的实施方案中,N:P摩尔比大于1.5、至少2或大于2。在某些优选的实施方案中,N:P摩尔比大于2。
在一些情况下,N:P摩尔比是或是约3:1。在一些情况下,N:P摩尔比是或是约4:1。在一些情况下,N:P摩尔比是或是约5:1。在一些情况下,N:P摩尔比是或是约6:1。在一些情况下,N:P摩尔比是或是约7:1。在一些情况下,N:P摩尔比是或是约8:1。在一些情况下,N:P摩尔比是或是约9:1。在一些情况下,N:P摩尔比是或是约10:1。
在一些情况下,N:P摩尔比是大于1到至多约20:1、约2到至多约20:1或约2到至多约10:1。在一些情况下,N:P摩尔比是大于约2到至多约20:1,或大于约2到至多约10:1。在一些情况下,N:P摩尔比是约3到至多约20:1、约3到至多约10:1、约3到至多约8:1,或约3到至多约7:1。在一些情况下,N:P摩尔比是约3到至多20:1、约3到至多10:1、约3到至多8:1,或约3到至多7:1。
在某些实施方案中,N:P摩尔比是100:1,优选地小于100:1。例如,在某些实施方案中,N:P摩尔比可以为大于1至小于或等于100:1。在一些情况下,N:P摩尔比可以为大于2至小于或等于100:1。在一些情况下,N:P摩尔比可以为大于或等于3至小于或等于100:1。在一些情况下,N:P摩尔比可以为大于或等于5至小于或等于100:1。在一些情况下,N:P摩尔比可以为大于或等于7至小于或等于100:1。在一些情况下,N:P摩尔比可以为大于2至小于或等于50:1。在一些情况下,N:P摩尔比可以为大于或等于3至小于或等于50:1。在一些情况下,N:P摩尔比可以为大于或等于5至小于或等于50:1。在一些情况下,N:P摩尔比可以为大于或等于7至小于或等于50:1。在一些情况下,N:P摩尔比可以为大于2至小于或等于25:1。在一些情况下,N:P摩尔比可以为大于或等于3至小于或等于25:1。在一些情况下,N:P摩尔比可以为大于或等于5至小于或等于25:1。在一些情况下,N:P摩尔比可以为大于或等于7至小于或等于25:1。
在一个优选的实施方案中,主题多聚复合物的胺与磷酸酯(N/P)的比率是2至100,例如2至50,例如2至40,例如2至30,例如2至20,例如2至5。优选地,N/P比率与壳聚糖分子量成反比,即,分子量较低的(例如双重)衍生化壳聚糖需要较高的N/P比率,反之亦然。
本公开的核酸一般会含有磷酸二酯键,不过,在一些情况下包括核酸类似物,所述核酸类似物可具有出于多种目的中的任一个,例如为了稳定性和保护而并入的替代性主链或者其它修饰或部分。涵盖的其它核酸类似物包括具有非核糖主链的核酸。另外,可制成天然存在的核酸、类似物和两者的混合物。核酸可以是单链或双链的,或者含有同时有双链或单链序列的部分。核酸包括但不限于DNA、RNA和杂交体,在杂交体情况下,核酸含有脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸的任何组合,以及碱基的任何组合,包括尿嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤等。核酸包括任何形式的DNA、任何形式的RNA,包括三链体、双链体或单链、反义、siRNA、核酶、脱氧核酶、多核苷酸、寡核苷酸、嵌合体、微RNA和其衍生物。核酸包括人工核酸,包括但不限于肽核酸(PNA)、二氨基磷酸酯吗啉代寡核苷酸(PMO)、锁核酸(LNA)、乙二醇核酸(GNA)和苏糖核酸(TNA)。应当理解,对于不包含磷的人工核酸,(+):P或N:P比率的等效量度可以通过核苷酸(或核苷酸类似物)碱基的数目来估算。
在一个优选的实施方案中,组合物的多聚复合物包含在官能化之前平均分子量小于110kDa,更优选小于65kDa,更优选小于50kDa,更优选小于40kDa,并且最优选小于30kDa的壳聚糖分子。在一些实施方案中,组合物的多聚复合物包含在官能化之前平均分子量小于15kDa、小于10kDa、小于7kDa或小于5kDa的壳聚糖。
在一个优选的实施方案中,多聚复合物包含具有平均小于680个葡萄糖胺单体单元,更优选小于400个葡萄糖胺单体单元,更优选小于310个葡萄糖胺单体单元,更优选小于250个葡萄糖胺单体单元并且最优选小于190个葡萄糖胺单体单元的壳聚糖分子。在一些实施方案中,多聚复合物包含具有平均小于95个葡萄糖胺单体单元、小于65个葡萄糖胺单体单元、小于45个葡萄糖胺单体单元或小于35个葡萄糖胺单体单元的壳聚糖分子。
壳聚糖和(例如双重)衍生化的壳聚糖核酸多聚复合物可以通过本领域已知的任何方法,包括但不限于本文所描述的那些方法制备。
A.2核酸
如上所述,壳聚糖多聚复合物可含有多种核酸。在一个实施方案中,核酸组分包含治疗性核酸。主题(例如双重)衍生化的壳聚糖核酸多聚复合物适合使用本领域已知的任何治疗性核酸,包括例如编码治疗性蛋白如激素、酶、细胞因子、趋化因子、抗体、促分裂因子、生长因子、分化因子、影响细胞凋亡的因子、影响炎症的因子、影响免疫反应的因子(例如免疫刺激剂)等的核酸。
治疗性核酸可以用于通过充当缺陷性基因的替代或增强来实现基因疗法,或通过编码治疗性产物来补偿特定基因产物的缺乏。治疗性核酸还可以抑制内源基因的表达。治疗性核酸可以编码全部或部分翻译产物,并且可以通过与细胞中已经存在的DNA重组来发挥作用,从而替代基因的缺陷部分。它还可以编码蛋白质的一部分并凭借基因产物的共抑制发挥其作用。
在一些实施方案中,核酸组分包含治疗性核酸构建体。治疗性核酸构建体是能够发挥治疗作用的核酸构建体。治疗性核酸构建体可包含编码治疗性蛋白的核酸,以及产生作为治疗性RNA的转录物的核酸。
在本文描述和举例说明的优选实施方案中,治疗性核酸构建体包含编码IL-12的核酸,该IL-12单独或与另外的免疫刺激分子结合。IL-12是一种异二聚的1型细胞因子,具有四个α螺旋束结构。活性异二聚体,又称为IL-12p70,包含由两个独立基因IL-12A(编码p35)和IL-12B(编码p40)编码的2个亚基。IL-12A有至少6种剪接变体(ENST00000305579.6、ENST00000466512.1、ENST00000480787.5、ENST00000468862.5、ENST00000496308.1和ENST00000480088.1)。人IL-12A同工型1前体的核酸序列和肽序列分别是例如NM_000882.4、NM_001354582.2、NM_001354583.2以及NP_000873.2、NP_001341511.1和NP_001341512.1。小鼠IL12a核酸序列和肽序列分别是例如NM_001159424.2和NP_001152896.1。人IL-12B基因组序列、转录物和肽序列分别是例如NG_009618.1、NM_002187.3和NP_002178.2。小鼠IL-12B核酸序列和肽序列是例如NM_001303244和NP_001290173.1。
在一些实施方案中,单链IL-12蛋白可通过将p40亚基与p35亚基经由短氨基酸接头序列融合而产生。这两个亚基可以呈p40-接头-p35或p35-接头-p40取向连接。由于包括来自接头5'端的亚基的信号肽,故可以分泌出蛋白质,同时信号肽从接头序列下游的亚基中去除。在优选的实施方案中,接头序列包含来源于牛弹性蛋白并包含缬氨酸(V)、脯氨酸(P)和甘氨酸(G)残基(VPGVGVPGVG)的10个氨基酸序列。在一些实施方案中,接头序列可以含有G和/或丝氨酸(S)残基,例如(GGGGS)n。在其它实施方案中,接头序列可含有G、S和另外的氨基酸,包括但不限于P、精氨酸(R)、赖氨酸(K)、苏氨酸(T)和谷氨酸(E)。在示例性实施方案中,接头选自由以下组成的组:GSGSSRGGSGSGGSGGGGSK(SEQ ID NO:1)、GSTSG(A/S)GKSSEGKG(SEQ ID NO:2)、GSTSGSGKPGSGEGSTKG(SEQ ID NO:3)、GGGGGGS(SEQ ID NO:4)或GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:5)。
在一个示例性实施方案中,编码hIL-12p40p35的核酸序列包含:
atgtgccatcagcaacttgtcatctcctggttctccctcgtgttcctggcctcccctcttgtcgcgatttgggagctgaagaaagatgtgtacgtcgtggaactcgactggtacccggacgcccccggggaaatggtggtgctcacttgtgatactcccgaagaggatggaattacctggaccctcgatcagtcctccgaggtcttgggatccggcaaaactctgaccatccaagtcaaggaattcggcgacgcggggcagtacacctgtcacaagggcggagaagtgctgtcgcactcactcctgctccttcacaaaaaggaggacggcatctggtcgaccgacatcctgaaggaccagaaggaacccaagaacaagacctttctgcgctgcgaggccaagaactattcgggaaggttcacctgttggtggctgactaccatctccaccgacctgactttctccgtgaagtcctctcggggttcgagcgacccgcagggtgttacgtgcggtgctgcaaccctgtccgcggagagagtgcggggggacaacaaggaatacgagtactcagtggaatgccaggaagatagcgcctgccctgccgccgaagagtccctgccgattgaagtcatggtggacgcagtgcataagttgaaatatgagaactacacctcgtcgttcttcatccgggacatcatcaagcctgacccccctaagaatctgcagctcaagcccctcaagaactccagacaggtcgaagtgtcctgggagtacccagatacgtggagcacaccgcactcgtacttctccttgaccttctgcgtccaagtgcagggaaagtccaaacgggagaagaaggaccgcgtgttcactgataagacttccgctactgtgatctgccgcaaaaacgccagcatcagcgtgcgcgcgcaagatagatactactcaagctcttggtccgaatgggcgtccgtgccatgctcggtgcccggcgtgggcgtgcctggagtgggagcccggaacttgccggtggccacccctgaccccggaatgttcccttgcctgcaccactcccaaaaccttctgagggctgtgtccaacatgctgcagaaggctcggcagaccctggaattctacccctgcacctccgaggagatcgaccacgaagatattaccaaggacaagacctcaaccgtggaagcctgcctgcccctggaactgaccaagaacgaatcgtgcctgaatagccgggaaacctccttcatcaccaacggctcctgcctggcctcacgaaagaccagctttatgatggccctgtgcctgagctcgatctacgaggacctgaagatgtaccaggtcgagttcaagactatgaacgccaagctgctgatggatccgaagcggcagatcttcttggaccagaatatgctggcagtgatcgacgagctgatgcaggccctcaacttcaactccgagactgtgccgcaaaagtcgagcctggaggaaccggacttctacaagaccaagatcaagttatgtattctcctgcacgcgtttaggattcgcgccgtgaccattgatagagtgatgtcctacctgaacgccagctga(SEQ ID NO:6)。
在一个示例性实施方案中,hIL-12p40p35氨基酸序列包含:
M C H Q Q L V I S W F S L V F L A S P L V A I W E L K K D VY V V E LD W Y P D A P G E M V V L T C D T P E E D G I T W T LD Q S S E V L G S G K TL T IQ V K E F G D A G Q Y T C H K G GE V L S H S L L L L H K K E D G I W S TD I L K D Q K E P K N K TF L R C E A K N Y S G R F T C W W L T T I S T D L TF S V K S S RG SSD P Q G V T C G A A T L S A E R V R G D N K E Y E Y S V EC QE D S A C P A A E E S L P I E V M V D A V H K L K Y E N Y TS S F F I R D I IK P D P P K N L Q L K P L K N S R Q V E V S W E YP D T W S T P H S Y F S L TF C V Q V Q G K S K R E K K D R V FT D K T S A T V I C R K N A S I S V R A QD R Y Y S S S W S E W AS V P C S V P G V G V P G VGA R N L P V A T P D P G MFPC LH H S Q N L L R A V S N M L Q K A R Q T L E F Y P C T S E E ID HE D I TK D K T S T V E A C L P L E L T K N E S C L N S R E T S F IT N G S C L A S RK T S F M M A L C L S S I Y E D L K M Y Q V EF K T M N A K L L M D P K R Q IF L D Q N M L A V ID E L M Q AL N F N S E T V P Q K S S L E E P D F Y K T K IK L C I L L H A F RI R A V T ID R V M S Y L N A S终止(SEQ ID NO:7)。
在另一个示例性实施方案中,治疗性核酸包含4156bp的质粒DNA(pDNA)(SEQ IDNO:8),该pDNA包含密码子优化的人白细胞介素–12基因,称为opt-hIL-12,该基因编码具有SEQ ID NO:7序列的多肽,连接到具有基于蔗糖的无抗生素选择标记物(RNA-OUT)的NTC9385R主链上的组成性活性巨细胞病毒(CMV)启动子。表1显示4156bp的质粒(SEQ IDNO:8)。
表1
/>
R6K复制起点将质粒复制限制于特定大肠杆菌(E.coli)菌株。opt-hIL12基因编码细胞因子蛋白IL-12的两个亚基(p40和p35)。为了确保亚基的1:1化学计量比,EG-70质粒被设计成含有单一开放阅读框(ORF),通过添加一个短重复弹性蛋白接头序列将p40单体化成为p35。所述质粒还包含eRNA11a(免疫刺激性双链核糖核酸[dsRNA])和腺病毒VA RNA1的基因。这些基因的两种RNA产物刺激RIG-I通路,由此将较多的免疫细胞募集至局部组织。在另一个实施方案中,这一治疗性核酸被包装于用精氨酸和葡萄糖官能化的双重衍生化的壳聚糖聚合物中,并用可分离的PEG-b-PLE赋形剂包覆,以形成药物组合物EG-70。所述组合物被配制成于1%w/w甘露醇溶液中的纳米颗粒水性分散液,经历过滤灭菌,冻干成干粉,并在4℃下储存。所述纳米颗粒分散液的平均粒度在75-175纳米的范围内。
治疗性核酸还包括呈环形双链DNA质粒、微环DNA(Science Report 6:2315,2016)或末端闭合的线性双链体DNA(Li等人,PLoS One 8(8):e69879,2013)形式的治疗性DNA。
治疗性核酸还包括治疗性RNA,所述治疗性RNA是能够在哺乳动物细胞中发挥治疗作用的RNA分子。治疗性RNA包括但不限于信使RNA、反义RNA、siRNA、短发夹RNA、微RNA和酶促RNA。治疗性核酸包括但不限于意欲形成三链体分子的核酸、蛋白质结合核酸、核酶、脱氧核酶和小核苷酸分子。许多类型的治疗性RNA是本领域中已知的。例如,参见Meng等人,Anew developing class of gene delivery:messenger RNA-based therapeutics,Biomater.Sci.,5,2381-2392,2017;Grimm等人,Therapeutic application ofRNAiismRNA targeting finally ready for prime time?J.Clin.Invest.,117:3633-3641,2007;Aagaard等人,RNAi therapeutics:Principles,prospects and challenges,Adv.Drug Deliv.Rev.,59:75-86,2007;Dorsett等人,siRNAs:Applications infunctional genomics and potential as therapeutics,Nat.Rev.Drug Discov.,3:318-329,2004。这些包括双链短干扰RNA(siRNA)。
A.3表达控制区
在一个优选的实施方案中,本公开的多聚复合物包含治疗性核酸,它是治疗性构建体,包含可操作地连接至编码区的表达控制区。治疗性构建体产生治疗性核酸,该治疗性核酸本身可以是治疗性的,或者可以编码治疗性蛋白。
在一些实施方案中,治疗性构建体的表达控制区具有组成性活性。在许多优选的实施方案中,治疗性构建体的表达控制区不具有组成性活性。这提供了治疗性核酸的动态表达。“动态”表达是指随时间变化的表达。动态表达可以包括由可检测表达阶段分隔的几个此类低表达或无表达阶段。在许多优选的实施方案中,治疗性核酸可操作地连接至可调控的启动子。这提供了治疗性核酸的可调控表达。
表达控制区包含调控性多核苷酸(本文有时称为元件),例如启动子和增强子,它们影响可操作地连接的治疗性核酸的表达。
本文所包括的表达控制元件可以来自细菌、酵母、植物或动物(哺乳动物或非哺乳动物)。表达控制区包括全长启动子序列,例如天然启动子和增强子元件,以及保留全部或部分全长或非变体功能(例如保留一定量的营养调控或细胞/组织特异性表达)的子序列或多核苷酸变体。如本文所使用,术语“功能”和其语法变化形式当用于核酸序列、子序列或片段时,意味着该序列具有天然核酸序列(例如非变体或未修饰的序列)的一种或多种功能。如本文所使用,术语“变体”意思指序列取代、缺失或添加,或者其它修饰(例如化学衍生物,例如对核酸酶具有抗性的修饰形式)。
如本文所使用,术语“可操作的连接”是指如此描述的组分的物理并置,用以允许它们以它们预期的方式起作用。在与核酸可操作地连接的表达控制元件的实例中,所述关系使得控制元件调节核酸的表达。典型地,调节转录的表达控制区在被转录核酸的5'端附近(即,“上游”)并置。表达控制区也可以位于被转录序列的3'端(即“下游”)处或在转录物内(例如内含子中)。表达控制元件可以位于距被转录序列一定距离处(例如距核酸100至500个、500至1000个、2000至5000个或更多个核苷酸)。表达控制元件的一个具体实例是启动子,它通常位于被转录序列的5'端。表达控制元件的另一个实例是增强子,它可以位于被转录序列的5'端或3'端,或位于被转录序列内。
一些表达控制区使可操作地连接的治疗性核酸的表达可调控。信号(有时称为刺激)可以增加或减少与此类表达控制区可操作地连接的治疗性核酸的表达。这种响应于信号而增加表达的表达控制区通常被称为诱导型的。这种响应于信号而减少表达的表达控制区通常被称为阻遏型的。典型地,这些元件引起的增加或减少的量与存在的信号量成正比;信号量越大,表达的增加或减少就越大。
许多可调控的启动子是本领域已知的。优选的诱导型表达控制区包括含诱导型启动子的那些表达控制区,该诱导型启动子受小分子化合物刺激。在一个实施方案中,表达控制区对可口服递送但通常不存在于食物中的化学物质有反应。特定的实例可以见于例如美国专利号5,989,910、5,935,934、6,015,709和6,004,941。
特别感兴趣的启动子/增强子序列包括:
在本公开的一些实施方案中,治疗性构建体被包含在质粒中,所述质粒包含起源、多克隆位点和选择性标记物。在一些实施方案中,小于10kb的质粒是理想的。在一些实施方案中,所用质粒适用于人类患者的基因疗法中,和/或被工程改造用于在哺乳动物组织中高水平瞬时基因表达。在优选的实施方案中,所述质粒选自由以下组成的组:NanoplasmidTM(例如NTC9385质粒、NTC9385R、NTC9385R-RIG-I、NTC9385R(3CpG)、NTC9385R-eRNA41H-CpG、NTC8685质粒(Nature Technology)、gWIZ质粒(Genlantis)或pVAX1质粒(ThermofisherScientific)。请参见例如美国专利号US 6,027,722、US 6,287,863、US 6,410,220、US 6,573,091、US 9,012,226、US 9,017,966、US 9,018,012、US 9,109,012、US 9,487,788、US9,487,789、US 9,506,082、US 9,550,998、US 9,725,725、US 9,737,620、US 9,950,081、US10,047,365、US10,144,935和US10,167,478。在一些实施方案中,质粒被“改型”成去除抗生素选择剂和/或增加表达水平。
关于其它教示,参见WO 2008/020318,其整体以引用的方式明确并入本文中。在一个实施方案中,(例如双重)衍生化的壳聚糖核酸多聚复合物的核酸是人工核酸。
在一个实施方案中,DD-壳聚糖核酸多聚复合物的核酸是治疗性核酸。在一个实施方案中,治疗性核酸是治疗性RNA。优选的治疗性RNA包括但不限于反义RNA、siRNA、短发夹RNA、微RNA和酶促RNA。
在一个实施方案中,治疗性核酸是DNA。
在一个实施方案中,治疗性核酸包含编码治疗性蛋白的核酸序列。在一个实施方案中,治疗性蛋白是IL-12。
B.多元醇
壳聚糖衍生物纳米颗粒可以用多元醇官能化。一般来说,可用于本公开中的多元醇典型地是亲水性的。在一些情况下,壳聚糖衍生物纳米颗粒用如氨基等阳离子组分并用多元醇官能化。这种用氨基等阳离子部分和多元醇官能化的壳聚糖衍生物纳米颗粒被称为“双重衍生化的壳聚糖纳米颗粒”。
在一些实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含式II的多元醇:
其中:
R2选自:H和羟基;
R3选自:H和羟基;并且
X选自:任选地被一个或多个羟基取代基取代的C2-C6亚烷基。
在一些实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒用式II的多元醇官能化,其中R2选自:H和羟基;R3选自:H和羟基;并且X选自:任选地被一个或多个羟基取代基取代的C2-C6亚烷基。
在一些实施方案中,壳聚糖衍生物纳米颗粒包含式III的多元醇:
其中:
-----Y是=O或-H2;
R2选自:H和羟基;
R3选自:H和羟基;
X选自:任选地被一个或多个羟基取代基取代的C2-C6亚烷基;并且
表示多元醇与衍生化壳聚糖之间的键。
在一个实施方案中,根据本公开的具有3至7个碳的多元醇可以具有一个或多个碳-碳多键。在一个优选的实施方案中,根据本公开的多元醇包含羧基。在另一个优选的实施方案中,根据本公开的多元醇包含醛基。熟练技术人员将认识到,当根据本公开的多元醇包含醛基时,这种多元醇涵盖开链构象(醛)和环状构象(半缩醛)。
多元醇的非限制性实例包括葡萄糖酸、苏糖酸、葡萄糖和苏糖。可具有羧基和/或醛基或可以是其糖或酸形式的其它此类多元醇的实例在美国专利号10,046,066中有更详细地描述,该专利的公开内容以引用的方式明确并入本文中。熟练技术人员将认识到,多元醇不限于特定的立体化学。
在一个优选的实施方案中,多元醇可以选自由以下组成的组:2,3-二羟基丙酸;2,3,4,5,6,7-六羟基庚醛;2,3,4,5,6-五羟基己醛;2,3,4,5-四羟基己醛;以及2,3-二羟基丙醛。
在一个优选的实施方案中,多元醇可以选自由以下组成的组:D-甘油酸、L-甘油酸、L-甘油基-D-甘露庚糖、D-甘油基-L-甘露庚糖、D-葡萄糖、L-葡萄糖、D-岩藻糖、L-岩藻糖、D-甘油醛和L-甘油醛。
在一些实施方案中,多元醇可以是式IV或式V的化合物:
在一个优选的实施方案中,多元醇是式IV的化合物。在一些情
况下,式IV的多元醇已通过还原胺化与壳聚糖偶合。
具有羧基的亲水性多元醇可以与壳聚糖或阳离子官能化的壳聚糖如胺官能化的壳聚糖(例如Arg偶合的壳聚糖(Arg-壳聚糖))偶合。在一些实施方案中,多元醇在6.0±0.3的反应pH值下偶合。在此pH值下,根据亲核取代反应机制,亲水性多元醇的羧酸基团可受到壳聚糖主链上未偶合的胺的攻击。
普通熟练技术人员将认识到,当将此类亲水性多元醇与Arg-壳聚糖偶合时,少量亲水性多元醇也可通过相同机制与Arg的胺基形成共价键,不过,可能的情形是,亲核取代反应主要与壳聚糖主链的胺基发生。
作为天然糖类的亲水性多元醇可以使用还原胺化,随后用NaCBH3或NaBH还原而与壳聚糖、阳离子官能化的壳聚糖,如胺官能化的壳聚糖(例如Arg偶合的壳聚糖(Arg-壳聚糖))偶合。
C.聚合物:多聚复合物组合物
壳聚糖多聚复合物可以与多种聚合物混合,所述聚合物包含亲水性、不带电部分和带负电的(阴离子)部分。如上所述,壳聚糖多聚复合物被配制成在无含阴离子部分的聚合物存在下或在与含阴离子部分的聚合物形成复合物之前具有正电荷。因此,在适合的条件下,聚合物组分将与壳聚糖衍生物核酸多聚复合物形成可逆的电荷:电荷复合物。在一些实施方案中,聚合物组分的聚合物是未分支的。在一些实施方案中,聚合物是有分支的。在一些情况下,聚合物组分包含分支聚合物和未分支聚合物的混合物。
在一些实施方案中,聚合物组分是在施用后、在进入细胞后和/或在内吞后从壳聚糖多聚复合物释放。不希望受理论束缚,假设通过将多聚复合物和含有阴离子部分的聚合物复合而形成的多聚复合物:聚合物组合物可以提供改善的体外、溶液中和/或体内稳定性,同时不会显著干扰转染效率。在一些实施方案中,与例如没有聚合物组分且其它方面相同的多聚复合物相比,由此形成的多聚复合物:聚合物组合物可提供减弱的粘膜粘附特性。
在一个优选的实施方案中,多聚复合物:聚合物组合物在生理pH值下具有较低的净正ζ电位、中性ζ电位或净负ζ电位(约+10mV至约-20mV)。这类组合物在生理条件下可展现减少的聚集,以及减少的与体内普遍存在的阴离子组分的非特异性结合。所述特性可增强此类组合物的迁移(例如增强的粘液扩散)以接触细胞并且使核酸的细胞内释放增强。
在一个优选的实施方案中,多聚复合物:聚合物颗粒组合物具有小于1000nm,更优选地小于500nm并且最优选地小于200nm的平均流体动力学直径。在某些实施方案中,多聚复合物:聚合物颗粒组合物具有50nm到至多1000nm,优选50nm到至多500nm并且最优选50nm到至多200nm的平均流体动力学直径。在某些实施方案中,多聚复合物:聚合物颗粒组合物具有50nm到至多175nm,优选50nm到至多150nm的平均流体动力学直径。在某些实施方案中,多聚复合物:聚合物颗粒组合物具有75nm到至多1000nm,优选75nm到至多500nm并且最优选75nm到至多200nm的平均流体动力学直径。在某些实施方案中,多聚复合物:聚合物颗粒组合物具有75nm到至多175nm,优选75nm到至多150nm的平均流体动力学直径。在某些实施方案中,多聚复合物:聚合物颗粒组合物具有大于100nm且小于175nm的平均流体动力学直径。
在一个实施方案中,多聚复合物:聚合物组合物具有80%、至少80%或优选90%,更优选至少90%的超螺旋DNA含量百分比。
在一个实施方案中,多聚复合物:聚合物组合物的平均ζ电位在生理pH值下介于+10mV至-10mV之间,在生理pH值下最优选介于+5mV至-5mV之间。
就粒度而言,多聚复合物:聚合物组合物优选是均质的。因此,在一个优选的实施方案中,组合物具有较低的平均多分散性指数(“PDI”)。在一个特别优选的实施方案中,多聚复合物:聚合物组合物的分散液具有小于0.5,更优选小于0.4,更优选小于0.3,还更优选小于0.25并且最优选小于0.2的PDI。
在一些情况下,多聚复合物:聚合物组合物的分散液在一个或多个冷冻解冻循环后表现出上述PDI、平均ζ电位、超螺旋DNA%或平均粒度(nm)或尺寸范围中的一者或多者。在一些情况下,多聚复合物:聚合物组合物的分散液在4℃下于溶液中储存至少48小时后表现出上述PDI、平均ζ电位、超螺旋DNA%或平均粒度(nm)或尺寸范围中的一者或多者。在一些情况下,多聚复合物:聚合物组合物的分散液在4℃下于溶液中储存至少1周或2周后表现出上述PDI、平均ζ电位、超螺旋DNA%或平均粒度(nm)或尺寸范围中的一者或多者。
在一些情况下,多聚复合物:聚合物组合物的分散液在冻干和再水合后表现出上述PDI、平均ζ电位、超螺旋DNA%或平均粒度(nm)或尺寸范围中的一者或多者。在一些情况下,多聚复合物:聚合物组合物的分散液在喷雾干燥和再水合后表现出上述PDI、平均ζ电位、超螺旋DNA%或平均粒度(nm)或尺寸范围中的一者或多者。在一些情况下,多聚复合物:聚合物组合物的分散液当浓缩(例如通过超滤,如切向流过滤)到至少250μg/mL的核酸浓度时表现出上述PDI、平均ζ电位、超螺旋DNA%或平均粒度(nm)或尺寸范围中的一者或多者。在一些情况下,多聚复合物:聚合物组合物的分散液当浓缩到125μg/mL至约1,000μg/mL的核酸浓度时表现出上述PDI、平均ζ电位、超螺旋DNA%或平均粒度(nm)或尺寸范围中的一者或多者。在一些情况下,多聚复合物:聚合物组合物的分散液当浓缩到125μg/mL至约25,000μg/mL的核酸浓度时表现出上述PDI、平均ζ电位、超螺旋DNA%或平均粒度(nm)或尺寸范围中的一者或多者。在一些情况下,多聚复合物:聚合物组合物的分散液当浓缩到125μg/mL至约2,000μg/mL的核酸浓度时表现出上述PDI、平均ζ电位、超螺旋DNA%或平均粒度(nm)或尺寸范围中的一者或多者。在一些情况下,多聚复合物:聚合物组合物的分散液当浓缩到125μg/mL至约5,000μg/mL的核酸浓度时表现出上述PDI、平均ζ电位、超螺旋DNA%或平均粒度(nm)或尺寸范围中的一者或多者。在一些情况下,多聚复合物:聚合物组合物的分散液当浓缩到125μg/mL至约10,000μg/mL的核酸浓度时表现出上述PDI、平均ζ电位、超螺旋DNA%或平均粒度(nm)或尺寸范围中的一者或多者。
一般来说,当通过PDI或平均粒度测量时,即使在没有如冻干保护剂、冷冻保护剂、表面活性剂、再水合剂或润湿剂等赋形剂的情况下,本文所描述的多聚复合物:聚合物组合物也表现出有利的溶解行为(例如稳定性和/或无聚集)。在一些情况下,当通过PDI或平均粒度测量时,在生理流体或模拟生理流体中,本文所描述的多聚复合物:聚合物组合物表现出有利的溶解行为(例如稳定性和/或无聚集)。例如,在一些实施方案中,本文所描述的多聚复合物:聚合物组合物在模拟肠液中、哺乳动物尿液中和/或当储存于哺乳动物膀胱中(例如并与尿液接触)时很稳定。
如上所述,本文所描述的多聚复合物:聚合物组合物优选在组合物中大体上尺寸稳定。在一个优选的实施方案中,本公开的组合物包含在室温下保持6小时,更优选12小时,更优选24小时并且最优选48小时平均直径增加小于100%,更优选小于50%并且最优选小于25%的多聚复合物:聚合物颗粒。在一个特别优选的实施方案中,本公开的组合物包含在室温下至少24小时或至少48小时平均直径增加小于25%的多聚复合物:聚合物颗粒。
主题组合物的多聚复合物:聚合物颗粒优选在冷却条件下大体上尺寸稳定。在一个优选的实施方案中,本公开的组合物包含在2-8℃下保持6小时,更优选12小时,更优选24小时并且最优选48小时平均直径增加小于100%,更优选小于50%并且最优选小于25%的多聚复合物:聚合物颗粒。
主题组合物的多聚复合物:聚合物颗粒优选在冷冻-解冻条件下大体上尺寸稳定。在一个优选的实施方案中,在从-20摄氏度至-80摄氏度冷冻解冻后,本公开的组合物包含在室温下保持6小时,更优选12小时,更优选24小时并且最优选48小时平均直径增加小于100%,更优选小于50%并且最优选小于25%的多聚复合物。
在一个优选的实施方案中,组合物具有大于0.5mg/ml的核酸浓度,并且大体上不含沉淀的多聚复合物。更优选地,组合物具有至少0.6mg/ml,更优选至少0.75mg/ml,更优选至少1.0mg/ml,更优选至少1.2mg/ml并且最优选至少1.5mg/ml的核酸浓度,并且大体上不含沉淀的多聚复合物。在另一个优选的实施方案中,组合物具有大于2mg/ml的核酸浓度,并且大体上不含沉淀的多聚复合物。更优选地,组合物具有至少2.5mg/ml,更优选至少5mg/ml,更优选至少10mg/ml,更优选至少15mg/ml并且最优选约25mg/ml的核酸浓度,并且大体上不含沉淀的多聚复合物。在一些实施方案中,组合物具有0.5mg/mL至约25mg/mL的核酸浓度,并且大体上不含沉淀的多聚复合物。在一些实施方案中,组合物具有≤约25mg/mL的核酸浓度,并且大体上不含沉淀的多聚复合物。组合物可以水合。在一个优选的实施方案中,组合物大体上不含未复合的核酸。
在一个优选的实施方案中,多聚复合物:聚合物颗粒组合物是等渗的。在配制药物组合物时非常希望在维持多聚复合物稳定性的同时实现等渗性,并且这些优选的组合物非常适合药物配制和治疗应用。
在某些实施方案中,多聚复合物:聚合物颗粒组合物可以去包覆以通过降低pH值来释放例如PEG聚合物涂层的全部或一部分。在某些实施方案中,聚合物涂层是通过在低于聚合物的聚阴离子锚定区的pKa的pH值条件下培育颗粒来释放。例如,在聚合物涂层是聚谷氨酸的情况下,可以通过在低于聚谷氨酸的pKa的pH值,例如小于约4.25的pH值下培育颗粒来释放聚合物涂层。在某些实施方案中,可以通过在比聚合物涂层的聚阴离子锚定区的pKa低至少0.25个pH单位或至少0.5个pH单位的pH值条件下培育颗粒来释放聚合物涂层。
在某些实施方案中,多聚复合物:聚合物颗粒组合物可以去包覆以通过使颗粒经历高离子强度来释放例如PEG聚合物涂层的全部或一部分。
不希望受理论束缚,假设某些生理条件可以促进本文所描述的可逆聚乙二醇化的壳聚糖DNA多聚复合物的部分(例如>5%)、大部分(>50%)、绝大部分(例如>90%)或完全(100%)去包覆。例如,某些亚细胞区室(例如内体、早期内体、晚期内体或溶酶体)中的低pH条件可以促进聚合物涂层的释放。作为另一个实例,某些细胞外条件可以促进本文所描述的可逆聚乙二醇化的壳聚糖DNA多聚复合物的部分(例如>5%)、大部分(>50%)、绝大部分(例如>90%)或完全(100%)去包覆。在一些情况下,典型地在消化道中某些位置中遇到的高离子强度和/或酸性pH条件可以促进本文所描述的可逆聚乙二醇化的壳聚糖DNA多聚复合物的部分(例如>5%)、大部分(>50%)、绝大部分(例如>90%)或完全(100%)去包覆。
在某些实施方案中,本文所描述的聚乙二醇化多聚复合物被配制用于递送至细胞、组织或身体区室(例如肠、小肠、大肠、结肠、肺或膀胱),使得多聚复合物保持聚乙二醇化,并由此促进靶细胞的转染。在一些实施方案中,本文所描述的聚乙二醇化多聚复合物在进入细胞内环境之后或期间部分(例如>5%)、大部分(>50%)、绝大部分(例如>90%)或完全(100%)释放聚合物涂层。在某些实施方案中,本文所描述的聚乙二醇化多聚复合物被配制用于递送至细胞、组织或身体区室(例如肠、小肠、大肠、结肠、肺或膀胱),使得本文所描述的聚乙二醇化多聚复合物在递送至细胞、组织或身体区室(例如肠、小肠、大肠、结肠、肺或膀胱)之后部分(例如>5%)、大部分(>50%)、绝大部分(例如>90%)或完全(100%)释放聚合物涂层。
应理解,聚合物的阴离子锚定区的阴离子电荷密度和/或pKa可以被调整成在预定条件下促进或抑制释放。类似地,应理解,配制物的pH值、体积和离子强度以及其它条件可以被调整成在预定条件下促进或抑制释放。例如,对于通过低pH胃环境递送至肠,聚乙二醇化多聚复合物配制物可以包覆肠衣和/或以缓冲剂递送以增加胃环境的pH值。优化的可逆聚乙二醇化颗粒组合物可以通过使用本文所描述的测定法测定稳定性和转染效率来鉴别。
包含壳聚糖多聚复合物与含阴离子部分的聚合物的复合物的组合物可以通过(例如双重)衍生化的壳聚糖多聚复合物的阳离子官能团(+)与聚合物的阴离子部分(-)的比率(称为“(+):(-)摩尔比”)来表征。这种(+):(-)摩尔比可以在大于约1:100至小于约10:1间变化。
在某些实施方案中,(+):(-)摩尔比可以为大于约1:75至小于约8:1。在一些情况下,(+):(-)摩尔比可以为大于1:10至小于10:1。在一些情况下,(+):(-)摩尔比可以是或是约1:10至或至约10:1。在一些情况下,(+):(-)摩尔比可以是或是约1:8至或至约8:1。在某些实施方案中,(+):(-)摩尔比可以为大于1:50至小于约10:1。在一些情况下,(+):(-)摩尔比可以为大于1:25至小于约10:1。在一些情况下,(+):(-)摩尔比可以为大于1:10至小于约7:1。在一些情况下,(+):(-)摩尔比可以为大于1:8至小于约7:1。在一些情况下,(+):(-)摩尔比可以为大于1:8至小于约6:1。
在某些实施方案中,在(例如双重)衍生化的壳聚糖多聚复合物的阳离子官能团是氨基部分的情况下,包含壳聚糖多聚复合物与含阴离子部分的聚合物的复合物的组合物可以通过(例如双重)衍生化的壳聚糖多聚复合物的氨基(N)与聚合物的阴离子(A)部分的比率(称为“N:A摩尔比”)来表征。这种N:A摩尔比可以在大于约1:100至小于约10:1间变化。
在某些实施方案中,N:A摩尔比可以为大于约1:75至小于约8:1。在一些情况下,N:A摩尔比可以为大于1:10至小于10:1。在一些情况下,N:A摩尔比可以是或是约1:10至或至约10:1。在一些情况下,N:A摩尔比可以是或是约1:8至或至约8:1。在某些实施方案中,N:A摩尔比可以为大于1:50至小于约10:1。在一些情况下,N:A摩尔比可以为大于1:25至小于约10:1。在一些情况下,N:A摩尔比可以为大于1:10至小于约7:1。在一些情况下,N:A摩尔比可以为大于1:8至小于约7:1。在一些情况下,N:A摩尔比可以为大于1:8至小于约6:1。
另外或可替代地,包含壳聚糖多聚复合物与含阴离子部分的聚合物的复合物的组合物可以通过(例如双重)衍生化的壳聚糖多聚复合物的阳离子官能团(+)比核酸的磷原子(P)比聚合物的阴离子部分(-)的三组分比率(称为“(+):P:(-)摩尔比”)来表征。
在某些实施方案中,在(+):P是至少2:1到至多20:1的情况下,(+):(-)的摩尔比可以在至少1:40至约40:1间变化。在某些实施方案中,在(+):P是至少2:1到至多20:1的情况下,(+):(-)的摩尔比可以在至少1:40至约1:10间变化。在一些实施方案中,在(+):P是至少2:1到至多20:1的情况下,(+):(-)的摩尔比可以在至少1:25至约25:1间变化。在一些实施方案中,在(+):P是至少2:1到至多20:1的情况下,(+):(-)的摩尔比可以在至少1:25至约1:10间变化。在一些情况下,在(+):P是至少2:1到至多20:1的情况下,(+):(-)的摩尔比可以在至少1:20至约20:1间变化。在一些情况下,在(+):P是至少2:1到至多20:1的情况下,(+):(-)的摩尔比可以在至少1:20至约1:10间变化。在一些情况下,在(+):P是至少2:1到至多20:1的情况下,(+):(-)的摩尔比可以在至少1:10至约10:1间变化。在一些情况下,在(+):P是至少2:1到至多20:1的情况下,(+):(-)的摩尔比可以在至少1:25至约2:1间变化。在一些情况下,在(+):P是至少2:1到至多20:1的情况下,(+):(-)的摩尔比可以在至少1:20至约1:1间变化。
在某些优选的实施方案中,(+):P:(-)是3:1:3.5至3:1:17.5。在某些优选的实施方案中,(+):P:(-)是5:1:3.5至5:1:17.5。在某些优选的实施方案中,(+):P:(-)是7:1:3.5至7:1:17.5。在某些优选的实施方案中,(+):P:(-)是约3:1:3.5、3:1:7、3:1:10、3:1:15、3:1:17.5或3:1:20。在某些优选的实施方案中,(+):P:(-)是约5:1:3.5、5:1:7、5:1:10、5:1:15、5:1:17.5或5:1:20。在某些优选的实施方案中,(+):P:(-)是约7:1:3.5、7:1:7、7:1:10、7:1:15、7:1:17.5或7:1:20。在某些优选的实施方案中,(+):P:(-)是约10:1:10、10:1:15、10:1:20、10:1:25、10:1:30或10:1:40。
本领域技术人员应理解,与含阴离子部分的聚合物复合的氨基官能化的壳聚糖多聚复合物颗粒可以通过(例如双重)衍生化的壳聚糖多聚复合物的氨基官能团(N)比核酸的磷原子(P)比聚合物的阴离子部分(A)的三组分比率(称为“N:P:A摩尔比”)来表征。在某些实施方案中,在N:P是至少2:1到至多20:1的情况下,P:A的摩尔比可以在至少1:40至约40:1间变化。
在某些实施方案中,在N:P是至少2:1到至多20:1的情况下,P:A的摩尔比可以在至少1:40至约1:10间变化。在某些实施方案中,在N:P是至少2:1到至多20:1的情况下,P:A的摩尔比可以在至少1:25至约25:1间变化。在某些实施方案中,在N:P是至少2:1到至多20:1的情况下,P:A的摩尔比可以在至少1:25至约1:10间变化。在一些情况下,在N:P是至少2:1到至多20:1的情况下,P:A的摩尔比可以在至少1:20至约20:1间变化。在一些情况下,在N:P是至少2:1到至多20:1的情况下,P:A的摩尔比可以在至少1:20至约1:10间变化。在一些情况下,在N:P是至少2:1到至多20:1的情况下,P:A的摩尔比可以在至少1:10至约10:1间变化。在一些情况下,在N:P是至少2:1到至多20:1的情况下,P:A的摩尔比可以在至少1:25至约2:1间变化。在一些情况下,在N:P是至少2:1到至多20:1的情况下,P:A的摩尔比可以在至少1:20至约1:1间变化。
在某些优选的实施方案中,N:P:A是3:1:3.5至3:1:17.5。在某些优选的实施方案中,N:P:A是5:1:3.5至5:1:17.5。在某些优选的实施方案中,N:P:A是7:1:3.5至7:1:17.5。在某些优选的实施方案中,N:P:A是10:1:10至10:1:40。在某些优选的实施方案中,N:P:A是约3:1:3.5、3:1:7、3:1:10、3:1:15、3:1:17.5或3:1:20。在某些优选的实施方案中,N:P:A是约5:1:3.5、5:1:7、5:1:10、5:1:15、5:1:17.5或5:1:20。在某些优选的实施方案中,N:P:A是约7:1:3.5、7:1:7、7:1:10、7:1:15、7:1:17.5或7:1:20。在某些实施方案中,N:P:A是约10:1:10、10:1:15、10:1:20、10:1:25、10:1:30或10:1:40。
C.1亲水性不带电部分
聚合物的亲水性不带电部分可以是或包含聚亚烷基多元醇或聚亚烷基氧基多元醇部分,或它们的组合。聚合物的亲水性不带电部分可以是或包含聚亚烷基二醇或聚亚烷基氧基二醇部分。在某些实施方案中,聚亚烷基二醇部分是或包含聚乙二醇部分和/或单甲氧基聚乙二醇部分。在某些优选的实施方案中,聚合物的不带电部分是或包含聚乙二醇。聚合物的亲水性不带电部分可以是或包含其它生物相容性聚合物,例如聚乳酸。
除PEG之外,本领域还已知几种亲水性不带电实体。例如,参见:Lowe等人,Antibiofouling polymer interfaces:poly(ethyleneglycol)and other promisingcandidates,Polym.Chem.,6,198–212,2015;和Knop等人,Poly(ethylene glycol)in DrugDelivery:Pros and Cons as Well as Potential Alternatives.Angewandte Chemie国际版,49(36),6288–6308,2010。聚合物的亲水性不带电部分的实例是但不限于:聚(丙三醇)、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱)、聚(磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯)和聚(羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯)、聚(2-甲基-2-噁唑啉)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)和聚(乙烯基吡咯烷酮)。
亲水性部分可具有约500Da至约50,000Da的重量平均分子量。在一些实施方案中,亲水性部分具有约1,000Da至约10,000Da的重量平均分子量。在某些实施方案中,亲水性部分具有约1,500Da至约7,500Da的重量平均分子量。在某些实施方案中,亲水性部分具有约3,000Da至约5,000Da的重量平均分子量。在一些情况下,亲水性部分具有或具有约5,000Da的重量平均分子量。
C.2阴离子聚合物部分
聚合物的阴离子聚合物部分可以包含多个在生理pH值下带负电的官能团。多种阴离子聚合物适用于本文所描述的方法和组合物中,条件是这类阴离子聚合物可以作为具有亲水性不带电聚合物部分的聚合物的组分提供并且能够与带正电的(例如双重)衍生化壳聚糖-核酸纳米颗粒形成(例如可逆)电荷:电荷复合物。
示例性阴离子聚合物包括但不限于在生理pH值下具有净负电荷的多肽。在一些情况下,多肽或其一部分由在生理pH值下具有带负电侧链的氨基酸组成。例如,聚合物的阴离子聚合物部分可以是聚谷氨酸多肽、聚天冬氨酸多肽或其混合物。另外的氨基酸或其模拟物也可以被并入聚阴离子多肽中。例如,可以并入甘氨酸和/或丝氨酸以增加柔性或减少二级结构。
在一些情况下,阴离子聚合物可以是或包含阴离子性碳水化合物聚合物。示例性阴离子性碳水化合物聚合物包括但不限于在生理pH值下带负电的糖胺聚糖。示例性阴离子性糖胺聚糖包括但不限于硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角蛋白、肝素、硫酸肝素、透明质酸或它们的组合。在某些实施方案中,聚合物的阴离子聚合物部分是或包含透明质酸。
另外的或替代的阴离子性碳水化合物聚合物可以包括含硫酸葡聚糖的聚合物。
在一些情况下,聚阴离子部分是或包含选自由以下组成的组的聚阴离子:聚甲基丙烯酸和其盐、聚丙烯酸和其盐、甲基丙烯酸和其盐的共聚物以及丙烯酸和/或甲基丙烯酸和其盐的共聚物,例如聚氧化烯、聚丙烯酸共聚物。
在一些情况下,聚阴离子部分是或包含选自由以下组成的组的聚阴离子:藻酸盐;角叉菜胶;红藻胶;果胶;黄原胶;透明质酸;肝素;硫酸乙酰肝素;硫酸软骨素;纤维素;氧化纤维素;羧甲基纤维素;交联羧甲基纤维素;含有侧接羧基、磷酸酯基或硫酸酯基的合成聚合物和共聚物;主要带负电的聚氨基酸;以及生物相容性多酚材料。
聚合物的阴离子部分可以具有约500Da至约5,000Da的重量平均分子量。在一些实施方案中,阴离子部分具有约500Da至约3,000Da的重量平均分子量。在某些实施方案中,阴离子部分具有约500Da至约2,500Da的重量平均分子量。在某些实施方案中,阴离子部分具有约500Da至约2,000Da的重量平均分子量。在某些实施方案中,阴离子部分具有约500Da至约1,500Da的重量平均分子量。在一些实施方案中,阴离子部分具有约1,000Da至约5,000Da的重量平均分子量。在一些实施方案中,阴离子部分具有约1,000Da至约3,000Da的重量平均分子量。在某些实施方案中,阴离子部分具有约1,000Da至约2,500Da的重量平均分子量。在某些实施方案中,阴离子部分具有约1,000Da至约2,000Da的重量平均分子量。在一些情况下,阴离子部分具有或具有约1,500Da的重量平均分子量。
如本文所使用,“嵌段共聚物(block copolymer)”、“嵌段共聚物(block co-polymer)”等是指含有不同均聚物区的共聚物。二嵌段共聚物含有两个不同的均聚物区。三嵌段共聚物含有三个不同的均聚物区。所述三个不同的区域可以各自不同(例如AAAA-BBBB-CCCC),或者两个区域可以相同(例如AAAA-BBBB-AAAA)、相似(例如AAAA-BBBB-AAA),其中“A”、“B”和“C”代表包含不同的形成共聚物的单体亚单元。例如,“A”可以代表聚乙二醇均聚物的乙二醇单体亚单元,而B可以代表聚谷氨酸均聚物的谷氨酸亚单元。嵌段共聚物可以是线性(例如二或三)嵌段共聚物。用于本公开的线性二嵌段和三嵌段共聚物的示例性实施方案包括以下非穷尽性列表中所列的那些:
/>
*K:PEG的分子量,以kDa为单位
##亚单元数目
在一个实施方案中,嵌段共聚物是或包含具有以下结构的PEG-聚谷氨酸聚合物:
在一个实施方案中,嵌段共聚物是或包含具有以下结构的PEG-聚天冬氨酸聚合物:
在一个实施方案中,嵌段共聚物是或包含具有以下结构的PEG-透明质酸聚合物:
D.替代性阳离子聚合物和脂质
本公开的核酸多聚复合物用于使核苷酸凝聚并保护核苷酸免受酶促降解。除壳聚糖及其衍生物之外,也可有利地用于此目的的替代性材料包括其它带正电(即,阳离子)的聚合物和/或脂质。
可用于与本公开的治疗性核酸构建体形成多聚复合物的阳离子聚合物的实例包括多胺;聚有机胺(例如聚乙烯亚胺(PEI)、聚乙烯亚胺纤维素及其衍生物);聚(酰胺基胺)(PAMAM和其衍生物);聚氨基酸(例如聚赖氨酸(PLL)、聚精氨酸和其衍生物);多糖(例如纤维素、葡聚糖、DEAE葡聚糖、淀粉);精胺、亚精胺、聚(乙烯基苯甲基三烷基铵)、聚(4-乙烯基-N-烷基-吡啶盐)、聚(丙烯酰基-三烷基铵);以及Tat蛋白。参见例如Samal等人,Cationic polymers and their therapeutic potential,Chem Soc Rev.41:7147-94(2012)。
带正电脂质的实例包括磷脂酸与氨基醇的酯,例如二棕榈酰基磷脂酸或二硬脂酰基磷脂酸与羟基乙二胺的酯。带正电脂质的更具体实例包括3β-[N-(N',N'-二甲氨基乙基)氨甲酰基)胆固醇(DC-chol);N,N'-二甲基-N,N'-二-十八烷基溴化铵(DDAB);N,N'-二甲基-N,N'-二-十八烷基氯化铵(DDAC);1,2-二油酰氧基丙基-3-二甲基-羟乙基氯化铵(DORI);1,2-二油酰氧基–3-[三甲基铵基]-丙烷(DOTAP);N-(1-(2,3-二油酰氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA);二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC);1,2-二-十八烷氧基–3-[三甲基铵基]-丙烷(DSTAP);以及如Martin等人的Current Pharmaceutical Design 2005,11,375-394中所描述的阳离子脂质。
也可以使用任何浓度和任何比率的脂质与聚合物的共混物。使用不同等级以不同比例共混合不同聚合物类型可以产生由每个组成聚合物所提供的特征。还可以采用各种端基化学。
III.制备方法
如上所述,本领域技术人员应理解,本公开的多聚复合物:聚合物颗粒可以通过多种方法制造。例如,可以产生多聚复合物颗粒,然后使其与聚合物接触。在一个示例性非限制性实施方案中,多聚复合物颗粒是通过提供官能化壳聚糖和核苷酸原料并将其组合来制备。原料浓度可以经过调整以适应各种氨基与磷酸酯比率(N/P)、混合比率和目标核苷酸浓度。在一些实施方案中,特别是小批量,例如2mL以下批量的官能化壳聚糖和核苷酸原料可以通过在涡旋容器的同时,将核苷酸原料缓慢滴入官能化壳聚糖原料中来混合。在其它实施方案中,可以通过在管线中混合两种流体流来混合官能化壳聚糖和核苷酸原料。在其它实施方案中,所得到的多聚复合物分散液可以通过本领域已知的方式,例如超滤(例如切向流过滤(TFF))或溶剂蒸发(例如冻干或喷雾干燥)进行浓缩。以引用的方式整体明确地并入本文中的WO 2009/039657中公开了一种优选的形成多聚复合物的方法。
类似地,可以提供(例如从上述反应混合物中分离)多聚复合物颗粒原料(例如包含多聚复合物组合物的水溶液)并将其与聚合物原料(例如包含聚合物的水溶液)组合。原料浓度可以经过调整以适应各种氨基与阴离子比率(N/A)、氨基与磷(N:P)比率、N:P:A比率、混合比率和目标核苷酸浓度。在一些实施方案中,特别是小批量,例如2mL以下批量的原料可以通过在涡旋容器的同时,将第一原料(例如多聚复合物)缓慢滴入第二原料(例如聚合物)中来混合。在其它实施方案中,可以通过在管线中混合两种流体流来混合原料。在其它实施方案中,所得到的多聚复合物:聚合物复合物分散液可以通过本领域已知的方式,例如超滤(例如切向流过滤(TFF))或溶剂蒸发(例如冻干或喷雾干燥)进行浓缩。
1.粉状配制物
本公开的多聚复合物:聚合物组合物包括粉末。在一个优选的实施方案中,本公开提供了一种干粉多聚复合物:聚合物组合物。在一个优选的实施方案中,干粉多聚复合物:聚合物组合物是通过本公开的壳聚糖-核酸多聚复合物分散液脱水(例如喷雾干燥或冻干)制造的。
2.药物配制物
本公开还提供了“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”配制物,所述配制物包含本公开的多聚复合物:聚合物组合物。这类配制物可以在体内施用给受试者以实行所公开的治疗方法。
如本文所使用,术语“药学上可接受的”和“生理学上可接受的”是指可以施用给受试者,优选地不会产生过度的不良副作用(例如恶心、腹痛、头痛等)的载体、稀释剂、赋形剂等。这类供施用的制剂包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。液体配制物包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。液体配制物可以通过固体复水来制备。
药物配制物可以由与施用给受试者相适应的载体、稀释剂、赋形剂、溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等制成。这类配制物可以包含在片剂(有包衣或无包衣的)、胶囊(硬或软)、微珠、乳液、粉剂、颗粒剂、晶体、悬浮液、糖浆或酏剂中。也可以存在补充性活性化合物和防腐剂等添加剂,例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体等。
赋形剂可以包括盐、等渗剂、血清蛋白、缓冲剂或其它pH控制剂、抗氧化剂、增稠剂、不带电聚合物、防腐剂或冷冻保护剂。本公开的组合物中使用的赋形剂还可包括等渗剂和缓冲剂或其它pH控制剂。可以添加这些赋形剂以获得优选的pH值(约6.0-8.0)和渗透压(约50-400mmol/L)范围。适合缓冲剂的实例是乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐和磺酸化有机分子缓冲剂。这类缓冲剂可以呈0.01%至1.0%(w/v)的浓度存在于组合物中。等渗剂可选自本领域已知的那些等渗剂中的任一者,例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化钠,或其它电解质。优选地,等渗剂是葡萄糖或氯化钠。等渗剂可以呈赋予组合物与引入它的生物环境相同或相似的渗透压的量使用。组合物中等渗剂的浓度将取决于所用特定等渗剂的性质,并且可以在约0.1%至10%范围内。当使用葡萄糖时,葡萄糖优选地以1至5%w/v、更特定地5%w/v的浓度使用。当等渗剂是氯化钠时,氯化钠的用量优选是至多1%w/v,特别是0.9%w/v。本公开的组合物还可含有防腐剂。防腐剂的实例是聚六亚甲基-双胍、苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、稳定的氧氯复合物(例如那些称为者)、乙酸苯汞、氯丁醇、山梨酸、氯己定(chlorhexidine)、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯和硫柳汞(thimerosal)。典型地,这类防腐剂以约0.001%至1.0%的浓度存在。此外,本公开的组合物还可含有冷冻保存剂。优选的冷冻保存剂是葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、海藻糖、山梨糖醇、胶体二氧化硅、分子量优选低于100,000g/mol的葡聚糖、丙三醇和分子量低于100,000g/mol的聚乙二醇,或其混合物。最优选葡萄糖、海藻糖和聚乙二醇。典型地,这类冷冻保存剂以约0.01%至10%的浓度存在。
药物配制物可以配制成与其预定施用途径相适应。例如,对于口服施用来说,组合物可以与赋形剂一起并入且以片剂、锭剂、胶囊(例如明胶胶囊)或包衣(例如肠溶包衣(或/>))的形式使用。口服配制物中可以包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有任何以下成分或类似性质的化合物:粘合剂,例如微晶纤维素、黄芪胶或明胶;赋形剂,例如淀粉或乳糖;崩解剂,例如藻酸、Primogel或玉米淀粉;润滑剂,例如硬脂酸镁或其它硬脂酸盐;助流剂,例如胶体二氧化硅;甜味剂,例如蔗糖或糖精;或调味剂,例如薄荷、水杨酸甲酯或调味料。
配制物还可以包括载体以保护组合物免于从体内快速降解或消除,例如控制释放配制物,包括植入物和微囊化递送系统。例如,可以采用延时材料,例如单独或与蜡组合的单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。
还涵盖栓剂和其它可直肠施用的配制物(例如可通过灌肠施用的那些)。另外,关于直肠递送,参见例如Song等人,Mucosal drug delivery:membranes,methodologies,andapplications,Crit.Rev.Ther.Drug.Carrier Syst.,21:195-256,2004;Wearley,Recentprogress in protein and peptide delivery by noninvasive routes,Crit.Rev.Ther.Drug.Carrier Syst.,8:331-394,1991。
适于施用的另外的药物配制物是本领域中已知的并且适用于本公开的方法和组合物中(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences(1990)第18版,MackPublishing Co.,Easton,Pa.;The Merck Index(1996)第12版,Merck Publishing Group,Whitehouse,N.J.;以及Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms,TechnonicPublishingCo.,Inc.,Lancaster,Pa.,(1993))。
IV.施用
在一个实施方案中,使用多聚复合物:聚合物组合物使多聚复合物在生理pH值下具有延长的稳定性。这提供了有效的施用。
接触细胞或组织的多种施用途径中的任何一种都是可行的,并且特定途径的选择将部分取决于靶细胞或组织。注射器、内窥镜、套管、插管、导管、雾化器、吸入器和其它物品均可用于施用。
在一些实施方案中,癌症是膀胱癌。膀胱内施用化学治疗剂是一些膀胱癌的标准护理。简言之,膀胱内疗法涉及通过插入尿道导管将治疗剂直接灌注到膀胱中。在一些实施方案中,主题组合物提供增强的尿中稳定性,从而改善局部表达。
用于治疗受试者的剂量或“有效量”优选足以使疾患的一种、几种或全部症状得到可测量或可检测的程度的改善,但预防或抑制病症或疾患,或者症状的进展或恶化是一个令人满意的结果。因此,在可通过在靶组织中表达治疗性核酸治疗的疾患或病症的情况下,为改善可通过本公开的方法治疗的疾患而产生的治疗性RNA或治疗性蛋白的量将取决于疾患和所希望的结果并且可以由技术人员容易地确定。适合的量将取决于所治疗的疾患、所希望的治疗效果以及个别受试者(例如受试者体内的生物利用度、性别、年龄等)。有效量可以通过测量相关生理作用来确定。
本公开还涵盖兽医应用。因此,在一个实施方案中,本公开提供了治疗非人哺乳动物的方法,所述方法包括向需要治疗的非人哺乳动物施用本公开的多聚复合物:聚合物组合物。本公开的组合物也可以施用于粘膜。例如,所述组合物可以施用于胃肠道的粘膜细胞或组织,包括但不限于小肠和/或大肠的粘膜细胞或组织。其它靶粘膜细胞或组织包括但不限于眼、气道上皮、肺、阴道和膀胱细胞或组织。其它靶细胞或组织包括但不限于乳房、结肠、前列腺、胰腺、皮肤、肺、卵巢、肾、脑、膀胱、阴道、宫颈、胃、胃肠道、肾、肝、甲状腺、食管、鼻癌、喉、口腔癌、咽癌、视网膜母细胞瘤、子宫内膜和睾丸等的细胞。
用于此目的的典型配制物包括液体、凝胶、水凝胶、溶液、乳膏、泡沫剂、薄膜、植入物、海绵、纤维、粉剂和微乳液。
本公开的化合物可以典型地以干粉形式(单独;以混合物形式,例如与乳糖的干混物;或以混合组分颗粒形式)从干粉吸入器或以气雾剂喷雾形式从加压容器、泵、喷雾器、喷雾机或雾化器经鼻内或通过吸入施用于粘膜,其中使用或不使用适合的推进剂。
用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩和药筒可以配制成含有本公开化合物、乳糖或淀粉等适合粉末基质以及I-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁等性能调节剂的粉末混合物。
供吸入/鼻内施用的配制物可以配制成立即和/或修饰释放的。修饰释放配制物包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序式释放。
本公开的化合物可以例如以栓剂、子宫托或灌肠剂形式经直肠或阴道施用。可可脂是一种传统的栓剂基质,但可以酌情使用各种替代品。
供直肠/阴道施用的配制物可以配制成立即和/或修饰释放的。修饰释放配制物包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序式释放。
本公开的化合物也可以典型地以滴剂形式直接施用于眼睛或耳朵。适于眼部和耳部施用的其它配制物包括软膏、可生物降解的(例如可吸收凝胶海绵、胶原蛋白)和不可生物降解的(例如硅酮)植入物、晶片、镜片和颗粒系统。配制物还可以通过离子电渗进行递送。
供眼部/耳部施用的配制物可以配制成立即和/或修饰释放的。修饰释放配制物包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放或程序式释放。
1.粘膜施用
在一些实施方案中,本公开的组合物被施用于粘膜。例如,组合物可以施用于膀胱和胃肠道的粘膜细胞或组织,包括但不限于小肠和/或大肠和/或结肠的粘膜细胞或组织。其它靶粘膜细胞或组织包括但不限于眼、气道上皮、肺、阴道和膀胱细胞或组织。
用于此目的的典型配制物包括液体、凝胶、水凝胶、溶液、乳膏、泡沫剂、薄膜、植入物、海绵、纤维、粉剂和微乳液。
在用于膀胱粘膜的示例性实施方案中,本文所描述的化合物可以使用膀胱内疗法施用。膀胱内疗法涉及通过插入尿道导管将治疗剂直接灌注到膀胱中。使药剂在膀胱中停留一段在0.5至6小时之间时间。这是膀胱癌化学疗法的标准施用途径。它利用外部解剖通道,可以将药物直接递送到膀胱中的疾病部位,并由此避免将灌注的药物不想要地暴露到身体其它部位的健康组织中。
供膀胱施用的配制物可以配制成立即和/或修饰释放的。修饰释放配制物包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放或程序式释放。
本公开的化合物还可以典型地以干粉形式(单独;以混合物形式,例如与乳糖的干混物形式;或以混合组分颗粒形式)从干粉吸入器或以气雾剂喷雾形式从加压容器、泵、喷雾器、喷雾机或雾化器经鼻内或通过吸入施用于粘膜,其中使用或不使用适合的推进剂。
用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩和药筒可以配制成含有本公开化合物、乳糖或淀粉等适合粉末基质以及I-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁等性能调节剂的粉末混合物。
供吸入/鼻内施用的配制物可以配制成立即和/或修饰释放的。修饰释放配制物包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序式释放。
本公开的化合物可以例如以栓剂、子宫托或灌肠剂形式经直肠或阴道施用。可可脂是一种传统的栓剂基质,但可以酌情使用各种替代品。
供直肠/阴道施用的配制物可以配制成立即和/或修饰释放的。修饰释放配制物包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序式释放。
本公开的化合物也可以典型地以滴剂形式直接施用于眼睛或耳朵。适于眼部和耳部施用的其它配制物包括软膏、可生物降解的(例如可吸收凝胶海绵、胶原蛋白)和不可生物降解的(例如硅酮)植入物、晶片、镜片和颗粒系统。配制物还可以通过离子电渗进行递送。
供眼部/耳部施用的配制物可以配制成立即和/或修饰释放的。修饰释放配制物包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放或程序式释放的。
2.肿瘤内施用
在一些实施方案中,将本公开的组合物直接施用于肿瘤(癌症)。例如,可以通过将包含核酸多聚复合物的组合物直接接触和局部施用于癌症,将所述组合物施用到如乳房、前列腺、皮肤、肺、脑、膀胱、胃、肾等组织中的癌症,该核酸多聚复合物包含阳离子聚合物和/或脂质、编码白细胞介素-12(IL-12)的治疗性核酸构建体以及包含编码至少一种RIG-I激动剂的核酸的治疗性核酸构建体,其中编码IL-12和RIG-I的治疗性核酸构建体是相同或不同的核酸构建体。
肿瘤内注射是本领域中已知的(参见例如Melero等人,(2021)Nature ReviewsClinical Oncology 18:558–576)。
V.治疗应用
本文所公开的方法激活针对癌症抗原的强记忆T细胞反应。相应地,所考虑的用于本公开中的治疗性蛋白具有多种活性并且可用于治疗多种病症。因此,以下有关治疗性蛋白活性和可用本公开的治疗性核酸和蛋白质治疗的适应症的描述是示例性的,而且预期并不详尽。术语“受试者”是指动物,优选哺乳动物,尤其优选人。以下描述治疗实施方案的具体非限制性实施例。
在一些治疗实施方案中,将治疗性多聚复合物:聚合物组合物例如通过肿瘤内注射直接施加于肿瘤。如果治疗作用施加于转移性疾病,则接触本文所描述的多聚复合物:聚合物组合物的细胞或组织是肿瘤,但治疗作用远离原发性肿瘤或原发靶组织。
在一些情况下,将治疗实施方案施加于粘膜组织,但意图作用于非粘膜靶组织、细胞或器官。在此类实施方案中,如果治疗作用是针对非粘膜的,则应理解,接触本文所描述的多聚复合物:聚合物组合物的细胞或组织是粘膜的细胞或组织。在一些实施方案中,治疗作用靠近粘膜靶。例如,可以转染粘膜细胞以使其产生并分泌IL-12和/或另一免疫刺激分子。然而,在治疗作用是针对非粘膜的其它实施方案中,如在转移性疾病中,接触本文所描述的多聚复合物:聚合物组合物的细胞或组织是粘膜细胞或组织,但治疗作用远离原发性肿瘤或原发粘膜靶组织。
在实施方案中,本公开的多聚复合物:聚合物组合物可用于治疗性治疗或预防性治疗。这类组合物在本文中有时被称为治疗组合物。如上所述,主题组合物和方法主要使用单独的编码IL-12的治疗性核酸,或所述治疗性核酸与另外的先天性和/或适应性免疫刺激分子如RIG-I激动剂的组合。在一些实施方案中,治疗性核酸还编码IFN-1激活剂/诱导剂,例如RIG-I激动剂、STING激动剂、TLR 7/9激动剂和/或其它模式识别受体激动剂。参见例如Vasou等人,Viruses 9:186(2017)。在一些实施方案中,治疗性核酸还编码选自由以下组成的组的免疫检查点分子的调节剂:CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM3、B7-H3、B7-H4、LAG-3、KIR及它们的配体。
适合的IFN-1激活剂/诱导剂包括RIG-I激动剂(如eRNA11a、腺病毒VA RNA1、eRNA41H、MK4621(Merck)、SLR10、SLR14和SLR20)、STING(即,干扰素基因刺激物)激动剂(如CDN,即环状二核苷酸)、PRRago(如CpG、咪喹莫特(Imiquimod)或聚I:C)和TLR激动剂(如CPG-1826、GS-9620、AED-1419、CYT-003-QbG10、AVE-0675或PF-7909),包括TRL7和TLR9,以及RLR刺激剂(如RIG-I、Mda5,或LGP2刺激剂)。在一些实施方案中,IFN-1激活剂/诱导剂诱导树突状细胞、T细胞、B细胞和/或T滤泡辅助细胞。
在优选的实施方案中,IFN-1激活剂/诱导剂是RIG-I激动剂。RIG-I(视黄酸诱导基因I,由Ddx58编码)是一种胞质抗病毒解螺旋酶,充当RNA传感器,检测细胞质中的病毒RNA并在识别所述病毒RNA后被激活。模式识别受体RIG-I含有RNA解旋酶结构域和两个N末端半胱天冬酶募集结构域(CARD),所述CARD将信号转发到下游信号传导衔接子MAVS(线粒体抗病毒信号传导蛋白)。通过MAVS进行的RIG-1信号传导引起多种反应,包括通过TBK1和IRF7/8诱导I型IFΝ反应,包括IFNα和IFNβ,以及激活半胱天冬酶-8依赖性细胞凋亡。这些见于大多数组织,包括癌细胞(Kato等人,Immunol.Rev.243(1):91-98(2011))。
RIG-I诱导的反应随细胞而不同。黑色素细胞和成纤维细胞等正常的健康细胞对RIG-I诱导的细胞凋亡有相当大的抗性,而肿瘤细胞对RIG-I诱导的细胞死亡高度敏感(Besch等人,2009;Kubler等人,2010)。RIG-I的天然配体是含有5′三磷酸或二磷酸(5′ppp或5′pp)的病毒双链体RNA的短钝端。目前正在开发用于癌症免疫疗法的RIG-I特异性配体(Duewell等人,2014,2015;Ellermeier等人,2013;Schnurr和Duewell,Oncoimmunology,2(5):e24170(2013)和2014)。RIG-I配体的部分强效抗肿瘤活性是促进抗原向CD8+T细胞的交叉呈递并诱导细胞毒性活性的下游能力(Hochheiser等人,2016)。RIG-I配体在流感等病毒感染模型中也显示出强大的治疗活性(Weber-Gerlach和Weber,2016)。
从RNA聚合酶III启动子表达RIG-I配体的质粒载体主链已被用于鉴别强效的合成RIG-I配体(Luke等人,J.Virol.85(3):1370-1383)。用三磷酸酯修饰的茎-环RNA特别适合用作本公开中的激动剂。这些包括但不限于eRNA41H,它组合了以下各物:(i)eRNA11a,一种通过对向转录表达的免疫刺激性dsRNA;和(ii)腺病毒VA RNAI:SLR20,一种经5′三磷酸序列修饰的有20个碱基对的双链、三磷酸化茎-环RNA(Elion等人,Cancer Res.78(21):6183-6195(2018)),以及SLR10和SLR14,它们是在一端具有稳定四核苷酸环的替代性聚磷酸化RNA(Jiang等人,J.Exp.Med.216:2854-68(2019))。
有利地用于在本文所描述的组合物和方法中的另外的RIG-I激动剂包括SB-9200,一种通过激活RIG-I和核苷酸结合寡聚结构域2通路起作用的广谱抗病毒天然传感器激动剂(Jones等人,J.Med.Virol.89:1620-1628(2017);MK 4621(RGT100,Merck);CBS-13-BPS,一种模拟流感病毒锅柄启动子(influenza virus panhandle promoter)结构的合成RIG-I特异性激动剂(Lee等人,Nucleic Acids Res.46:10553(2018);IVT-B2 RNA(Lien等人,Molecular Therapy 24:135-45(2016);SeV DVG(Xu等人,mBio 65:e01265-15(2015));具有富含尿苷的序列和具有99个核苷酸的发夹的5'ppp RNA(M8)(Chiang等人,J.Virol.89:8011-25(2015);以及3pRNA。
根据上述实施方案,主题组合物和方法中适于与IL-12共表达的RIG-I激动剂包括但不限于:RIG-IDNA疫苗;质粒编码的RNA聚合酶III表达的基于RNA的RIG-I激动剂,例如eRNA11a、腺病毒VA RNA1、eRNA41H(Nature Technology Corp)、GFP2、核纤层蛋白(Lamin)A/C和核纤层蛋白VSV、三重GFP、SADΔPLp、Tri-G-AC-U、Flu vRNA、RNA酶L片段、pppRVL、pppVSVL、ppp-shRNA-luc3VA1、5'ppp-dsRNA、3p-hpRNA、MK4621(Merck)、SLR10、SLR14、SLR20、CBS-13-BPS、IVT-B2 RNA、SeV CVG、SB-9200以及如Ellermeier等人,CancerResearch(2013)73(6)中所公开的siRNA。类似地,适合与IL-12共表达的STING激动剂包括但不限于:DExD/H解螺旋酶,包括DDX41,而TLR激动剂包括但限于CpG二核苷酸,例如CpG-1826(ODN1826,Invivogen)。
根据上述实施方案,在主题组合物和方法中适于与IL-12共表达的免疫检查点分子调节剂包括例如针对CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM3、B7-H3、B7-H4、LAG-3和KIR中的一者或多者的单结构域抗体(sdAb)(例如KN035(Ablynx/Sanofi);Inhibrix 105),(另参见Wan等人,Oncol.Rep.(2018);Hosseinzadeh等人,Rep.Biochem&Mol.Bio.,(2017);Dougan等人,Can.Imm.Res.(2016);Ingram等人,PNAS(2018)和WO2017198212);显性负性PD-1分子(例如Atara Therapeutics);对PD-L1具有高亲和力的PD-1变体(例如竞争性拮抗剂)(Maute,PNAS(2015));以及与CD28具有增加的结合的CD80变体(例如WO2017/181152)。
在一些情况下,所述IFN-1激动剂和/或所述免疫检查点抑制剂由以下编码:
-所述衍生化壳聚糖核酸多聚复合物中的所述治疗性核酸构建体;
-所述衍生化壳聚糖核酸多聚复合物中的不同治疗性核酸构建体;
-不同衍生化壳聚糖核酸多聚复合物(例如不含编码IL-12的构建体)中的治疗性核酸构建体;
-治疗性核酸构建体(例如配制成替代性核酸递送配制物,如PEI或阳离子脂质配制物)。
编码IL-12的治疗性核酸构建体和编码所述IFN-1激动剂和/或所述免疫检查点抑制剂的治疗性核酸构建体可同时或依次施用。在一些情况下,编码所述IFN-1激动剂和/或所述免疫检查点抑制剂的治疗性核酸构建体以单一配制物或以两种不同配制物的单一(例如混合)组合共同施用。在一些情况下,编码IL-12的治疗性核酸构建体和编码所述IFN-1激动剂和/或所述免疫检查点抑制剂的治疗性核酸构建体是依次施用的。
本公开的免疫刺激分子还可编码shRNA(短发夹RNA)分子,该分子被设计成抑制涉及肿瘤细胞或其它过度增殖细胞的生长或维持的蛋白质。质粒DNA可以同时编码治疗性蛋白和一种或多种shRNA。此外,所述组合物的核酸也可以是质粒DNA和包括正义RNA、反义RNA或核酶在内的合成RNA的混合物。
VI.治疗方法
过度增生性病症
主题组合物和方法在治疗过度增生性病症方面有有利的用途。示例性过度增生性病症包括乳房、结肠、前列腺、胰腺、皮肤、肺、卵巢、肾、脑、膀胱、阴道、宫颈、胃、胃肠道、肾、肝、甲状腺、食管、鼻、喉、口腔、咽、视网膜、子宫内膜、睾丸等的过度增生性病症。特别值得关注的是用于治疗已经从原发性癌症/肿瘤转移到与原发性癌症不同的部位的过度增生性疾病的组合物和方法。
在一些实施方案中,过度增生性病症是粘膜组织或粘膜组织附近组织中的过度增生性病症。本公开的方法和组合物可用于胃肠道癌的治疗,包括但不限于口腔癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、结直肠癌和直肠癌。可通过本公开的方法和组合物治疗的鼻癌和肺部癌症包括但不限于鼻旁窦癌、口咽癌、气管癌和肺癌。可通过本公开的方法和组合物治疗的泌尿生殖系统癌包括但不限于膀胱癌、尿路上皮癌、尿道癌、睾丸癌、肾癌、前列腺癌、阴茎癌、肾上腺癌、子宫癌、宫颈癌和卵巢癌。
在根据以上提供的任何一种方法的一些实施方案中,所述方法还包括施用(例如全身施用或局部施用于肿瘤部位)基于非核酸的免疫刺激性分子。
在一些实施方案中,免疫刺激分子是选自由以下组成的组的免疫检查点分子的调节剂:CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM3、B7-H3、B7-H4、LAG-3、KIR及它们的配体。在一些实施方案中,免疫调节剂是PD-L1或PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中,PD-1抑制剂是抗PD-1抗体,如帕博利珠单抗(pembrolizumab)或纳武单抗(nivolumab)。在一些实施方案中,免疫调节剂是CTLA-4抑制剂。在一些实施方案中,CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体,例如伊匹木单抗(ipilimumab)或曲美木单抗(tremelimumab)。在一些实施方案中,PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体,例如阿特珠单抗(atezolizumab)。
在一些实施方案中,免疫调节剂是IFN-1激动剂,例如RIG-I激动剂、STING激动剂或TLR 7/9激动剂。适于共同施用的RIG-I激动剂包括但不限于短聚I:C和聚AU组合物(例如聚(I:C)/LyoVec复合物(Invivogen);RGT100(MK4621,Merck)SLR20(Elion等人);SLR10和SLR14(Jiang等人);以及以下中所公开的激动剂:US 8871799、US 8895608、US 8927561、US9,073,946、US 9458492、US 9555106、US 9884876、US 9956285、US 9775894、US 9861574、US 9937247、US10167476、US10350158、US10434064、US10273484、US9381208B2、US9738680B2、US 9790509、US10059943、US9109012B2、US9937247B2、US9816091B2、US9133456B2、US9409941B2、US9340789B2、US9040234B2、US20200071316、US20200063141A1、US20200061097A1、US20200055871A1、US20200016253A1、US20190076463A1、US20180195063A1、US20160287623A1。
适于与IL-12共同施用的STING激动剂包括但不限于:c-二-AMP钠盐、c-二-GMP钠盐、2',3'-cGAMP钠盐、3',3'-cGAMP钠盐、10-羧甲基-9-吖啶酮(CMA)、DMXAA(TocrisBioscience,InvivoGen,Nimbus Therapeutics)、G10、α-芒果苷(Mangostin)、CRD100(Curadev)、cAIMP、2'2'-c-GAMP、2'3'-cGAM(PS)2(Rp/Sp)、2'3'-c-二-AMP、c-二-IMP、c-二-UMP、5,6-二甲基噻吨酮-4-乙酸(DMXAA)、MK-1454(Merck)ML RR-S2 CDG、ML RR-S2 CDA(ADU-S100)、SB11285(Springbank Pharmaceuticals)、MAVU(AbbVie)、DiABZI、二钠二硫代-(Rp1Rp)-[环[A(2'5')pA(3'5')p]][Rp,Rp]-环9腺苷-(2'5')-单硫代磷酸-腺苷-(3'5')-单硫代磷酸)二钠(RR-S2 CDA,ADU-S100,MIW815)(Corrales等人,2016)以及以下中所公开的组合物:U.S.10,176,292、U.S.9,724,408、U.S.10,011,630、U.S.10,435,469、U.S.10,414,747、U.S.10,413,612、U.S.10,131,686、U.S.10,106,574、U.S.10,047,115、U.S.10,045,961、U.S.10,011,630、U.S.,9,994,607、U.S.9,937,247、U.S.9,840,533、U.S.9,770,467、U.S.9,724,408、U.S.9,718,848和U.S.9,642,830。
适于与IL-12共同施用的TLR7和TLR9激动剂包括但不限于:咪唑并喹啉和其类似物,包括雷西莫特(Resiquimod)和咪喹莫特(Imiquimod)(Aldara)、羟氯喹(hydroxycholoroquine)、氯喹、溴吡胺(bropirimine)、洛索利滨(Loxoribine)、沙托立宾(Isatoribine)、CpG寡核苷酸、稳定的免疫调节RNA(SIMRA)AST-008(Exicure)、MEDI9197以及以下中所公开的组合物:U.S.434,064、U.S.10,413,612、U.S.10,407,431、U.S.10,370,342、U.S.10,364,266、U.S.10,208,037、U.S.10,202,386、U.S.9,944,649、U.S.9,902,730、U.S.9,868,955、U.S.9,359,360、U.S.9,295,732、U.S.9,243,050、U.S.9,228,184、U.S.9,216,192、U.S.9,2206,430、U.S.8,735,421、U.S.8,728,486、U.S.8,399,423和U.S.8,242,106。
在一些实施方案中,基于非核酸的免疫调节剂和主题组合物是同时施用的,例如以同一组合物施用。在一些实施方案中,基于非核酸的免疫调节剂和主题组合物是依次施用的。
在一些实施方案中,本文所提供的用于治疗癌症的方法还包括向受试者施用至少一种另外的治疗剂。在其它实施方案中,所述另外的治疗剂是化学治疗药物或放射治疗药物。在一些实施方案中,化学治疗药物包括但不限于顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、5-氟尿嘧啶1、博来霉素(bleomycin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、异环磷酰胺(ifosamide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、羟基脲(hydroxyurea)、培美曲塞(pemetrexed)、喷司他丁(pentostatin)、硫鸟胍(thioguanadine)、道诺霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxurubicin)、表阿霉素(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、恩尼泊苷(eniposide)、秋水仙碱(colchicine)、长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)和长春瑞滨(vinorelbine)。示例性癌症特异性药剂和抗体包括但不限于阿法替尼(Afatinib)、阿地白介素(Aldesleukin)、阿仑单抗(Alemtuzumab)、阿西替尼(Axitinib)、贝里木单抗(Belimumab)、贝伐单抗(Bevacizumab)、硼替佐米(Bortezomib)、博舒替尼(Bosutinib)、维布妥昔单抗(Brentuximab vedotin)、卡博替尼(Cabozantinib)、卡那单抗(Canakinumab)、卡非佐米(Carfilzomib)、西妥昔单抗(Cetuximab)、克唑替尼(Crizotinib)、达拉非尼(Dabrafenib)、达沙替尼(Dasatinib)、地诺单抗(Denosumab)、厄洛替尼(Erlotinib)、依维莫司(Everolimus)、吉非替尼(Gefitinib)、替伊莫单抗(lbritumomab tiuxetan)、伊布替尼(lbrutinib)、伊马替尼(Imatinib)、伊匹木单抗(Ipilimumab)、拉帕替尼(Lapatinib)、尼洛替尼(Nilotinib)、奥滨尤妥珠单抗(Obinutuzumab)、奥法妥木单抗(Ofatumumab)、帕尼单抗(Panitumumab)、帕唑帕尼(Pazopanib)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、普纳替尼(Ponatinib)、瑞格菲尼(Regorafenib)、利妥昔单抗(Rituximab)、罗米地辛(Romidepsin)、鲁索利替尼(Ruxolitinib)、普罗文奇(Sipuleucel-T)、索拉非尼(Sorafenib)、替西罗莫司(Temsirolimus)、托珠单抗(Tocilizumab)、托法替尼(Tofacitinib)、托西莫单抗(Tositumomab)、曲美替尼(Trametinib)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、万德他尼(Vandetanib)、维罗非尼(Vemurafenib)、维莫德吉(Vismodegib)、伏立诺他(Vorinostat)、Ziv-阿柏西普(aflibercept)以及它们的任何组合。在一些实施方案中,所述另外的治疗剂是在施用免疫缀合物之前、同时或之后施用给受试者。在一些实施方案中,所述另外的治疗剂是全身施用的。例如,在一些实施方案中,所述另外的治疗剂是通过静脉内注射施用的。
在一些实施方案中,使用本文所公开的方法治疗的癌症是膀胱癌。目前美国批准的传统膀胱癌治疗是尿道内卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin vaccine)。这种抗原疫苗被认为会刺激膀胱细胞表达干扰素,干扰素又募集患者的先天免疫系统,以便更好地识别癌细胞表面抗原并攻击癌细胞。然而,在超过三分之一的病例中,该疫苗是无效的。同样地,膀胱内灌注外源制造的干扰素多肽也进行过测试,但效果不佳。主题组合物和方法还可以有利地与这些较常规的方法结合使用来增强和改善免疫反应。
本文阐述的实施例说明了本公开的若干实施方案,但是不应被解释为以任何方式限制本公开的范围。
实施例
实施例1:在膀胱癌原位模型中进行的持久抗肿瘤免疫的评估。
为了评价mEG-70纳米颗粒的持久抗肿瘤免疫作用,采用鼠膀胱癌原位模型。简言之,密码子优化的鼠IL-12(opt-小鼠IL-12p40p35)基因编码细胞因子蛋白IL-12的两个亚基(p40和p35)。为了确保亚基的1:1化学计量比,将mEG-70质粒设计成含有单一开放阅读框(ORF),通过添加一个短重复弹性蛋白接头序列将p40单体化成为p35。将密码子优化后的序列克隆到NTC9385R或NTC9385R-eRNA41H载体主链中,并如以引用的方式整体并入本文中的WO2020/183239中所公开的那样确认表达。所述质粒包含eRNA11a(免疫刺激性双链核糖核酸[dsRNA])和腺病毒VA RNA1的基因。这些基因的两种RNA产物刺激RIG-I通路,由此将较多的免疫细胞募集至局部组织。
如WO2020/183239中所公开,将这一治疗性核酸包装于用精氨酸和葡萄糖官能化的双重衍生化的壳聚糖聚合物中,并用可分离的PEG-b-PLE赋形剂包覆,以形成药物组合物mEG-70。
通过用聚L-赖氨酸对鼠膀胱进行预处理以促进尿路上皮浅层脱落并有助于癌细胞植入,以此建立疾病。随后,将稳定过表达荧光素酶基因(MB49-Luc)的尿路上皮癌细胞灌注到鼠膀胱中(每只小鼠100,000个细胞),并在灌注后第9天,使用体内成像系统(IVIS)确认荧光素酶的表达。基于生物发光水平,使用生物发光信号的强度将动物随机分至各治疗组(n=22)。没有阳性生物发光信号的动物被排除在研究之外。
在第10天(Tx1)和第17天(Tx2),在异氟烷麻醉下对小鼠膀胱内灌注(IVI)mEG-70(1mg DNA/mL;相当于80μg DNA),而对照动物接受1%甘露醇灌注(假治疗)。这一给药方案是根据WO 2020/183239中所公开而确定的蛋白质表达动力学评估选择的。一个荷瘤动物队列未经治疗。
在灌注MB49-Luc细胞后,监测存活情况,持续85天。通过对数秩(Log-rank)(Mantel-Cox)检验分析统计显著性(mEG-70相对于假治疗组和未治疗组,分别为*p<0.05和**p<0.01)。(C)在第85天,通过IVI MB49-Luc细胞(1×105个细胞)再激发存活的经过mEG-70治疗的无肿瘤小鼠(阴性生物发光信号,无临床体征)和年龄匹配的对照小鼠。在再激发后7天、14天和21天(分别为研究第92天、第99天和第106天),通过生物发光的体内成像监测肿瘤植入情况。
如图1B中所示,与约70%小鼠死于疾病的对照小鼠相比,经过mEG-70治疗的动物表现出长期存活。mEG70的存活曲线与假治疗(1%甘露醇)小鼠或未治疗小鼠的存活曲线明显不同(分别为*p<0.05和**p<0.01)。
将在76天的观察期间展示疾病完全消退且没有复发的治疗小鼠(称为“mEG-70治愈的”)用MB49-Luc细胞再激发以评估针对复发疾病的防护作用。与17只小鼠中有15只显示稳健肿瘤植入的年龄匹配的未处理对照相比,所有mEG-70治愈的小鼠在再激发后长达3周内都对肿瘤复发具有抗性(n=17)。参见图1C。
总之,这些数据表明,已经响应于mEG-70治疗建立全身抗肿瘤免疫。
实施例2:远端肿瘤再激发
如实施例1中所描述,将MB49-荧光素酶细胞(MB49-Luc;1×105个细胞)灌注至雌性C57BL/6J膀胱(12-16周龄)中,并在灌注后第9天,通过体内荧光素酶信号成像(使用Lumina LT IVIS成像系统)确认植入。根据生物发光水平,将小鼠平均分配到各治疗组(n=22)(荧光素酶阴性小鼠被排除在研究外),并在第10天(Tx1)和第17天(Tx2),对小鼠膀胱内灌注(IVI)mEG-70纳米颗粒(1mg DNA/mL;相当于80μg DNA,参见实施例1),而对照动物接受1%甘露醇灌注(假治疗)。一个荷瘤动物队列未经治疗。
监测存活情况,直至所有小鼠都死于膀胱癌或被认为无肿瘤(阴性生物发光信号,无临床体征)。第85天,通过IVI MB49-Luc细胞(1×105个细胞)再激发存活的经过mEG-70治疗的无肿瘤小鼠和年龄匹配的对照小鼠。所有经过mEG-70治疗的小鼠均保持无肿瘤状态,并在第153天时,用MB49-Luc(1×105个细胞;图2B)或B16-F10细胞(1×105个细胞;图2C)在侧腹上进行皮下再激发。一个年龄匹配的动物队列也被纳入对照以进行皮下细胞植入。通过卡尺测量来监测肿瘤;使用公式(长×宽2/2)计算肿瘤体积。
如图2B中所示,经过mEG-70治疗的动物受到保护而免于MB49-Luc细胞的远端肿瘤再激发。9只动物中只有1只显示出肿瘤生长,但肿瘤生长明显延迟。相比之下,未处理对照队列有8/9的小鼠出现肿瘤生长。
用B16-F10细胞再激发小鼠以评估反应的特异性。再激发的未处理对照组的所有小鼠均显示出稳健的B16-F10肿瘤植入(n=8只/组)。参见图2C。
总之,这些数据表明,已经响应于mEG-70治疗建立全身特异性抗肿瘤免疫。
实施例3:在远端肿瘤再激发期间的T细胞耗竭。
以下实施例说明,利用主题疗法获得的持久的、全身性抗肿瘤免疫是T细胞依赖性的。
如实施例1中所描述,将MB49-荧光素酶细胞(MB49-Luc;1×105个细胞)灌注至雌性C57BL/6J膀胱(12-16周龄)中,并在灌注后第9天,通过体内荧光素酶信号成像(使用Lumina LT IVIS成像系统)确认植入。根据生物发光水平,将小鼠平均分配到各治疗组(n=20)(荧光素酶阴性的小鼠被排除在本研究外)。图3A提供了实验时间线的示意性表示。
在第10天(Tx1)和第17天(Tx2),对小鼠膀胱内灌注(IVI)mEG-70纳米颗粒(1mgDNA/mL;相当于80μg DNA,参见实施例1),而对照动物接受1%甘露醇灌注(假治疗)。监测存活情况,直至所有小鼠都死于膀胱癌或被认为无肿瘤的(阴性生物发光信号,无临床体征;数据未示出)。
在第167天,连续4天对存活的经过mEG-70治疗的无肿瘤小鼠和年龄匹配的未处理对照小鼠腹膜内注射同型对照(未耗竭)、抗CD4抗体或抗CD8抗体中的一种以实现耗竭,然后一周两次注射以进行维持。在第三次耗竭抗体注射(第170天;n=6)后,在侧腹上用MB49-Luc细胞(1×105个细胞)对小鼠进行皮下再激发。通过用卡尺测量来监测肿瘤。使用公式[长×宽2/2]计算肿瘤体积。结果汇总于下并示于图3(B-D)中。
所有接受同型对照抗体(未耗竭)的未处理小鼠都有正在生长的皮下肿瘤。相比之下,经过mEG-70治疗的小鼠都受到保护,而免受MB49-Luc细胞的远端肿瘤再激发(图3B)。
所有接受抗CD4抗体(CD4+T细胞耗竭)的小鼠无论是未处理的还是先前经mEG-70治疗治愈的,都有正在生长的MB49-Luc皮下肿瘤(图3C)。
所有接受抗CD8抗体(CD8+T细胞耗竭)的未处理小鼠都有正在生长的皮下肿瘤。相比之下,6只经过mEG-70治疗的动物中只有1只具有活跃生长的肿瘤(图3D)。值得注意的是,在6只CD8+T细胞耗竭、经过mEG-70治疗的小鼠中有2只具有处于静止状态并延迟生长的小肿块。
因此,在无CD4+T细胞存在下,针对经过mEG-70治疗的小鼠的再激发防护作用减弱。因此,mEG-70治疗提供持久且全身性的抗肿瘤免疫作用,该免疫作用在很大程度上由CD4+T细胞介导。
实施例4:对侧侧腹再激发
以下实施例说明,通过在皮下肿瘤中直接肿瘤内注射施用的mEG-70引起持久且全身性的抗肿瘤反应。
在麻醉下,将MB49-荧光素酶细胞(MB49-Luc;2.5×105个细胞,100μL)皮下植入C57BL/6J小鼠(12-16周龄)的右侧腹上。当肿瘤达到约50-200mm3时,将小鼠随机分配到各治疗组(n=10)。
在第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第18天,对小鼠直接肿瘤内(IT)施用mEG-70纳米颗粒(0.5mg DNA/mL,50μL;相当于25μg DNA),而对照动物则施用1%甘露醇(假治疗)。一个荷瘤动物队列未经治疗。每周3次通过用卡尺测量来监测肿瘤大小并使用公式[长×宽2/2]计算肿瘤体积(图4A)。
为了确认肿瘤未复发,在第70天,使用Lumina LT IVIS成像系统对经过mEG-70治疗的无肿瘤小鼠(mEG-70-“治愈”;n=9)进行荧光素酶信号的生物发光成像。第73天,在mEG-70治愈的小鼠和年龄匹配的对照小鼠的左侧腹上皮下植入MB49-Luc细胞(2.5×105个细胞,100μL)。每周三次通过用卡尺测量来监测肿瘤;使用公式[长×宽2/2]计算肿瘤体积。
如图4B中所示,与假治疗小鼠相比,肿瘤内(IT)施用mEG-70抑制肿瘤生长。此外,mEG-70“治愈”的小鼠受到保护,免受对侧侧腹上的肿瘤细胞再激发(图4C)。
因此,通过在皮下肿瘤中直接肿瘤内注射施用mEG-70引起持久的全身性抗肿瘤反应。
实施例5:转移性膀胱癌的人体临床研究
在美国(US),膀胱癌在男性和女性最常见恶性肿瘤中分别处于第四位和第十位(美国癌症协会(American Cancer Society),2019年)。非肌层浸润性膀胱癌(NIMBC)一般采用手术切除(TURBT)治疗,随后通常在24小时内进行单剂量膀胱内化学疗法(吉西他滨或丝裂霉素(mitomycin)),由此将复发率降低35%(Sylvester等人,2016)。
在病理证实膀胱癌存在后,医生会制定一个持续的治疗计划,通常包括BCG疗法。尽管BCG膀胱内免疫疗法有明显不良作用,以及30%至40%的失败率,但它仍是用于预防高分级(Ta和以上)NMIBC患者复发和/或进展的主要治疗方法。BCG通常在第二个维持疗程中给予以实现无疾病状态,即使患有BCG无反应性NMIBC的患者极不可能从用BCG进行的进一步疗法中获益也是如此,因此,代表着新疗法研究的独特群体(Jarow等人,2015)。
在没有实行药物干预或囊肿切除术的情况下,BCG无反应性NMIBC无论是否切除疾病,都将持续存在并进展。迄今为止,还没有可用于BCG治疗失败的患者的有效疗法,因为吉西他滨和丝裂霉素通常在TURBT后给予,并不是有效的抢救剂。因此,BGC无反应性疾病(无论是BCG难治的还是复发的)的治疗是根治性膀胱切除术,以手术切除所有肿瘤并确保无病生存。事实上,可用于NMIBC的治疗选择非常少,而且患者的早期病变仍然需要根治性切除器官,这实际上是一个有待满足的巨大的医疗需求。NMIBC迫切需要对难治性患者有效的更有效的治疗方法。
在一个示例性实施方案中,治疗性核酸包含4156bp的质粒DNA(pDNA),该pDNA包含如SEQ ID NO:8中所示的密码子优化的人白细胞介素–12基因,称为opt-hIL-12,该基因连接到具有基于蔗糖的无抗生素选择标记物(RNA-OUT)的NTC9385R主链上的组成性活性巨细胞病毒(CMV)启动子。
R6K复制起点将质粒复制限制于特定大肠杆菌(E.coli)菌株。opt-hIL12基因编码细胞因子蛋白IL-12的两个亚基(p40和p35)。为了确保亚基的1:1化学计量比,EG-70质粒被设计成含有单一开放阅读框(ORF),通过添加一个短重复弹性蛋白接头序列将p40单体化成为p35。所述质粒还包含eRNAll a(免疫刺激性双链核糖核酸[dsRNA])和腺病毒VA RNA1的基因。这些基因的两种RNA产物刺激RIG-I通路,由此将较多的免疫细胞募集至局部组织。在另一个实施方案中,这一治疗性核酸被包装于用精氨酸和葡萄糖官能化的双重衍生化的壳聚糖聚合物中,并用可分离的PEG-b-PLE赋形剂包覆,以形成药物组合物EG-70。所述组合物被配制成于1%w/w甘露醇溶液中的纳米颗粒水性分散液,经历过滤灭菌,冻干成干粉,并在4℃下储存。所述纳米颗粒分散液的平均粒度在75-175纳米的范围内。
本研究将评价膀胱内施用EG-70的安全性以及它对BCG疗法失败并等待根治性膀胱切除术的患者体内远端部位处的膀胱肿瘤的作用。研究将是一项经典的剂量递增试验,其中每个队列有3名患者被治疗。EG-70的初始剂量将基于非临床毒理学数据以及非临床功效数据,并且将是GLP毒理学研究中所见最小毒性剂量的至少1/5。在无剂量限制性毒性(DLT)情况下,对于后续治疗队列的计划的第I期剂量递增将为最多1/2-log增量。
将监测患者以评价向膀胱递送纳米颗粒是否足以启动免疫系统以预防/根除继发性肿瘤的生长。
****
等效内容
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都以引用的方式整体并入本文中并用于达成所有目的,其引用程度如同特定且个别地指出每一个别出版物、专利或专利申请以引用的方式并入一般。上述公开内容可以涵盖具有独立效用的多项不同公开内容。尽管这些公开内容各自是以其优选的形式公开,但本文所公开和说明的其特定实施方案不应被解释为限制性的,因为许多变化是可能的。本公开的主题包括本文所公开的各种要素、特征、功能和/或特性的所有新颖且非显而易见的组合和子组合。以下权利要求书特别指出被视为新颖且非显而易见的某些组合和子组合。可以在本申请、要求本申请优先权的申请或相关申请中要求体现在特征、功能、要素和/或特性的其它组合和子组合中的公开内容。此类权利要求,无论是针对不同的公开内容还是针对相同的公开内容,且无论与原始权利要求相比范围更宽、更窄、相等或不同,也都被视为包括在本公开的公开内容的主题之内。
Claims (33)
1.一种用于激活有需要的患者体内针对原发性癌症的记忆T细胞反应的方法,所述方法包括:
使所述患者的原发性癌症与治疗有效量的组合物接触,所述组合物包含核酸多聚复合物,所述核酸多聚复合物包含阳离子聚合物和/或脂质、编码白细胞介素-12(IL-12)的治疗性核酸构建体以及包含编码至少一种RIG-I激动剂的核酸的治疗性核酸构建体,其中所述编码IL-12和RIG-I的治疗性核酸构建体是相同或不同的核酸构建体。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述方法对于治疗或抑制所述患者体内除粘膜肿瘤以外的原发性癌症有效。
3.如权利要求1或2所述的方法,其中所述方法对于治疗或抑制所述患者在与所述原发性癌症不同的部位处的转移性疾病有效。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述原发性癌症选自乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、肾癌、脑癌、肉瘤、膀胱癌、阴道癌、宫颈癌、胃癌、胃肠道癌、肾癌、肝癌、甲状腺癌、食管癌、鼻癌、喉癌、口腔癌、咽癌、视网膜母细胞瘤、子宫内膜癌和睾丸癌。
5.如权利要求3或4所述的方法,其中所述与所述原发性癌症不同的部位是以下一种或多种:肝、肺、骨、脑、淋巴结、腹膜、皮肤、前列腺、乳房、结肠、直肠和宫颈。
6.如权利要求3至5中任一项所述的方法,其中所述转移性疾病位于两个或更多个与所述原发性癌症不同的部位处。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法,其中所述RIG-I激动剂选自由eRNA11a、VARNA1、eRNA41H、MK4621、SLR10、SLR14和SLR20组成的组,并且更优选地选自由eRNA41H、eRNA11a组成的组。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法,其中所述阳离子聚合物选自由以下组成的组:聚乙烯亚胺(PEI)、PAMAM、聚赖氨酸(PLL)、聚精氨酸、壳聚糖及其衍生物。
9.如权利要求8所述的方法,其中所述阳离子聚合物包含衍生化的壳聚糖,优选氨基官能化的壳聚糖。
10.如权利要求9所述的方法,其中所述氨基官能化的壳聚糖包含精氨酸,并且还包含亲水性多元醇或被亲水性多元醇官能化。
11.如权利要求10所述的方法,其中所述亲水性多元醇选自葡萄糖酸和葡萄糖。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述核酸多聚复合物还包含可逆涂层,所述可逆涂层包含一种或多种含聚阴离子的嵌段共聚物,所述嵌段共聚物具有至少一个聚阴离子锚定区和至少一个亲水性尾区,优选地,其中所述含聚阴离子的嵌段共聚物是线性二嵌段和/或三嵌段共聚物。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述编码IL-12的治疗性核酸构建体包含SEQ ID NO:8。
14.一种用于治疗或抑制有需要的患者体内与原发性癌症的部位不同的部位处的肿瘤转移的方法,所述方法包括:
使所述患者的所述原发性癌症和/或所述肿瘤转移与治疗有效量的组合物接触,所述组合物包含核酸多聚复合物,所述核酸多聚复合物包含阳离子聚合物和/或脂质、编码白细胞介素-12(IL-12)的治疗性核酸构建体以及包含编码至少一种RIG-I激动剂的核酸的治疗性核酸构建体,其中所述编码IL-12和RIG-I的治疗性核酸构建体是相同或不同的核酸构建体。
15.如权利要求14所述的方法,其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、肺癌、肺部癌症、卵巢癌、肾癌、脑癌、肉瘤、膀胱癌、阴道癌、宫颈癌、胃癌、胃肠道癌、肾癌、甲状腺癌、食管癌、喉癌、口腔癌、咽癌、视网膜母细胞瘤、子宫内膜癌和睾丸癌。
16.如权利要求15所述的方法,其中所述原发性癌症选自由胃肠道癌、鼻癌或肺部癌症和泌尿生殖系统癌组成的组。
17.如权利要求16所述的方法,其中所述原发性癌症是选自由以下组成的组的胃肠道癌:口腔癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、结直肠癌和直肠癌。
18.如权利要求16所述的方法,其中所述原发性癌症是选自由以下组成的组的鼻癌或肺部癌症:鼻旁窦癌、口咽癌、气管癌和肺癌。
19.如权利要求16所述的方法,其中所述原发性癌症是选自由以下组成的组的泌尿生殖系统癌:膀胱癌、尿路上皮癌、尿道癌、睾丸癌、肾癌、前列腺癌、阴茎癌、肾上腺癌、子宫癌、宫颈癌和卵巢癌。
20.如权利要求19所述的方法,其中所述泌尿生殖系统癌是膀胱癌。
21.如权利要求14至20中任一项所述的方法,其中所述肿瘤转移部位在以下一种或多种处:肝、肺、骨、脑、淋巴结、腹膜、皮肤、前列腺、乳房、结肠、直肠和宫颈。
22.如权利要求14至21中任一项所述的方法,其中所述肿瘤转移位于两个或更多个不同的部位处。
23.如权利要求14至22中任一项所述的方法,其中所述RIG-I激动剂选自由eRNA11a、VARNA1、eRNA41H、MK4621、SLR10、SLR14和SLR20组成的组,并且更优选地选自由eRNA41H、eRNA11a组成的组。
24.如权利要求14至23中任一项所述的方法,其中所述阳离子聚合物选自由以下组成的组:聚乙烯亚胺(PEI)、PAMAM、聚赖氨酸(PLL)、聚精氨酸、壳聚糖及其衍生物。
25.如权利要求24所述的方法,其中所述阳离子聚合物包含衍生化的壳聚糖,优选氨基官能化的壳聚糖。
26.如权利要求25所述的方法,其中所述氨基官能化的壳聚糖包含精氨酸,并且还包含亲水性多元醇或被亲水性多元醇官能化。
27.如权利要求26所述的方法,其中所述亲水性多元醇选自葡萄糖酸和葡萄糖。
28.根据权利要求14至27中任一项所述的方法,其中所述核酸多聚复合物还包含可逆涂层,所述可逆涂层包含一种或多种含聚阴离子的嵌段共聚物,所述嵌段共聚物具有至少一个聚阴离子锚定区和至少一个亲水性尾区,优选地,其中所述含聚阴离子的嵌段共聚物是线性二嵌段和/或三嵌段共聚物。
29.根据权利要求14至28中任一项所述的方法,其中所述编码IL-12的治疗性核酸构建体包含SEQ ID NO:8。
30.如权利要求14所述的方法,其中所述接触包括膀胱内灌注。
31.如权利要求14所述的方法,其中所述接触是口服给药或经直肠内/结肠内施用至胃肠道(GIT)。
32.如权利要求14所述的方法,其中所述接触是通过肿瘤内注射进行的。
33.如权利要求14所述的方法,其中所述接触是经鼻内或气管内施用到肺。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163150846P | 2021-02-18 | 2021-02-18 | |
US63/150,846 | 2021-02-18 | ||
PCT/US2022/017099 WO2022178325A1 (en) | 2021-02-18 | 2022-02-18 | Combination gene therapy for treatment of metastatic cancer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117881426A true CN117881426A (zh) | 2024-04-12 |
Family
ID=82931854
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202280029228.6A Pending CN117881426A (zh) | 2021-02-18 | 2022-02-18 | 用于治疗转移性癌症的组合基因疗法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240148902A1 (zh) |
EP (1) | EP4294448A1 (zh) |
JP (1) | JP2024507363A (zh) |
KR (1) | KR20230159390A (zh) |
CN (1) | CN117881426A (zh) |
AU (1) | AU2022224650A1 (zh) |
BR (1) | BR112023016668A2 (zh) |
CA (1) | CA3208841A1 (zh) |
IL (1) | IL305272A (zh) |
MX (1) | MX2023009643A (zh) |
WO (1) | WO2022178325A1 (zh) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019136305A1 (en) * | 2018-01-04 | 2019-07-11 | Neumedicines Inc. | Cell-based and immune checkpoint inhibitor therapies combined with il-12 for treating cancer |
US20220395584A1 (en) * | 2019-03-14 | 2022-12-15 | Engene, Inc | Reversible coating of chitosan-nucleic acid nanoparticles and methods of their use |
-
2022
- 2022-02-18 US US18/277,944 patent/US20240148902A1/en active Pending
- 2022-02-18 CA CA3208841A patent/CA3208841A1/en active Pending
- 2022-02-18 BR BR112023016668A patent/BR112023016668A2/pt unknown
- 2022-02-18 MX MX2023009643A patent/MX2023009643A/es unknown
- 2022-02-18 AU AU2022224650A patent/AU2022224650A1/en active Pending
- 2022-02-18 IL IL305272A patent/IL305272A/en unknown
- 2022-02-18 EP EP22757048.8A patent/EP4294448A1/en active Pending
- 2022-02-18 KR KR1020237029865A patent/KR20230159390A/ko unknown
- 2022-02-18 WO PCT/US2022/017099 patent/WO2022178325A1/en active Application Filing
- 2022-02-18 CN CN202280029228.6A patent/CN117881426A/zh active Pending
- 2022-02-18 JP JP2023550050A patent/JP2024507363A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20240148902A1 (en) | 2024-05-09 |
WO2022178325A1 (en) | 2022-08-25 |
JP2024507363A (ja) | 2024-02-19 |
KR20230159390A (ko) | 2023-11-21 |
BR112023016668A2 (pt) | 2023-11-14 |
EP4294448A1 (en) | 2023-12-27 |
AU2022224650A1 (en) | 2023-09-07 |
IL305272A (en) | 2023-10-01 |
CA3208841A1 (en) | 2022-08-25 |
MX2023009643A (es) | 2023-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101697396B1 (ko) | 결합 조직 성장 인자(ctgf)를 표적으로 하는 안티센스 화합물을 사용하여 켈로이드 또는 비후성 흉터를 치료하는 방법 | |
US9828601B2 (en) | Compositions for inhibiting checkpoint gene expression and uses thereof | |
US20220370637A1 (en) | Chitosan polyplex-based localized expression of il-12 alone or in combination with type-i ifn inducers for treatment of mucosal cancers | |
EP3423106A1 (en) | Biodegradable activated polymers for therapeutic delivery | |
CN114222820A (zh) | 用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的方法 | |
CA3063429A1 (en) | Cationic liquid crystalline nanoparticles | |
CN117881426A (zh) | 用于治疗转移性癌症的组合基因疗法 | |
WO2023192916A2 (en) | Rna comprising secretomes and methods of their use | |
EP3372233B1 (en) | Pharmaceutical composition for treating and/or preventing cancer | |
US20230210995A1 (en) | Localized expression of therapeutic nucleic acids in lung epithelial cells | |
AU2009313607A1 (en) | Modulation of toll-like receptor 5 expression by antisense oligonucleotides | |
WO2020116537A1 (ja) | がん処置用RNAi分子 | |
EP4019006A1 (en) | Immunostimulatory lipoplex, pharmaceutical composition including immunostimulatory lipoplex, and uses thereof | |
US11655474B2 (en) | Suppression of pathological angiogenesis by inhibition of NR2F6 | |
US11266672B2 (en) | Pharmaceutical composition for treating and/or preventing cancer | |
EP3388067B1 (en) | Pharmaceutical composition for treating and/or preventing cancer | |
Hsu et al. | Structure-optimized interpolymer polyphosphazene complexes for effective gene delivery to glioblastoma | |
CN117337330A (zh) | TMEM173 saRNA组合物和使用方法 | |
JP2023100929A (ja) | 肥満及び肥満関連障害の治療のための組成物及び方法 | |
JP2020193160A (ja) | 肺送達用薬物担体およびこれを含む肺疾患治療薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |